9

NEFROLOGI JANIN FUNGSI GINJAL INTRAUTERIN

Wim T. Pangemanan, A. Kurdi Syamsuri,HM. Hatta Ansyori

Sejak jaman Hippocrates, telah diketahui bahwa janin memproduksi urin. Secara umum diketahui bahwa, paling tidak pada akhir kehamilan, sebagian besar cairan ketuban diatur oleh produksi urin ginjal janin. Walaupun plasenta merupakan organ utama pengatur janin, ginjal janin juga berperan dalam pengaturan tekanan arteri, homeostasis cairan dan elektrolit, keseimbangan asam basa dan sintesa hormonal janin. Maturasi ginjal Sistem ekskresi ginjal pada manusia melewati 3 tahap perkembangan morfogenik. Tahap pertama ditandai dengan munculnya sepasang tubulus yang membentuk pronefros, suatu organ nonfungsional yang muncul sekitar minggu ketiga kehamilan dan mengalami involusi sempurna dalam waktu minggu. Tahap kedua adalah perkembangan mesonefros, yang timbul lebih distal sepanjang nefrotom dan mengandung sekitar ! pasang glomerulus dan dinding tubulus yang tebal. "ada minggu kelima kehamilan, ginjal mesonefrik sudah dapat membentuk urin. #esonefros mengalami degenerasi pada minggu ke $$ hingga minggu ke $ kehamilan yang diikuti pembentukan tunas ureterik. Tahap ketiga dan fase terakhir perkembangan ginjal adalah timbulnya metanefros, atau ginjal metanefrik yang matang. "erkembangan tahap terakhir ini tergantung pada interaksi antara tunas ureterik dengan massa sel mesenkim yang tidak berdiferensiasi yang mengandung blastema nefrogenik. %ungsi tubulus ginjal dimulai pada ginjal metanefrik manusia antara minggu ke & dan $ kehamilan, dan pada minggu ke $', saluran Henle berfungsi dan terjadi reabsorpsi tubulus. (efron)nefron baru dibentuk sampai minggu ke tiga puluh enam kehamilan pada janin manusia. (efrogenesis telah terbentuk secara sempurna pada saat kelahiran bayi cukup bulan, tetapi pembentukan nefron terus berlanjut setelah kelahiran pada bayi kurang bulan. *eadaan ini juga terjadi pada perkembangan nefron, dimana terjadi perpanjangan saluran Henle dan pembentukan lekukan pada tubulus proksimal. Aliran darah ginjal +injal pada bayi baru lahir mendapat darah sekitar $, sampai $- . dari cardiac output, sedangkan ginjal janin hanya mendapat sampai ' . dari output darah ventrikel selama trimester terakhir kehamilan. +injal menempati persentase berat badan lebih besar pada janin dibanding dengan masa kehidupan selanjutnya. "ada ginjal domba, aliran darah ginjal /RBF0 berkisar sekitar $,, sampai dengan ,! ml1menit1g berat ginjal. 2liran darah ginjal /RBF) yang relatif rendah ini berhubungan dengan resistensi vaskular ginjal yang tinggi dan fraksi filtrasi yang rendah dibandingkan dengan binatang yang baru lahir. /+br. $0.

"ada anak domba, tidak terjadi peningkatan RBF yang segera pada saat lahir. 2kan tetapi terjadi redistribusi aliran darah pada korteks superfisial sehingga rasio antara aliran korteks dalam dan aliran korteks luar adalah lebih kecil dibandingkan dengan janin. "ada minggu) minggu selanjutnya setelah lahir, RBF meningkat pada anak anjing, anak babi dan anak domba mungkin karena penurunan yang lebih besar pada resistensi vaskular dibanding dengan organ)organ lain dan terjadi peningkatan tekanan arteri /+br. $0.
Janin domba Domba baru lahir

Hari

Baru lahir

Hari

Baru lahir

Hari

Baru lahir

Hari

Baru lahir

+br.$. 3ata)rata S4#5, aliran darah ginjal /RBF0, resistensi vaskuler ginjal /R R0, fraksi filtrasi /FF0, dan tekanan darah arteri rata)rata /!AB"0 pada tiga kelompok janin domba dan satu kelompok domba yang baru lahir berumur 3 sampai $& hari. (ilai domba yang baru lahir berbeda bermakna dibanding nilai fetus /<!,!,0. 5 Standard 4rror #ean

Terjadinya peningkatan tekanan arteri yang sering lebih kecil dibandingkan dengan peningkatan RBF# menunjukkan bahwa terdapat faktor)faktor lain selain faktor tekanan yang mungkin bertanggung jawab terhadap perubahan hemodinamik ginjal pasca kelahiran. +injal yang matur mampu mempertahankan RBF yang relatif konstan walaupun terjadi perubahan pada tekanan perfusi diatas rentang tekanan -! sampai $,! mmHg, suatu fenomena yang dikenal sebagai autoregulasi. "ada tekanan perfusi yang sangat rendah dimana ginjal janin terpapar /'!)6! mmHg0, terdapat bukti bahwa ginjal janin dapat mengadakan autoregulasi. RBF janin tetap stabil setelah terjadi peningkatan tekanan darah arteri sebesar $6. selama pemberian infus vasopresin arginin /A "0, yang menunjukkan bahwa janin mampu mengadakan autoregulasi RBF pada peningkatan tekanan perfusi ginjal yang sedang.

Faktor-faktor yang mengatur hemodinamik ginjal Sistem renin-angiotensin

"ada awal tahun $&7!an, terbukti bahwa janin domba yang dianestesi dapat mengeluarkan renin kedalam sirkulasi darahnya. Selanjutnya, kateterisasi fetus secara kronis dapat memproduksi angiotensin 88 /2880 jika terdapat stimulasi terhadap pelepasan renin. *adar renin janin lebih tinggi dibanding kadar renin ibu, sedangkan kadar 288 adalah sama. *adar plasma renin dan 288 tidak dapat distimulasi setelah dilakukan nefrektomi bilateral pada janin domba, dan setelah dilakukan nefrektomi pada domba betina, aktifitas plasma renin menurun pada domba betina, tetapi tidak terjadi perubahan pada janin. Temuan ini menunjukkan bahwa /$0 renin tidak dapat melewati plasenta dan / 0 sistem renin)angiotensin janin adalah otonom. Selanjutnya, penekanan sistem renin)angiotensin maternal dengan diet tinggi garam tidak mempunyai efek terhadap aktifitas sistem janin. "eranan sistem renin)angiotensin dalam mengatur sirkulasi janin dan hemodinamik ginjal telah dipelajari pada beberapa laboratorium. "emberian 288 intravena pada janin meningkatkan tekanan arteri dan menurunkan aliran umbilikus. 3espons vasopresor dan vasokonstriktor ginjal terhadap infus 288 adalah lebih kecil pada janin domba dibanding dengan domba dewasa, mungkin karena lebih banyak reseptor yang ditempati oleh 288 endogen. "emberian 288 pada janin juga mengakibatkan penurunan RBF, sedangkan tingkat filtrasi glomerular /GFR) tetap stabil, menunjukkan bahwa 288 bekerja secara primer dengan meningkatkan tonus arteriol eferen, seperti yang tampak pada orang dewasa. Sistem renin ) angiotensin memegang peranan penting pada respons terhadap perdarahan. "engurangan volume darah janin secara cepat sekitar 3. menyebabkan peningkatan bermakna pada kadar renin dan 288 pada janin binatang, demikian juga pada hipoksia fetus. 3espons kardiovaskular dan endokrin janin tampaknya lebih kecil pada perdarahan yang kronik 1 lama dibandingkan dengan perdarahan yang terjadi secara cepat, dan penurunan RBF setelah pengeluaran !. volume darah fetoplasenta dapat ditiadakan dengan pemberian kaptopril, suatu en9im inhibitor konverting angiotensin 8 yang kuat. Sebaliknya, 8wamoto dan 3udolph melaporkan bahwa penurunan RBF akibat perdarahan janin terus berlanjut setelah pemberian infus saralasin, antagonis 288. "erbedaan ini menunjukkan bahwa kaptopril yang menghambat penghancuran bradikinin, bukan saralasin. "eningkatan bradikinin selanjutnya pada sirkulasi dapat menutupi efek perdarahan pada RBF. "erlu diketahui bahwa pemberian kaptopril pada binatang hamil merupakan bahan fetotoksik pada domba dan kelinci karena efeknya terhadap aliran darah uterus. Hal ini juga berhubungan dengan penurunan produksi prostaglandin, terganggunya peningkatan kadar kortisol yang biasanya terjadi sebelum persalinan dan menghambat peningkatan kadar oksitosin yang diinduksi oleh 288. "ada manusia, tercatat beberapa kasus kejadian cacat pada janin dan neonatus akibat terapi kaptopril selama kehamilan. "engamatan ini menunjukkan bahwa sistem renin angiotensin janin memegang peranan penting pada kelangsungan hidup janin dan awal kejadian tersebut berhubungan dengan persalinan.

Sistem persarafan simpatis ginjal Sistem saraf simpatis mungkin ikut berperan dalam mengatur hemodinamik ginjal janin. :immerman mendapatkan bahwa tubulus kontortus janin manusia yang berumur $3

sampai $6 minggu mengandung ujung)ujung persarafan. Sirkulasi ginjal janin domba berumur $$3 sampai $ ! hari /cukup bulan ; $', hari0 memberikan reaksi terhadap norepinefrin eksogen tetapi tidak pada tiramin, yang menunjukkan bahwa inervasi adrenergik pada ginjal janin belum terbentuk dengan sempurna pada tahap ini. <enervasi ginjal janin tidak mempunyai efek pada RBF istirahat, tetapi secara parsial menghambat vasokonstriksi ginjal yang berhubungan dengan hipoksia janin. Stimulasi langsung saraf simpatis ginjal menyebabkan penurunan RBF dan peningkatan resistensi vaskuler pada janin domba dan anak domba yang baru lahir, tetapi perubahan)perubahan tersebut lebih jarang terlihat pada janin. =uckley dan kawan)kawan juga menunjukkan bahwa vaskularisasi ginjal kurang bereaksi terhadap rangsangan saraf ginjal pada babi baru lahir dibandingkan dengan kehidupan selanjutnya. =erlainan dengan temuan pada binatang)binatang dewasa sebelumnya, stimulasi saraf ginjal berhubungan dengan vasodilatasi ginjal pada janin domba selama terjadi blokade )adrenoreseptor. >asodilatasi ginjal ini tidak tergantung pada reseptor kolinergik atau dopaminergik tetapi secara keseluruhannya dihambat oleh propanolol dan 8?8 $$-.,,$, suatu antagonis selektif ) adrenoseptor. (orepinefrin yang dikeluarkan neuron mungkin mengaktifkan )adrenoseptor untuk menghasilkan vasodilatasi vaskular ginjal janin. Hasil yang sama juga didapati selama pemberian infus norepinefrin intrarenal dengan adanya blokade )adrenoseptor. @rang dapat berspekulasi bahwa maturasi sistim adrenergik ginjal mungkin berhubungan dengan do$n%re&u'ation dari ) adrenoseptor pada pembuluh darah ginjal, seperti yang ditunjukkan pembuluh darah lain. Prostaglandin +injal janin pada binatang dan manusia mempunyai kapasitas untuk biosintesis dan katabolisme prostaglandin dan pada babi, pembuluh darah janin babi mempunyai kapasitas lebih besar untuk melepaskan prostaglandin dibanding dengan babi dewasa. "enghambatan sintesis prostaglandin oleh indometasin atau meklofenamat menyebabkan peningkatan bermakna pada resistensi vaskuler ginjal janin, penurunan RBF# peningkatan tekanan darah sistemik dan penurunan aktifitas plasma ginjal. <engan demikian prostaglandin merupakan modulator penting pada tekanan vaskular ginjal dan sekresi renin selama kehidupan janin. Sistem kallikrein kinin 4kskresi kallikrein urin meningkat secara bermakna selama maturasi janin hingga lahir, bahkan jika diadakan koreksi terhadap berat ginjal maupun GFR. Terdapat hubungan yang erat antara peningkatan ekskresi kallikrein ini dengan peningkatan RBF. Selanjutnya, penghambatan kininase 8 berhubungan dengan penurunan resistensi vaskular ginjal janin. Faktor natriuretik atrium %aktor natriuretik atrium /ANF0 adalah hormon yang bersirkulasi selama kehidupan janin, dan kadar plasma janin lebih tinggi dibanding dengan kadar plasma maternal. *onsentrasi ANF pada cairan ketuban berbanding langsung dengan kadar urin janin / ! , pg1ml0. =ayi prematur mempunyai kadar ANF lebih tinggi /$73 ', fmol1ml0 dibanding dengan neonatus cukup bulan /'7 - fmol1l0. Aokasi ANF pada jantung

berubah)ubah selama perkembangan dari kardiosit ventrikel /janin0 ke kardiosit atrium /dewasa0. Hal ini seiring dengan perubahan kadar messen&er asam ribonukleat /RNA0 pada kardiosit ventrikel dan kardiosit atrium. 8nfus ANF sistemik ke janin dan domba baru lahir menimbulkan penurunan RBF dan peningkatan resistensi vaskular ginjal. Sebaliknya, infus intrarenal ANF menyebabkan vasodilatasi ginjal. <engan demikian, efek vasokonstriktor ginjal pada pemberian 2(% sistemik mungkin adalah akibat sekunder dari aktivasi mekanisme kompensasi. %iltrasi glomerulus Terdapat GFR yang rendah selama kehidupan janin, dan meningkat seiring dengan peningkatan usia kehamilan. Tetapi GFR tetap stabil pada periode terakhir kehamilan jika dilakukan koreksi terhadap berat ginjal atau berat badan janin. /+br. 0 Selama ' jam pertama setelah kelahiran, GFR pada bayi preterm menunjukkan tahap perkembangan intrauterin. Aeake dan +uignard mengamati adanya hubungan yang erat antara GFR dan usia kehamilan pada bayi baru lahir yang dilahirkan antara usia kehamilan 7 sampai '3 minggu. Seperti yang dijelaskan pada janin domba, GFR tetap stabil jika diadakan koreksi terhadap berat badan. Bang menarik adalah pada bayi prematur GFR1kg berat badan /$,!7 !,$ ml1menit1kg0 yang diukur selama ' jam pertama setelah lahir adalah sama dengan GFR pada janin domba cukup bulan /$,$' !,!- ml1menit1kg0. #aturasi GFR selama kehidupan janin mungkin merupakan hasil kombinasi dari faktor) faktor yang meningkatkan maupun yang menghambat filtrasiC /$0 nefrogenesis aktif, / 0 perubahan resistensi vaskuler ginjal, /30 peningkatan fungsi nefron)nefron superfisial dan /'0 modifikasi faktor)faktor yang terlibat dalam proses ultrafiltrasi. GFR meningkat pada minggu)minggu setelah kelahiran pada anak marmut, anak anjing, dan anak domba. "eningkatan GFR pada anak domba terjadi pada beberapa jam pertama setelah lahir dan terus berlangsung selama minggu pertama pasca kelahiran. /+br. 30. "eningkatan yang cepat pada GFR ini lebih menunjukkan adanya perubahan fungsional daripada perubahan morfologi dan diduga terjadinya peningkatan perfusi glomerular ini merupakan hasil pengumpulan dari nefron)nefron kortikal superfisial. <engan demikian ginjal yang cukup bulan beradaptasi pada kelahiran dengan cara meningkatkan beban filtrasi pada nefron, dimana dapat terjadi reabsorpsi tubular. %ungsi tubulus %aktor)faktor yang mempengaruhi produksi urin pada ginjal janin telah diteliti pada janin domba yang dianestesi lebih dari 3! tahun lalu. "ada janin domba, pengaliran urin /6!! sampai $ !! ml1hari0 kedalam kavum amnion melalui uretra dan kedalam kavum alantois melalui urakusD mempertahankan jumlah volume ini merupakan hal yang penting untuk perkembangan janin normal. "enelitian terakhir yang meneliti bagian)bagian kontraktilitas pada urakus domba menunjukkan kemungkinan adanya bagian yang mengontrol pergerakan urin kedalam kavum alantois.

ml#min#g$%

EEEEEEEEE

ml#min

Gmur kehamilan /hari0 +br. . Tingkat filtrasi glomerulus /GFR0 dalam ml1menit /EE0 dan 1gm berat ginjal /))0. =erat ginjal dalam gram /EE EE0. /<ikutip dari 3obillard F4, dkkC 2m F @bstet +ynecol $ C6!$,$&7,0

2lantois pada manusia secara normal mengalami degenerasi pada awal kehamilan sehingga urin janin yang mengalir kedalam kavum amnion adalah sekitar 3! hingga 66! ml1hari. Selanjutnya akan dibahas pengaturan cairan dan larutan sepanjang tubulus ginjal selama perkembangan dan faktor)faktor yang mempengaruhi volume dan komposisi urin janin. (atrium "ada orang dewasa, lebih dari &&. filtrasi natrium direabsorpsi oleh tubulus ginjal. Selama kehidupan janin reabsorpsi natrium adalah rendah, jadi jumlah natrium diekskresikan pada periode ini adalah lebih besar dibandingkan dengan kehidupan selanjutnya. "ada janin domba, reabsorpsi natrium berkisar antara -, sampai &,. dan terus meningkat dengan meningkatnya usia kehamilan. "ola yang sama juga didapati pada bayi)bayi kurang bulan yang dibandingkan dengan neonatus cukup bulan.

+%3 Fanin

+%3 /ml1min0 ))))))))) +%3 /ml1min1g*W0 ) ) ) ) ) ) =erat ginjal /g0

Berat injal Janin !gram"

Fanin

$ jam ' jam ' jam =aru lahir

&'a() dan F*'a(

Fanin

$ jam

' jam =aru lahir

' jam

+br.3. 3ata)rata S4#5, tingkat filtrasi glomerulus /GFR0 dalam ml1menit, ekskresi natrium /G(aH>D 0 dalam eI 1 menit dan fraksi ekskresi natrium /%4(aH D J 0 dalam ., sebelum dan setelah kelahiran domba dengan seksio sesar. 5 ; < !.!, nilai fetus dibanding dengan nilai yang baru lahir.K ; < !.!, nilai baru lahir pada $ jam dibanding dengan nilai pada ' jam dan ' jam. /<ikutip dari (akamura *T, dkkC "ediatr 3es $C $, $&-7.0 5 Standard 4rror #ean

8maturitas tubulus ginjal, volume cairan ekstraseluler yang besar, adanya faktor) faktor natriuretik dalam sirkulasi dan tubulus yang relatif tidak sensitif terhadap sirkulasi aldosteron telah diduga sebagai faktor)faktor yang mengatur ekskresi natrium dalam jumlah yang besar pada ginjal imatur. %aktor tambahan lainnya adalah perbedaan distribusi reabsorpsi natrium antara bagian proksimal dan distal nefron pada ginjal imatur dibandingkan dengan ginjal yang matur. "enelitian terakhir menunjukkan bahwa terdapat fraksi yang lebih besar dari natrium yang difiltrasi yang kemudian direabsorbsi pada bagian distal nefron pada janin domba dibandingkan dengan ginjal dewasa /+br. '0, dimana proporsi reabsorbsi proksimal adalah lebih rendah. Terdapat persentase yang lebih besar pada reabsorbsi bagian distal terhadap total reabsorbsi natrium pada janin yang muda dibandingkan dengan janin yang lebih tua. Walaupun diduga bahwa terdapat ketidakseimbangan glomerulotubuler pada ginjal imatur, tetapi terdapat korelasi langsung antara GFR dengan reabsorpsi natrium tubulus proksimal pada janin domba. "ada saat lahir, terdapat gangguan sementara pada keseimbangan glomerulotubuler iniC natriuresis terjadi dalam jam setelah kelahiran anak domba dengan seksio sesar walaupun terjadi peningkatan pada GFR /+br. ,0. <ua puluh empat jam setelah kelahiran, reabsorbsi natrium fraksional meningkat dan mencapai kadar dewasa, keadaan ini menunjukkan adaptasi yang cepat dari ginjal cukup bulan pada kehidupan ekstra uterin. "erubahan yang cepat ini terjadi pada kelahiran cukup bulan dan tidak dapat terjadi sebelum kehamilan cukup bulan karena adanya imaturitas tubulus ginjal. Hal ini juga dapat menerangkan adanya ekskresi garam yang tidak sesuai oleh bayi kurang bulan.

+lukosa *apasitas reabsorpsi glukosa yang tinggi terdapat pada janin marmut, janin domba, dan anak anjing yang baru lahir, dibandingkan dengan yang dewasa. 3obillard dan kawan) kawan menemukan bahwa kapasitas ekskresi tubular maksimal ginjal untuk glukosa setelah dilakukan koreksi terhadap GFR /Tm1+%30 adalah lebih besar pada janin domba dibandingkan dengan domba dewasa. 2mbang batas plasma ginjal untuk glukosa juga lebih besar selama kehidupan janin dan meningkat seiring dengan usia kehamilan.

Fraksi +eabsorbsi 'atrium !,"

Fanin $$ )$ ! hari Fanin $ ,)$37 hari <ewasa

+br. '. 3ata)rata S4#5, fraksi reabsorpsi natrium pada domba tidak hamil, dan pada dua kelompok janin domba. "ersentase dari keseluruhan reabsorpsi natrium proksimal, diukur dengan menggunakan klirens litium, meningkat seiring dengan umur. 5 Standard 4rror #ean

*arakteristik transport glukosa dengan perkembangan ginjal telah diteliti dengan menggunakan )metil)<)glukopiranosid /)#+0, suatu bahan yang mengambil bagian pada pembawa <)glukosa terdapat pada membrana siliaris tubulus proksimal tetapi tidak bereaksi dengan sistem tranportasi <)glukosa pada daerah basolateral. Aelievre)"egorier dan +eloso menunjukkan bahwa transport )#+ pada irisan)irisan ginjal janin tikus mendekati cukup bulan menggambarkan karakteristik dewasa, dimana transport dihambat oleh florhi9in, dan pengambilan )#+ tergantung pada natrium. Selanjutnya, =eck dan kawan)kawan merupakan yang pertama sekali menunjukkan adanya bukti perkembangan sistim transpor glukosa yang tergantung pada (aH pada tubulus proksimal janin kelinci pada kehamilan lanjut. Sistem transport tersebut menunjukkan adanya stereospesifik, elektrogenik, kation)spesifik dan pH)sensitif. <engan demikian sistem transport janin untuk glukosa secara kualitatif adalah sebanding dengan dewasa.

Tingkat %iltrasi +lomerular /GFR0 /ml1min0

Tingkat aliran urin /ml1min0

4kskresi (atrium /umol1min0

Waktu /jam0 br- .- +ata-rata S*M/0 tingkat aliran urin0 ekskresi natrium0 dan tingkat filtrasi glomerulus sebelum dan setelah kelahiran !balok garis-garis" dari domba dengan seksio sesar- !Dikutip dari Smith F 0 1umbers *+2 Perubahan pada fungsi ginjal setelah kelahiran pada domba dengan seksio sesar- J De3 Physiol 452 46.0 4788-" / Standard *rror Mean

Smith dan Aumbers meneliti respons ginjal janin terhadap keadaan hiperglikemia maternal dan terjadinya hiperglikemia janin pada domba. +likosuria yang terjadi pada seluruh janin berhubungan dengan diuresis dan natriuresis. "eningkatan fraksi ekskresi ultrafiltrasi glomerulus menunjukkan bahwa diuresis merupakan akibat langsung dari glukosa yang tidak direabsorbsi yang bertindak sebagai osmotik diuretik. <engan demikian glukosa menyebabkan osmotik diuresis pada ginjal janin seperti yang terjadi pada dewasa jika Tm dilampaui. 2sam dan basa organik *lirens plasma asam organik para)aminohippura yang rendah pada janin dan neonatus menunjukkan bahwa jalur sekresi tubulus adalah imatur selama perkembangannya. Temuan ini juga menggambarkan bahwa sirkulasi jukstamedularis mengalihkan aliran darah melalui vasa rekta dan menurunkan sirkulasi peritubuler yang memberikan darah pada sel)sel sekresi. Hal ini merupakan bukti terbaru bahwa ginjal janin dapat mensekresi basa organik, walaupun tidak sebanyak kadar yang dihasilkan dewasa.

$alium 4kskresi kalium tergantung pada /$0 reabsorpsi tubular setelah filtrasi yang melalui membrana glomerulus, dan / 0 sekresi. "ada awal kehamilan, sekresi kalium rendah dan meningkat seiring dengan meningkatnya usia kehamilan. "eningkatan sekresi kalium pada janin mendekati cukup bulan ini mungkin merupakan hasil dari /$0 adanya daerah permukaan tubulus yang besar untuk sekresi kalium dibandingkan dengan ukuran badan, / 0 peningkatan aktifitas (aH, *H)2T"ase, /30 peningkatan sensitifitas nefron ginjal terhadap aldosteron. "ada akhir kehamilan, janin telah mampu mensekresi kalium. 3eabsorbsi kalium fraksional yang diukur pada janin domba mendekati cukup bulan /67,!- &,7 ., n ; $30 adalah sama dengan kadar yang diukur pada anak domba baru lahir ' jam atau lebih setelah kelahiran dengan seksio sesar /,-,3 ',76., n ; $ 0 dan pada domba betina dewasa /, 7,6., n ; ,0. <engan demikian, jalur sekresi untuk kalium tampaknya telah matang selama akhir kehidupan janin. Homeostasis asam basa +injal dewasa memegang peranan penting dalam pengaturan keseimbangan asam)basa. *eadaan ini dicapai melalui reabsorbsi bikarbonat yang difiltrasi pada bagian proksimal nefron, sekresi ion hidrogen, dan pembentukan bikarbonat baru melalui sistim bufer urin dari asam dan amoniak yang dititrasi. +injal janin juga terlibat pada pengaturan keseimbangan asam basa. pH urin selalu lebih rendah dibandingkan dengan pH plasma, ekskresi asam dan amoniak yang dititrasi ini meningkat seiring dengan peningkatan usia demikian juga dengan ekskresi asam. Terdapat peningkatan yang bertahap peranan ginjal janin dalam pengaturan homeostasis asam basa. Fanin domba mereabsorpsi antara -! hingga $!!. bikarbonat hasil filtrasi. 3eabsorpsi bikarbonat membuka jalur bagi reabsobrsi klorida pada tubulus proksimal yang matur, dan ini tergantung pada aktifitas karbonik anhidrase yang adekuat. "ada janin domba, reabsorbsi bikarbonat dan klorida meningkat seiring dengan usia kehamilan. Hal ini menunjukkan adanya peningkatan aktifitas karbonik anhidrase, karena penghambatan karbonik anhidrase oleh aseta9olamid menyebabkan peningkatan yang bermakna pada ekskresi bikarbonat dan pH urin. *arbonik anhidrase juga dijumpai pada ginjal janin manusia pada akhir kehamilan. Walaupun respons ginjal terhadap asidosis metabolik terbatas pada janin jika dibandingkan dengan dewasa, asidosis metabolik yang lama dan berat menyebabkan peningkatan ekskresi hidrogen oleh ginjal janin yang secara kualitatif sama dengan binatang dewasa. 2sidosis metabolik yang diinduksi oleh hiperglikemia janin tidak menyebabkan perubahan pada pH urin atau tingkat ekskresi bufer urin. "ada keadaan asidosis ringan, pengaturan plasenta terhadap keseimbangan asam basa janin mungkin cukup untuk mengatasi keadaan tersebut, sehingga tidak diperlukan adanya peningkatan kapasitas buffer pada ginjal janin.

Fosfat

*onsentrasi fosfat anorganik pada plasma janin /$0 lebih besar dibanding plasma ibu / 0 berhubungan terbalik dengan usia kehamilan dan /30 ditranspor melewati plasenta dari ibu ke fetus melawan derajat konsentrasi. "ada janin domba, fraksi reabsorpsi fosfat berkisar antara 6! sampai $!!., konsentrasi fosfat anorganik pada urin janin sangat rendah. +injal janin bereaksi terhadap ekstrak paratiroid dan peningkatan hormon paratiroid plasma endogen /"T(0, dengan meningkatkan ekskresi fosfat dan siklik adenosin monofosfat /cA!"0 pada urin. <engan demikian, kekurangan paratiroid dapat menyebabkan penurunan klirens ginjal janin terhadap fosfat dan terjadi hiperfosfatemia. "eningkatan mendadak volume ekstraseluler dalam jumlah yang besar pada janin domba menyebabkan peningkatan yang bermakna pada ekskresi fosfat, yang tidak tergantung pada konsentrasi kalsium dan "T( tetapi berhubungan dengan ekskresi natrium. 4kskresi fosfat juga meningkat pada asidosis metabolik berat dan pada pemberian kortisol pada janin. %osfat merupakan buffer urin yang utama dan bertanggung jawab pada ekskresi asam dan amoniak yang sudah dititrasi, peningkatan ekskresi fosfat memungkinkan ginjal janin untuk mengekskresi proton dan membentuk bikarbonat baru. $apasitas konsentrasi ginjal janin Grin janin biasanya hipoosmotik dibanding dengan plasma janin, dan kateterisasi kronis pada janin domba terdapat osmolalitas urin bervariasi antara $!! hingga ,! m@sm1kg H @. +injal janin mampu menghasilkan urin yang pekat maupun encer, tergantung pada keadaan hidrasi maternal dan janin. "emberian manitol hipertonik pada domba betina hamil atau kekurangan cairan maternal menyebabkan penurunan aliran urin janin dan penurunan klirens air bebas. "enurunan klirens air bebas yang sama juga tampak setelah pemberian A " langsung pada janin. Fuga terdapat korelasi langsung antara klirens air bebas janin dengan jumlah cairan yang melewati plasenta. <engan demikian, penurunan perpindahan cairan transplasental pada janin menyebabkan penurunan produksi urin janin dan pada pengamatan diketahui bahwa peningkatan osmolalitas urin dan penurunan aliran urin dalam uterus menunjukkan adanya LstresL pada janin. *eadaan ini didukung dengan adanya temuan bahwa restriksi cairan maternal lebih dari $! hari dapat menyebabkan anuria dan kematian janin. *emampuan ginjal untuk memekatkan urin hingga pada kadar orang dewasa belum tercapai pada saat setelah kelahiran. *eterbatasan kemampuan ginjal janin untuk memekatkan urin mungkin disebabkan oleh /$0 penurunan sensitifitas duktus kolektifus terhadap hormon antidiuretik arginin vasopresin yang bersirkulasi /A "0D / 0 imaturitas struktur medulla atau imaturitas sistem transpor untuk transpor urea atau keduanya, atau keterbatasan reabsorpsi natrium dan klorida pada kelebihan cairan sepanjang bagian ascendin& dari 'oops of (en'e yang relatif pendekD /30 perfusi ginjal yang relatif rendah dibanding orang dewasaD /'0 pembagian distribusi aliran pada korteks bagian dalam menghasilkan aliran yang tinggi melalui vasa rekta, yang mencegah pembentukan gradasi medulla. "enurunan kemampuan ginjal janin untuk memekatkan urin bukan akibat ketidakmampuan janin untuk mensitesis maupun mensekresi A ", yang terdapat pada bagian posterior hipofisis janin binatang dan manusia. *ontrol volume maupun osmoreseptor terhadap sekresi A " berfungsi secara penuh pada trimester terakhir

kehamilan pada janin domba. "eningkatan kadar A " pada sirkulasi janin timbul setelah adanya rangsangan osmotik, perdarahan, hipoksemia dan pemberian diuretik. (efron janin kurang sensitif terhadap A " dibanding dengan nefron dewasa, dimana peningkatan osmolalitas urin setelah pemberian infus A " adalah tiga kali lebih rendah pada janin binatang dibandingkan dengan binatang dewasa pada konsentrasi A " yang sama. "engurangan jumlah reseptor A " atau ikatan yang buruk antara reseptor A " dan pembentukan cA!"# atau keduanya dapat mempengaruhi respons ginjal yang kurang terhadap A ") >asotosin, suatu neuropeptida yang berbeda dari 2>" dengan adanya substitusi asam amino tunggal, juga meningkatkan osmolalitas urin janin. 4fek ini lebih menggambarkan adanya penurunan pada reabasorpsi cairan daripada peningkatan reabsorpsi air. Faktor-faktor yang mempengaruhi fungsi tubulus Selain pada A ", ginjal janin juga bereaksi terhadap endokrin lain termasuk aldosteron, renin, prostaglandin dan ANF) Aldosteron 2ldosteron, suatu hormon steroid yang dapat meretensi air yang dihasilkan oleh korteks adrenal dapat melewati plasenta secara mudah dari sirkulasi maternal. 2kan tetapi terdapat sejumlah 6!. aldosteron yang berasal dari janin pada total aldosteron sirkulasi janin marmut dan -!. pada domba. 3asio natrium urin dibandingkan dengan kalium urin menurun selama maturasi janin seiring dengan peningkatan kadar aldosteron plasma, dan terdapat korelasi antara aldosteron plasma dengan aktivitas renin dan kadar kalium plasma. "emberian aldosteron eksogen pada janin meningkatkan reabsorpsi natrium dalam jumlah yang sama seperti yang terjadi pada dewasa dan menurunkan aktifitas renin plasma. =erlawanan dengan efek antinatriuretik aldosteron pada ginjal janin, tidak terdapat peningkatan ekskresi kalium. Hal yang sama juga ditemukan pada binatang baru lahir, yang menunjukkan bahwa reabsorpsi natrium tubulus yang diperantarai oleh aldosteron dan sekresi kalium tidak berjalan sejajar selama perkembangan. Walaupun tingkat respons tubulus ginjal janin dan dewasa terhadap aldosteron adalah sama, ekskresi natrium fraksional adalah lebih besar dari $. selama infus aldosteron akut atau kronik pada janin dibandingkan dengan nilai dewasa yang kurang dari !,$.. Tampaknya ginjal janin kurang bereaksi terhadap aldosteron. #ungkin terdapat faktor)faktor lain yang mempengaruhi aksi aldosteron pada kapasitas reabsorpsi tubulus ginjal janin. Sistem renin-angiotensin Sistem renin)angiotensin juga mempengaruhi fungsi ginjal janin. <engan pada pola yang sama dengan dewasa, terdapat korelasi yang terbalik antara aktifitas renin plasma dengan ekskresi natrium urin. Hal ini dapat merupakan efek langsung dari sistem renin) angiotensin pada rebsorpsi natrium tubulus atau merupakan umpan balik tubulus dari makula densa pada reabsorpsi natrium. %urosemid, suatu bahan natriuretik yang dikenal dapat merangsang pengeluaran renin, jika diberikan pada janin domba, dapat menurunkan reabsorbsi natrium tubulus dari &6 menjadi 63.. 8nhibisi ini dapat diperlemah dengan pemberian saralasin dan nitroprusid. %ungsi furosemid sebagai pemacu natriuresis juga diperlemah pada tikus yang diberi makan banyak garam yang menerima kaptopril.

Sistem kallikrein-kinin Terdapat hubungan terbalik antara ekskresi kallikrein urin dengan ekskresi natrium selama perkembangan. Temuan ini juga menggambarkan korelasi antara kadar aldosteron plasma dengan ekskresi kallikrein urin, dimana pemberian infus aldosteron eksogen juga meningkatkan ekskresi kallikrein urin pada janin domba mendekati cukup bulan. Prostaglandin 4kskresi prostaglandin meningkat selama kehidupan janin dan menurun setelah lahir. "ada binatang dewasa, prostaglandin ginjal bersifat natriuretik, dan yang paling kuat adalah prostaglandin 4 /"+4 0 dan prostaglandin 8 /"+8 0. "emberian indometasin, suatu inhibitor siklo)oksigenase, mengurangi ekskresi natrium pada dewasa tetapi menyebabkan natriuresis dan kloruresis jika diberikan pada janin domba, walaupun terjadi penurunan RBF janin. #asih dibutuhkan penelitian lebih lanjut terhadap peranan prostaglandin dalam mengatur homeostasis natrium. Faktor natriuretik atrium "emberian ANF sistemik pada janin domba meningkatkan ekskresi kalium, klorida, dan kalsium dan klirens air bebas dan meningkatkan ekskresi natrium dengan menekan reabsorpsi natrium proksimal. "ersentase peningkatan ekskresi natrium selama pemberian infus ANF secara bermakna lebih tinggi pada binatang dewasa dibandingkan dengan janin maupun binatang baru lahir, walaupun mekanisme ANF meningkatkan cairan dan ekskresi elektrolit oleh ginjal janin adalah mungkin sama. $ortisol "enelitian terbaru menunjukkan bahwa pemberian kortisol pada janin domba /umur $ 6 sampai $3, hari0 berhubungan dengan peningkatan GFR dan menurunkan reabsorpsi fosfat dari -' menjadi '- . dari beban filtrasi. "eningkatan ekskresi fosfat mungkin merupakan hasil dari beban filtrasi yang lebih besar melewati Tm fosfat. *ortisol juga menekan reabsorpsi natrium proksimal dan meningkatkan reabsorpsi distal, yang secara keseluruhan tidak terdapat perubahan pada fraksi reabsorpsi natrium total. Wintour dan kawan)kawan menunjukkan bahwa natriuresis terjadi setelah pemberian kortisol pada janin domba yang muda /umur $$$ hingga $ ! hari0. *arena reabsorpsi natrium distal sudah banyak pada janin muda, penurunan reabsorpsi proksimal sebagai hasil dari efek kortisol akan meningkatkan ekskresi natrium. #enariknya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa hormon glukokortokoid tampaknya bertindak sebagai kekuatan endogen pada maturasi pompa natrium pada saat kehamilan mendekati cukup bulan.

*4"GST2*22(
2leMander <", (iMon <2. The foetal kidney. =r #ed =ull $&6$D $7C$$ *leinman A8. <evelopmental renal physiology. "hysiologist $&- D ,C$!3

3obillard F4, et al. @ntogeny of single glomerular perfusion rate in fetal and newborn lambs. "ediatr 3es $&-$D $,C$ '3obillard F4, et al. #aturational changes in the fetal glomerular filtration rate. 2m F @bstet +ynecol $&7,D $ C6!$ +ruskin 2=. et al. #aturational changes in the renal blood flow in piglets. "ediatr 3es $&7!D 'C7 8wamoto HS, 3udolph 2#. 4ffects of endogenous 288 on the fetal circulation. F <ev "hysiol $&7&D $C -3 Aumbers 43, Stevens 2<. The effect of furosemide, saralasin and hypotension on fetal plasma renin activity and on fetal renal function. F "hysiol /Aondon0 $&-7D 3&3C'7& 3obillard F4, et al. ?omparison of the adrenal and renal responses to angiotensin 88 in fetal lambs and adult sheep. ?irc 3es $&- D ,!C$'! 3obillard F4, ?hanges in renal vascular reactivity to angiotensin 88 /2880 during development in fetal, newborn and adult sheepC 3ole of 2)88 vascular receptors occupancy. "ediatr 3es $&-3D $7C3,,2 8wamoto HS, 3udolph 2#. 3ole of renin)angiotensin system in response to hemorrhage in fetal sheep. 2m F "hysiol $&-$D '!CH-'+uignard F", +ouyon F=. 2dverse effects of drugs on the immature kidney. =iol (eonate $&--D ,3C '3 :immermann H<. Gltrastructure study of the innervation of the human fetal metanephric nephron. : :ellforsch #ikrosk 2nat $&7 D $ &C6, (akamura *T, et al. @ntogeny of renal )adrenoceptor mediated vasodilation in sheepC ?omparison between endogenous catecholamines. "ediatr 3es $&-7D C'6, 3obillard F4, et al. @ntogeny of renal hemodynamic response to renal nerve stimulation in sheep. 2m F "hysiol $&-7D , C%6!$ =uckley (#, et al. 3enal circulatory effects of adrenergic stimuli in anestheti9ed piglets and mature swine. 2m F "hysiol $&-$D '!C% 76 3obillard F4, (akamura *T. Hormonal regulation of renal function during development. =iol (eonate $&--D ,3C !$ Whitsett F2, et al. <evelopmental aspects of ) and )adrenergic receptors. Semin "erinatol $&- D 6/ 0C$ 7 3obillard F4, et al. <evelopmental aspects of the renal kallikrein)kinin activity in fetal and newborn lambs. *idney 8nt $&- D C,&' 3obillard F4, et al. 3enal and adrenal responses to converting)en9yme inhibition in fetal and newborn life. 2m F "hysiol $&-3D ''C3 '& Tulassay T, et al. 3ole of atrial natriuretic peptide in sodium homeostasis in premature infants. F "ediatr $&-6D $!&C$! 3 Aeake 3<, et al. 8nulin clearance in the newborn infants relationship to gestational and postnatal age. "ediatr 3es $&76D $!C7,& +uignard F", et al. +lomerular filtration rate in the first three weeks of life. F "ediatr $&7,D -7C 6Aumbers 43, et al. "roMimal and distal tubular activity in chronically catheterised fetal sheep compared with the adult. ?an F "hysiol "harmacol $&--D 66C6&7 3obillard F4, et al. #aturation of the glucose transfort process by the fetal kidney. "ediatr 3es $&7-D $ C6-! Aelievre)"egorier #, +eloso F". @ntogeny of sugar transport in fetal rat kidney. =iol (eonate $&-!D 3-C$6 =eck F?, et al. ?haracterisation of the fetal glucose transporter in rabbit kidneyN comparison with the adult brush border electrogenic (aH)glucose symporter. F ?lin 8nvest $&--D - C37& Smith %+, Aumbers 43. 4ffects of maternal hyperglycemia on fetal renal function in sheep. 2m F "hysiol $&--D ,,C%$$ Wintour 4#, et al. "lacental transfer of aldosterone in the sheep. F 4ndocrinol $&-!D -6C3!, Aingwood =, et al. 4ffect of aldosterone on urine composition in the chronically cannulated ovine fetus. F 4ndocrinol $&7-D 76C,,3 Wintour 4#, et al. ?ortisol is natriuretic in the immature ovine fetus. F 4ndocrinol $&-,D $!6C3$3 <obrovic)Fenic <, #ilkovic S. 3egulation of fetal (a H1*H)2T"ase in rat kidney by corticosteroids. =iochim =iophys 2cta $&--D &' C 7 Smith %+, (akamura *T, Segar FA, 3obillard F4. 3enal function in utero. 8nC "olin 32, %oM WW. %etal and neonatal physiology. "hiladelphia)Aondon)Toronto )#ontreal)Sydney)TokyoC W= Saunders ?ompany, $&& D $$-7)$$&,