Kelainan Genetik

Ed Friedlander, M.D., Pathologist Gen unit dasar dari hereditas: unit dasar yang mampu menyalurkan karakteristik dari satu generasi ke generasi berikutnya. Dia mengandung serangkaian DNA dan RNA spesifik yang menempati lokus posisi tertentu pada sebuah kromosom Alel bentuk gen: satu dari dua atau lebih bentuk alternative dari sebuah gen, menempati posisi lokus yang sama pada pasangan kromosom dan mengendalikan karakteristik yang diturunkan yang sama Kromosom struktur berbentuk rod yang membawa gen: sebuah struktur yang berbentuk rod, biasanya ditemukan berpasangan dalam sebuah inti sel, yang membawa gen yang menentukan jenis kelamin dan karakteristik sebuah organism yang diturunkan dari orang tuanya. Sebuah sel tubuh manusia biasanya mengandung 46 kromosom yang diatur dalam 23 pasang. Autosom kromosom yang tidak mengontrol jenis kelamin: sebuah kromosom yang berbeda dengan kromosom yang menentukan jenis kelamin Mitosis pembelahan sel: proses dimana sebuah sel membelah menjadi dua buah sel, yang masing-masingnya memiliki jumlah kromosom yang sama dengan sel asal Meiosis proses pembelahan sel: pada organism yang berkembang biak secara seksual, sebuah proses pembelahan sel dimana selama proses pembelahan tersebut inti sel membelah menjadi empat nuclei, yang mana masing-masing mengandung setengah dari jumlah kromosom yang biasa. Sel haploid sel yang memiliki satu sel kromosom: memiliki satu set kromosom yang tidak berpasangan Sel diploid sel dengan dua set kromosom: menunjukkan dua set kromosom dalam inti sel, satu set dari masing-masing orang tua. Ada sebuah karakteristik jumlah diploid dari kromosom untuk setiap spesies. Euploid dengan jumlah kromosom genap: menggambarkan sebuah sel atau organism dengan sejumlah kromosom yang merupakan sebuah kelipatan genap dari set kromosom dasar untuk spesies Aneuploid dengan jumlah kromosom yang tidak biasa: mendeskripsikan sebuah sel atau organism dengan lebih sedikit atau lebih banyak kromosom daripada biasa Mutasi perubahan pada bahan genetic: sebuah perubahan acak pada sebuah gen atau kromosom yang menghasilkan satu karakteristik baru yang dapat diturunkan. Mutasi dapat merupakan satu sumber variasi genetic yang menguntungkan, atau dapat pula memiliki efek yang netral atau merugikan.

Page | 1

Sentromer bagian yang menggabungkan dua bagian dari kromosom: satu titik dimana dua bagian kromotid dari sebuah kromosom bersatu dan pada bagian mana serat-serat spindle ditempelkan selama mitosis pembelahan sel. Asam nukleat asam yang ditemukan pada semua sel hidup: sebuah asam dari high molecular weight, misalnya DNA atau RNA, terdiri dari rantai nukleotid yang mengungkapkan informasi genetic dan ditemukan pada semua sel hidup. Homozigot organism dengan dua gen yang identik: sebuah organism yang memiliki dua gen yang identik pada tempat yang sama pada dua kromosom yang berhubungan. Heterozigot organism dengan dua bentuk gen yang berbeda: sebuah organism memiliki dua bentuk yang tidak sama dari gen untuk sebuah karakteristik yang dapat diturunkan, yang oleh karena itu menghasilkan keturunan yang berbeda dengan orang tuanya dan berbeda dengan karakteristik masing-masing orang tuanya. Hemizigot: kekurangan gen: hanya memiliki satu dari sepasangan gen, misalnya sebuah kromosom X yang tidak berpasangan pada pria. Konsanguinitas hubungan darah: hubungan karena diturunkan dari nenek moyang yang sama, dan tidak oleh perkawinan atau kedekatan. Transmisi vertical dari sebuah mutasi terjadi dari orang tua ke anak-anak. Transmisi horizontal dari sebuah mutasi terjadi pada sebuah organism sebagai sebuah clone dari sel yang mengalami mutasi (sebagaimana pada tumor, dan McCune-Albrights) Kode genetic menterjemahkan pasangan basa triplet (kodon) asam nukleat menjadi asam amino untuk sebuah rangkaian protein. Enzim restriksi (endonuklease): enzim-enzim, sebagian besar dari bakteri, yang mencerna DNA pada sekuen tertentu. DNA denaturasi: DNA berantai tunggal Exon: bagian dari gen yang diterjemahkan menjadi mRNA, untuk translasi menjadi rangkaian protein. Intron: sisa DNA dalam gen yang sedang dibicarakan Probe gen: rangkaian asam nukleat rantai tunggal, dilabel dengan radio-isotop, yang digunakan untuk mengidentifikasi sebuah rangkaian komplemen khusus. Penyakit genetic: sebuah penyakit yang ditentukan, lebih atau kurang, saat telur dibuahi Penyakit herediter: Penyakit genetic, dengan perkecualian penyakit-penyakit yang jarang terjadi yang tidak dapat anda turunkan. Familial disease: Penyakit yang memiliki kluster dalam keluarga dapat meliputi penyakit genetic klasik, penyakit poligenik, hal-hal misterius, virus yang diturunkan, zat-zat gizi,

Page | 1

bahan-bahan di lingkungan, dan tentu saja, perilaku siklus kekerasan terhadap anak, kegemukan (bersihkan piringmu!), dan lain-lain. Penyakit congenital: penyakit yang ada saat lahir. Ingat bahwa penyakit sel sabit dan chorea Huntington, tidak menunjukkan gejala saat lahir, dan berbagai macam trauma dan infeksi yang didapat sejak dalam kandungan adalah congenital tapi bukan genetic. Aberasi kromosom (cytogenetic aberration): penyakit dimana ada jumlah copy yang salah dari beberapa atau semuanya dari sebuah kromosom, cukup untuk mendeteksinya dengan menggunakan karyotyping klasik. Sekitar 1% dari bayi baru lahir, dan mungkin 50% dari abortus spontan, menunjukkan karyotype abnormal. Imprinting: Gen-gen dan kromosom-kromosom kadang-kadang berbeda secara ringan bergantung pada apakah mereka mendapatkannya dari Ibu atau Bapak. Uniparental disomy: Penurunan melalui cara non-mendelian yang mana dua salinan dari sebuah gen atau kromosom diturunkan dari orang tua yang sama. Mutasi triplet (trinucleotide) berulang: gen-gen menjadi abnormal karena amplifikasi unit yang kaya CG. Ini adalah mekanisme lazim dari mutasi pada penyakit fragil-X, Huntington, dan distrofi miotonik, dan beberapa penyakit lain. Berbeda dengan syndrome familiar, penyakit-penyakit ini makin buruk dari generasi ke generasi ketika amplifikasi berlanjut (paradox antisipasi atau Sherman, sudah lama diketahui pada distrofi miotonik, yang berarti bahwa penyakit muncul lebih dini pada anak laki-laki dibandingkan dengan ayahnya) Gen mutan dari efek besar: penyakit yang disebabkan oleh kerusakan gen tunggal Sebagian besar adalah kelainan Mendelian, baik autosom maupun berkaitan dengan jenis kelamin. Sekarang kita menemukan penyakit yang disebabkan oleh gen mitokondria yang mengalami mutasi. Diturunkan terbatas pada jenis kelamin tertentu: penyakit yang diturunkan tidak bergantung pada kromosom seks, tetapi dapat mengekspresikan diri mereka sendiri hanya pada satu jenis kelamin atau yang lainnya. Contoh utama adalah kebotakan pada pria seorang wanita harus menggunakan testosterone eksogen bila ingin botak. Penurunan secara poligenik: penyakit yang disebabkan atau dimodulasi secara signifikan oleh beberapa gen abnormal yang tidak berbeda. Penyebab multifaktorial: dapat berarti disebabkan oleh beberapa gen yang tidak normal atau memerlukan gen yang tidak normal dan lingkungan yang tidak normal. Lyonisasi: tidak aktifnya, terjadi pada awal embryogenesis, semua kecuali satu kromosom X pada setiap sel. Bila terjadi lyonisasi, kromosom X yang sama akan tidak aktif pada semua keturunannya, dimana dia akan menjadi badan Barr (atau badan, bagi mereka yang memiliki lebih dari dua X), atau kromatin seks (terlihat pada pewarnaan pipi), sampai oogenesis diperlukan lagi.

Page | 1

Diturunkan secara pseudo-autosom: ujung tangan pendek dari kromosom X dan Y homolog, dan beberapa gen terletak di sini. Somatic mosaicism: bila semua sel pada seseorang tidak memiliki bahan genetic yang sama. Hal ini dapat disebabkan oleh sebuah mutasi pada sebuah sel selama tahap awal dari embryogenesis, atau bahkan akibat fusi dari dua telur yang telah dibuahi untuk menghasilkan seseorang. Chimerism juga mungkin hasil dari pertukaran darah antara dua kembar fraternal, dan orang tersebut memiliki dua sumsum tulang. Penetrance: kemungkinan bahwa seseorang dengan gen untuk sebuah kondisi akan mengekspresikan kondisi tersebut. Ekspresivitas yang bervariasi: sebuah istilah untuk sebuah allele yang menyebabkan berbagai tingkat perbedaan yang luas dari ketidaknormalan pada orang-orang yang berbeda. Pleiotropisme: satu gen mutan menghasilkan beberapa efek Heterogenitas genetic: efek yang sama dapat dihasilkan oleh mutasi pada beberapa tempat Assortive mating: salah satu dari gambaran yang membedakan dari spesies manusia. Kelainan Sitogenetik Aneuploid disebabkan oleh kegagalan dari kromosom homolog untuk berpindah menjadi sel progeny yang terpisah. Hal ini mungkin terjadi karena nondisjunction selama pembelahan meiosis pertama, atau anaphase lag pada pembelahan sel yang lain. Peraturannya: Monosomi autosom atau tidak ada kromosom X menyebabkan keguguran embrio Semua trisomi kecuali trisomi 21 menghasilkan bayi yang biasanya meninggal beberapa bulan setelah lahir, sekitar setengah dari abortus spontan memiliki sebuah trisomi 3. Kecuali seorang orang tua membawa translokasi yang seimbang, atau bila usia lanjut dari orang tua adalah sebuah faktor, tidak ada kecenderung untuk berulangnya masalah ini Deletions mengindikasikan kehilangan bagian dari sebuah kromosom, baik terminal atau interstisial.
1. 2.

Translokasi sering terjadi; yang paling sering adalah translokasi resiprokal yang melibatkan dua kromosom. Bila gen tidak rusak dalam proses, pasien kemungkinan akan normal, tetapi akan menghasilkan gamet abnormal yang banyak Ada beberapa sindrom kromosom yang rentan: sindrom Broom, anemia Fanconi, dan ataksia-telangiektasis. Tidak mengejutkan bila pasien-pasien ini memiliki resiko tinggi terhadap kanker. Page | 1

Trisomi 21: Sindrom Down Mempengaruhi sekitar 1 dari 700 anak Umur ibu yang lanjut merupakan faktor resiko utama Mungkin 1 dari 25 kelahiran hidup dari ibu yang berumur diatas 45 tahun memiliki Sindrom Down. 20% kasus merupakan ekstra kromosom dari ayah Dokter spesialis anak melihat beberapa tanda:

Wajah rata Mulut terbuka, lidah besar tanpa belahan pada tengahnya Fisura palpebra dan lekukan epikantus membentuk sudut (mongolisme) Retardasi mental (IQ 25-50) Hipoplasia bagian tengah dari jari kelingking (klinodaktili jari kelima) Kurang tonus otot saat lahir (bayi floppy) Telinga yang agak rendah atau tampak lucu Garis tangan tunggal (simian crease) Ketidaknormalan radiografi (jari tengah, pelvis) Bintik Brushfiled pada iris Cacat jantung (40%, yang terkenal adalah cacat bantalan endokardium) Gentle, pemalu

The baby's hand has a transverse crease as well as a single flexion crease on the fifth digit. These features are most suggestive of Down syndrome (trisomy 21). Only about 20% of cases of Down syndrome will have the single flexion crease on the fifth digit, but it is a helpful finding for diagnosis, since the morphologic features of Down syndrome can be quite subtle. Though the risk for Down syndrome increases with maternal age, most cases of trisomy 21 will be seen in younger mothers, simply because there are far more pregnancies in 20 year olds than in 40 year olds.

Page | 1

Kondisi yang biasanya jelas saat lahir. Masalah kesehatan pada masa depan meliputi: Hipotiroidisme (tidak diterapi, tidak membantu fungsi intelektual) Kehilangan pendengaran konduktif (tidak diterapi, tidak membantu proses belajar) Infeksi pernapasan yang parah (kami tidak tahu mengapa) Berbagai leukemia Penyakit Alzheimer (selalu muncul pada pasien yang bertahan sampai umur 40 tahun atau selanjutnya) Penanganan pasien ini memerlukan pengertian yang sangat besar. Pubertas menambah masalah penyesuaian mereka. Setengah dari mereka meninggal pada usia 30 tahun, tetapi banyak dari mereka yang berumur 50 tahun atau lebih.

Masalah sitogenetik autosom lain Trisomi 18 adalah Sindrom Edward Ingat rahang kecil (micrognathia), jari yang tumpang tindih, dasar kaki rocker, dan kista dari pleksus koroideus yang tampak pada ultrasonografi sebelum lahir(hati-hati: poin-poin terakhir cukup spesifik, dan cukup sering ada pada anak belum lahir yang normal). Anak ini biasanya berhenti bernapas segera setelah lahir. Usaha para aktivis untuk membuat agar anak ini tetap hidup tampaknya menimbulkan rasa nyeri dan tidak memberikan manfaat. Trisomi 13 adalah Sindrom Patau

Ingat kepala yang kecil (microcephaly), sistem limbik yang tidak normal (arhinencephaly), mata yang kecil (microthalmia), polidaktili, dan organ dalam yang berantakan. Kadang-kadang hanya ada satu hemisfir otak besar (holoprosencephaly) atau bahkan hanya satu mata (cyclops)

Trisomi 9 Penghapusan lengan pendek dari kromosom 5 adalah sindrom kucing menangis (cri du chat, Apakah ada kucing di ruang anak-anak?). Anak-anak biasanya mengalami retardasi mental yang berat dengan masalah perilaku yang berat, tetapi sebagian kurang terpengaruh dan sebagian bertahan sampai dewasa. Sindrom Velokardiofasial (Sindrom Shprintzen) diidentifikasi sebagai penghapusan mikro dari 22q11 pada tahun 1993. Anak-anak biasanya memiliki:

Bicara hipernasal Page | 1

Paling tidak bibir sumbing sebagian (ini adalah alas an genetic yang paling sering untuk masalah yang sering terjadi ini) Berbagai ketidaknormalan jantung (Ventricel Septal Defect, tetralogy, arkus aorta bagian kanan) Sebagian memiliki onset dini (sekiat usia 12 tahun) dari penyakit-penyakit mental utama ketika mereka remaja (skizofrenia, kelainan bipolar, depresi mayor) * hidung lebar, panjang, tinggi pada ujungnya * dagu kecil * fisura palpebra sempit * badan pendek, jari-jari dan ekstremitas sangat kurus * ketidakmampuan untuk belajar (ini merupakan karakteristik yang spesifik) * Sindrom (Brachmann-Cornelia) De Lange: sebuah kelainan genetic yang cukup penting

kepala kecil hirsutism alis mata tebal hidung yang mengarah keatas bibir bagian atas down-turning deformitas ekstremitas atas sangat terlambat perkembangannya sebagian besar meninggal akibat infeksi pada awal kehidupan Sindrom penghapusan mikro lainnya: Rubinstein-Tabyi (wajah lucu, jempol pendek, kadang-kadang retardasi) dan Miller-Dieker adalah contoh yang khas. Pada setiap kelainan tersebut beberapa gen-gen didekatnya hilang.

KELAINAN KROMOSOM SEX Peraturannya: Sebuah kromosom Y diperlukan dan cukup untuk membuat sebuah fenotip laki-laki, tubuh dapat juga membuat dan menggunakan testosteron. 2. Semakin banyak kromosom X tambahan, semakin tidak normal orang itu 3. Anda biasanya tidak mendiagnosisnya saat lahir, dan mungkin hanya mendiagnosisnya ketika dewasa. Sindrom Klinefelter
1.

Ini terjadi bila seorang laki-laki memiliki lebih dari satu kromosom X (misalnya 47, XXY, 48, XXXY, dan lain-lain). Seorang laki-laki dari sekitar 850 orang yang terpengaruh. Penyebabnya tidak diketahui, tetapi usia ibu yang lanjut juga berperan. Pada saat pubertas, penampakan yang khas-nya muncul. Penampakannya berupa testis yang kecil, lengan dan tungkai yang panjang, seringkali penis yang kecil. Pasien Klinefelter umumnya memiliki suara yang tinggi, tidak terlalu berambut, dan jarang botak. Karena sel Leydig tidak berfungsi dengan baik, serum gonadotropinnya tinggi, sel-sel Leydig mengalami hiperplasia, testosteron dalam plasma rendah, dan kadar estrogen

Page | 1

tinggi, hampir setengah dari mereka mengalami ginekomastia. Tubulus seminiferus selalu kurang berkembang sampai tingkat tertentu. Sebagian pria Klinefelter memiliki libido dan ejakulasi, dan sebagian yang lain tidak. (Semakin tinggi kadar testosteron, semakin jantan dan juga semakin tinggi kadar fungsinya dan semakin normal penampilannya). Dalam beberapa kasus, hampir semua pria ini steril, dan sindrom Klinefelter merupakan sebuah pertimbangan bila sepasang sejoli sulit memiliki seorang anak. Orang dengan XXY rata-rata memiliki IQ yang lebih rendah dari XY, dan ahli psikologi berbicara tentang kesulitan belajar dan hilangnya kemampuan ekonomi, tetapi mereka jarang mengalami retardasi. Orang dengan XXY agak lebih banyak di lembaga pemasyarakatan, tetapi dampak dari kariotipe menghilang bila seseorang mengontrol IQ yang rendah, kekerasan XXY jarang. Sebagian besar laki-laki Klinefelter menyenangkan, mudah bergaul. Sindrom XYY (supermale) Sekitar satu dari 1000 laki-laki memiiki kromosom Y tambahan. Ini masih kontroversial, tetapi tidak akan terselesaikan dalam iklim politik saat ini. Rata-rata orang ini lebih tinggi, memiliki banyak jerawat, memiliki kadar rata-rata hFSH, hLH, dan testosteron yang lebih tinggi, dan diduga rata-rata memiliki IQ yang lebih rendah dibandingkan XY.

Page | 1

Sindrom Turner Page | 1

Ini adalah hasil dari monosomi untuk lengan pendek dari kromosom X. Sekitar satu dari setiap 2000 wanita terpengaruh. Dari jumlah ini, setengahnya adalah X0, dan selebihnya memiliki isokromosom dari lengan panjang X atau memiliki penghapusan sebagian dari lengan pendek X, atau mosaik. Anehnya, sekitar 10% abortus spontan merupakan sindrom Turner, dan 99% dari konsepsi X0 mengalami abortus secara spontan. Masalah utamanya adalah gagalnya feminisasi saat remaja. Pasien memiliki webbed neck, dada berbentuk tameng, dan cubitus valgus (elbows turned out). Meskipun demikian, sebagian pasien tidak didiagnosis sampai remaja. Mereka gagal untuk menstruasi (misalnya, amenore primer Turner adalah penyebab yang paling sering diidentifikasi) atau gagal perkembangan karakteristik seks sekunder. Hampir semua oosit hilang pada usia 2 tahun dan pasien hanya memiliki streak ovaries. Menopause terjadi sebelum mulainya haid (Bigg Robbins). Jarang terjadi, saluran limfe gagal terbentuk, dan limedema dari tangan dan kaki membuat diagnosis jelas saat lahir. Atau catatan peringatan seorang klinisi tentang webbed neck atau dada berbentuk tameng dari pasien. Masalah yang sering terjadi lainnya adalah coarctation dari aorta. Wanita Multi-X (super female) Sekita satu dari 1000 wanita memiliki tiga atau lebih kromosom X. Sebagian besar wanita 47, XXX normal, meskipun seharusnya mereka lebih lambat dibandingkan dengan saudara mereka. Wanita 48, XXXX biasanya agak retardasi, dan 49, XXXXX memiliki kecacatan yang parah. Hermaphrodites dan status interseks Genetik seks (sebenarnya, kromosom seks) ditentukan oleh keberadaan (lakilaki) atau tidak adanya (perempuan) kromosom Y. Istilah ini perlu diubah sekarang karena kami telah menemukan factor penentu testis, ada atau tidak adanya harus segera menentukan genetic seks. Kadang-kadang laki-laki memiliki factor gen penentu testis, atau sesuatu yang mirip dengannya, pada kromosom X, dan laki-laki adalah 46, XX Kadang-kadang wanita adalah XY dengan mutasi dari factor gen penentu testis. Gonad seks ditentukan oleh histology dari gonad, dengan kata lain apakah ada telur atau folikel kecil, atau tubulus kecil dan sel Leydig, atau kedua-duanya (benar-benar hermafrodit), atau salah satu. Gonad berupa garis tanpa gambaran pembeda dari salah satu seks adalah karakteristik dari sindrom Turner (orang dengan X0) dan sindrom Swyer (orang dengan XY yang memiliki masalah dengan factor penentu testis atau reseptornya) Page | 1

Sebagian orang mengalami kehilangan testis semasa janin (sindrom kehilangan testis). Mereka tidak akan pernah menjadi ayah, tetapi hormone pengganti akan membuat mereka betul-betul menjadi laki-laki secara jenis kelamin bila waktunya sampai. Ductal seks ditentukan oleh apakah duktus muellerian (laki-laki) atau wolffian (wanita) berkembang. (*Ingat bahwa sel Sertoli pada testis embrio menghasilkan factor regresi muellerian). Fenotip seks (genital seks) ditentukan oleh genitalia eksterna (laki-laki? Perempuan? Tidak yakin?) Benar-benar hermafrodit memiliki jaringan ovarium dan testis. Sangat-sangat jarang. Mayoritasnya adalah 46, XX dengan translokasi dari Y ke kromosom lain, sedangkan sisanya adalah mosaic XX/XXY atau XY yang telah kehilangan factor penentu testis dari sebuah clone dari sel selama embryogenesis. Pseudohermafrodit ada kesenjangan antara gonad dan fenotip seks. Pseudohermafrodit wanita memiliki penis dan ovarium, biasanya karena paparan terhadap hormone pria sebelum lahir. Masalahnya adalah masalah kecil dalam sintesis glukokortikoid, dimana steroid dihentikan ke jalur pria. Penis adalah klitoris yang besar. Pseudohermafrodit pria memiliki sebuah vulva dan testis. Bayi dapat memiliki masalah dengan biosintesis testosterone, tetapi sensitivitas terhadap testosterone normal, jadi rambut pubis dan ketiak berkembang bila wanita mencapai pubertas. Tiga pasien ini baru-baru ini terbukti kekurangan 5-reduktase 2 (enzim yang mengurangi testosterone menjadi bentuk dihydrotestosteron aktifnya pada daerah genital). Atau bayi mungkin kekurangan reseptor testosterone. Ini adalah feminisasi testis, sebuah masalah yang sering terjadi yang sering diturunkan pada kromosom X. Wanita-wanita ini biasanya tidak memiliki rambut ketiak dan pubis, dan tentu saja, mereka tidak menstruasi. Factor regresi Muellerian memastikan bahwa tidak ada yang memiliki uterus atau oviduk, dan groin testes harus disingkirkan karena mereka cenderung untuk bersifat seperti kanker. Jangan samakan dengan disforia gender (transeksualisme seorang anak laki-laki yang ngotot bahwa dia adalah seorang anak perempuan, seorang laki-laki yang ingin menjadi seorang wanita atau sudah menjalani operasiperubahan seks; yang sebaliknya jarang terjadi), transvestisme (suka memakai pakaian dari lawan jenisnya) atau homoseksual/biseksual. Penelitian kromosom dan gen tidak berkontribusi apapun terhadap pengertian kita tentang pemikiran ini. Apakah jenis kelamin itu sebenarnya? Kecuali jika seseorang adalah orang tua (bukti utama dari kelaki-lakian atau keperempuanan), itu semua bergantung pada definisi anda. Apakah Page | 1

setiap orang mau mengatakan bahwa orang yang berbadan besar -- --, yang diharapkan memiliki feminisasi testis, adalah benar-benar seorang laki-laki .? MEMPERKENALKAN KELAINAN MENDEL Kerusakan enzim mengakibatkan bahan-bahan berakumulasi (misalnya penyakit penyimpanan, alkaptonuria), dan/atau mencegah pembentukan produk akhir yang baik (albinisme, rambut merah, atau orang putih lainnya) mungkin meskipun dengan akumulasi dari prekursor yang tidak menyeluruh (Lesch-Nyhan), dan/atau gagal untuk menonaktifkan sesuatu yang buruk (misalnya, kekurangan inhibitor 1-protease) Kerusakan reseptor dan sistem transpor menyebabkan berbagai sindrom malabsorpsi, sindrom kurangnya kencing, tidak responsif terhadap hormon, masalah mobilisasi lipoprotein, dan sebagainya. Perubahan protein non-enzim meliputi perubahan struktur dan fungsi (hemoglobinopati, masalah kolagen), dan jumlah yang tidak normal (contoh utama adalah keluarga thalassemia). Perubahan respon terhadap obat. Jika anda kekurangan G6PD, anda menderita anemia hemolitik akibat berbagai obat-obat yang mengoksidasi, kacang fava, dan sebagainya. Sebagian orang asetilator yang lambat terhadap obat-obat tertentu, dan lain-lain. PENYAKIT AUTOSOM DOMINAN Peraturannya: Bila seseorang hanya memiliki satu gen yang baik dimana sebagian besar orang memiliki dua, orang tersebut dapat diharapkan untuk membuat 50% dari protein yang baik sebagaimana yang dilakukan oleh sebagian besar orang lain. Kadang-kadang, hal itu tidak cukup. Oleh karena itu, penyakit autosom dominan jatuh ke dalam lima kategori. Masalah dengan kuantitas atau pengaturan dari protein struktural yang besar Masalah dengan protein regulator dan reseptor, yang memungkinkan kualitas hidup yang agak baik. 3. Defisiensi protein yang kurang suplainya meskipun dalam kondisi sehat. 4. Sindrom penghapusan anti-onkogen, dimana satu satu bagian dari alel yang normal berubah menjadi sebuah sel tumor. 5. Gen yang mengalami mutasi membuat protein yang membahayakan . Penyakit autosom dominan biasanya tidak membunuh atau membuat cacat sampai pasien memiliki kesempatan yang baik untuk memiliki keluarga. Mengapa?
1. 2.

Petunjuk: Sebagian besar penyakit genetik bukan hasil dari mutasi baru. Perkecualian utama adalah neurofibromatosis Von Recklinghausen dan achondroplastic dwarfism (keduanya adalah penyakit dengan gen yang memiliki tingkat mutasi yang tinggi) Kelainan autosom dominan sebagian besar memiliki ekspresi yang bervariasi (mengapa?). Dua dosis dari gen autosom dominan yang buruk menghasilkan sindrom satu dosis yang sangat berlebihan, atau yang lainnya mati dalam kandungan. Page | 1

Jelas sekali, hubungan darah tidak memainkan peran dalam penyakit autosom dominan. Kelainan-kelainan autosom dominan yang akan anda temui dalam kuliah ini: Sindrom Marfan Ini adalah kelompok heterogen dari kelainan genetik dengan masalah jaringan penghubung. Pasien Marfan tinggi, dengan anggota gerak yang panjang. Panjang lengan melampau tingginya. Sendinya sangat bisa diekstensikan (coba ekstensikan jempol tangan untuk menyentuh pergelangan tangan, pasien mengatakan mereka memiliki dua sendi). Bentuk dada biasanya kurang baik, dan wajahnya terlihat lucu. Struktur tulangnya ramping, ototototnya menyerupai tendon, dan pasien umumnya kurus. Ligamen suspensori dari lensa seringkali kurang tegang, dan seorang dokter spesialis mata mungkin mendiagnosis ectopia lentis, yang hampir patognomonic. Bola mata panjang dan kornea datar, jadi pasien cenderung sangat rabun jauh. Bagian tengah dari aorta media thoraks mengalami kehancuran dari serat-seratnya (nekrosis media kistik), membuat sebuah saluran yang membuat darah bisa keluar (diseksi aorta, membunuh sekitar 1/3 dari orang-orang yang betul-betul marfan) Ketika pasien menjadi tua, cincin katup aorta menjadi kurang tegang dan katup menjadi tidak kompeten. Menyebabkan gagal jantung yang berat. Jenis Marfan juga umumnya memiliki katup mitral Barlow. Lokus yang paling sering dari Marfan adalah sebuah protein yang dirajut disekeliling elastin. Saat ini, ada dua model klasik: Lathyrism, disebabkan oleh memakain pea manis sampai turkey dan menyebabkan diseksi aorta yang mematikan 2. Penyakit dengan rambut keriting kecil Menke, yang mencegah penanganan tembaga secara normal, mencegah fungsi lysine oksidase. Sindrom Ehlers-Darlos
1.

Ini adalah keluarga dari penyakit yang diturunkan yang membuat seseorang memiliki kolagen yang kurang dirajut. Kasus yang khas memiliki kulit yang dapat diregangkan secara berlebihan yang mudah cedera dan sulit sembuh, dan sendi yang sangat mudah digerakkan yang seringkali keluar dari tempatnya. Tipe I dan II: Ehlers-Danlos klasik, dengan sendi yang rapat dan kulit yang elastic. Tipe IV: berbagai masalah dengan kolagen tipe III (retikulin); usus besar dan arteri seringkali rupture

Page | 1

Tipe VI: berkurangnya lysyl hidroksilase (autosom resesif), rupture kornea, lepasnya retina Tipe VII: tidak dapat mengubah prokolagen tipe I menjadi kolagen. Berbeda tapi berhubungan erat dengan sindrom kulit yang robek. Tipe IX: masalah yang X-linked dengan karakterisasi tembaga, masalah tembaga Kardiomiopati hipertrofik familial (kematian mendadak ketika kelas senam) adalah karena mutasi genetic pada bagian kunci dari rantai myosin beta-cardiac.

Hiperkolesterolemia Famillial Kelainan Mendel yang paling lazim dengan perkiraan frekuensinya berkisar dari 1 dalam 500 sampai bentuk minor yang mungkin menjelaskan mengapa sebagian orang yang hidup sehat memiliki LDL yang lebih tinggi dari orang lain. (Homozigot dengan alleles yang sangat buruk mati pada usia remaja). Pasien ini kekurangan reseptor apoprotein B-100 (LDL) yang baik. Oleh karena itu mereka bermasalah dengan: Pembersihan hati terhadap VLDL yang tertinggal untuk di daur ulang, meninggalkan mereka dalam plasma untuk kembali menjadi LDL. 2. Pembersihan hati terhadap LDL dari plasma, meninggalkan kadar LDL plasma yang tinggi
1.

Page | 1

Pengambilan LDL yang reseptornya dimediasi oleh sel-sel lain, menyebabkan lebih banyak yang diambil oleh fagosit mononukleus dengan metode mereka yang reseptornya independen. Penyakit autosom dominan klasik menggambarkan kadar kolesterol plasma sekitar 300-500 mg/dL, xanthoma tendon, dan atherosclerosis dini (dengan stroke, serangan jantung, dan seterusnya)
3.

Sindrom Stein-Leventhal Ini adalah masalah wanita yang sangat lazim. Kombinasinya adalah: Amenorrhea (ciri khasnya, dia berhenti haidnya) Hiperandrogenisme (testosteron tinggi, androgen lain tinggi, dan hirsutisme, misalnya, pola seorang laki-laki yang tubuhnya berambut, misalnya, sebagian jenggot, dan sebagian rambut kasar yang paling sedikit mendekati pusat perut) Wanita Stein-Leventhal juga biasanya memiliki:

Resistensi jaringan relatif terhadap insulin Ovarium besar dengan kapsul fibrosa yang besar (ovarium polikistik; kista adalah folikel yang tidak dapat ruptur).

PENYAKIT AUTOSOM RESESIF Peraturannya: Sebagian protein tubuh memiliki suplai yang sangat banyak yang jika seseorang hanya memiliki setengahnya dari protein tersebut (misalnya, hanya satu gen yang baik dimana sebagian besar orang memiliki dua), tidak ada masalah. Meskipun demikian, jika seseorang tidak memiliki gen yang baik dimana sebagian orang memiliki dua, orang tersebut sakit. Oleh karena itu, penyakit autosom resesif adalah salah satu dari: Kekurangan atau defisiensi protein yang sangat khusus (enzim, protein transport), atau 2. Hemoglobinopati yang membutuhkan lebih dari satu dosis gen Kebalikan dari penyakit autosom dominan, penyakit autosom resesif:
1.

Sering diakibatkan oleh perkawinan saudara sedarah Seringkali tampak jelas, segera sesudah lahir Angka mutasinya tidak diketahui Umumnya menunjukkan penampakan yang lengkap Saudara yang tidak terpengaruh memiliki kemungkinan 2/3 menjadi carrier. Jika penyakit autosom resesif khususnya lazim (diseluruh dunia, atau pada satu kelompok etnis), nampaknya bahwa status heterozigot memberikan keuntungan yang berarti pada carrier-nya. Contohnya:

Carrier sel sabit dan hemoglobinopati lainnya resisten terhadap malaria Carrier hemokromatosis lebih mudah mempertahankan simpanan besi dalam tubuh mereka Page | 1

Carrier fibrosis kistik lebih resisten terhadap infeksi usus gram negatif Ini adalah kelainan autosom resesif yang akan anda temui dalam kuliah ini:

Albinisme Ketidakmampuan untuk mensintesis melanin, pigmen coklat pelindung kita. Albinisme melibatkan mata, rambut dan mengindikasikan homozigositas untuk gen yang rusak pada salah satu dari dua belah atau lokus-lokus autosom. Bentuk yang paling dimengerti adalah defisiensi tirosinase. Bentuk lain (tyrosinase positif) kurang dimengerti, dan seringkali hanya membentuk sebagian dari sindrom kompleks genetic. Apapun kerusakan enzimnya, pasien dengan albinisme klasik menderita kondisi dimana mata dan kulit sensitif terhadap cahaya, kanker kulit dan kanker mata. Alkaptonuria (ochronosis) Kekurangan enzim hogentisic acid oxidase. Pecahan produk nonenzimatik homogentisic acid (alkapton) berakumulasi dalam urin dan tulang rawan (periksa telinganya). Tulang rawan sendi aus secara dini, menyebabkan artritis dari spina dan sendi-sendi besar yang dini. Penyakit penyimpanan lysosom Mereka disebabkan oleh kegagalan katabolisme dari molekul besar dalam lisosom. Lesi molekuler meliputi kekurangan enzim, mutan enzim yang tidak aktif, enzim yang dipaket secara tidak tepat, enzim yang kekurangan activator yang diperlukan, kekurangan protein penolong, atau kekurangan protein untuk mengeluarkan bahan yang dicerna keluar dari lisosom. Penyakit Tay-Sach: kekurangan hexosaminidase A, menyebabkan akumulasi dari gangliosida GM2 . Merupakan defisiensi gangliosidase yang merupakan model. Sekitar satu orang Ashkenazi dari 30 orang adalah carrier. Neuron, termasuk yang ada dalam retina, terpengaruh. Ashkenazi menunjukkan kelompok etnik, terutama agama Yahudi, sebagian besar dari Eropa Timur. Bayi-bayi terlihat normal saat lahir, tapi menjadi terkebelakang, buta (amaurotik), tidak terkoordinasi, dan pincang. Otak dan kepala membesar secara tidak normal, karena pengumpulan dari lemak. Kematian terjadi dalam waktu beberapa tahun. Bintik merah seperti buah Cherry pada macula mata sebenarnya warna normal, dan sisa retina selebihnya terlalu putih karena akumulasi lemak.

Page | 1

Heterozigot Tay-Sach menikmati resistensi tambahan terhadap Tuberkulosis. Penyakit Niemann-Pick: kekurangan salah satu dari beberapa protein yang diperlukan untuk menghancurkan molekul sfingomielin. Tipe A klasik (tidak ada sfingomielinase) menggambarkan akumulasi dari sfingomielin dan kolesterol yang luas di neuron dan fagosit tubuh, yang paling terkenal adalah hati dan limpa. PENYAKIT YANG BERHUBUNGAN DENGAN SEKS Peraturannya: Penyakit yang berkaitan dengan X: Mengenai semua laki-laki dengan gen tersebut Mengenai seorang wanita hanya jika: Dia memiliki dua kromosom-X yang terpengaruh, misalnya dia memiliki seorang ayah yang terpengaruh dan ibu yang carrier (mungkin jika kita yang berbicara tentang buta warna, tapi kecil kemungkinannya jika kita bicara tentang distrofi otot Duchenne) Dia menderita lyonisasi Penyakit diekspresikan ketika sel yang mengalami lyonisasi secara individual dipengaruhi (misalnya, defisiensi G6PD) Dia memiliki sindrom Turner (X0) atau feminisasi testis (XY) 3. Umumnya menghasilkan beberapa anggota keluarga yang terpengaruh, ketika mutasi baru telah diturunkan Dua kondisi yang diketahui membawa kromosom-Y adalah:

Menjadi seorang laki-laki (faktor yang ditentukan testis) Memiliki banyak rambut yang tumbuh di telinga ketika anda tua. Sebagian mutasi yang membuat seorang laki-laki menjadi infertil. Mereka diturunkan dari ayah ke anak laki-laki.
1. 2. 3.

Kita mendapatkan kromosom-Y secara eksklusif melakui garis laki-laki, sama seperti kita mendapatkan mitokondria kita secara eksklusif melalui garis perempuan. Kelainan yang berkaitan dengan sex yang akan anda temui dalam kuliah ini: Penyakit Fabry Kekurangan enzim alpha-galctosidase A. Ceramide trihexose berakumulasi dalam pembuluh darah dan dimana saja terutama melibatkan glomeruli ginjal. Ada juga sebagian keterlibatan otak, dan saraf perifer yang membuat ini adalah penyakit penyimpanan yang paling menyakitkan. Sindrom Fragile X

Page | 1

Sindrom ini hampir sesering Down; sekitar 1 dari 1500 orang menderitanya. Laki-laki yang terkena memiliki IQ yang berkisar dari 35-50, dan memiliki testis yang besar (hasil pemeriksaan fisik yang paling dapat diandalkan, meskipun mungkin ada ketidaknormalan yang lain: telinga besar, rahang atas besar, testis besar). DITURUNKAN MELALUI MITOKONDRIA Kita baru saja memulai penemuan penyakit yang dibawa dalam DNA ekstranuklear dari mitokondria. Penting: semua penyakit ini progresif, dan mengenai sel-sel secara tidak-uniformis (tidak satu bentuk). Sel-sel yang berbeda memberikan jumlah mitokondria buruk yang bervariasi. Apa yang terjadi adalah mutasi memberikan mitokondria yang buruk keuntungan pertumbuhan dibandingikan rekan mereka yang normal. Gen penyakit mitokondria yang pertam a kali di kloning adalah atrofi optik Leber yang diturunkan; gangguan visual yang progresif. Segera setelah itu, menjadi jelas bahwa sebagian besar kasus penyakit Kearns-Sayre (oftalmoplegia eksternal progresif, pigmentasi retina, blok jantung, ataksia serebelar) dan oftalmoplegia eksternal progresif (tanpa stigmata penyakit K-S yang lain) disebabkan oleh berbagai penghapusan dari genom mitokondria. KELAINAN POLIGENIK Penyakit dan kondisi dimana hereditas jelas memainkan peran dominan tetapi tidak satu gen tunggal yang jelas, meliputi: Alkoholisme Asma Atherosklerosis Attention-deficit disorder/hyperactivity Botak dan hirsutisme Resiko kanker payudara Masalah mata yang sering terjadi Autisme Rahang sumbing Diabetes mellitus (tipe I, tipe II) Tekanan darah tinggi Gout idiopatik Stenosis pylorus Schizophrenia Kegemukan Familial combined hyperlipidemia Dan lain-lain Bukti dari polygenic inheritance dari penyakit tertentu meliputi:

Penelitian adopsi menunjukkan bahwa nature lebih penting dari nurture untuk penyakit ini 2. Tidak ada pola klasik dari penurunan pada sebagian besar saudaranya
1.

Page | 1

Orang tua dan saudaranya berada pada peningkatan resiko Semakin sakit indeks pasien, semakin besar resiko terhadap saudara dekat Semakin banyak saudara yang terkena, semakin besar resiko terhadap bayi berikutnya 6. Penyakit memiliki tingkat keparahan yang bervariasi, dan kasus minor dapat ditemukan 7. Karena penyakit disebabkan oleh kumpulan beberapa ketidaknormalan, lingkungan memodifikasi ekspresi penuh dari sebagian besar penyakit ini, dan kembar identik dari pasien, yang memiliki resiko tinggi, tidak terlalu terpengaruh. Hereditas melas memainkan peran dalam tinggi, pertumbuhan, penampakan, warna, suara, dan pola kehilangan distribusi rambut maskulin. Sebagian besar orang akan setuju bahwa kecerdasan, kepribadian, dan kecenderungan untuk berlemak, sepanjang dengan kemampuan tertentu, bergantung paling sedikit pada latar belakang genetik seseorang.
3. 4. 5.

PENYAKIT GENETIK YANG TIDAK PERNAH DITURUNKAN Peraturannya: Telur yang dibuahi dengan penyakit ini tidak dapat hidup Semua pasien dengan penyakit ini memiliki mutasi post-zygotic yang melibatkan hanya sebagian dari sel-nya, dan mengekspresikan kondisinya bervariasi bergantung pada dimana sel yang terpengaruh berada Sejauh ini paling tidak ada tiga:
1. 2.

McCune-Albrights polyostotic dysplasia Proteus syndrome (penyakit yang sebenarnya mempengaruhi manusia gajah) Sindrom Schimmelpenning-Feurerstein yang kurang jelas, dengan hamartoma kulit dan masalah mata dan otak

Page | 1