Mekanisme Kerja Obat Anti Inflamasi Non-steroid Mekanisme kerja utama obat anti inflamasi non-steroid (OAINS) adalah

menghambat bioseintesis prostaglandin melalui penghambatan aktivitas enzim COX. Kedua isoform COX ini akan dihambat oleh aspirin dan OAINS. Aspirin merupakan prototip dari salisilat, mempunyaikemampuan menghambat COX-1 dan COX-2 secara ireversibel (Sundy, 2004).Mekanisme kerja OAINS lainnya dalam menghambat COX adalah yang pertama melaluimediasi terhadap inhibisi time-independent dari COX yang tergantung dari konsentrasi obatnya.Kedua, beberapa OAINS (misalnya indomethacin dan flurbiprofen) memiliki kemampuanmerangsang perubahan struktur time-dependent di tempat COX teraktivasi, yang dapatmenyebabkan penghambatan aktivitas enzim semi-ireversibel (Sundy, 2004).Asam dari OAINS akan terkumulasi di dalam jaringan yang mengalami inflamasi,mukosa gastrointestinal, korteks ginjal, darah, dan di dalam sumsum tulang sesuai dengankeasaman alaminya (p K a 3-5,5) dan kapasitas terikat proteinnya yang tinggi (>90 %). Keadaanini merupakan faktor penentu bukan saja untuk kemampuan anti-inflamasinya namun juga efek samping yang tidak diinginkan dari substansi OAINS ini. Pada inflamasi kronik jaringan paru,OAINS akan meningkatkan produksi leukotrien yang akan menghambat sintesis prostaglandin.Keadaan ini akan menyebabkan reaksi serupa asma. Pada OAINS yang non-asam, netral(parasetamol), atau analgesik lemah (phenazone dan turunannya) substansinya tidak terakumulasi di jaringan yang rusak, namun konsentrasinya relatif tinggi di sistem saraf pusat.Kedua obat ini merupakan penghambat prostaglandin yang lemah di perifer, hanya menghambat prostaglandin di sistem saraf pusat (Steinmeyer, 2000).Selain kemampuan utamanya dalam menghambat sintesis prostaglandin, OAINS jugamemiliki kemampuan dalam menghambat faktor transkripsi, faktor pertumbuhan sel, danmenghambat molekul yang mengatur apoptosis. Pada konsentrasi supraterapi, sodium salisilatmenghambat transkripsi gen regulator nuclear factor B yang berperan dalam mengurangiekspresi dari chemokine dan nitric oxide (NO), serta mengurangi aktivitastumor necrosis factor (TNF). OAINS selektif dan nonselektif COX-2 juga mempunyai kemampuan menghambatangiogenesis melalui hambatan terhadap mitogen-activated protein kinase(ERK2) di selendotelial (Sundy, 2004).Pengaruh OAINS pada GastrointestinalGejala-gejala dispepsia tidak sesuai digunakan sebagai tanda terjadinya komplikasigastrointestinal pada pasien yang mendapat OAINS. Faktorfaktor yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi kemungkinan terjadinya komplikasi gastrointestinal antara lain umur, riwayatadanya ulkus gastroduodenal, penggunaan kortikosteroid dan antikoagulan, dosis OAINS yangdigunakan, adanya infeksi H. Pylori, serta konsumsi alkohol dan merokok. Faktor-faktor iniseperti tampak pada tabel 7 (Wolfeet al ., 1999).)Usia lanjut diketahui sebagai faktor risiko primer untuk terjadinya komplikasigastrointestinal. Risiko ini akan meningkat sejalan dengan bertambahnya usia (Wolfeet al.1999).Konsep terjadinya injuri mukosa gastroduodenal oleh karena OAINS melibatkan banyak teori, mulai dari teori sederhana tentang injuri topikal sampai dengan teori tentang mekanismeyang komplek dengan efek lokal dan sistemik (Wolfeet al 1999.Injuri secara topikal diawali oleh pengaruh langsung keasaman OAINS pada mukosagastroduodenal. Asam lemah dari OAINS berbentuk lipofilik tak terionisasi berada dalam lumengaster yang berasam kuat. Kondisi demikian menyebabkan migrasi melalui mukus gaster melewati membran plasma dan masuk ke permukaan sel epitel, dimana OAINS dipecah menjadi bentuk terionisasi sehingga terjadi trapping ion hidrogen (Wolfeet al , 1999).Obat anti inflamasi non-steroid dapat juga menyebabkan kerusakan mukosa gaster secaratopikal dengan menurunkan hidrofobisitas dari mukosa gaster, sehingga menyebabkan asamlambung dan pepsin melukai permukaan epitel. Injuri mukosa topikal dapat juga terjadi sebagaihasil dari mekanisme tidak langsung, diperantai oleh ekskresi bilier dan diikuti dengan refluksduodenogastrik yang berisi metabolit aktif OAINS (Wolfeet al ., 1999).Sedangkan efek sistemik yang terjadi adalah karena terjadinya penghambatan sintesis PGendogen. Penghambatan pada PG akan menyebabkan penurunan mukus epitel, sekresi bikarbonat, aliran darah mukosa, proliferasi epitel, dan injuri pada ketahanan mukosa. Gangguan pada ketahanan mukosa akan menyebabkan injuri yang bisa disebabkan oleh faktor-faktor endogen seperti asam lambung, pepsin, dan garam empedu, serta oleh faktor eksogen sepertiOAINS, etanol, dan agen-agen lainnya (Wolfeet al ., 1999).

2.Pembagian OAINSOAINS dapat dibagi dalam 3 kelas besar, yaitu aspirin dan salisilat, nonselektif, serta penghambat selektif COX-2. Obat anti inflamasi non-steroid nonselektif dapat dibagi lagimenjadi beberapa subkelas berdasarkan struktur kimianya (Sundy, 2004) OAINS Penghambat Selektif COX-2 Selama beberapa tahun terakhir, penghambat selektif COX-2 (coxib) telah menjadi obatyang paling cepat berkembang dalam armamentarium OAINS. Para analisis keuanganmemperkirakan bahwa coxib akan menjadi blockbuster dalam industri farmasi, dengan perkiraan penggunaan >30 juta perhari (Mardini et al ., 2001; Harris et al ., 2006).Kelebihan coxib atas OAINS sebelumnya sangat jelas berhubungan dengan peran dariCOX-2 dalam perbandingannya dengan COX-1. Penelitian-penelitian yang ada saat inimembuktikan perbedaan yang terang dari kedua isoform ini. Hal ini akan berakibat bukan sajaterhadap penggunaan klinis dari coxib, namun juga pengaruhnya pada pandangan tentanginflamasi, penyakit-penyakit kardiovaskuler, penyakit Alzheimer, kanker, dan masih banyak lagi(Mardiniet al ., 2001). 1.Hipotesis COX-2Dalam perbandingannya dengan OAINS konvensional, muncul suatu hipotesis yangdisebut sebagai hipotesis COX-2 ( the COX-2 hypothesis ). Hipotesis ini mengatakan bahwa padadosis efektif yang sama, coxib akan menyebabkan efek samping gastrointestinal berat yang lebihsedikit dibandingkan dengan OAINS nonselektif konvensional. Hipotesis ini didasarkan padaasumsi bahwa: a) penghambatan terhadap COX-2 hanya sedikit dan seperlunya untuk efek analgesik/antiinflamasinya, dan b) penghambatan terhadap COX-1 sebagian besar akanmenimbulkan terjadinya toksisitas gastrointestinal yang serius (Mardiniet al ., 2001; Fitzgeraldet al ., 2001).Ada 2 persyaratan yang diperlukan untuk menguji hipotesis bahwa coxib memilikitoleransi yang lebih baik dibandingkan dengan OAINS nonselektif konvensional. Pertama, coxibharus tidak menghambat aktivitas COX-1 pada organ target yang relevan secara klinis (mukosagastrointestinal dan platelet) dalam konsentrasi plasma terapeutik. Kedua, perhitungan clinical end points harus mencerminkan toksisitas gastrointestinalcyclooxygenase-1dependent (Fitzgeraldet al ., 2001). Namun perlu ditekankan bahwa selektivitas biokemikal yang ada hanya merupakan salahsatu faktor yang mempengaruhi keluaran klinik pada pasien yang mendapat terapi coxibSelektivitas biokemikal masing-masing OAINS tergantung dari konsentrasinya yangdinilai secarain vitro. Profil selektivitas OAINS dapat dilihat dariinhibition concentration by50%(IC50). IC50untuk COX-1 dari suatu OAINS adalah konsentrasi OAINS tersebut yangdiperlukan untuk menekan aktivitas COX-1 sampai 50%. IC50 untuk COX-2 dari suatu OAINSadalah konsentrasi OAINS tersebut yang diperlukan untuk menekan aktivitas COX-2 sampai.Dengan demikian semakin tinggi angka perbandingan IC50 COX-2 dengan IC50 COX-1dari suatu OAINS berarti semakin kecil manfaat yang didapatkan sebagai anti inflamasidibandingkan risiko efek samping yang terjadi (Simon, 2001 Anonim. 2008 [cited: February 5, 2008]. Inflammation. [4 screens]. Available from http://adkpathcourse.blogspot.com .Beiche, F., Scheuerer, S., Brune, K., Geisslinger, G., Goppelt-Streube, M. 1996. Up-regulationof cyclooxygenase-2 mRNA in the rat spinal cord following peripheral inflammation. FEBS Lett ;

edition. New York: Pergamon Press. Vol. I:579-580,588,593.Graham, D.Y., Smith J.L. 1983. Gastroduodenal complications of chronic NSAID therapy. Am J Gastroenterol

, 83:10811084. Grosser, T., Fries, S., FitzGerald, G.A. 2006. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Investig , 116(1):4-15.Hawkey, C.J., Langman, M.J.S. 2003. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks andmanagement. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut ; 52:600-608.Insel, P.A. 1996. Analgetic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in thetreatment of gout. In A.G. Gilman (ed.). Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Theurapeutics .9 th Edition. New York: Pergamon Press.Isbagio, H. 1992. Peranan Obat Anti Inflamasi Non Steroid terhadap Nyeri dan Inflamasi padaPenyakit Reumatik. Cermin Dunia Kedokteran , No. 78.Isbagio, H. 2003. Penatalaksanaan Nyeri sebagai Model Pendekatan Interdisiplin pada PasienGeriatri. Dalam Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Nasional I PB PAPDI, Yogyakarta.Kartasasmita, R.E. 2002. Perkembangan Obat Antiradang Bukan Steroid. Acta Pharmaceutica Indonesia . Vol. XXVII, No. 4, Desember 2002.Kertia, N. 2003. Nyeri dan Inflamasi dalam Bidang Reumatologi dalam Asdie, A.H., Sjabani,M., Suseno, P., Widayati, K., Budiarto, L (eds), Naskah Lengkap Pertemuan IlmiahTahunan V Ilmu Penyakit Dalam , hal.108-117. MEDIKA Fakultas Kedokteran UGM,Yogyakarta Komhoff, M., Grone, H.J., Klein, T., Seyberth, H.W., Nusing, R.M. 1997. Localization of Cyclooxygenase1 and 2 in Adult and Fetal Human Kidney: Implication for RenalFunction. Am J Physiol , 272:F460-F468.Korolkovas, A. 1988. Essentials of Medicinal Chemistry. 2 nd edtion. New York: A Wileylnterscience Publ. 1052-1053.Lichtenstein, D.R., Syngal, S, Wolfe, M.M. 1995. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and thegastro-intestinal tract. The double-edged sword. Arthritis Rheum , (38):518.Lo, V., Meadows, S. 2006. When should COX-2 selective NSAIDs be used for osteoarthritis andrheumatoid arthritis? J Fam Prac , 55(3):260-262.Mamdani, M., Juurlink, D.N., Lee, D.S., Rochon, P.A., Kopp, A., Naglie, G., Austin, P.C. 2004.Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugsand congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohortstudy. Lancet , 363:1751-1756.Mattia, C., Colluzi, F. 2005. COX-2 Inhibitors: Pharmacological Data and Adverse Effects. Min Anest ,71:461-70.McAdam, B.F., Lawson, F.C., Mardini, I.A., Kapoor, S., Lawson, J.A., Fitzgerald, G.A. 1999.Systemic Biosynthesis of Prostacyclin by Cyclooxygenase (COX-2): The HumanPharmacology of Selective Inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci , 96(1):272-277.Merck. 1999 [cited: July 20, 2007]. VIOXX

 (rofecoxib tablets and oral suspension). [21screens]. Available from .Ong, C.K.S., Lirk, P., Tan, C.H., Seymour, R.A. 2007. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal AntiInflammatory Drugs. Clin Med Res , 5(1):19-34.Pfizer. 2004 [cited: July 20, 2007]. BEXTRA valdecoxib tablets. [17 screens]. Available from .Pfizer. 2007 [cited: July 20, 2007]. CELEBREX celecoxib capsules. [30 screens]. Availablefrom . Rajakariar, R., Yaqoob, M.M., Gilroy, D.W. 2006. COX-2 in Inflammation and Resolution. Mol interv , 6(4):199-207.Roda, R.P., Bagn, J.V., Soriano,Y.J., Romero, L.G. 2007. Use of nonsteroidal antiinflammatorydrugs in dental practice . Med Oral Patol Oral Cir Bucal , 12:E10-8.Sanghi, S., MacLaughlin, E.J., Jewell, C.W., Chaffer, S., Naus, P.J., Watson, L.E., Dostal, D.E.2006. Cyclooxygenase-2 Inhibitors: A Painful Lesson. Cardiovas & Haemato Disord- Drug Targ , 6(2):83-98.Simmons, D.L., Botting, R.M., Timothy, H.L.A. 2004. Cyclooxygenase Isozymes: The Biologyof Prostaglandin Synthesis and Inhibition . Pharmacol Rev, 56:387437.Singh, G., Ramey, D.R., Morfeld, D., Hatoum, H.T., Fries, J.F. 1996. Gastrointestinal tractcomplications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med , 156:15301536.Smith, H.S., Whitney Baird, W. 2003. Meloxicam and selective COX-2 inhibitors in themanagement of pain in the palliative care population . Am J Hosp Pal Care , 20(4):297-306.Solomon, D.H., Schneeweiss, S., Glynn, R.J., Kiyota, Y., Levin, R., Mogun, H. 2004.Relationship between Selevtive Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute MyocardialInfarction in Older adults. Circulation , 109:2068-2073.Sorli, C.H., H.J. Zhang, M.B. Amstrong, R.V. Rajotte, J. Maclouf, R.P. Robetson. 1998. Basalexpression of cyclooxygenase-2 and nuclear factor-interleukin 6 are dominant and

coordinately regulated by interleukin 1 in the pancreatic islet. Proc Natl Acad Sci , 95(4):1788-1793Steinmeyer, J. 2000. Pharmacological basis for the therapy of pain and inflammation withnonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Res , 2:379385.Sundy, J.S. 2004. In W.J., Koopman, L.W., Moreland (Eds.). Nonsteroidal anti-inflammatorydrugs. Therapeutic Approaches in the Rheumatic Diseases, in Arthritis and Allied Condition, A Textbooks of Rheumatology . 15 th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins. 1:679-704.Targownik, L.E., Thomson, P.A. 2006. Gastroprotective Strategies among NSAID Users,Guidelines for appropriate use in chronic illness.

Can Fam Physician , 52:1100-1105 . Warner, T.D, Mitchell, J.A. 2004. Cyclooxygenase: new forms, new inhibitors, and lessons fromthe clinic. FASEB , 18:790-804.Weinblatt, M.E. 2003. Anti-Inflammatory Drugs: NSAIDs, COX-2 Selective Inhibitors,Glucocorticoids and Anti-Cytokine Agents. Harvard-MIT Division of Health Sciencesand Technology.Whitten, C. E., Donovan, M., Cristobal, K. 2005. Treating Chronic Pain: New Knowledge, MoreChoices. The Permanente Journal, 9(4).Winfield. 2001. Pain management. In J.H., Klippel, I.J.,Crofford, J.H.,Stone, C.M.,Weynand(eds.). Primer on The Rheumatic Diseases . 12 th edition:573-578. Arthritis Foundation.Georgia.Wolfe, M.M., Lichtentstein, D.R., Singh, G. 1999. Gastrointestinal Toxicity of NonsteroidalAntiinflammatory Drugs. N Engl J Med , 340(24):1888-1900.Zimmermann, K.C., M. Sarbia, K. Schror, A.A. Weber. 1998. Constitutive cyclooxygenase-2expression in healthy human and rabbit gastric mucosa. Mol Pharmacol , 54(3):536-540