Rancangan dan Prinsip Dasar

Penelitian
Farmakoepidemiologi
 Options in Research Design
• Analytic Studies
• Experimental Study
• Prospective Cohort Study
• Retrospective Cohort Study
• Case-Control Study
• Descriptive Studies
• Analyses of Secular Trends
• Case Series
• Case Reports
 1. Laporan kasus
• Laporan kasus mendeskripsikan seorang pasien
yang mengkonsumsi obat, kemudian mengalami
efek samping.
• Contoh, sebuah publikasi melaporkan seorang
wanita muda mengkonsumsi kontrasepsi oral dan
menderita embolisme paru.
• Laporan kasus berguna untuk menyusun hipotesis
tentang efek samping suatu obat, untuk kemudian
diuji dengan rancangan studi yang lebih teliti.
 1. Laporan kasus
• Dalam laporan kasus tidak dapat dipastikan
bahwa efek samping yang terjadi memang
karena konsumsi obat atau karena sebab lain,
sehingga jarang digunakan untuk membuat
hubungan sebab akibat.
• Kecuali jika efek samping sangat jarang atau
sangat khusus, contoh kasus adenocarcinoma
sel vagina terjadi pada wanita muda yang
mengkonsumsi dietilstilbestrol.
 1. Laporan kasus
• Laporan kasus dapat digunakan untuk mendokumentasikan
hubungan sebab akibat jika terapi menyebabkan perubahan pada
penyakit , contoh pasien yang kembali pada kondisi sebelumnya
jika terapi dihentikan, dapat diterapi kembali untuk
mendapatkan efek.
• Pasien yang overdosis metadon mengalami comatose, diterapi
nalokson (antagonis narkotik).
• Bila nalokson dihentikan pasien mengalami comatose lagi, dan
sembuh setelah diberikan nalokson lagi, menunjukkan bahwa
nalokson benar suatu antagonis narkotik.
 2. Seri kasus
• Seri kasus merupakan data klinis sekumpulan
pasien dengan terapi tunggal.
• Data dapat diperoleh dari satu tempat pelayanan
kesehatan, atau dari sekumpulan pasien dengan
kasus yang sama.
• Contoh pengamatan terhadap 100 wanita di
bawah 50 tahun yang menderita embolisme paru,
ditemukan 30 di antaranya menggunakan
kontrasepsi oral.
 2. Seri kasus
• Setelah pemasaran obat, seri kasus sangat berguna
untuk menghitung kejadian efek samping, dan
memastikan bahwa efek samping tidak terjadi pada
populasi yang lebih besar dibanding sampel pada
studi pra-marketing.
• Studi ini merupakan studi pengawasan post-
marketing fase IV.
• Contoh, dilakukan studi fase IV terhadap prazosin,
seterlah dilaporkan menimbulkan efek samping.
 2. Seri kasus
• Selain itu studi fase IV juga bisa dilakukan
karena kejadian efek samping dari obat yang
segolongan.
• Metiamide (H2 bloker) ditarik dari peredaran
karena menyebabkan agranulositosis.
• Karena simetidin mempunyai struktur mirip
metiamid, perlu dilakukan studi fase IV untuk
mengetahui apakah simetidin juga menyebabkan
agranulositosis.
 2. Seri kasus
• Pada studi tipe ini, dengan tidak adanya kelompok
kontrol, tidak dapat dipastikan deskripsi pasien, lebih
cenderung pada paparan atau luaran.
• Misalnya studi yang dilakukan terhadap 100 orang pasien
RS Veteran dengan penyakit tertentu, di mana sebagian
besar pasien berusia 60 tahun, dapat diperkirakan bahwa
penyakit ini akan berhubungan dengan kondisi pada usia
di atas 60 tahun.
• Jadi seri kasus tidak terlalu berguna untuk menentukan
hubungan sebab akibat, tapi memberikandeskripsi klinis
tentang penyakit atau pasien yang mendapatkan terapi.
 Case Reports Case
• Series Cerivastatin (Baycol), an effective and
inexpensive lipid lowering drug, was
introduced in 1997. It was removed from the
market in 2001 because of reports of fatal
cases muscle breakdown (rhabdomyolysis).
 3. Analisis kecenderungan sekuler
• Analisis kecenderungan sekuler disebut juga
studi ekologi, menguji kecenderungan obat yang
diduga sebagai penyebab dan kecenderungan
penyakit yang diduga sebagai akibat dan
menguji apakah kecenderungan tersebut tepat.
• Kecenderungan ini dapat ditentukan antar
waktu atau antar lokasi.
3. Analisis kecenderungan sekuler
• Peran statistik sangat penting dalam studi ini.
• Contoh perbandingan antara jumlah penjualan
kontrasepsi oral dengan tingkat kematian akibat
tromboembolisme vena, harus diperhatikan
bahwa tingkat kematian akibat
tromboembolisme vena akan meningkat secara
paralel dengan peningkatan penjualan
kontrasepsi oral hanya pada wanita usia
reproduksi, bukan pada wanita geriatri atau
pada pria.
3. Analisis kecenderungan sekuler
• Studi ini tidak dilakukan terhadap data individual
sehingga hubungan tidak langsung tidak dapat
dikontrol.
• Contoh, tingkat kematian akibat kanker paru pada
wanita meningkat, sejalan dengan peningkatan
jumlah wanita merokok.
• Tetapi harus diperhatikan juga kemungkinan resiko
kanker paru akibat paparan pasif, mengingat
jumlah wanita bekerja juga meningkat dimana
memungkinkan sebagai perokok pasif.
 4. Studi case-control
• Studi ini merupakan studi yang membandingkan kasus
dengan suatu penyakit untuk mengontrol kasus tanpa
penyakit, mencari perbedaan dalam paparan
sebelumnya.
• Sebagai contoh, studi kasus terhadap wanita muda
dengan tromboembolisme vena dan membandingkan
dengan kelompok kontrol tanpa embolisme vena, untuk
mencari perbedaan pemakaian kontrasepsi oral
sebelumnya.
• Hasilnya menunjukkan hubungan kuat antara pemakaian
kontrasepsi oral dengan tromboembolisme vena.
 4. Studi case-control
• Studi case-control berguna jika ingin mempelajari
kemungkinan ganda penyebab suatu penyakit, dapat
dipelajari sejumlah paparan yang merupakan faktor resiko
potensial terhadap kelompok kasus dan kelompok kontrol.
• Rancangan ini juga berguna jika akan dilakukan studi terhadap
penyakit ang jarang dengan ukuran sampel yang lebih kecil
dibanding studi cohort.
• Contohnya, studi dietilstilbestrol dan adenocarcinoma sel
vagina hanya membutuhkan 8 kasus dan 40 kontrol,
sedangkan studi Cohort untuk kasus ini membutuhkan ribuan
subjek terpapar dietilstilbestrol.
 4. Studi case-control
• Informasi untuk studi ini umumnya didapat secara
retrospektif dari kejadian sebelumnya, baik dari
rekam medis, kuesioner atau interview.
• Hal ini menyebabkan keterbatasan validitas
informasi retrospektif. Selain itu pada pemilihan
kontrol juga sulit dihindari seleksi bias.
• Namun demikian, jika dirancang dengan benar studi
ini akan memberikan hasil setara dengan studi
Cohort dan uji klinis acak, serta sangat berguna
dalam studi farmakoepidemiologi.
 Case-control study
Controls sampled
Treated
Non-Random process
Untreated
Observation Period
Study population
Study outcome
(using risk-set sampling)
 5. Studi Cohort
• Studi Cohort merupakan studi yang
mengidentifikasi kelompok populasi yang telah
ditentukan dan mengikuti hingga waktu tertentu
untuk mengetahui perbedaan efeknya.
• Studi Cohort umumnya dilakukan untuk
membedakan pasien terpapar dengan pasien tak
terpapar, atau pasien terpapar A dan terpapar B.
 5. Studi Cohort
• Contohnya, studi perbandingan wanita usia
reproduktif pengguna kontrasepsi oral dengan
pengguna kontrasepsi metode lain, untuk mencari
perbedaan frekuensi kejadian tromboembolisme
vena.
• Penelitian ini bertujuan mengkonfirmasi hasil
temuan dari studi kecenderungan sekuler atau
studi case-control.
• Studi Cohort dapat dilakukan secara prospektif
atau retrospektif (dari rekam medis, interview
atau kuesioner).
 5. Studi Cohort
• Perbedaan utama studi cohort dan studi case-
control ada pada pasien yang diambil sebagai
sampel (gambar ).
• Pasien pada studi case-control diambil
berdasarkan ada tidaknya penyakit, dan kemudian
dipelajari paparan obat sebelumnya.
• Pasien pada studi Cohort diambil berdasarkan ada
tidaknya paparan, kemudian diteliti muncul
tidaknya penyakit.
 5. Studi Cohort
• Keuntungan utama studi Cohort adalah bebas dari
kesulitan utama dari studi case-control, yaitu seleksi
kelompok kontrol, serta studi Cohort propektif bebas
dari masalah validitas yang dialami studi retrospektif.
• Studi ini juga berguna untuk mempelajari
kemungkinan efek ganda dari paparan obat tunggal.
• Tetapi studi Cohort membutuhkan ukuran besar
sampel dan waktu yang lama untk mempelajari efek
tertunda obat.
 Cohort vs. Case-Control
• Keuntungan dari studi kohort
– Dapat menghitung kejadian
– Dapat langsung menghitung risiko relatif
– Lebih sedikit kesalahan pengukuran?
– Dapat mempelajari banyak hasil dari paparan tunggal
• Keuntungan dari studi kasus-kontrol
– Perlu paparan dan info pembaur pada subjek yang lebih
sedikit
– Seringkali lebih cepat, lebih murah
– Dapat mempelajari banyak penyebab dari satu penyakit
• Ada (kasus) Tidak ada (kontrol)

Ada A B
Tidak C D
Studi Cohort dan studi case-control
memberikan informasi yang sejenis, tapi
pengumpulan data dilakukan dari arah yang
berbeda
 6. Studi Eksperimental
• Studi eksperimental atau studi uji klinis acak
adalah studi dimana peneliti mengontrol terapi
yang diterima oleh tiap pasien.
• Umumnya peneliti menggunakan kontrol di antara
kelompok pasien.
• Contoh, secara acak mengelompokkan wanita usia
reproduktif pada kelompok pengguna kontrasepsi
oral dan yang tidak menggunakan, kemudian
menguji
perbedaan kejadian tromboembolisme vena.
 6. Studi Eksperimental
• Kekuatan utama studi ini adalah rancangan acak,
yang memastikan peluang hubungan tak langsung
sebanding pada kedua kelompok uji.
• Kelemahan studi ini adalah di sisi etika dan
logistik, serta mahal.
• Studi ini biasanya dilakukan pra-marketing untuk
menguji efikasi dan keamanan obat, dan tidak
perlu dilakukan postmarketing.
 Randomized Trial
Treated
Random process
Untreated
Observation Period
Study population
Study outcome
Rate Ratio Events / person-time in exposed

Events / person-time in
unexposed
Rancangan untuk studi farmakoepidemiologi
Rancangan Studi Keuntungan-Kerugian
Studi eksperimental (randomized clinical trial)
• Rancangan paling meyakinkan.
• Mengontrol hubungan tidak langsung, yang
tidak diketahui atau tak terukur.
• Paling mahal.
• Artificial Paling sulit secara logistik.
Pertimbangan etik.
 Rancangan Studi
Keuntungan-Kerugian
Studi cohort
• Dapat mempelajari berbagai luaran.
• Dapat mempelajari paparan tak biasa.
• Seleksi bias tidak disukai.
• Data tidak bias
• Data kejadian telah tersedia
• Data luaran mungkin bias.
• Lebih mahal.
• Bisa selesai bertahun-tahun
 Rancangan Studi
Keuntungan-Kerugian
Studi case-control
• Dapat mempelajari berbagai luaran.
• Dapat mempelajari peyakit tak baisa.
• Secara logistik lebih mudah, cepat dan murah
Kontrol masalah terpilih.
• Data paparan mungkin bias.
 Rancangan Studi
Keuntungan-Kerugian
Analisis tren sekuler
• Dapat langsung menjawab pertanyaan
• Tidak ada kontrol hubungan tidak langsung
• Seri kasus
• Mudah menghitung kejadian
• Tidak ada kelompok kontrol, tidak bisa digunakan menyusun
hipotesis
• Laporan kasus
• Metode murah dan mudah untuk menyusun hipotesis
• Tidak bisa digunakan untuk pengujian
 PEMBAHASAN
• Telah diuraikan serangkaian rancangan studi yang
berbeda, dengan keuntungan dan kerugian masing-
masing.
• Laporan kasus, seri kasus, analisis tren sekuler, studi case-
control dan strudi cohort merupakan rancangan studi
observasi atau studi non-eksperimental, sedangkan studi
klinik acak merupakan studi eksperimental.
• Dalam studi non-eksperimental, peneliti tidak dapat
mengontrol terapi, hanya melakukan observasi dan
mengevaluasi hasil yang dicapai setelah pengobatan.
 PEMBAHASAN
• Laporan kasus, seri kasus dan analisis tren sekuler
merupakan studi deskriptif.
• Studi case-control dan uji klinik acak menggunakan
kelompok kontrol, dan merupakan studi analisis.
• Rancangan studi analisis diklasifikasikan ke dalam dua
kelompok utama, berdasarkan bagaimana subjek studi
diseleksi dan bagaiman data untuk studi dikumpulkan.
• Studi case-control menyeleksi subjek berdasarkan ada
atau tidaknya penyakit, sedangkan studi cohort
menyeleksi subjek berdasarkan ada atau tidaknya
paparan.
 PEMBAHASAN
• Dari sudut pandang ini uji klinik acak dapat
dilihat sebagai studi cohort subset, suatu tipe
studi cohort di mana peneliti juga mengontrol
terapi, tidak hanya mengobservasi.
• Dari sudut pandang waktu, data dapat dikoleksi
secara prospektif, yaitu secara simultan selama
studi, atau secara retrospektif, yaitu setelah
suatu kejadian berakhir, menggunakan rekam
medik, kuesioner atau wawancara.
 PEMBAHASAN
• Data juga dapat dikumpulkan dengan studi cross-
sectional, yaitu suatu studi yang dilakukan
pada satu waktu tertentu.
• Pada prinsipnya baik studi cohort atau studi case-
control dapat dilakukan dengan berbagai patokan
waktu tersebut, walaupun studi case-control tidak
lazim dilakukan secara prospektif.
• Uji klinik random harus dilakukan secara prospektif,
sehingga peneliti dapat mengontrol terapi yang
diberikan.
 Klasifikasi studi farmakoepidemiologi
Klasifikasi Rancangan Studi
Berdasarkan bagaimana pemilihan subjek
1. Studi case-control (case-history, case-referent, retrospective,
trohoct study)
2. Studi Cohort (follow-up, prospective)
3. Studi eksperimental (uji klinik, studi intervensi)
Berdasarkan pengambilan data:
4. Studi retrospektif (historical, non-concurrent, retrolective)
Berdasarkan pengambilan data
5. Studi prospektif (prolective)
Berdasarkan pengambilan data
6. Studi cross-sectional
 KESIMPULAN
• Studi laporan kasus dan seri kasus berguna
untuk menarik sebuah hubungan dan untuk
analisis tren.
• Sedangkan studi case-control berguna untuk
menjelaskan hubungan ini.
• Studi cohort dan uji klinis random bertujuan
untuk mendapatkan hubungan yang lebih
definitif.
 KESIMPULAN
• Sebagai contoh, untuk menjawab pertanyaan apakah
kontrasepsi oral dapat menyebabkan
tromboembolisme, mula-mula hubungan ini dapat
diperkirakan dengan studi laporan kasus atau seri
kasus, kemudian diuji lebih lanjut dengan
analisis tren dan studi case-control.
• Mengingat pentingnya kontrasepsi oral, banyaknya
jumlah wanita yang menggunakan, dan fakta bahwa
pemakaianya umumnya adalah wanita sehat,
selanjutnya dilakukan studi cohort skala besar.
 METODE SAINTIFIK
• Metode saintifik adalah proses 3 tahap.
• Studi sebuah sampel dari subjek studi
• Generalisasi informasi yg didapat dari sampel,
menggambarkan kesimpulan tentang populasi
secara umum (asosiasi).
• Membuat sebuah kesimpulan tentang teori
saintifik (causation).
METODE SAINTIFIK
 CONTOH
• Pada studi klinik random tentang efikasi enalapril dalam
menurunkan tekanan darah, dipilih 40 pria dewasa
pertengahan penderita hipertensi untuk mendapatkan
enalapril atau plasebo, dan diobservasi TD nya 6 minggu
kemudian.
• Harapannya, 20 orang dengan terapi enalapril akan turun
tekanan darahnya, dibanding 20 orang penerima plasebo.
• Nyatanya, sampel studi tidak sungguh-sungguh mewakili
populasi, karena tdk mungkin mengidentifikasi setiap
individu kemudian memilih secara acak ? tetapi sampel
diperlakukan sebagai sampel acak dari populasi target.
 CONTOH
• Pada kondisi ini peneliti cenderung membuat generalisasi
bahwa enalapril menurunkan tekanan darah pada pasien pria
dewasa pertengahan penderieta hipertensi.
• Tetapi harus diperhatikan bahwa jika pada observasi terjadi
suatu kebetulan akibat variasi random.
• Untuk mengevaluasi kemungkinan ini, dapat dilakukan uji
statistik, yang memungkinkan perhitungan propabilitas
terjadinya perbedaan di antara dua kelompok akibat kebetulan.
• Jika hasilnya menunjukkan perbedaan bermakna secara
statistik, dapat dikatakan ada suatu hubungan. Pada tahap ini
terjadi pertimbangan statistik.
 CONTOH
• Jika tidak ada perbedaan bermakna, proses metode
saintifik harus dihentikan.
• Jika ada hubungan, dilanjutkan pada generalisasi
hasil, sehingga dapat dikatakan bahwa enalapril
merupakan obat antihipertensi.
• Pada tahap ini terjadi pertimbangan saintifik
atau biologis, dan menghasilkan sebuah kesimpulan
tentang sebab akibat, bahwa enalapril sungguh
menurunkan tekanan darah pada populasi pasien
hipertensi.
 CONTOH
• Untuk membuat kesimpulan seperti ini, terjadi
generalisasi terhadap populasi yang tidak
diwakili oleh sampel studi, yaitu wanita,
anak-anak dan geriatri.
• Dibutuhkan data relevan lain untuk mendukung
keputusan subjektif ini, serta dapat digunakan
Kriteria untuk Hubungan Sebab-Akibat yang akan
dibahas lebih lanjut.
• Sebelumnya perlu diperhatikan lebih dulu,
jenis-jenis kesalahan yang dapat dilakukan dalam
suatu penelitian.
 Jenis-jenis kesalahan yang dapat
dilakukan dalam suatu penelitian
• Tidak ada hubungan
• Hubungan artifaktual, baik palsu atau salah.
• Hubungan tidak langsung, menunjukkan
variabel lain yang berhubungan secara tidak
langsung dengan studi.
• Hubungan sebab akibat (langsung)
 2. Hubungan artifaktual, baik palsu atau
salah.
• Hal ini dapat terjadi melalui dua mekanisme
kebetulan atau bias.
• Kebetulan bersifat tidak sistematis, acak atau
bervariasi. Tujuan uji statistik adalah untuk
mengevaluasi kemungkinan ini, mengestimasi
kemungkinan hasil yang diobservasi terjadi karena
kebetulan.
• Sedangkan bias merupakan variasi sistematik yang
terpola secara konsisten bila 2 kelompok
diperlakukan atau dievaluasi secara berbeda.
 2. Hubungan artifaktual, baik palsu atau
salah.
• Salah satu contoh bias bisa terjadi pada studi yang
melibatkan wawancara, di mana wawancara dilakukan
dengan tingkat kecermatan yang berbeda di tiap kelompok.
• Contoh lain pada studi obat yang menginduksi cacat janin,
seorang ibu dengan bayi cacat akan lebih akurat mengingat
obat yang dikonsumsi semasa hamil dibanding ibu dengan
bayi normal, karena pengalaman tidak baik yang dialaminya.
• Sekali bias terjadi, tidak bisa dikoreksi, sedangkan statistik
tidak bisa mencegah terjadinya bias. Satu hal yang bisa
mencegah bias adalah rancangan studi.
 3. Hubungan tidak langsung
• Menunjukkan variabel lain yang berhubungan
secara tidak langsung dengan studi.
• Contohnya pada studi faktor resiko kanker paru
dapat ditemukan hubungan antara ujung jari
menguning dengan kanker paru.
• Hal ini bukan merupakan hubungan sebab akibat,
tapi akibat tidak langsung, yang ditemukan pada
perokok.
 Jenis-jenis kesalahan yang dapat dilakukan
dalam suatu penelitian
• Jadi ada tiga tipe kesalahan yang bisa terjadi
dalam sebuah penelitian, yaitu kesalahan
acak, bias dan hubungan tidak langsung.
• Kemungkinan kesalahan acak dapat dihitung
dengan statistik, bias bisa dicegah dengan
rancangan studi yang sesuai dan hubungan
tidak langsung dapat dikontrol dengan
rancangan studi atau rancangan analisis.
 Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat
1. Kesesuaian dengan informasi yang ada.
– Informasi yang lain meliputi data dari subjek manusia lain,
data dari studi dengan pertanyaan lain yang berhubungan,
data dari studi hewan coba, atau data dari studi in vitro, atau
teori ilmiah.
– Menggunakan contoh sebelumnya, secara ilmiah tidak ada
hubungan antara ujung jari menguning dengan kanker paru.
– Tetapi ada hubungan antara merokok dengan kanker paru,
karena rokok diketahui bersifat karsinogen pada hewan coba.
– Pada studi manusia diketahui rokok menyebabkan kanker
kepala dan leher, pankreas dan empedu.
 Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat

2. Konsistensi hubungan
– Salah satu kriteria ilmu adalah reprodusibilitas
bila dilakukan dengan berbagai kriteria yang
berbeda, termasuk rancangan studi, tempat,
populasi, dan lain-lain.
 Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat

3. Urutan waktu.
– Misalnya jika ditanyakan pada masing-masing
mahasiswa di kelas, apakah mengkonsumsi diazepam,
dan apakah mengalami kecemasan, bisa ditemukan
ada hubungan yang kuat antara konsumsi diazepam
dan kecemasan.
– Tetapi tidak bisa disimpulkan bahwa diazepam
menyebabkan kecemasan, karena tidak dijelaskan
mana yang terjadi dulu, konsumsi diazepam atau
kecemasan.
 Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat

4. Spesifitas hubungan.
– Hal ini berhubungan dengan, apakah penyebab
terjadi tanpa menimbulkan efek yang diduga, atau
efek terjadi tanpa penyebab yang diduga.
– Contoh cacar terjadi karena paparan virus cacar,
tapi tidak semua yang terpapar virus cacar
kemudian terjangkit cacar.
Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat

5. Kekuatan hubungan
– Kekuatan kuantitatif, berkorelasi dengan ukuran.
– Hubungan dosis-respon, terjadi jika peningkatan
intensitas paparan menghasilkan peningkatan
resiko penyakit yang diteliti
 Data sources
• Spontaneous reporting systems
• Ad-hoc studies
• Health Care data
• Medicaid
• General Practice Research Database
• Tayside Medicines Monitoring Unit
• Group Health Cooperative of Puget Sound
• United Health
• Etc.