BAB I

PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang
Dalam dunia kefarmasian para apoteker dan pakar-pakar
kimia

senantiasa

merancang

sediaan

obat

supaya

mampu

menrancang terobosan baru dalam menciptakan suati produk yang

berkualitas, baik dari segi kesetabilan obat maupun efek yang
ditimbulkan. Sudah sepantasnya. Sebagai seorang

farmasis

kita

harus selalu menggali informasi terkini mengenai teknologi obat

dari berbagai segi.
Disini yang paling

ditekankan

yaitu

pada

preformulasi.

Preformulasi merupakan metode perancangan suatu riset dalam

rangka

menyusun

konsep

baru

yang

nantinya

harusmampu

menghasilkan suatu maha karya yang bernilai. Dibutuhkan kearifan

dan kecerdasan yang mumpuni dalam menyusun preformulasi
suatu sediaan. Terutama dalam mengenal monografi,spesifikasi
mencakup sifat-sifat suatu zat dan reaksi yang mungkin terjadi
apabila bercampur dengan zat lain saat dikombinasikan.
Diantara semua sifat dan reaksi yang penting untuk kita ketahui
bersama yang paling kami soroti disini yaitu mengenai Disolusi
suatu zat. Dimana ini meerupakan suatu tahapan yang yang sangat
berperan penting dalam menentukan hasil suatu efek obat dalam
tubuh Manusia. Laju disolusi atau kecepatan melarut obat-obat yang relatif tidak
larut dalam air telah lama menjadi masalah pada industri farmasi. Obat-obat tersebut
umumnya mengalami proses disolusi yang lambat demikian pula laju absorpsinya.
Dalam hal ini partikel obat terlarut akan diabsorpsi pada laju rendah atau bahkan
tidak diabsorpsi seluruhnya. Dengan demikian absorpsi obat tersebut menjadi tidak
sempurna

1.2 Rumusan masalah

1. Apa yang disebut dengan Disolusi?
2. Apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi?
3. Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi?
4. Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi?
5.
Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat ?
I.3 Tujuan Makalah
Sesuai dengan rumusan makalah di atas makalah ini disusun untuk
a)
b)
c)
d)
e)

mengetahui
Apa yang disebut dengan Disolusi?
Apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi?
Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi?
Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi?
Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat ?

I.4. Kegunaan Makalah

Makalah ini disusun dapat memberikan manfaat. baik secara teoritis maupun
secara praktis. Dimaksudkan juga untuk pengembangan konsep penelitian khususnya
bagi dunia kefarmasiaan.
I.5. Prosedur Makalah
Makalah ini disusun dengan pendekatan kuantitatif . metoda yang digunakan
adalah metode deskriptif. Melalui metode ini penulis akan menguraikan secara jelas
permasalahan dan komprehensif. Data dikumpulkan dengan teknik studi pustaka
artinya penulis mengambil data melalui membaca literature, kemudian data tersebut
diolah menjadi sebuah makalah.
BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Tinjauan Teori
2.1.1 Definisi
2

Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau

senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu. Uji
disolusi berguna untuk mengertahui seberapa banyak obat yang melarut
dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus) (Ansel, 1989).Laju
disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi
terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu. Jadi disolusi menggambarkan
kecepatan obat larut dalam media disolusi.
Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya
suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu. Suatu hubungan
yang umum menggambarkan proses disolusi zat padat telah dikembangkan
oleh Noyes dan Whitney dalam bentuk persamaan berikut (Astuti,2008) :
dM
DS

Cs C
dt
h

dM.dt-1

kecepatan disolusi

koefisien difusi

luas permukaan zat

Cs

kelarutan zat padat

konsentrasi zat dalam larutan pada waktu

tebal lapisan difusi

Dalam teori disolusi atau perpindahan massa, diasumsikan bahwa

selama proses disolusi berlangsung pada permukaan padatan terbentuk suatu
lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h.
Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada
kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan, maka harga (Cs-C)
dianggap sama dengan Cs. Jadi, persamaan kecepatan disolusi dapat
disederhanakan menjadi
dM
DSCs

dt
h

Dari persamaan tersebut di atas tampak beberapa

2.1.2 Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

suatu zat, yaitu:
1. Suhu
Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang
bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat.
Menurut Einstein, koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan
berikut (Astuti,2008) :
kT

D = 6 r
Keterangan :
D

koefisien difusi

jari-jari molekul

konstanta Boltzman

viskosita pelarut

suhu

2. Viskositas
Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu
zat sesuai dengan persamaan Einstein. Meningginya suhu juga
menurunkan

viskositas

dan

memperbesar

kecepatan

disolusi

(Astuti,2008).
3. pH Pelarut
pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat
asam atau basa lemah.
Untuk asam lemah

dc
Ka

K .C.Cs 1
dt
H

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat. Dengan
demikian, kecepatan disolusi zat juga meningkat.
Untuk basa lemah


dc
H

K .C.Cs 1
dt
Ka

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat. Dengan
demikian, kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti,2008).
4. Pengadukan
Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h). jika
pengadukan berlangsung cepat, maka tebal lapisan difusi akan cepat
berkurang (Astuti,2008).
5. Ukuran Partikel
Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi
besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti,2008).
6. Polimorfisme
Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme. Struktur
internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang
berbeda juga. Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada
bentuk stabilnya, sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti,2008).
7. Sifat Permukaan Zat
Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat
hidrofob. Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut, tegangan permukaan
antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah
terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti,2008).

2.1.3 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor
Berikut dpat kita kletahui
1. Sifat fisika kimia obat.
Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi. Luas
permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel.
Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan
5

solut. Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi. Obat
berbentuk garam, pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat
berbentuk asam maupun basa bebas. Obat dapat membentuk suatu
polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda
meskipun memiliki struktur kimia yang identik. Obat bentuk kristal
secara umum lebih keras, kaku dan secara termodinamik lebih stabil
daripada bentuk amorf, kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih
mudah terdisolusi daripada bentuk kristal.
2. Faktor alat dan kondisi lingkungan.
Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan
menyebabkan

perbedaan

kecepatan

pelarutan

obat.

Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat, semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat
menaikkan kecepatan pelarutan. Selain itu temperatur, viskositas dan
komposisi dari medium, serta pengambilan sampel juga dapat
mempengaruhi kecepatan pelarutan obat.
3. Faktor formulasi.
Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat
dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi
tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat,
ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat. Penggunaan bahan
tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat, dapat
menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi. Beberapa
bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat,
misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks
tidak larut dengan tetrasiklin. Hal ini menyebabkan jumlah obat
terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah
obat yang diabsorpsi.

2.1.4 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode :
1. Metode Suspensi
Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan
eksak terhadap luas permukaan partikelnya. Sampel diambil pada
waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara
yang sesuai.
2. Metode Permukaan Konstan
Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga
variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan. Umumnya
zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu, kemudian ditentukan seperti
pada metode suspensi.
Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan
menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP.
Sedangkan untuk metode permukaan tetap, dapat digunakan alat seperti
diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut.

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi, penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu
dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang
7

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh. Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan
obat, antara lain:
1. Tahap Pra Formulasi
Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan
baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan
memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut.
2. Tahap Formulasi
Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih
formula sediaan yang terbaik.
3. Tahap Produksi
Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas
sediaan obat yang diproduksi.
Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses
absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya. Obat
dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk
sediaan sebelum diabsorpsi. Tahapan tersebut meliputi disintegrasi,
deagregasi dan disolusi. Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam
proses disintegrasi, disolusi dan absorpsi, ditentukan oleh tahap yang paling
lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step .
Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi
sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan
deagregasi dari granul-granul tersebut. Tetapi yang biasanya lebih penting
adalah laju disolusi dari obat padat tersebut. Seringkali disolusi merupakan
tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obatobat yang mempunyai kelarutan rendah, karena tahapan ini seringkali
merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada
dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam
sirkulasi sistemik (Martin,2008).
8

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat, kemudian bergerak menjauhi
permukaan memasuki pelarut. Tergantung pada kedua proses ini dan
bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat
digambarkan secara fisika. Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam
zat murni, ada tiga dasar model fisika yang umum, yaitu:
a. Model lapisan difusi (diffusion layer model).
Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner. Pada
permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ,
merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan
dengan permukaan padat. Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung
cepat. Begitu model solut melewati antar muka liquid film bulk film,
pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan
hilang. Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan
Brown dari molekul dalam liguid film.
b. Model barrier antar muka (interfacial barrier model).
Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan
dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan. Sebagai
hasilnya, tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan, dan hal
ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini. Proses pada
antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari
proses transpor. Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati
lapisan tipis statis (stagnant).
c. Model Dankwert (Dankwert model).
Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat
terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka
padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak.

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

2.1.5 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 0.55g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28
x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 25 0C. Sesudah menit
pertama, jumlah yang ada dalam larutan adalah 0,76mg. Jika kelarutan Cs dari
obat tersebut adalah 15 mg/ml pada 250 C, berapakah konstanta laju disolusi k
atau D/h ? M berubah secara linier dengan t awal!
Jawab :
dM = 760mg = 12,67 mg/detik
dt

60 detik
12,67 mg/detik = k x 0,28 x 15 mg/cm3
K

= 3,02 x 10-4 cm/detik

Dalam contoh diatas 0,760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit
atau
760/500 = 1,5 mg/ cm. harga ini satu persepuluh dalam dalam
kelarutan

obat dan dibuang dari persamaan

(15) tanpa
10

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)
K=

12,67 mg/ detik

(0,28 x 104 cm2 ) (15 mg/ cm 1,5 mg/cm )

K = 3,35 x 10-4 cm/detik.

2.1.6 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi. Absorpsi obat
setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga
mjulut dan anus. Umumnya halapenting yang diharapkan dan
sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka
semakin baik. Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi
proses absorpsi.
3. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in
vitro (uji disolusi terbanding)
11

3.1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

3.2. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatanuji disolusi
terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan
perbandingan profil disolusi.
a. Tablet lepas cepat
Produk obat copy dengan kekuatan berbeda,yang dibuat oleh pabrik obat yang
sama di tempat
produksi yang sama, jika :
- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama
atau untuk zat
aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis), zat inaktifnya sama banyak
untuk
semua kekuatan;
-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya
kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih
rendah);
- profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 > 50.
b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat
Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif,
maka perbandingan profil disolusi (f2 > 50) dengan satu kondisi uji yang
direkomendasi sudah cukup.
c. Tablet lepas lambat
Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan, dan
mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang
sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan
mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak
memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50,
dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5) dengan metode uji yang
direkomendasi.
12

4.2.3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari
produk obat. Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk
produk obat oral lepas cepat.
a. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus
yang tinggi (BCS kelas 1), serta :
- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau ;
- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan
produk
pembanding.
b. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus
yang rendah (BCS kelas 3), serta :
- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat,
dan ;
- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas
dan/atau permeabilitas saluran cerna
c. zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air
yang rendah
(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 6.8; BCS kelas 2 asam lemah), serta :
- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8, dan ;
- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga
berlaku jika
disolusi < 10% pada salah satu pH).
Catatan :
* BCS dari zat aktif :
- Kelas 1 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi;
- Kelas 2 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi;
- Kelas 3 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah;
- Kelas 4 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah.
Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif) :
13

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat
Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat
larut dalam < 250 ml media air pada kisaran pH 1.2 s/d 6.8 pada suhu 37 + 1o C.
Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo.
Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) : Jika absorpsi pada manusia > 85 %
dibandingkan
dosis intravena dari pembandingnya.
** Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat) :
-disolusi sangat cepat :
Jika > 85% dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu < 15 menit
dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75
rpm
jika terjadi coning) dalam volume < 900 ml masing-masing media berikut : (i) larutan
HCl pH 1.2; (ii) bufer asetat pH 4.5; dan (iii) buffer fosfat pH 6.8.
- disolusi cepat :
sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit
*** Profil disolusi (dari produk obat)
- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100
rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5
(bufer sitrat) dan pH
6.8 (bufer fosfat);
- Waktu waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat : 10, 15, 30, 45,
dan 60 menit;
- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis;
- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang
dihitung dengan
persamaan berikut :
Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk
pembanding (R = reference)

14

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji
(T = test)
- Nilai f2 50 atau lebih besar (50100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke 2
kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk;
- Jika produk copy dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (>
85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang
dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan. Disamping itu harus
ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa
tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi
absorpsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang
dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien
yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan
tambahan

informasi

yang

menunjukkan

tidak

adanya

dampak

terhadap

bioavailabilitas. Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam
formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.
BAB III
PENIUTUP
3.1

Kesimpulan
1. Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan
Difusi
2. Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi
3. Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu Suhu
,Viskositas, pH pelarut,

Pengadukan,

Ukuran partikel,

Polimorfisme, Sifat permukaan zat.

3.2

Saran
1. Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan
disolusi suatu zat
15

2. Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi
para penyusun preformulasi sediaan obat.

DAFTAR PUSTAKA
Ansel , Howard c. 1989. Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati. Jakarta : UI pres
Martin, Alfred dkk. 2008. Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik.
Jakarta : UI PRESS
Sulistia G. dkk. Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UI.
Jakarta, 1995
Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta. Direktorat Jenderal Pengawasan
Obat dan Makanan Departemen Kesehatan RI, 1995

16