PENGAWET SEDIAAN FARMASI

Disampaikan Oleh : Widji Soeratri

 BAGAN PENGEMBANGAN SEDIAAN OBAT
PENGUJIAN
• AKTIVITAS
• TOKSISITAS
• PARAMETER BAHAN TAMBAHAN
FISIKO KIMIA

PP
ISOLASI
SINTESIS FORMULASI MANUFAKTURING PEMASARAN
FERMENTASI
REKAYASA
GENETIKA
BAHAN
SEDIAAN KONSUMEN
AKTIF
FARMASI
PRODRUG
ACTIVE CPDS EVALUASI MUTU
• POLIMORF
• DISPERSI
SOLIDA CONSUMER SATISFACTION
IN PROCESS END PRODUCT
CONTROL CONTROL

CRITICAL
POINTS STABILITAS KEAMANAN

EFEKTIFITAS ASEPTABILITAS
BAHAN TAMBAHAN DLM SEDIAAN FARMASI
(EXCIPIENTS / ADDITIVE AGENT)

POKOK BAHASAN
DEFINISI & TUJUAN PEMAKAIAN
JENIS BAHAN TAMBAHAN DLM SEDIAAN
PRINSIP PEMILIHAN BAHAN TAMBAHAN
FAKTOR YANG DIPERTIMBANGKAN
KETIDAKCAMPURAN BAHAN TAMBAHAN
EFEK BAHAN TAMBAHAN PD ABSORPSI
PENGERTIAN BAHAN TAMBAHAN

BAHAN TAMBAHAN ADALAH SEMUA BAHAN

(SELAIN ZAT AKTIF) YG DIPERGUNAKAN
DALAM FORMULASI SEDIAAN FARMASI DAN
DIMAKSUDKAN UNTUK MENGATUR:
a. STABILITAS (FISIKO-KIMIA) SEDIAAN
b. EFEKTIVITAS SEDIAAN
c. KEAMANAN SEDIAAN
d. ASEPTABILITAS SEDIAAN
PENGERTIAN BAHAN TAMBAHAN

BAHAN TAMBAHAN ADALAH SEMUA BAHAN

(SELAIN ZAT AKTIF) YG DIPERGUNAKAN
DALAM FORMULASI SEDIAAN FARMASI DAN
DIMAKSUDKAN UNTUK MENGATUR:
a. STABILITAS (FISIKO-KIMIA) SEDIAAN
b. EFEKTIVITAS SEDIAAN
c. KEAMANAN SEDIAAN
d. ASEPTABILITAS SEDIAAN
EXCIPIENT
CHEMICAL STABILIZING AGENTS
SURFACTANT:
PENGEMULSI,
PENSUSPENSI,
PENINGKAT KELARUTAN,
PEMBENTUK BUSA,
PEMBASAH
pH ADJUSTER – BUFFERING AGENT
PRESERVATIVES
VISCOSITY CONTROLLING AGENTS
ANTI CAKING & ANTI FOAMING AGENT
ANTI OXIDANTAGENTS
CHELATING AGENTS
CHEMICAL / BIOLOGICAL ADDITIVES: CORRIGENS &
FRAGRANCE SOLVENTS & DILUENTS
 PENGAWET
DEFINISI
 zat kimia yang termasuk dalam sediaan untuk mencegah
kerusakan karena oksidasi ( antioksidan ) atau untuk
membunuh atau menghambat pertumbuhan
mikroorganisme yang disebabkan kekuranghati – hatian
selama pembuatan atau penggunaan ( pengawet
antimikroba ) [Martindale].
 Pengawet anti mikroba adalah zat yang ditambahkan pada
sediaan obat untuk melindungi sediaan terhadap
kontaminasi mikroba [FI IV].
 Pengawet, dalam farmasi adalah zat yang mencegah atau
menghambat pertumbuhan dan ditambahkan pada
preparat farmasi dengan tujuan untuk menghindari
kerusakan preparat karena mikroorganisme [Reilly].
PEMILIHAN BAHAN TAMBAHAN
 ASPEK YANG DIPERTIMBANGKAN
 STABILITAS
 EFEKTIVITAS
 KEAMANAN
 ASEPTABILITAS
• FUNGSI
- PENSTABIL
- PENINGKAT ASEPTABILITAS : CORRIGENS
- PELARUT/ PENGENCER
• JENIS & JUMLAH

• ADI
 PENGAWET
 Sediaan mengandung air  krim, emulsi, suspensi, dll
 Sediaan steril  jaga kondisi aseptis selama
penyimpanan & penggunaan ( obat mata )
 Sediaan tipe lain yang tidak steril, tetapi rentan
pertumbuhan mikroba, t.u.karena sifat dari bahan -
bahan yang dikandungnya

Pengawet digunakan terutama pada wadah dosis

ganda untuk menghambat pertumbuhan mikroba
yang dapat masuk secara tidak sengaja selama
atau setelah proses produksi
Pengawet digunakan pada :
Mekanisme Kerja Pengawet
 modifikasi permeabilitas membran sel dan
kebocoran isi sel ( lisis sebagian )
 lisis dan kebocoran sitoplasma
 koagulasi irreversible isi sitoplasma ( misal
pengendapan protein )
 hidrolisis
 hambatan metabolisme seluler, misalnya
mengganggu system enzim atau hambatan
sistesis dinding sel
 oksidasi kandungan sel
 Kemungkinan Cara Kerja Beberapa Pengawet

Pengawet Cara Kerjanya

Asam benzoate, asam borat, Denaturasi protein

dan paraben
Fenol dan senyawa fenol Kerja lisis dan denaturasi pada
terklorinasi membrane dan untuk pengawet
terklorinasi, juga dengan oksidasi enzim
Alkohol Kerja lisis dan denaturasi pada
Senyawa – senyawa kuartener membrane
Sediaan merkuri Kerja lisis pada membrane
Denaturasi enzim
 Partisi dalam minyak – air
Dalam sistem 2 fasa / lebih 
kesetimbangan  konsentrasi pengawet

 Nilai pH  derajat ionisasi  bentuk aktif

( bebas )  dapat menembus dinding sel

 Temperatur, T   efektifitas 
 Emulgen, interaksi  adsorpsi

 Interaksi dengan komponen lain

dalam formula,
( MC, alginat  me[-]i aktivitas, padatan
tersuspensi  adsorpsi pengawet )

 Wadah, tutup karet  adsorpsi

SYARAT PENGAWET
 Efektif cegah pertumbuhan jenis
mikroorganisme yang diperkirakan paling
banyak mengkontaminasi sediaan yang akan
dibuat.
 Cukup larut dalam air untuk mendapatkan
konsentrasi yang memadai dalam fasa air dari
system dua fasa atau lebih.
 Proporsi ( perbandingan ) pengawet yang tidak
terdisosiasi pada pH sediaan membuatnya
mampu menembus mikroorganisme dan
merusak integritasnya.
 Efektif pada konsentrasi relative rendah melawan
mikroorganisme pada spectrum luas atau bervariasi yang
dapat menyebabkan penyakit atau peruraian produk
 Larut dalam konsentrasi yang diperlukan.
 Pada konsentrasi yang digunakan bersifat nontoksis dan
nonsensitisasi.
 Tercampurkan dengan bahan – bahan formulasi dan
komponen pengemasan.
 Bebas dari rasa dan bau yang tidak enak
 Stabil pada kondisi spectrum yang luas
 Tidak mahal
 Konsentrasi yang diperlukan tidak
mempengaruhi keamanan atau kenyamanan
pasien ketika sediaan dipakai dengan rute
yang semestinya
 Cukup stabil dan tidak akan berkurang
konsentrasinya karena penguraian kimia atau
penguapan selama waktu hidup ( shelf life )
sediaan
 Bercampur sempurna dengan semua bahan
formulasi dan tidak mengganggu
keefektifannya, demikian pula sebaliknya.
 Tidak dipengaruhi oleh wadah atau tutup
sediaan secara merugikan
PENGAWET CAMPURAN

Penggunaan campuran pengawet bertujuan :

meningkatkan spectrum aktivitas antimikroba
mendapatkan efek sinergis sehingga dapat

mengurangi jumlah komponen pengawet

tercapainya toksisitas yang rendah

pengurangan bahaya resisitensi

PEMILIHAN BAHAN TAMBAHAN

 ASPEK YANG DIPERTIMBANGKAN

 STABILITAS
 EFEKTIVITAS
 KEAMANAN
 ASEPTABILITAS
• FUNGSI
- PENSTABIL
- PENINGKAT ASEPTABILITAS : CORRIGENS
- PELARUT/ PENGENCER
• JENIS & JUMLAH

• ADI
PERTIMBANGAN PEMILIHAN
PENGAWET
 ADA MEDIA TUMBUH MIKROBA
 AIR ATAU FASA AIR
 NUTRISIAKAN

• DISIMPAN DALAM WAKTU RELATIF LAMA

• CARA PENGAWETAN LAIN BUKAN PILIHAN

BILA BAHAN AKTIF = ANTI MIKROBA ??

BILA SELAMA PROSES ADA INTERVENSI MIKROBA

(Individu, bahan, bangunan, udara, air, wadah, dll
Pengujian Pengawet
1.Penentuan Kadar Hambat Minimum
2.Pengujian Efektifitas Pengawet

KHM
Kadar Hambat Minimum adalah konsentrasi
terendah antimikroba kimiawi yang diketahui
hambat pertumbuhan suatu organisme uji.

Dilakukan pada zat dalam keadaan murni ( tidak

bercampur dengan zat lain ), terutama sesuai
untuk bahan baku daripada obat di akhir formulasi
Sumber – sumber kontaminasi mikroba
Sumber Jenis mikroba

Kurang disukai kelompok Gram negative :

Air Pseudomonas, Xanthomonas,
Flavobacterium, Achromobacter

Spora jamur : Penicillium, Mucor, Aspergillus

Udara Spora bakteri : Bacillus spp.
Ragi, Macrococci

Bahan baku
Pembentuk spora anaerob : Clostridium spp.
- tanah
Salmonella
- pigment
Coliform
- amilum
Actinomyces
- gom
Salmonella, Coliform
- produk hewani

Coliform, Staphylococci. Streptococci,

Manusia
Corynebacteria
 Peralatan  sedikit sambungan, mudah
dicuci dengan detergen/antimikroba
lain
 Teknik produksi  pengontrolan
pengeringan ( temperatur dan waktu
pada granulasi basah )
 Manusia  pendidikan, perlengkapan
kerja sesuai
 Wadah  cuci dg air panas 
keringkan dg udara panas
 Pengujian Efektifitas Pengawet
 Secara normal, tidak mungkin
memperkirakan aktivitas zat kimia
pengawet yang bercampur dengan atau
dipengaruhi oleh bahan aktif, bahan
pembantu dan kemasannya.
 Pengujian dan persyaratan hanya berlaku
pada produk di dalam wadah asli belum
dibuka yang didistribusikan oleh
produsen.
 Pengujian Pengawet
 Kadar Hambat Minimum ( MIC )
Cara yang umum untuk mengetahui KHM
adalah dengan memasukkan antimikroba
kimiawi pada suatu range konsentrasi ke dalam
medium cair, kemudian diinokulasi, diinkubasi
dan dilihat pertumbuhannya.
 Uji Efektivitas Pengawet
Prinsip dasar pengujian ini adalah dengan
menginokulasi bermacam – macam organisme
uji pada produk dengan konsentrasi tertentu
pada beberapa tabung. Kemudian diambil
sampel dari tiap tabung pada waktu tertentu dan
ditentukan proporsi inokulum yang hidup.
Cara Penentuan KHM ( cara tabung )

 Buat satu seri pengenceran

Semuanya tabung ( kecuali tabung I )
mendapat inokulum yang sama  konsentrasi
akhir sel dalam tiap tabung 105-106 sel/ml.
Tabung ke-1 yang tidak diinokulasi  melihat
sterilitas medium dan kemampuan penguji
melakukan pengujian tanpa timbul kontaminasi.
Tabung ke-2  lihat kesesuaian medium untuk
menumbuhkan organisme uji.
 Diinkubasi, kemudian lihat ada tidaknya
kekeruhan. Bila tabung jernih berarti tidak
ada pertumbuhan
 Satu seri pengenceran untuk
penentuan KHM dalam media cair.

0* 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Nomor tabung

Volume media double 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

strength (ml)
Volume larutan kimia yang 0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
diuji (ml)

Volume air steril ( ml) 5 5 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0
Tahapan pengujian efektivitas pengawet
menurut Farmakope Indonesia IV :
 Penentuan biakan mikroba yang
akan digunakan.
 Pembuatan media.
 Pembuatan inokulum
 Pengujian
 Penafsiran hasil
Penentuan biakan mikroba yang akan
digunakan
 Candida albicans ( ATCC No.10231 )
 Aspergillus niger ( ATCC No.16404 )
 Escherichia coli ( ATCC No.8739 )
 Pseudomonas aeruginosa ( ATCC No.9027 )
dan,
 Staphylococcus aureus ( ATCC No.6538 )
 Mikroba lain  tambahan t.u. jika dianggap
mikroba bersangkutan dapat merupakan
kontaminan selama penggunaan sediaan
tersebut
Pembuatan media.Biakan awal
mikroba uji
 pilih media agar yang sesuai untuk
pertumbuhan subur mikroba uji, seperti
Soybean-Casein Digest Agar Medium.

Media SCDA ( Soybean-Casein Digest Agar Medium ) :

Digesti pankreatik kasein P 15, 0 gram
Digesti papaik tepung kedelai P 5,0 gram
NaCl P 5,0 gram
Agar P 15,0 gram
Air 1000 mL
 Pembuatan inokulum
Permukaan media agar diinokulasi dengan
biakan persediaan agar mikroba yang akan
digunakan.
Inkubasi pada T dan t tertentu,  biakan dicuci,

disuspensikan kembali dalam NaCl 0,9% steril 

dicapai angka mikroba atau spora yang
dikehendaki.
Tetapkan jumlah satuan pembentuk koloni/mL

dari setiap suspensi, angka ini  tetapkan

banyaknya inokulum yang digunakan pada
pengujian
Pengujian
 Sampel  masing – masing 5 tabung bertutup, steril.
 Inokulasi masing – masing tabung dengan salah satu suspensi mikroba
baku, gunakan perbandingan 0,10 mL inokulum setara dengan 20 mL
sediaan, dan campur.
 Mikroba uji ditambahkan  jumlah mikroba di dalam sediaan uji
segera setelah inokulasi antara 100.000 dan 1.000.000 per mL.
 Tetapkan jumlah mikroba viabel tiap suspensi inokulum, dan angka
awal mikroba tiap mL sediaan yang diuji dengan metode lempeng.
 Inkubasi wadah atau tabung pada suhu 20 - 25 C.
 Amati wadah atau tabung pada hari ke-7, ke-14, ke-21, dan ke-28
sesudah inokulasi.
 Catat tiap perubahan yang terlihat  tetapkan jumlah mikroba
viabel tiap selang waktu tersebut dengan metode lempeng.
 Gunakan bilangan teoritis mikroba pada awal pengujian, hitung
perubahan kadar dalam persen tiap mikroba selama pengujian.
Penafsiran hasil

Suatu pengawet dinyatakan efektif, jika :

a. Jumlah bakteri viabel pada hari ke-14 berkurang
hingga tidak lebih dari 0,1% dari jumlah awal.
b. Jumlah kapang dan khamir viabel selama 14 hari
pertama adalah tetap atau kurang dari jumlah awal
c. Jumlah tiap mikroba uji selama hari tersisa dari 28
hari pengujian adalah tetap atau kurang dari
bilangan yang disebut pada a dan b
Penentuan Angka Aerob Total
(metode Lempeng )
 Prinsip penentuan jumlah mikroba viabel
dengan metode lempeng adalah dengan
mencampur cairan ( yang telah diencerkan
dengan beberapa tingkat ) yang akan
ditentukan jumlah mikrobanya dengan agar
cair kemudian diratakan, setelah memadat
diinkubasi. Mengamati pertumbuhan di dalam
lempeng dan dihitung jumlah koloninya
Inaktivasi Pengawet

Dilakukan karena :
Pada penentuan angka mikroba aerob total /
jumlah mikroba viabel, adanya pengawet
( antimikroba ) dapat menghambat atau
membunuh mikroba sehingga menurunkan
jumlah mikroba yang viabel
Macam-2 Penghambat / inaktivator

 Menambahkan glisin untuk antimikroba kelas

aldehid
 Memberikan tioglikolat atau sistein untuk
menghambat logam berat
 Campuran lesitin dan polisorbat 80 dengan atau
tanpa Lubrol W untuk senyawa ammonium
kuartener, klorheksidin dan paraben.
 Menambahkan lesitin kedelai 0,5% dan
polisorbat 20 4,0%
EXCIPIENT
CHEMICAL STABILIZING AGENTS
SURFACTANT:
PENGEMULSI,
PENSUSPENSI,
PENINGKAT KELARUTAN,
PEMBENTUK BUSA,
PEMBASAH
pH ADJUSTER – BUFFERING AGENT
PRESERVATIVES / PENGAWET
VISCOSITY CONTROLLING AGENTS
ANTI CAKING & ANTI FOAMING AGENT
ANTI OXIDANTAGENTS
CHELATING AGENTS
CHEMICAL / BIOLOGICAL ADDITIVES: CORRIGENS &
FRAGRANCE SOLVENTS & DILUENTS
 Keaktifan ↓
Homogenitas ↓
Produk2 degradasi

Perubahan bioavaibilitas

Akseptabilitas ↓ Produk Farmasi

Tidak Stabil
Kemasan

[ bahan aktif ] 

Status mikrobiologi ↓
 MIKROBA

JAMUR BAKTERI

Tabel 2.3 Fisiologi komparatif untuk cendawan dan bakteri [5]

JAMUR BAKTERI
CIRI

pH optimum 3,8 – 5,6 6,5 – 7,5

22 - 30C ( saprofit )
Suhu optimum 20 - 37C ( mesofil )
30 - 37C ( parasit )

Aerob obligat ( kapang )

Gas ( oksigen ) Aerob, ada juga anaerob
Fakultatif ( khamir )

Cahaya ( untuk tumbuh ) Tiada Beberapa kelompok fotosintetik

Kadar gula dalam medium laboratoris 4–5% 0,5 – 1 %

Karbon Organik Anorganik dan atau organic

Komponen structural dinding sel Kitin, selulosa, atau glukan Peptidoglikan

Resisten terhadap penisilin, tetrasiklin,

Resisten terhadap griseofulvin, peka
Kerentanan terhadap antibiotik kloramfenikol,
terhadap penisilin, tetrasiklin, kloramfenikol,
Peka terhadap griseofulvin
 Faktor-2 mempengaruhi Pertumbuhan Bakteri

 Nutrisi  C,N,S,P,Na,K,Mg, vitamin, air

 Kelembaban  20%, jika <  bentuk spora
 Udara ( oksigen )  aerob ( P. aeruginosa )
 anaerob ( C. tetani )
 E. coli ( ada atau tidak ada O2 )
 Temperatur  umumnya optimum pada 37C
 bergantung jenis bakteri
 pH  umumnya optimum pada 7,4
 Cahaya  hambat pertumbuhan & rusak organisme
 Tekanan osmotik  hipertonis  plasmolisis
 hipotonis  pecah
 Zat penghambat mikroba
 Faktor-2 mempengaruhi Pertumbuhan Jamur

 Nutrisi  sama dengan bakteri, KH dan nitrogen

paling utama
 Udara ( oksigen )  aerob ( saprofit )
 anaerob ( ragi )
 Temperatur  umumnya 20 - 30C
 inkubasi 25
 pH  umumnya sedikit asam  netral
 Cahaya  hambat pertumbuhan & rusak organisme
 Tekanan osmotik  lebih tahan drpd bakteri
 Zat penghambat pertumbuhan
 FISIKA

Jenis2
Degradasi KIMIA

Bakteri
BIOLOGi Jamur ( khamir & kapang )

- Proteus vulgaris  Penisilinase

- P.aeruginosa  Atropin sulfat terurai
- Enzim ( amilase, lipase, dll ) 
obat terurai secara biokimia
- Jamur  bintik hitam, mikotoksin
 Uji
Efektivitas Mikroba dalam
pengawet Sediaan Farmasi MIKROBIOLOGI
•Jenis
•Morfologi
•Bakteri
•Pertumbuhan
•Jamur
Stabilitas secara
Mikrobiologi

PENGAWET •Uji aktivitas

antimikroba
ke •MIC
Waktu
ma pembuatan
san •Definisi Uji Jenis & jumlah
•Mekanisme kerja Mikroba
Ak •Faktor2 mempengaruhi
hir
•Bahan baku kerja
•Air •Toksisitas
•Udara •Penggunaan
•Bangunan •Pemilihan
•Peralatan
•Manusia KONTROL
 Cara Kerja Antimikroba
 Mempengaruhi metabolisme, azida & sianida ikat besi
dari sitokrom & cegah fosforilasi oksidatif
 Rusak membran, ammonium kuartener rusak struktur
membran ¢ lemak
 Mutagen kimiawi  Modifikasi struktur DNA secara
kimia ( zat pengalkil )
 Analog metabolit, sulfonamida antagonis asam p-amino
benzoat
 Mempengaruhi sintesis dinding sel, penisilin
 Mempengaruhi membran sel  kebocoran  isi sel
keluar, novobiosin
 Mempengaruhi fungsi asam nukleat, kloramfenikol &
tetrasiklin
 Mempengaruhi sintesis protein, Streptomisin, kanamisin
 Kandungan mikroba dalam obat
( hasil dari penelitian Masyarakat Farmasi Britania Raya 1986 )
Kisaran yang hidup per gram
Sumber Tipe organisme
atau per ml
Bahan mentah
102 - 104 Jamur, Coliform
- Daun Digitalis
10 - 104 Coliform
- Gelatin
10 - 104 Jamur
- Tragakan
10 - 102 Coliform
- Amilum ( kentang )
102 - 106 Salmonella, coliform
- Thyroid
Tanah
102 - 106 Jamur, Gram positif pembentuk spora
- Kaolin
10 - 102 Jamur, Gram positif pembentuk spora
- Kapur
10 - 104 Jamur, Gram positif pembentuk spora
- Talk
Campuran
- Kaolin dan morfin 10 - 104 Pseudomonas
- Magnesium trisilikat 10 - 106 Pseudomonas, basilus Gram positif
- Sulfadimidin u. pediatric 10 - 104 Pseudomonas
Tablet
- Aspirin 0 - 10 Jamur
- Digitalis 10 - 105 Jamur, coliform
- Thyroid 10 - 104 Salmonella, coliform
Misel
- Air peppermint 102 – 105 Pseudomonas, jamur
- Sirup 10 - 104 Pseudomonas, ragi
- Emulsi parafin cair 10 - 102 Pseudomonas, Gram positif pembentuk spora
 Skrining Kontaminan

Tujuan : Mengetahui tipe & jumlah mikroba

yang mengkontaminasi.

Dilakukan dengan :
 Sampling udara

 Sampling permukaan dan peralatan

 Pengukuran tingkat kontaminasi pada bahan

baku & sediaan akhir  mikrokalorimetri,

elektroforesis, penentuan impedansi
 Jatuh bebas atau penempatan
Alat : cawan petri

Sampling Udara Aliran udara bertekanan

Alat : pompa vakum

Penyaringan / filtrasi

Metode Usap
Sampling Permukaan Alat : lidi kapas steril
dan Peralatan
Metode Kontak
 Air, cairan yang dapat campur
dengan air
atau padatan yang dapat larut

Pengukuran
Tingkat
Kontaminasi Bahan yang tidak larut atau berminyak
pada memerlukan perlakuan khusus
Bahan Baku agar dapat terdispersi secara homogen
dan
Sediaan Akhir

Sebelumnya semua
zat antimikroba dalam sampel
harus diinaktifkan
Faktor – faktor Mempengaruhi Higien Pembuatan