METODE FARMAKOLOGI

AntiDiabetes Mellitus Muhammad Fakhrul Hardani, S. Farm., M. Farm., Apt

Universitas Tadulako

(DM)
 Poin Pembahasan

Definisi Diabetes Mellitus

Klasifikasi DM

Faktor penyebab DM

Komplikasi DM

Terapi Anti-Diabetes Mellitus

Metode Evaluasi Pengujian DM

 Definisi Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus (DM) adalah suatu kelainan yang ditandai

dengan tingginya kadar gula dalam darah.

. Diabetes mellitus (DM) didefinisikan sebagai suatu penyakit atau

gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai
dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan
metabolisme karbohidrat, lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi
fungsi insulin.

Insufisiensi fungsi insulin dapat disebabkan oleh gangguan atau

defisiensi produksi insulin oleh sel-sel beta Langerhans kelenjar
pankreas, atau disebabkan oleh kurang responsifnya sel-sel tubuh
terhadap insulin
Regulation of blood glucose
Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display.

insulin

Liver stores
glucose from
blood as
glycogen.

After eating,
pancreas
secretes insulin
into blood.

Muscle cells
store glycogen
and build protein.

Adipose tissue
uses glucose
from blood to
form fat.

hig
hb
lo o Glucose level
dg
lu c drops.
ose

Homeostasis (normal blood glucose)

lo w
b lo
od
g lu
co s
e

Glucose level
rises.

Between eating,
Liver breaks pancreas secretes
down glycogen glucagon into
to glucose. blood.
Glucose enters
blood.

Adipose tissue
breaks down fat. glucagon
Regulasi Pengaturan Insulin
Klasifikasi DM
DM tipe I

DM tipe II

DM Gestational

DM Tipe lain
 DM type I
Diabetes tipe ini merupakan diabetes yang jarang
atau sedikit populasinya, diperkirakan kurang dari 5-
10% dari keseluruhan populasi penderita diabetes.
Gangguan produksi insulin pada DM Tipe 1 umumnya
terjadi karena kerusakan sel-sel ß pulau Langerhans
yang disebabkan oleh reaksi otoimun.

Namun ada pula yang disebabkan oleh bermacam-

macam virus, diantaranya virus Rubella, Virus, Herpes,
dan lain sebagainya. Ada beberapa tipe otoantibodi
yang dihubungkan dengan DM Tipe 1, antara lain
ICCA (Islet Cell Cytoplasmic Antibodies), ICSA (Islet
cell surface antibodies), dan antibodi terhadap GAD
(glutamic acid decarboxylase). ICCA merupakan
otoantibodi utama yang ditemukan pada penderita
DM
DM tipe II

Berbeda dengan DM Tipe 1, pada penderita DM Tipe 2,

terutama yang berada pada tahap awal, umumnya dapat
dideteksi jumlah insulin yang cukup di dalam darahnya,
disamping kadar glukosa yang juga tinggi. Jadi, awal
patofisiologis DM Tipe 2 bukan disebabkan oleh kurangnya
sekresi insulin, tetapi karena sel-sel sasaran insulin gagal
atau tak mampu merespon insulin secara normal.

Keadaan ini lazim disebut sebagai “Resistensi Insulin”.

Resistensi insulin banyak terjadi di negara-negara maju
seperti Amerika Serikat, antara lain sebagai akibat dari
obesitas, gaya hidup kurang gerak (sedentary), dan
penuaan.
 DM Gestational

Diabetes Mellitus Gestasional (GDM=Gestational Diabetes

Mellitus) adalah keadaan diabetes atau intoleransi glukosa yang
timbul selama masa kehamilan, dan biasanya berlangsung hanya
sementara atau temporer. Sekitar 4-5 % wanita hamil diketahui
menderita GDM, dan umumnya terdeteksi pada atau setelah
trimester kedua.

Diabetes dalam masa kehamilan, walaupun umumnya kelak

dapat pulih sendiri beberapa saat setelah melahirkan, namun
dapat berakibat buruk terhadap bayi yang dikandung. Akibat
buruk yang dapat terjadi antara lain malformasi kongenital,
peningkatan berat badan bayi ketika lahir dan meningkatnya
risiko mortalitas perinatal. Disamping itu, wanita yang pernah
menderita GDM akan lebih besar risikonya untuk menderita lagi
diabetes di masa depan. Kontrol metabolisme yang ketat dapat
mengurangi risiko-risiko tersebut.
Gejala Klinik
Diabetes seringkali muncul tanpa gejala. Namun demikian ada beberapa
gejala yang harus diwaspadai sebagai isyarat kemungkinan diabetes.

Gejala tipikal yang sering dirasakan penderita diabetes antara lain poliuria
(sering buang air kecil), polidipsia (sering haus), dan polifagia (banyak
makan/mudah lapar).

Selain itu sering pula muncul keluhan penglihatan kabur, koordinasi gerak
anggota tubuh terganggu, timbul gatal-gatal yang seringkali sangat
mengganggu (pruritus), dan berat badan menurun tanpa sebab yang jelas.
Diagnosis klinis DM umumnya akan dipikirkan apabila ada keluhan khas DM berupa poliuria, polidipsia,
polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya.

Keluhan lain yang mungkin disampaikan penderita antara lain badan terasa lemah, sering kesemutan,
gatal-gatal, mata kabur, disfungsi ereksi pada pria, dan pruritus vulvae pada wanita.

Apabila ada keluhan khas, hasil pemeriksaan kadar glukosa darah sewaktu > 200 mg/dl sudah cukup
untuk menegakkan diagnosis DM. Hasil pemeriksaan kadar glukosa darah puasa > 126 mg/dl juga
dapat digunakan sebagai patokan diagnosis DM.

Diagnosis
Komplikasi
Hipoglikemia

Ketoasidosis Diabetik

Komplikasi Makrovaskuler

Komplikasi Mikrovaskuler
 Hipoglikemia
Pada hipoglikemia, kadar glukosa plasma penderita kurang dari 50 mg/dl, walaupun ada
orang-orang tertentu yang sudah menunjukkan gejala hipoglikemia pada kadar glukosa
plasma di atas 50 mg/dl. Kadar glukosa darah yang terlalu rendah menyebabkan sel-sel otak
tidak mendapat pasokan energi sehingga tidak dapat berfungsi bahkan dapat rusak.
- Serangan hipoglikemia pada penderita diabetes umumnya terjadi apabila penderita:
- Lupa atau sengaja meninggalkan makan (pagi, siang atau malam)
- Makan terlalu sedikit, lebih sedikit dari yang disarankan oleh dokter atau ahli gizi
- Berolah raga terlalu berat
- Mengkonsumsi obat antidiabetes dalam dosis lebih besar dari pada seharusnya
- Minum alkohol
- Stress
- Mengkonsumsi obat-obatan lain yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia
 Komplikasi Makrovaskuler

3 jenis komplikasi makrovaskular yang umum berkembang pada

penderita diabetes adalah penyakit jantung koroner (coronary
heart disease = CAD), penyakit pembuluh darah otak, dan penyakit
pembuluh darah perifer (peripheral vascular disease = PVD).
 Komplikasi Mikrovaskuler

Komplikasi mikrovaskular terutama terjadi pada penderita diabetes tipe 1. Hiperglikemia yang persisten
dan pembentukan protein yang terglikasi (termasuk HbA1c) menyebabkan dinding pembuluh darah
menjadi makin lemah dan rapuh dan terjadi penyumbatan pada pembuluh-pembuluh darah kecil.

Hal inilah yang mendorong timbulnya komplikasi-komplikasi mikrovaskuler, antara lain retinopati,
nefropati, dan neuropati. Disamping karena kondisi hiperglikemia, ketiga komplikasi ini juga
dipengaruhi oleh faktor genetik. Oleh sebab itu dapat terjadi dua orang yang memiliki kondisi
hiperglikemia yang sama, berbeda risiko komplikasi mikrovaskularnya. Namun demikian prediktor terkuat
untuk perkembangan komplikasi mikrovaskular tetap lama (durasi) dan tingkat keparahan diabetes.
Terapi Anti DM
1. Pemicu sekresi Insulin

2. Penambah sensitivitas Insulin

3. Penghambat alfa glukosidase

4. Golongan incretin mimetin & DPP4 (dipeptyl peptidase)

5. Injeksi Insulin
 Pemicu Sekresi Insulin

Sulfonilurea

Golongan obat ini dapat menurunkan kadar glukosa darah yang tinggi dengan cara merangsang keluarnya
insulin dari sel beta pankreas. Pankreas bila sudah rusak dan tidak dapat memproduksi insulin lagi maka obat
ini tidak dapat digunakan sehingga obat ini tidak berguna bagi penderita diabetes millitus tipe I, namun akan
berkhasiat bila diberikan pada pasien diabetes mellitus tipe II yang mempunyai berat badan normal.

Penggunaan obat golongan sulfonilurea pada orang yang gemuk atau obesitas harus hati-hati. Karena
mungkin kadar insulin dalam darah sudah tinggi (hiperinsulinemia), hanya saja insulin yang ada tidak dapat
bekerja secara efektif. Penderita diabetes mellitus dengan obesitas, pemberian obat golongan ini akan
memacu pankreas mengeluarkan insulin lebih banyak lagi sehingga keadaan hiperinsulinemia menjadi lebih
tinggi.
Glibenklamid merupakan obat antidiabetes golongan sulfonilurea
yang mempunyai efek farmakologi jangka pendek dan panjang
seperti sulfonilurea pada umumnya. Glibenklamid juga
meningkatkan kadar siklit AMP di dalam pulau langerhans dan
mempengaruhi kontrol adrenergik dari pelepasan insulin.

Glibenklamid oral menurunkan kadar gluksa darah pada diabetes

non-insulin dependen dan tidak pada diabetes insulin dependen.
Mekanisme kerjanya secara pasti belum diketahui.
Glipzida mempunyai masa kerja yang lebih lama
dibandingkan dengan glibenklamid tetapi lebih
pendek dari pada klorpropamid. Efek hipoglikemiknya
jauh lebih besar dibandingkan dengan tolbutamida.
Obat ini mempunyai efek menekan produksi glukosa
hati dan meningkatkan jumlah reseptor insulin.
Glipizida diabsorpsi lengkap sesudah pemberian per
oral dan dengan cepat dimetabolisme dalam hati
menjadi metabolit yang tidak aktif. Metabolit dan kira-
kira 10% glipizida utuh diekskresikan melalui ginjal.
Glikasida
Obat ini mempunyai efek hipoglikemik sedang sehingga tidak
begitu sering menyebabkan efek hipoglikemik. Glikasida
mempunyai efek anti agregasi trombosit yang lebih poten. Obat ini
dapat diberikan pada penderita gangguan fungsi hati dan ginjal
yang ringan.
Meglitinid
Meglitinid merupakan obat yang cara kerjanya sama dengan
sulfonilurea, dengan meningkatkan sekresi insulin fase pertama.

Golongan ini terdiri dari 2 macam obat yaitu : Repaglinid dan

Nateglinid. Obat ini diabsorpsi dengan cepat setelah pemberian
secara oral dieksresi secara cepat melalui hati.
Repaglinid merupakan turunan asam benzoate yang mempunyai
efek hipoglikemik ringan sampai sedang. Repaglinid diabsorpsi
dengan cepat setelah pemberian per oral dan diekskresi secara
cepat melalui ginjal. Efek samping yang mungkin terjadi adalah
keluhan saluran cerna.
Nateglinid merupakan turunan fenilalanin dengan mekanisme
kerja mirip dengan repaglinid. Obat ini diabsorpsi cepat setelah
pemberian per oral dan diekskresi terutama melalui ginjal. Efek
samping yang dapat terjadi pada penggunaan obat ini adalah
keluhan infeksi saluran nafas atas (ISPA).
Penambah sensitivitas Insulin

Obat golongan biguanid bekerja dengan cara meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin yang diproduksi
oleh tubuh sendiri.

Obat ini tidak merangsang peningkatan produksi insulin sehingga pemakaian tunggal tidak menyebabkan
hipoglikemia. Efek samping yang sering terjadi dari pemakaian obat golongan biguanid adalah gangguan
saluran cerna pada hari-hari pertama pengobatan. Obat dari golongan ini adalah metformin.
Metformin merupakan satu-satunya golongan biguanida yang masih
dipergunakan sebagai obat hipoglikemik oral.

Metformin bekerja menurunkan kadar glukosa darah dengan

memperbaiki transport glukosa ke dalam sel-sel otot.

Obat ini dapat menurunkan produksi glukosa hati dengan jalan

mengurangi glikogenolisis dan glukoneogenesis.
Tiazolidindion adalah golongan obat yang mempunyai efek
farmakologis meningkatkan sensitivitas insulin. Golongan obat ini
bekerja meningkatkan glukosa disposal pada sel dan mengurangi
produksi glukosa di hati. Golongan obat ini dipakai untuk
mengatasi berbagai manifestasi resistensi insulin tanpa
menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak menyebabkan
kelelahan sel beta pankreas. Obat dari golongan ini yaitu
Pioglitazon (Actoz), dan Rosiglitazon (Avandia).
Tiazolidindion

Pioglitazon

Pioglitazon mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan

meningkatkan jumlah protein transporter glukosa, sehingga
meningkatkan uptake glukosa di sel-sel jaringan perifer, dan
dimetabolisme di hati. Obat ini tidak boleh diberikan pada pasien gagal
jantung karena dapat memperberat edema dan juga pada gangguan
fungsi hati. Saat ini tidak digunakan sebagai obat tunggal.

Rosiglitazone

Cara kerja hampir sama dengan pioglitazon, diekskresi melalui urin dan
feses dan mempunyai efek hipoglikemik yang cukup baik jika
dikombinasikan dengan metformin.
 Penghambat Glukosidase alfa

Obat ini bekerja secara kompetitif menghambat kerja enzim glukosidase alfa didalam saluran
cerna sehingga dapat menurunkan penyerapan glukosa dan menurunkan hiperglikemia
postprandial.

Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak berpengaruh
pada kadar insulin.

Efek samping akibat maldigesti karbohidrat berupa gejala gastrointestinal seperti meteorismus,
faltulen, dan diare.

Penghambat glukosidase alfa dapat menghambat bioavaibilitas metformin jika diberikan

bersamaan pada orang normal. Obat dari golongan ini yaitu Akarbose.
 Acarbose
Acarbose bekerja dengan cara memperlambat enzim yang berubah
dari karbohidrat menjadi glukosa. Acarbose kadang digunakan
bersamaan dengan obat diabetes lainnya yang dikonsumsi secara
oral (melalui mulut). Obat ini digunakan untuk mengobati diabetes
tipe 2 (non insulin-dependent).
 Incretin mimetin & DPP4
Pemberian glukosa secara oral akan didapatkan kenaikan kadar
insulin yang lebih besar daripada pemberian glukosa secara
intravena. Perbedaan respon insulin ini disebut efek incretin. Usus
Sebagai respon terhadap pemberian glukosa akan memproduksi
GLP-1 (Glukagon like peptide-1) yang akan merangsang sel beta
pankreas untuk mempertahankan dan memproduksi insulin serta
juga sel alfa untuk menyeimbangkan kadar glukosa agar tidak
terlalu rendah.

Efek incretin ini dapat diperpanjang sehingga perangsang

terhadap sekresi insulin dan penekanan terhadap sekresi
glukagon dapat menjadi lama dengan hasil kadar glukosa dapat
diturunkan. Contoh obatnya adalah sitagliptin dan vildagliptin.
Sitagliptin adalah obat diabetes oral yang
membantu mengotrol kadar gula dalam darah.
Sitagliptin bekerja dengan cara mengatur kadar
insulin yang dihasilkan tubuh setelah makan dan
digunakan untuk mengobati diabetes mellitus tipe
2 (non-insulin dependent). Dosis 100 mg melalui
mulut (per oral) satu kali sehari.
Vildagliptin adalah agen anti-hiperglikemik oral dari kelompok
obat baru yang dikenal sebagai DPP-IV (dipeptyl peptidase-IV)
inhibitors. Vidagliptin mengurangi konsentrasi gula darah dengan
meningkatkan pengaruh 'incretins' dan digunakan untuk
mengobati diabetes mellitus tipe 2 (non-insulin dependent). Dosis
50 mg melaui mulut (per oral) 1-2 kali sehari.
Insulin

Penderita diabetes yang sudah tidak dapat dikendalikan

kadar glukosa darahnya dengan kombinasi sulfonilurea
dan metformin, langkah berikut yang mungkin diberikan
adalah insulin. Insulin diinjeksikan sebagai obat untuk
menutupi kekurangan insulin tubuh (endogen) karena
kelenjar sel beta pankreas tidak dapat mencukupi
kebutuhan yang ada. Insulin hanya digunakan pada
pasien diabetes millitus tipe I.
Metode Pengujian

- Aktivitas efek antidiabetes

- Aktivitas efek penyerapan glukosa

Alternatif :

Antidiabetes+Hiperlipidemia

Antidiabetes+Antioksidan
 Metode pengujian
Aktivitas Efek Antidiabetes

Hewan Uji :

Mencit

Tikus

Kelinci

Kucing

Anjing

Manusia
 Metode Pengujian
Model Hewan Diabetes Mellitus
Hewan dengan DM tipe I

AutoImun – Kerusakan Total

Pankreas
Pengaturan Pemberian Dosis

Hewan dengan DM tipe II

Defisiensi Insulin

Resistensi Insulin

Alternative :
Hewan dengan DM Gestational
Hewan dengan DM tipe lain (Bakteri, Virus, Penyakit Lain)
Aktivitas antidiabetes
Metode Induksi DM Metode Pengujian

Glukosa/Gula Peningkatan Kadar Glukosa Darah :

Sukrosa
Pengrusakan Pankreas
Aloksan Gangguan Metabolisme Glukosa
Peningkatan Pemecahan Glikogen
Streptozotosin

Pakan Tinggi Lemak

 Aktivitas antidiabetes
Aloksan Metode Induksi DM

Aloksan merupakan bahan kimia yang digunakan untuk

menginduksi diabetes mellitus pada binatang percobaan.
Pemberian aloksan adalah cara yang cepat untuk menghasilkan
kondisi diabetik eksperimental (hiperglikemik) karena aloksan
bereaksi dengan merusak substansi esensial di dalam sel beta
pankreas sehingga menyebabkan berkurangnya insulin di dalam sel
beta pankreas.

Aloksan dapat diberikan secara intravena, intramuscular,

intraperitoneal atau subkutan pada binatang percobaan.
Terapi DM Kerusakan Parsial Pankreas Sel Beta
Gol. Sulfonilurea : Glibenklamid
 Aktivitas antidiabetes
Metode Induksi DM Streptozotosin (STZ)
Streptozotosin (STZ) atau 2-deoksi-2-[3-(metil-3- nitrosoureido)-
D-gluko piranose] diperoleh dari Streptomyces achromogenes
Terapi DM Kerusakan Parsial Pankreas Sel Beta dapat digunakan untuk menginduksi baik DM tipe 1 maupun tipe
Gol. Sulfonilurea : Glibenklamid 2 pada hewan uji.
Insulin Inj.

Streptozotocin dapat diberikan secara intravena,

intramuscular, intraperitoneal atau subkutan pada binatang
percobaan.
Adanya kenaikan kadar glukosa darah menyebabkan
penurunannya akan mudah teramati setelah diberikan
perlakuan.

Alternatif :
STZ+Nicotinamid
Pakan Tinggi Lemak
Memberikan pakan tinggi lemak dapat menciptakan keadaan
resistensi insulin.

Terapi DM + Obesitas

Gol. Biguanid (Metformin)

sensitivitas insulin
Penentuan Kadar Glukosa Darah
Glukometer

Sebelum digunakan, glukometer dihidupkan dan stik glukosa

dimasukkan ke dalam glukometer. Darah diambil melalui pembuluh
vena pada ekor tikus kemudian diteteskan pada stik glukometer.
Dalam waktu 10 detik kadar glukosa darah akan terukur secara
otomatis dan hasilnya dapat dibaca pada monitor glukometer.

Metode Glukosa Oksidase

Glukosa teroksidasi oleh glukosa-oksidase (GOD) dengan adanya oksigen ke Gluconolactone

dan hidrogen peroksida. Hidrogen peroksida kemudian dioksidasi oleh peroksidase (POD)
dengan adanya 4-aminophenazone dan fenol membentuk warna merah 4- (p-benzoquinon-
monoamino) -phenazone, yang kemudian diukur dengan spektrofotometri pada panjang
gelombang 505 nm.
Jumlah zat warna yang terbentuk sebanding dengan konsentrasi glukosa.
Sekian, Terima Kasih

Ada pertanyaan ?

つづく