Aplikasi Klinis Pengukuran Nitrit Oksida Ekshalasi pada Penyakit Paru Anak

Angelo Manna1, Carlo Caffarelli2, Margherita Varini2, Carlotta Povesi Dascola2, Silvia Montella1, Marco
Maglione1, Francesco Sperl1 and Francesca Santamaria1*

Ringkasan
Fraksi nitrit oksida ekshalasi (FeNO) merupakan metode non invasif untuk menilai status
inflamasi pada anak dengan penyakit saluran napas. Saat ini tersedia berbagai cara untuk
mengukur kadar FeNO. Kemungkinan untuk mengukur kadar FeNO dalam suasana kantor
bahkan pada anak, serta ketersediaan perangkat portabel komersial, dapat mendukung
penilaian FeNO secara rutin dalam praktek pediatri sehari-hari. Meskipun banyak faktor
perancu yang dapat mempengaruhi pengukurannya, kini FeNO banyak digunakan pada
penanganan anak penderita asma, dan tampaknya memberikan akurasi diagnostik yang
signifikan lebih tinggi daripada tes fungsi paru-paru maupun tes tantangan bronkial
(bronchial challenge tests). Peran FeNO pada infeksi saluran napas (misalnya bronkiolitis
akibat virus dan pneumonia yang didapat di masyarakat [CAP]), bronkiektasis, atau dalam
kasus dengan penyakit paru difus kurang jelas. Ulasan ini berfokus pada kemajuan terbaru
dan aplikasi klinis pengukuran FeNO pada penyakit paru anak.
Kata kunci: Nitrit oksida ekshalasi, Anak, Penyakit Saluran Napas, Asma, Bronkiolitis,
Pneumonia yang didapat di masyarakat, Bronkiektasis, Penyakit paru difus

Pendahuluan
Nitrit oksida (NO) merupakan mediator biologis yang disintesis oleh NO sintase (NOS),
suatu enzim yang mengkatalisis oksidasi L-arginin menjadi NO dan L-citrulline. Konstitutif
isoenzim NOS meliputi neuronal NOS (NOS1) dan endotel NOS (NOS3), keduanya
diaktifkan oleh ion kalsium untuk menghasilkan sejumlah kecil NO [1]. NOS yang dapat
diinduksi (NOS2), berasal dari rangsangan inflamasi dan infeksi, menghasilkan sejumlah
besar NO yang bersifat independen terhadap masuknya ion kalsium [2]. NO pertama kali
dijelaskan sebagai pelemas otot polos vaskuler dan kemudian ditemukan dalam napas
ekpirasi hewan dan manusia [1]. Di paru, NO menentukan relaksasi otot polos,
mempengaruhi frekuensi denyut silia, sekresi lendir dan eksudasi plasma, dan terlibat dalam
neurotransmisi, regulasi aliran darah, peradangan dan proses imunitas termediasi sel (cellmediated immunity) [3]. Kadar NO lebih tinggi dalam saluran pernapasan atas dibandingkan
pada saluran pernapasan bawah, dengan konsentrasi maksimal dalam sinus paranasal,
mungkin karena aktivitas lokal NOS yang meningkat dan ventilasi yang buruk [4].

Selama tahun-tahun terakhir, ketersediaan analisis NO dan publikasi pedoman resmi

menjadikan pengukuran FeNO sebagai suatu sarana yang berguna dalam diagnosis berbagai
gangguan jalan napas anak [5-10]. Ulasan ini merangkum kemajuan terbaru dan aplikasi
klinis saat pengukuran FeNO dalam praktek klinis pediatri.

Bagaimana pengukuran FeNO?

Beberapa metode digunakan untuk mengukur FeNO pada anak, dan pilihan tergantung pada
usia dan kerjasama subjek. Pengukuran online memungkinkan pengujian FeNO dengan
tampilan profil napas NO secara real-time, yang hanya tersedia dalam perangkat stasioner.
Sebaliknya, pengujian offline mengacu pada kumpulan udara yang dihembuskan ke dalam
wadah yang cocok untuk analisis tertunda [5]. Pengukuran napas secara online tunggal
merupakan standar emas untuk anak usia sekolah [5,11]. Subjek diminta untuk menghirup
napas hingga mendekati kapasitas total paru dan menghembuskannya dalam aliran konstan
50 mL/detik sampai peningkatan NO minimal 2 detik dapat diidentifikasi. Metode offline
dengan laju aliran konstan adalah pilihan metode offline pada anak usia sekolah [5]. Anak
meniupkan udara melalui corong ke dalam suatu wadah. Kontaminasi dari hidung dicegah
dengan menutup velum kemudian menghembuskan napas minimal 5 cm H2O tekanan oral.
Konsentrasi NO dalam balon bisa stabil selama beberapa jam, dan pengukuran juga dapat
berlangsung pada lokasi yang jauh. Standardisasi laju aliran meningkatkan kemampuan
produksi kembali dari teknik offline, dengan hasil yang sama dengan metode laju aliran
konstan online [11]. Pada subjek berusia kurang dari 5 tahun, pengukuran napas tunggal
secara online bukan standar yang baik karena anak sulit untuk kooperatif. Pada kelompok
usia 2 sampai 5 tahun, kadar FeNO diukur secara online selama pernapasan spontan, dengan
aliran pernafasan disesuaikan dengan 50 mL/detik dengan mengubah resistensi pernafasan
[12]. Anak bernafas dengan tenang, perlahan dan teratur melalui corong mulut terhubung ke
katup dua arah. NO-udara bebas terus mengalir melalui inlet katup. Namun, kadar NO diukur
selama pernapasan spontan mungkin tidak nyaman dengan pengukuran napas tunggal online.
Pada anak berusia kurang dari 2 tahun, metode pernapasan tidal telah digunakan baik secara
online dan offline, tetapi bukan merupakan standar [11]. Akhirnya, kesamaan hasil antara alat
yang berbeda yang memberikan hasil yang inkonsisten, dengan beberapa penelitian
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara analisis [13], sementara yang lainnya
menunjukkan kesamaan yang tinggi antara alat pengukur yang berbeda [14-16]. Khususnya,
studi terbaru menunjukkan derajat kesamaan yang dapat diterima hanya antara alat yang
berasal dari satu pabrik, keduanya baik yang statis maupun portabel [17].

Nilai acuan FeNO pada udara ekshalasi

Beberapa publikasi terbaru melaporkan nilai acuan untuk FeNO pada anak dan remaja [1828] (Tabel 1). Terdapat perbedaan yang penting diantara studi tersebut berdasarkan ukuran
populasi yang diperiksa serta rentangan variabel statistik antara variable inklusi dan eksklusi,
yang membatasai nilai acuan. Beberapa faktor yang mempengaruhi kadar FeNO: teknik
pengukuran, laju aliran ekshalasi, kontaminasi NO hidung, alat analisis NO yang digunakan,
ras, usia, jenis kelamin, atopi, pengukuran antropometri, merokok, dan diet. Sementara
beberapa diantaranya (tinggi badan, usia, merokok, atopi) secara universal dianggap krusial
dalam peningkatan nilai FeNO [20,29], sedangkan faktor lainnya belum diketahui jelas
pengaruhnya [30-32].

Tabel 1. Nilai acuan FeNO pada anak dan remaja sehat

Tabel 2. Akurasi diagnostik pengukuran FeNO pada pasien asma

FeNO dan asma bronkial

FeNO dalam diagnosis asma bronkial
Inflamasi saluran pernapasan kronis merupakan karakter penting dalam perkembangan dan
memberatnya asma bronkial [10,33-36]. Kadar FeNO meningkat pada pasien asma [37-39]
sebagai hasil induksi NOS2 oleh sitokin proinflamasi [3,40-43]. Terdapat beberapa tingkat
hubungan antara peningkatan kadar FeNO dan peningkatan eosinifil dalam darah, cairan
lavage bronkoalveolar [28], biopsi bronkial [44], sputum [45], yang mengindikasikan bahwa
FeNO menunjukkan inflamasi eosinofilik [28,33,46,47]. Namun, asma mungkin bukan
merupakan penyakit tunggal karena sedikitnya terdapat 3 fenotipe inflamasi saluran
pernapasan yang telah teridentifikasi menurut basis predominan eosinofil, neutrofil, atau
pola seluler pauci-granulositik [48]. Tidak mengherankan bahwa perbedaan kadar FeNO pada
anak simtomatik dan asimtomatik relatif kecil, dan terdapat tumpang tindih yang besar dalam
distribusi kadar FeNO antara subjek dengan dan tanpa asma [49-58] (Tabel 2). Keterbatasan
lainnya adalah walaupun FeNO meningkat pada anak dengan asma alergi [59-62], kadar yang
dicapai tidak berbeda pada anak usia sekolah dengan asma non alergi, atau pada anak dengan
alergi tanpa asma, atau pada populasi sehat [63]. Selanjutnya, kadar FeNO tampak meningkat
pada gangguan fungsi paru yang tidak bergejala [64]. Anak dengan eksim atopi menunjukkan
kadar FeNO yang tinggi meskipun mereka tidak mengidap asma [65], namun mekanismenya
masih belum jelas.
Obesitas merupakan faktor perancu lainnya dalam penentuan kadar FeNO. Suatu data
yang konsisten kini mengindikasikan bahwa asma berhubungan erat dengan obesitas, dan
pasien obese dengan asma biasanya mengalami gejala yang lebih berat dibandingkan pasien
asma nonobese [66]. Tentunya, asma obese merupakan fenotipe yang unik dengan
karakteristik berupa gejala yang lebih berat untuk gangguan fungsi paru, destabilisasi atau
kurangnya kontrol asma, kualitas hidup yang lebih buruk, kurangnya inflamasi eosinofilik
dan respon yang berbeda terhadap pengobatan pengendali asma [67]. Pada usia berapa pun,
obesitas dapat berpengaruh terhadap fungsi paru, dan lamanya obesitas merupakan penentu
fungsi pernapasan yang lebih rendah [68]. Kadar FeNO diteliti secara luas pada anak yang
kegemukan [9,69]. Beberapa studi pediatri menunjukkan bahwa FeNO secara negatif
berhubungan dengan indeks massa tubuh, rasio pinggang-panggul, dan persen lemak tubuh
[70], sementara penelitian lain tidak menemukan adanya hubungan antara kadar FeNO dan
pengukuran jaringan lemak [69,71]. Lebih jauh lagi, kadar FeNO tidak berbeda antara pasien
asma obese dengan pasien asma berberat badan normal [9]. Penjelasan yang mungkin dari
hasil ini mungkin akibat bias seleksi, khususnya overdiagnosis asma yang berhubungan

dengan gejala respirasi non spesifik terkait obesitas pada anak obese. Tentunya, meta-analisis
baru-baru ini menekankan bahwa beberapa pasien obese dengan asma mungkin mengalami
gejala respirasi yang diakibatkan oleh obesitas tanpa kriteria fisiologis objektif untuk asma,
atau merupakan persepsi gejala yang memberat [72].
Sejauh ini perbedaan antara anak dengan asma dan subjek sehat dalam pengukuran
FeNO menunjukkan akurasi diagnostik yang signifikan lebih tinggi daripada tes fungsi paru
[58,73], dan bernilai diagnostik sebanding dengan tes tantangan bronkial konvensional [57].
Bebrapa studi menunjukkan korelasi terbalik antara kadar FeNO dan uji hiperaktivitas
bronkus pada anak [58,70-76], dan hanya satu kelompok tidak mengkonfirmasi temuan ini
[77]. Namun demikian, kadar FeNO meningkatkan kemungkinan bronkokonstriksi akibat
olahraga pada anak usia sekolah penderita asma [78]. Hasil yang bertentangan ini dapat
dijelaskan dengan metode berbeda yang digunakan untuk mengukur FeNO serta dengan
heterogenitas populasi penelitian, khususnya mengenai adanya atopi dan penggunaan steroid.
Titik potong lebih diusulkan daripada nilai acuan untuk menginterpretasikan kadar
FeNO [33,34,72,79]. Pada anak, nilai FeNO kurang dari 20 ppb menunjukkan tidak terjadi
inflamasi eosinofilik, atau pada pasien dengan gejala respirasi non spesifik sebagai diagnosis
alternatif asma, harus dipertimbangkan [79]. Konsentrasi FeNO yang tinggi (>35 ppb pada
anak) secara kuat menujukkan eosinofilik pada saluran napas yang signifikan [79]. Pada
aliran ekspirasi yang tinggi, berentang antara 200 hingga 280 mL/detiks, nilai prediktif positif
dan negatif untuk FeNO >25 ppb sebagai prediktor serangan asma meningkat, masingmasing mecapai 80% and 100% [80]. Dengan demikian, kadar FeNO menengah (20-35 ppb
pada anak) menunjukkan perlunya kewaspadaan dalam etiologi gangguan saluran
pernapasan.
Tambahan, baru, aplikasi potensial dan menarik terkait FeNO pada asma adalah
"prediksi" onset asma. Tanpa adanya gejala, peningkatan kadar FeNO mungkin menunjukkan
inflamasi saluran napas subklinis yang bersifat prediktif sebagai "asma awal", terutama pada
subjek penderita alergi [81,82]. Hal ini dapat dijelaskan dengan adanya peningkatan respon
saluran napas terhadap sitokin Th2 pada individu alergi yang mungkin mendahului presentasi
klinis. Selanjutnya, pada remaja tanpa gejala, peningkatan FeNO dapat memprediksi
perkembangan gejala rinitis dalam periode pemantauan selama 4 tahun [83], menunjukkan
bahwa FeNO sebagai biomarker sensitif dari "pawai alergi". Temuan ini memiliki potensi
implikasi klinis dan terapi, juga karena penelitian pada hewan model menunjukkan
kemungkinan untuk memblokir induksi respon Th2, sehingga mencegah perkembangan asma
di masa mendatang [84].