TINJAUAN PUSTAKA

LONG COVID-19
SYNDROME

dr. Pande Made Budi Wadanta

NIM: 1871171004
Pembimbing: dr. I Nyoman Wiryawan, Sp.JP, FIHA

Program Studi Spesialis Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

FK UNUD/ RSUP Sanglah Denpasar
 PEN
DAH
ULU
AN
• Pandemi COVID-19 masih berlangsung, temuan kasus masih tinggi
• Sampai saat ini 27 juta kasus terkonfirmasi, sebagian besar kasus
ringan/sedang, 10-15% berat, 5% kritis
• Tidak hanya pada kondisi berat/kritis, keluhan yang memanjang
(prolonged) juga dirasakan pada spektrum penyakit ringan/sedang
yang saat ini umum disebut dengan long COVID-19 syndrome
• Infeksi SARS & MERS-CoV sebelumnya menunjukkan angka kesakitan
penderita tidak hanya terjadi saat infeksi akut, tetapi juga periode
yang lebih panjang
• Umumnya, pemulihan COVID-19 terjadi setelah 2-6 minggu, pada
beberapa orang gejala mungkin dirasakan menetap hingga
berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan
 PEN
DAH
ULU
AN
• Keluhan dan gejala menetap yang dialami oleh penyintas COVID-19
menjadi beban kompleks yang berpengaruh terhadap kehidupan
keseharian, aktivitas bekerja, dan yang paling utama adalah kualitas
hidup penderita
• Persiapan dan strategi penanggulangan terhadap dampak jangka
panjang bagi penderita COVID-19 sangat penting dan tidak lagi
semata-mata hanya berfokus pada perawatan infeksi akut saja
DEFINISI
• Long COVID-19 syndrome merupakan suatu kondisi pada sebagian
penderita COVID-19 yang masih memiliki gejala setelah melalui fase
infeksi akut
• Terminologi lain: “persistent symptoms after acute COVID-19”, “post-
acute COVID-19 syndrome”, atau “long-term COVID-19 symptoms”
• PDPI* membagi sindrom pernapasan pascaCOVID-19:
• Post-acute COVID-19 syndrome  klinis yang menetap 4-12 minggu (ongoing
symptomatic COVID-19)
• PascaCOVID-19 kronik  jika >12 minggu dan tidak terkait dengan penyebab
lain

*Perhimpunan Dokter Paru Indonesia

 EPIDEMIOLOGI
• Studi berbasis populasi di Norwegia oleh Stavem dkk tahun 2020  dispnea pada 16% subjek,
12% gangguan/kehilangan indera penciuman, dan 10% mengalami gangguan indera pengecap
1,5-6 bulan pasca positif COVID-19
• Penelitian observasional multisenter di Austria oleh Sonnweber dkk tahun 2020  41% dari 145
subjek memiliki keluhan persisten pada 100 hari setelah awitan COVID-19, 36% diantaranya
dengan keluhan sesak napas, gangguan fungsi paru terutama kapasitas difusi sebesar 21%,
gangguan kardiovaskular juga didapatkan pada sebagian kecil subjek dengan reduksi fungsi
ventrikel kiri dan adanya tanda hipertensi pulmonal
• Laporan mingguan mortalitas dan morbiditas CDC, AS, Juli 2020  94% dari total 292 responden
terkonfirmasi COVID-19 rawat jalan, melaporkan adanya gejala saat melakukan tes pertama, 35%
dari responden simtomatik tersebut melaporkan tidak kembali ke kondisi saat sebelum sakit,
termasuk pada usia muda (18-34 tahun) tanpa adanya komorbid

Stavem K, et al. Persistent symtoms 1.5-6 months after COVID-19 in non-hospitalised subjects: a population-based cohort study. Thoraxjnl 2020-216377
Sonnweber T, et al. Cardiopulmonary recovery after COVID-19 – an observational prospective multicenter trial. Eur Respir J 2020; in press ( https://doi.org/10.1183/13993003.03481-2020
Tenforde MW, et al. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network – United States, March-June
2020. MMWR 2020; 69(30): 993-8
PATOFISIOLOGI
• COVID-19 memiliki karakteristik mekanisme dan klinis yang mirip
dengan SARS & MERS-CoV
• Ada keterlibatan ACE2-dependent cellular entry dan hiperinflamasi
yang didorong oleh IL-6, serta potensi mengarah pada respon imun
yang tidak seimbang yang berujung ARDS
• Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2)
merupakan homolog ACE yang berperan
counterregulatory, mendegradasi angiotensin
II menjadi angiotensin-(1-7) yang bersifat
vasodilator
• Selain berperan dalam sistem kardiovaskular,
ACE2 juga berperan sebagai reseptor
fungsional coronavirus yang dapat mengikat
protein spike permukaan virus secara langsung
setelah diaktivasi oleh transmembrane
protease serine 2 (TMPRSS2) http://ashpublications.org
• SARS-CoV-2 memasuki sel inang melalui
reseptor ACE2 yang banyak terdapat di paru,
terutama sel alveolus tipe II
• ACE2 juga ditemukan di jantung, epitel usus,
endotel pembuluh darah, dan ginjal, sehingga
sering dikaitkan sebagai dasar mekanisme
disfungsi multiorgan yang terjadi pada COVID-
19.
Willim HA, Ketaren I, Supit AI. Dampak coronavirus disease 2019 terhadap sistem kardiovaskular. eCliniC 2020; 8(2): 237-45
PATOFISIOLOGI
• Pasien dengan komorbid kardiovaskular lebih rentan terinfeksi dan dapat
mengalami manifestasi klinis yang lebih berat diduga berkaitan dengan
meningkatnya ekspresi ACE2 pada kelompok tersebut
• Pengikatan terhadap protein spike virus pada reseptor ACE2 akan menyebabkan
down regulation aktivitas ACE2 pada permukaan sel sehingga efek protektif
enzim tersebut menjadi hilang
• Infeksi dan replikasi virus yang berkelanjutan akan menyebabkan ekspresi ACE2
semakin berkurang
• Down regulation aktivitas ACE2 di paru dapat memfasilitasi infiltrasi netrofil
sebagai respon terhadap endotoksin dan menyebabkan akumulasi angiotensin II
dan aktivasi lokal sistem renin-angiotensin berlebihan yang dapat memicu
terjadinya jejas paru dan miokardium
Willim HA, Ketaren I, Supit AI. Dampak coronavirus disease 2019 terhadap sistem kardiovaskular. eCliniC 2020; 8(2): 237-45
Citokine Release Syndrome (CSR)
• Respon inflamasi sistemik yang dapat dipicu oleh infeksi, obat-obatan,
imunoterapi yang berbasis antibodi, agen kemoterapi dan graft vs
host disease
• Dapat melibatkan multiorgan/sistem (paru, sistem saraf pusat, limpa,
saluran cerna, ginjal, hepatobilier, jantung, muskuloskeletal, dan
hematologi)
• Presentasi klinis bervariasi dibagi menjadi 4 derajat dari flu-like
symptom yang ringan, sampai dengan kondisi yang mengancam jiwa
akibat cytokine storm

Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
Gejala yang dimediasi SSP
• Gejala long COVID-19 syndrome secara sentral dapat dimediasi oleh otak, termasuk gejala
menyeluruh seperti kelelahan, demam, dispnea, serta gejala neurologis seperti: “brain fog”,
gangguan konsentrasi, kehilangan memori, pusing, dan gangguan keseimbangan
• Ada dua jalur yang dapat membentuk perubahan tersebut:
 neuroinflamasi, dipicu oleh infeksi terhadap SSP secara langsung atau sinyal yang berasal dari
sistem imun perifer
 modulasi fungsi SSP oleh sistem imun perifer yang teraktivasi secara persisten
• Invasi langsung oleh virus pada SSP dapat terjadi karena virus SARS-CoV-2 bersifat neuroinvasif,
neurotropik dan neurovirulent
• Jalur entry ke SSP belum jelas, diduga melalui transport pada sepanjang nervus motorik, sensoris,
atau otonom, menginvasi ujung saraf dan secara aktif ditransportasi di dalam neuron menuju
otak. Alternatif lainnya secara hematogen, virus melewati sel epitel alveolar atau sel endotel
organ lain menuju sirkulasi darah
Model patofisiologi secara langsung dan tidak langsung yang dimediasi SSP

Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
Neuroinflamasi dan disregulasi mikroglia
• Neuroinflamasi dapat dipicu secara langsung maupun tidak langsung
• Neuroinflamasi merupakan respon imun kronik di dalam otak,
melibatkan aktivasi jangka panjang mikroglia, pelepasan sitokin
inflamasi lokal, dan menghasilkan stres oksidatif
• Kerusakan SSP dan manifestasi neurologis lebih disebabkan oleh
stimulasi imun yang dimediasi sitokin
• Sel glia seperti astrosit dan mikroglia, berperan penting pada
gangguan neuroinflamasi otak
• Mikroglia yang merupakan makrofag lokal
pada otak memiliki fenotip fungsional yang
berbeda dalam respon terhadap
lingkungannya, yaitu antiinflamasi dan
proinflamasi
• Pada kondisi tertentu dengan adanya faktor
pertambahan usia, infeksi kronis, dan stres,
mikroglia menjadi disfungsional, hipereaktif
terhadap sinyal dari sistem imun perifer,
menghasilkan respon sitokin sentral yang
semakin meluas dan memanjang

Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
Fibrosis Paru
• Kelainan patologis pada ARDS adalah terjadinya kerusakan alveolus yang difus,
yang dikarakteristikan dengan fase inflamasi eksudatif akut dengan membran
hialin yang dilanjutkan dengan organisasi dan fase fibrotik
• Badai sitokin yang disebabkan oleh mekanisme imun yang abnormal menginisiasi
terjadinya fibrosis paru
• Cedera epitel dan endotel terjadi pada fase inflamasi dari ARDS akibat dari
disregulasi pelepasan matriks metalloproteinase
• VEGF dan sitokin seperti IL-6 dan TNF-α juga terlibat pada proses fibrosis
• Belum diketahui mengapa pada beberapa individu dapat pulih dari kondisi ARDS
dan sebagian terjadi fibrosis paru yang progresif akibat akumalasi fibroblas,
miofibroblas, dan deposisi kolagen dalam jumlah yang besar
Kelelahan pada long COVID-19 syndrome
• Ada 2 komponen: kelelahan otot secara aktual dan kelelahan sentral
• Kelelahan sentral  berkaitan dengan abnormalitas sirkuit otak dalam, yang
berperan pada perencanaan dan eksekusi motorik
• Pada chronic fatigue syndrome, dan mungkin juga COVID-19, kelelahan dapat
bersumber dari penurunan fungsi ganglia basalis akibat pelepasan sitokin pada
proses inflamasi kronik
• Kelelahan yang berat terutama setelah aktivitas, secara parsial dapat dimediasi
oleh disfungsi mitokondria, terjadi penurunan efisiensi glikolisis pada otot
ataupun ganglia basalis

Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
Gejala gastrointestinal
• Patogenesis diduga akibat peran dari pelepasan sitokin IFN- γ, IL-6,
dan IL-10
• Sekitar 10 persen pasien COVID-19 melaporkan gejala diare,
terkadang juga mengalami konstipasi
• Penelitian oleh Wang dkk, melaporkan median durasi 25 hari viral
shedding dengan hanya 25% melaporkan diare dan 1% dengan mual
dan muntah

Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
Perubahan kardiovaskular yang memicu gejala
persisten
• Efek jangka panjang COVID-19 pada kardiovaskular berkaitan dengan
cedera pada jantung, disfungsi vaskular dan thrombosis
• Kondisi yang berpotensi timbul antara lain gagal jantung, aritmia,
pembentukan aneurisma pada aorta maupun koroner, hipertensi,
serta aterosklerosis yang terakselerasi dan penyakit tromboemboli
arteri
• Jantung, bersama dengan paru, merupakan organ dengan reseptor
ACE2 terbanyak, pengikatan SARS-CoV-2 pada ACE2 dapat mengubah
jalur sinyal normal ACE2
Jejas miokard Demand & supply inbalance
• invasi langsung oleh virus antara kebutuhan dan
• efek dari inflamasi sistemik pasokan O2 miokardium akibat
inflamasi dan hipoksia

Ruptur plak & Koagulopati

thrombosis gagal jantung, aritmia, pembentukan aneurisma pada
Peningkatan
arteri koroner aorta maupun koroner, hipertensi, serta aterosklerosis
yang terakselerasi dan penyakit tromboemboli arteri aktivasi kaskade
akibat inflamasi Electrolyte inbalance koagulasi oleh
sistemik dan terutama pada penyakit hiperinflamasi
peningkatan kritis dapat memicu
shear stress aritmia
Disfungsi saraf otonom
• Beberapa pasien melaporkan adanya postural orthostatic tachycardia, yang
merupakan suatu dysautonomia yang dicirikan dengan takikardia dalam 10 menit
setelah berdiri
• Dysautonomia adalah disfungsi sistem saraf otonom, sehingga terjadi kegagalan
atau aktivitas berlebih dari sistem saraf otonom
• Pelepasan sitokin dapat memodulasi tingkat aktivitas dari saraf simpatis dan
parasimpatis yang mempersarafi berbagai organ
• Postural orthostatic tachycardia sendiri dijelaskan dengan disfungsi sistem saraf
simpatis yang dihubungkan dengan peningkatan kadar IL-6

Low RN, Low RJ, Akrami A. A cytokine-based model for pathophysiology of long COVID symptoms. 2020; 1-47
MANIFESTASI KLINIS
nyeri kepala, pusing, gangguan kognitif, gangguan
tidur, delirium, neuropati, depresi dan gangguan
cemas

anosmia, ageusia, tinitus, nyeri tenggorokan

kelelahan, nyeri otot dan persendian, ruam

kulit

sesak napas, batuk, palpitasi, nyeri dada

mual, anoreksia, diare, nyeri perut

MANIFESTASI KLINIS
• Penelitian oleh Goertz dkk, tahun 2020, di Belanda dan Belgia
menunjukkan pemulihan sebagian dari gejala 3 bulan setelah onset
gejala
• Pada penelitian ini, gejala yang paling sering dirasakan, baik pada
onset gejala maupun pada saat evaluasi ulangan adalah kelelahan dan
dispnea, masing-masing didapatkan lebih dari 70% dari seluruh
subjek, kondisi yang tidak jauh berbeda dengan penelitian lainnya
oleh Carfi dkk, tahun 2019, di Itali maupun oleh Jacobs dkk, tahun
2020 di New Jersey, AS

Jacobs LG, Paleoudis EG, Bari DL, et al. Persistence of symptoms and quality of life at 35 days after hospitalization for COVID-19 infection. PloS ONE 2020; 15(12): e0243882
Carfi A, Bernabei R, Landi F, et al. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020; 324(6): 603-5
Goertz YM, Herck MV, Delbressine JM, et al. Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection: the post COVID-19 syndrome? ERJ Open Res 2020; 6: 00542-2020
 MANIFESTASI KLINIS
• Penelitian oleh Sonnweber dkk, 2020, di Austria pada pasien dengan gejala yang
persisten mendapatkan adanya gangguan fungsi paru sebanyak 42% pada
evaluasi hari ke-60 & 36% pada hari ke-100. Kondisi hipoksia yang dinilai dari
pemeriksaan AGD masih didapatkan pada 37% subjek
• Penelitian ini juga menilai fungsi kardiovaskular dengan pemeriksaan
ekokardiografi dan didapatkan tingginya angka disfungsi diastolik dari
ekokardiografi transtorakal pada kunjungan I & II (masing-masing 60% & 55%)
• Tanda hipertensi pulmonal dan efusi perikard, serta reduksi fraksi ejeksi ventrikel
kiri terdeteksi pada sebagian kecil subjek

Sonnweber T, Sahanic S, Pizzini A, et al. Cardiopulmonary recovery after COVID-19 – an observational prospective multicenter trial. Eur Respir J 2020; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.03481-2020)
TATALAKSANA
• Belum ada terapi secara spesifik untuk long COVID-19 syndrome
• Agen antifibrotik seperti pirfenidone dan nintedanib mungkin dapat
digunakan bahkan pada fase akut untuk mencegah pembentukan
fibrosis, namun bukti lebih lanjut mengenai manfaat dan risikonya
terbatas dan masih dalam tahap penelitian
• Antikoagulan sampai saat ini direkomendasikan pada pasien COVID-19
akut dan kritis, walaupun dengan kepastian bukti yang sangat rendah.
Belum ada bukti yang cukup untuk mendukung penggunaan secara
spesifik pada long COVID-19 syndrome
ALGORITMA PDPI TATALAKSANA
SINDROM PERNAPASAN PASCACOVID-
19
REHABILITASI
• Rehabilitasi merupakan bagian yang sangat penting pada proses
pemulihan dari COVID-19
• Penyelesaian masalah terhadap perubahan kesehatan yang dialami
oleh pasien pasca terinfeksi COVID-19
• Multidisiplin dan patient-centred
• Tujuan: mencapai kualitas hidup yang dinilai dan diharapkan oleh
pasien sendiri, mengoptimalisasi derajat integrasi sosial dengan
mengupayakan aktivitas independen, meminimalisasi nyeri dan
tekanan serta meningkatkan kemampuan untuk beradaptasi dan
respon terhadap perubahan sekitar
REHABILITASI
• Intervensi yang diberikan dibagi menjadi 5 kategori, yaitu:
latihan umum untuk meningkatkan daya tahan kardiorespirasi
latihan pengulangan terhadap aktivitas fungsional
terapi psikososial
edukasi yang menekankan pada manajemen diri
kegiatan yang secara spesifik disesuaikan dengan prioritas, kebutuhan, dan
tujuan pasien dan mencakup domain biopsikososial
• Rehabilitasi dini tidak direkomendasikan pada kasus COVID-19 derajat berat dan
kritis selama periode adanya kemungkinan risiko perburukan kondisi
• Waktu yang tepat untuk memulai rehabilitasi sebaiknya ditentukan setelah
menyingkirkan kontraindikasi
 KES
IM PUL
AN

• COVID-19 dapat menyebabkan pemanjangan kondisi kesakitan/ gejala

yang persisten yang dikenal dengan long COVID-19 syndrome
• Pengawasan lebih awal terhadap pasien pasca infeksi akut perlu
dipertimbangkan
• Multidisiplin ilmu berperan sangat penting untuk dapat membantu
memperbaiki dan optimalisasi kondisi
• Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui lebih mendalam
long COVID-19 syndrome, seperti faktor yang dapat memprediksi
kemunculannya atau faktor protektif dan tatalaksana yang dapat
mencegah kemunculannya di kemudian hari
TERIMA
KASIH