RESIKO ARITMIA PADA PASIEN DENGAN

DIABETES TIPE 2 DAN RESIKO

KARDIOVASKULAR
Penelitian terkinin tentang kontrol gula secara berkala
menyatakan bahwa adanya kemungkinan hubungan antara
hipoglikemi dengan penyakit cardiovascular pada pasien dengan
diabetes tipe 2, hipoglikemi dapat menyebabkan aritmia melalui
efek repolarisasi jantung dan perubahan aktivitas jantung. Tujuan
penelitian ini adalah untuk mengetahui resiko terjadinya aritmia
pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang mengalami hipoglikemi
secara tiba-tiba dan memiliki resiko cardiovascular. 25 pasien
dengan diabetes tipe 2 yang diobati dengan insulin dan dengan
riwayat penyakit cardiovascular atau 2 atau lebih yang menjalanin
pemberian glukosa secara berulang dan dimonitor dengan EKG.
Frekuensi aritmia, nadi yang tidak konsisten dan tanda repolarisasi
jantung dibandingkan antara hipoglikemi dan euglikemi dan antara
hiperglikemi dan euglikemi dalam satu hari. Dicatat pada 134 jam
pada hipoglikemi, 65 jam pada hiperglikemi, dan 1206 jam pada
euglikemi. Bradikardi dan ventricular ektopik meningkat signifikan
pada hipoglikemi yang terjadi pada malam hari dibandingkan
dengan euglikemi. Aritmia lebih sering terjadi pada hipoglikemi yang
terjadi pada malam hari. Reflek fagal aktif setelah terjadi fase
counterregulatory yang mungkin bisa menimbulkan bradikardi yang
berhubungan dengan aritmia. QT interval, evaluasi nadi, >500 ms
dan kelainan bentuk pada gelombang T pada saat hipoglikemi yang
terjadi pada beberapa pasien. Hipoglikemi seringkali tidak ada
gejala dan terjadi pada waktu yang lama, yang dapat meningkatkan
resiko aritmia pada pasien diabetes tipe 2 dan pasien dengan resiko
tinggi kardiovaskular. ini adalah mekanisme yang masuk akal yang
dapat berkontribusi untuk peningkatan mortalitas kardiovaskular
selama terapi intensif glikemik.
Kontrol glikemik secara intensif antara 3 dan 5 tahun tidak
dapat mengurangi mortalitas penyakit kardiovaskular pada
penelitian akhir ini (2,3) dan penelitian the action to control
cardiovascular risk in diabetes ( ACCORD) dihentikan lebih awal
untuk mencegah meningkatnya mortalitas pada pasein diabetes
tipe 2 yang memiliki resiko kardiovaskular tinggi (4). Sudah
diketahui
bahwa
kontrol
glikemik
secara
intensif
dapat
meningkatkan resiko hipoglikemik. Hipoglikemi berhubungan erat
dengan terjadinya penurunan curah jantung dan kematian (5), tapi
bukti yang ada tidak terlalu kuat.
Terdapat beberapa laporan kasus mengenai aritmia
supraventrikel dan ventrikel yang berhubungan dengan hipoglikemi.
Aritmia supraventrikel, dan transient atrial fibrillation adalah yang
paling banyak dilaporkan(6). Terdapat juga beberapa yang
mengalami bradikardi selama hipoglikemi pada pasien dengan

diabetes dan yang tidak diabetes(7). Pada penelitian hipoglikemi ini

terdapat 6 pasien dengan diabetes tipe 2 dan tidak ada penyakit
jantung, satu pasien dengan bradiaritmia berat dan yang lainya
dengan
ventricular
premature
beats(8).
Laporan
tentang
veentrikular aritmia yang berhubungan dengan hipoglikemi jarang
terjadi, seandai nya hal ini terjadi akan berakibat fatal pada pasien
jika tidak segera di tangani.
Efek samping yang akan langsung terjadi saat glukosa rendah
pada seseorang berhubungan dengan ion channel(10), hipoglikemi
dan pelepasan katekolamin yang dapat memperpanjang repolarisasi
jantung, peningkatan resiko awal setelah depolarisasi adalah aritmia
ventrikel. Telah diketahui sebelumnya bahwa penelitian pada
hipoglikemi dapat memperpanjang QT interval pada seseorang
dengan diabetes tipe 2(11). Aritmia dapat dipicu oleh perubahan
keseimbangan simphatovagal, hal ini menunjukan bahwa
hipoglikemi memiliki efek terhadap saraf otonom. Penelitian
sebelumnya menunjukan bahwa hipoglikemi berefek pada aktifitas
otonom jantung (12,13). Telah ditunjukan juga sebelumnya bahwa
cardiac otonomi neuropati dapat mempenagruhi antara hipoglikemi
dan repolarisasi jantung(14).
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi frekuensi
terjadinya aritmia pada hipoglikemi yang terjadi secara tiba-tiba dan
hiperglikemi vs euglikemi pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan
dengan resiko penyakit jantung. Efek glukosa pada saraf otonom
jantung dan repolarisasi di teliti lebih lanjut sebagai penyebab
utama.
BENTUK PENELITIAN DAN METODA
25 pasien dengan diabetes tipe 2 yang sedang menjalani
pengobatan dengan insulin selama 4 tahun diambil dari klinik
diabetes Sheffield teaching hospitals. Semua pasien memiliki
riwayat penyakit jantung (penyakit jantuk iskemik atau kelainan
pada cerebrovascular) dan atau 2 tambahan actor resiko penyakit
jantung : hipertensi, dyslipidemia, riwayat merokok dan obesitas.
Tidak termasuk pada pemanjangan gelombang QT yang disebabkan
oleh pemakaian obat. Dan tidak termasuk pula pada pasien-pasien
dengan atrial fibrilasi yang menetap atau bundle branch block.
Seluruh peserta dikasih inform concent terlebih dahulu.
PENELITIAN AWAL
Pemeriksaan reflek otonom jantung dilakukan seperti yang
sudah di sebutkan(15) dalam consensus diagnosis cardiac otonomic
neuropati (16). Pasien diberitahu untuk menghindari aktivitas yang
berat, cafein dan merokok selama 12 jam sebelum pemeriksaan
dipagi hari. Semua pasien diperiksa glukosa kapiler dan
dilakukannya selama tes fungsi otonom pasien tersebut. Pasien
diklasifikasikan sebagai neuropati jantung otonom jika terdapat dua
atau lebih pemeriksaan reflek jantung (16,17). HbA1c di periksa
menggunakan cairan kromatografi.

MONITORING/PEMANTAUAN
Seluruh pasien menjalani pemantauan glukosa secara berkala
selama 5 hari. Pasien menjalani kegiatan sehari-hari seperti
biasanya dan pengobatan diabetes. Duabelas lead EKG dicatat
sebagai sebuah sample (128 hz) dengan menggunkan konfigurasi
elektroda. Setiap pasien juga menjalani pemeriksaan bernama
Continuous Glucose Monitoring (CGM). Kalibrasi / penghitungan
dilakukan setidaknya 4 kali selama seminggu sesuai dengan
petunjuk dari alat yang digunakan. Setelah mengetahui kekurangan
dari pemeriksaan CGM, kami memilih pemeriksaan dengan batas
terendah yaitu 1.1 mmol/L (20 mg/dL). Menurut data yang telah
dilaporkan, perbedaan yag terjadi pada sistem CGM dan gula darah
sebesar 0.7 mmol/L (12.7 mg/dL) disaat glukosa CGM <3.9 mmol/L
(70 mg/dL) dan tingkat perubahan antara 1 dan 1 mg/dL/min.
Tingkat perubahan data hipoglikemik sebesar 93%. Tanda / Prediksi
tidak dihiraukan, dan seluruh peserta diinstrukskan untuk tidak
melihat
hasil
glukosa
berdasarkan
CGM
selain
selama
kalibrasi/penghitungan. Para pasien juga diminta untuk mencatat
jika ada tanda-tanda terjadinya hipoglikemi. Episode penurunan dari
Glukosa Intersitial (IG) (<3.5 mmol/L) pada CGM tanpa adanya
laporan tentang ada atau tidaknya gejala.
ANALISIS CGM
Glukosa Intersitial (IG) dihitung setiap menit dengan menggunakan
CGM dan dirata-rata selama 10 menit laporan. Hipoglikemi
didefinisikan sebagai IG 3.5 mmol/L sesuai dengan laporan
sebelumnya (20,21), dan hiperglikemi didefinisikan sebagai IG 15
mmol/L. Episode hipoglikemi yang valid terdiri dari IG yang berada
di bawah ambang batas 20 min (22). Hal yang pertama dilihat
dari IG 3.5 mmol/L ditandai dengan permulaan/awal dari
hipoglikemi, dan yang dilihat dari IG 3.5 mmol/L menandai akhir
dari sebuah episode (21). Angka IG terbawah dengan episode
hipoglikemik telah ditndai dengan glukosa nadir. Setiap episode
telah dicocokkan dengan euglikemik periode, durasi (lamanya) pada
waktu yang sama setiap harinya (20 menit). Demikian pula pada
episode hiperglikemik yang sudah diidentifikasi pada IG diatas 15
mmol/L selama > 20 menit. IG tertinggi dengan sebuah episode
ditetapkan sebagai nilai tertinggi dan dicocokkan dengan periode
euglikemik pada hari yang berbeda.
ANALISIS ARITMIA

Duabelas lead data EKG dianalisis dengan menggunakan Pathfinder

Ambulatory ECG analysis system. Lead I, II dan V5 digunakan dalam
analisis yang sudah mewakili dari lead ortogonal. Detak jantung
normal dan abnormal diberi tanda pada Pathfinder system. Dengan
pemeriksaan EKG dapat menyaring/mengetahui aritmia yang berat.
Software ini dapat dengan otomatis mendeteksi aritmia. Termasuk
kelainan detak atrium, bradikardia ( 4 detak secara berturut-turut
pada < 45 dpm/detak permenit, VPBs, dan komplek VPB (bigeminy,
trigeminy, couplet, salvos, dan ventrikel takikardi). Seluruh kejadian
aritmia diidentifikasi dan diverifikasi secara manual untuk sebuah
keakuratan/ketepatan. Para peneliti tidak mengetahui nilai glukosa
selama analisis aritmia. Setiap jam dihitung untuk setiap tipe
aritmia, yang mana dikategorikan kedalam hipoglikemi (IG 3.5
mmol/L), hiperglikemia ( 15 mmol/L), dan euglikemi (5 mmol/L <
IG < 10 mmol/L). Analisis ini dilakukan secara terpisah antara siang
dan malam (2300 0700 h) untuk mengambil variasi diurnal.

ANALISIS VARIABILITAS DENYUT JANTUNG

R-R interval diambil dari denyut normal (NN interval) menggunakan
Pathfinder Ambulatory ECG analysis system. NN interval selama 5
menit berturut-turut dipilih selama laporan rata-rata IG, dan analisis
spektral dilakukan pada setiap segmen menggunakan Fourier
transform. Analisis spekral dilakukan sesuai rekomendasi dari
Taskforce on Heart Rate Variability (23). Frekuensi terendah (LF)
didefinisikan sebagai 0.04 0.15 Hz dan frekuensi tertinggi (HF)
sebagai 0.15 0.4 Hz. Rasio antara kekuatan LF dan total kekuatan
secara keseluruhan (kekuatan LF + kekuatan HF) dihitung (LF norm),
yang sebelumnya disarankan untuk mengindikasi tingkat simpatetik
pada variabilitas denyut jantung (HRV) (24,25).
ANALISIS REPOLARISASI
Analisis QT interval ditunjukkan melalui software yang sudah di atur
dan semi otomatis berdasarkan pemilihan denyut jatung secara
selektif (26). Denyut ECG normal bernotasi diidentifikasi
menggunakan Pathfinder system. Pada setiap lead telah dipasang
40Hz untuk mengurangi kebisingan. "Cubic spline interpolation"
telah diterapkan untuk menghapus LF tanpa mempengaruhi

frekuensi tertinggi pada EKG. Gabungan gelombang dihasilkan dari

lead I, II, dan V5 ortogonal yang menunjukkan suatu repolarisasi.
Analisis gabungan gelombang tersebut ditunjukkan pada 5 menit
sekali setiap nilai IG. Gabungan gelombang-gelombang dihitung dari
rata-rata yang berasal dari lead I, II dan V5. Onset gelombang Q
ditandai pada lengkungan pertama dari garis isoelektrik >10
mikrovolt. Akhir dari gelombang T ditentukan dengan metode
tangent, dimana tangent dari gelombang T melewati garis
isoelektrik. Seluruh rata-rata denyut dilihat secara manual dan
"fiducial points" disesuaikan jika perlu dengan dua peneliti yang
tidak
mengetahui
nilai
glukosa.
Seluruh
gelombang
T
diklasifikasikan sebagai normal, "notched"/bernotasi, "fusion"
menurut kriteria yang sudah ditetapkan (27). Interval gelombang
QTdikoreksi menurut denyut jantung (QTc) dengan menggunakan
rumus pemilihan objek secara spesifik yang menghasilkan dari nilai
QT/R-R selama terjadi euglikemi (28).
ANALISIS STATISTIK
Nilai yang diambil berasal dari taksiran jumlah pasien yang
memungkinkan untuk diperiksa hipoglikemi. Data normal yang ada
dihitung dengan menggunakan rata-rata +- SD, sedangkan data
yang tidak sesuai dihitung menggunakan nilai rata-rata (IQR). Data
demografi dibandingkan antara pasien yang memiliki riwayat
hipoglikemi paling satu episode dan pada pasien yang tidak sama
sekali menjalani independent t test, Mann-Whitney U test, atau
Fisher exact test untuk efek pemberian insulindan tipe insulin pada
hipoglikemi.
Digunakan
pendekatan
secara
umum
untuk
menginvestigasi efek glikemik pada aritmia ketika seseorang
dihitung riwayat sekali atau lebih mengalami hipoglikemi atau
hiperglikemia. Model Poisson yang biasanya digunakan untuk
menganalisis data tidak begitu optimal pada kasus ini. Incident rate
ratios (IRRs) dihitung pada aritmia selama terjadinya hipoglikemia
dan hiperglikemia dibandingkan dengan euglikemia. Parameter HRV
dan interval QT yang sudah terkoreksi (QTc) dibandingkan pada
glukosa nadir saat terjadinya hipoglikemi atau glukosa maksima
pada saat terjadi episode hiperglikemi dibandingkan dengan
terjadinya euglikemia pada hari yang berbeda.

RESULT
Karakteristik peserta
Perekman EKG dan glukosa yang diperoleh dari 25 pasien yg
di lakukan selama 2.323 jam, para peserta memiliki umur, BMI, dan
prevalensi resiko kardiovaskular yang sama pada populasi di

ACCORD, dan sepertiga nya dengan riwayat cardiovascular

deases(29) (table 1). 2 dari 25 pasien dalam kardioselektif bblockade, dari 25 pasien, 14 pasien pernah mengalami setidak nya
satu episode gejala hipoglikemi, dan 12 pasien pernah mengalami
setidaknya satu episode gejala hiperglikemi, data demografi, durasi
diabetes,
dan prevaenci
CVD serupa antara pasien yang
mengalami hipoglikemi dan yang tidak(table 1). Bagaimanapun,
proporsi yang lebih tinggi pada pasien yang mengalami hipoglikemi
berada pada bhipasic dan insulin manusia(table 1). Terapi dasar
insulin dan dasar QTc yang sedikit lebih panjang pada mereka yang
mengalami hipoglikemi. Tapi perbedaan tidak bermakna secara
statistic.

Profil glukosa selama hipoglikemi

Secara total, ada 134 jam rekaman di hipoglikemia dan 1.258
jam pada euglikemia , dengan sisa di luar kisaran ini . Kami
menganalisis 20 hari episode hipoglikemik di 11 peserta dan 14
episode nokturnal
dari 10 peserta. Ada perbedaan-perbedaan
diurnal dalam durasi dan kedalaman hipoglikemia. Rata-rata durasi
SD pada siang hari 62+- 42 menit, sedangkan rata rata episode saat
malam hari lebih panjang yaitu 170 +- 112 menit dengan kadar gula
yg paling rendah yang tercatat (1.9+-0,7 mmol/L : 2,8+-0,5
mmol/L). dari 34 episod hipoglikemi di identifikasi dengan CGM, 3
dalam fase simptomatik.
ARITMIA
kami membandingkan rata-rata kejadian pada hipoglikemi
dengan euglikemi, nadi terendah pada saat observasi adalah 34
x/menit. Dan dengan yang terpanjang, bradikardi adalah 156 denyut
berurutan. Periode bradikardi tercatat lebih tinggi pada hipoglikemi
dibandingkan dengan euglikemi pada malam hari (IRR 8,42[95% CL
1,40-51,0]) (table 2). Bradikardi tidak terdapat pada siang hari
bahkan dalam keadaan glikemik. Aktivitas atrial ektopik 4x lebih
tinggi pada saat hipoglikemi di malam hari (3,98[1.10-14.4]) tapi
tidak ada perbedaan yang berarti pada siang hari, VPBs lebih sering
terjadi di hipoglikemi disepanjang hari, siang (1.31[1.10-1.57]) ,
malam (3,06[2.11-4.44]), tapi tidak ada perbedaaan oada VPBs
kompleks. Contoh: aritmia dengan sinus bradikardi dan ventricular
bigeminy pada IG 2.7 mmol/L dan atrial bigeminy 2.8mmol/L.
HRV
Kami mencari kelainan di HRV saat hipoglikemi disbanding
dengan euglikemi, pada siang hari terdapat akselerasi jantung
(penurunan di NN interval jmlh-66+-55msi p=0,001) pada glukosa
terendah yang dibarengi pengurangan tenaga (jmlh-0,62+-0,59
P=0.003). LF normal tidak berbeda secara signifikan (tambahan
table 1). Namun respon glukosa lebih heterogen (fig 1). Pemeriksaan
lebih dalam dari episode individu mengungkapkan pola dimana

counterregulatory disertai oleh vagal, dengan kenaikan bersamaan

dalam LFnorm meningkatkan reflek simpatis ( Gbr. 2 ). Hal ini di ikuti
dengan peningkatan reflek aktifitas vagal dan relative menurun
pada keadaan normal LF. Bradikardi telah di teliti di periode aktifitas
vagal ini. Untuk contoh fenomena ini di tampilkan dalam gambar 1.
REPOLARISASI JANTUNG
Kami membandingkan QTc antara hipoglikemi dengan
euglikemi dari 20 hari yang cocok pada 11 peserta, 14 episod
malam pada 10 peserta, pada siang hari QTc lebih tinggi pada
hipoglikemi (402+-49ms) disbanding dengan euglikemi(384+-36ms,
rata-rata persamaan 18+-27ms,P=0.005). pada malam hari, ratarata QTc 440+-43 ms, saat hioglikemi 432+-16ms. pada euglikemi,
persamaan perbedaan ditampilkan tidak ada perbedaan yang
signifikan antara grup (8+-44 ms, p=0.60). dua individu ini
mempnyai QTc>500ms saat hipoglikemi, terdapat perpanjangan
yang lebih 100ms pada keadaan glukosa terendah, yang mana
disertai gelombang T yang mendatar (gbr 3) dan gelombang u
emergensi.

Simptomatis berbanding asimptomatis hipoglikemi

Hanya ada 3 episod symptom pada 3 pasien dari total 34
episod, 2 dari 3 di dapat disiang hari. Tidak ada aritmia pada
episode symptom, kami juga membandigkan rata-rata HRV pada
kadar glukosa terendah dengan simptomatik dan asimtomatik
episode. Curah jantung cenderung meningkat saat episode
symptom, yang ditunjukan dengan penurunan NN interval (jml NN
-32+-37ms : 1+-87ms). Terdapat juga pelepasan vagal saat episode
symptom, meskipun peningkatan nya kecil tetapi berpengaruh
besar.
Efek dari penurunan dan durasi hioglikemi
Kami meneliti peran dari penurunan dan durasi hipoglikemia
dengan HRV dan perubahan QT dalam: 1) episode dengan kadar
glukosa terendah <2,5 mmol/L : >2,5mmol/L dan 2) episode <120
menit : > 120menit. Episode dengan kadar glukosa terendah
>2,5mmol/L didapati peningkatan derajat perpanjangan QT
disbanding dengan episode pada glukosa terendah (42+-69ms : 2+14ms, P= 0.04). episode perpanjangan berkaitan dengan statistic
yang signifikan. (16+-42ms : 30+-62ms, P=0.51). hal ini tercatat
bahwaperpanjangan episode berkaitan dengan kadar glukosa
terendah. Persamaan lama dan derajat penurunan episode dikaitkan
dengan perlambatan pada curah jantung (kenaikan NN) dab
pebgyrabgab konstibusi simpatis sebagai akibat berkurang nya LF.
Perbandingan Hiperglikemi dengan Euglikemi
Hiperglikemi tercatat sebagai predominan pada siang hari,
terdapat 22 siang dan 3 malam pada 12 pasien, 5 dari mereka tidak
pada grup hiperglikemi, kami tidak menemukan aritmia yang berarti
pada hiperglikemi episode dimalam hari. Hiperglikemi pada siang
hari berkaitan dengan atriak ektopik (IRR: 0.41, P<0.01) dan VPB
kompleks (0.28, P= 0.01) disbanding dengan euglikemi, dicurigai
sebagai factor terbesar dari VPB (1.44, P<0.01) (tabel3). Tidak ada
perbedaan berarti antara perbedaan dari HRV saat hiperglikemi di
banding dengan euglikemi (data tidak di kemukakan). Tidak ada
perbedaan antara iperglikemi dengan euglikemi pada QTc .
DISKUSI
Penelitian ini menyatakan bahwa hipoglikemi berkaitan
dengan peningkatan resiko aritmia jantung pada pasien dengan
diabetes tipe 2 dan riwayat CVD atau resiko tinggi kardiovaskular.
Terdapat debat dari penelitian terdahulu atas terapi glikemik
intensif. Pada penelitian ini, karakteristik peserta dan status CVD
sama dengan pasien dengan hipoglikemi berbanding tidak. Data
penelitian kami menunjukan peningkatan pada bradikardi dan atrial
dan aktivitas ventricular ektopik yang kebetulan dengan periode
hipoglikemi. Pola aritmia konsisten dengan yang dari laporan
anekdotal kasus ( 7 ), penelitian sebelumnya percobaan
hipoglikemia pada diabetes tipe 2(8 ), dan data rawat jalan pada

diabetes tipe 1 ( 20 ) .Kami menjelajahi mekanisme potensial

dengan mempelajari efek hipoglikemia pada 1 ) detak jantung ,
yang terkait dengan aktivitas otonom jantung , dan 2 ) repolarisasi ,
yang menentukan kecenderungan untuk potensial aksi jantung
nondriven dan arrhythmogenesis . Kami selanjutnya memisahkan
analisis kami ke hari dan malam karena perbedaan diurnal di
counterregulation glukosa . Kami menemukan cardioacceleration
sementara di titik nadir glukosa dan vagal penarikan dana

dengan- selama episode siang hari , penelitian yang konsisten pada

Pola aritmia konsisten yang dilaporkan dari anekdotal kasus (7),
penelitian sebelumnya hipoglikemia eksperimental pada diabetes
tipe 2 (8), dan data rawat jalan pada diabetes tipe 1 (20).Kami
menjelajahi mekanisme potensial dengan mempelajari efek
hipoglikemia pada 1) detak jantung, yang terkait dengan aktivitas
otonom jantung , dan 2) repolarisasi, yang menentukan
kecenderungan untuk potensial aksi jantung nondriven dan
arrhythmogenesis. Kami selanjutnya dipisahkan analisis kami ke hari
dan malam karena perbedaan diurnal di counterregulation glukosa.
Kami menemukan cardioacceleration sementara di titik nadir
glukosa dan vagal penarikan dana dengan- selama episode siang
hari, konsisten dengan studi atas hipoglikemi pada pasien dengan
diabetes tipe 1(12,30). Namun, yang mencolok adalah perbedaanya
respon denyut jantung dan insiden lebih tinggi di bradikardia selama
hipoglikemia nokturnal. Counterregulation rusak selama malam hari
hipoglikemia, ditandai dengan respon epinefrin tumpul dan tertunda
(31). Nocturnal hipoglikemia biasanya berkepanjangan, dengan
profil glukosa yang tidak tetap dengan beberapa nadir yang
mungkin terjadi sebagai akibat Zdari counterregulatory berulang
untuk melawan efek penurun glukosa akibat disuntikkan insulin.

Selama episode malam hari, kami mengamati pola

cardioaccelerasi sementara dengan masing-masing nadir glukosa,
diikuti oleh peningkatan fase vagal hingga 40-50 menit kemudian
yang dikaitkan dengan bradikardia . Kami berhipotesis bahwa
terjadinya bradikardi mungkin berhubungan dengan peningkatan
penetralan vagal setelah aktivasi saraf simpatik. Hal ini didukung
oleh penelitian dari hipoglikemia eksperimental dengan blokade
otonom ( 32,33 ). Ketika hipoglikemia diinduksi dengan terjadi
bersama-sama b-blokade, bradikardia akhir diamati 45 menit
setelah reaksi simpatik akut pada nadir glukosa ( 32 ), dengan detak
jantung turun dengan propranolol saja. Penurunan denyut jantung
dihapuskan oleh atropin, menegaskan peran tinggi nada vagal
( 33 ). Tanggapan sympathoadrenal yang dibasahi selama jam
malam hari mungkin analog dengan efek blokade adrenergik dalam
studi eksperimental. Denyut jantung mungkin kembali normal saat
siang hari, efek melambat akan ditemukan pada malam hari di
mana respon simpatik melemah dan nada vagal sirkadian tinggi
(34). Selain itu, hipoglikemia nokturnal kemungkinan akan didorong
oleh insulin basal, di mana penurunan relatif lambat glukosa dapat
dikaitkan dengan respon simpatik lemah kontras dengan cepat
menurun sekunder untuk insulin kerja-cepat hari. Mungkin juga ada
kontribusi tambahan karena gangguan respon simpatik pada
mereka yang mengalami episode berulang hipoglikemia (8 dari 14
pasien dalam penelitian kami).
Kami meneliti efek hipoglikemia pada repolarisasi jantung
dengan QT sebagai penanda tindakan potensial perpanjangan
durasi . Tingkat perpanjangan QT lebih kecil dibandingkan yang
dilaporkan dalam penelitian eksperimental sebelumnya dan studi
rawat jalan pada diabetes tipe 1, hanya mencapai signifikansi pada
hari ( 11,35,36 ). Hal ini mungkin mencerminkan respon
sympathoadrenal dilemahkan dalam kelompok diabetes tipe 2 yang
lebih tua dan memiliki durasi yang relatif lamanya penyakit ( 37 ).
Dalam penelitian kami, QTc memanjang ke 0,500 ms dengan normal
morfologi gelombang T dalam dua individu selama hipoglikemia ,
tingkat yang dapat sangat mempengaruhi ke torsade de pointe dan
ventrikel takiaritmia. Kedua orang juga memiliki QTc dasar
terpanjang pada kelompok ( 456 ms pada pasien laki-laki , 484 ms
pada pasien wanita ). Ada kemungkinan bahwa individu dengan
penurunan repolarisasi, terkait dengan penyakit jantung koroner

atau abnormalitas-abnormalitas struktural, mungkin terutama

cenderung untuk aritmia selama tantangan hipoglikemik .
Repolarisasi normal yang berhubungan dengan hipoglikemia
dapat dimediasi oleh ketokolamin, hipokalemia ( 11 ), atau glukosa
rendah ( 10 ). Dengan tidak adanya simultan pengukuran biokimia,
kita hanya bisa berspekulasi mengenai mekanisme yang terlibat.
Kami mengamati bahwa episode hipoglikemik yang mencapai nadir
glukosa yang lebih tinggi (>2.5 mmol / L ) yang terkait dengan
perpanjangan QT yang lebih besar berbeda dengan episode dengan
nadir <2,5 mmol / L. Kami menafsirkan ini menunjukkan bahwa
tingkat perpanjangan QT mungkin berhubungan dengan respon
sympathoadrenal daripada glukosa. Selama episode klinis
hipoglikemia spontan ( berbeda dengan hipoglikemia), episode
hipoglikemia dengan nadir glukosa yang lebih tinggi mungkin
umumnya mencerminkan respon pathoadrenal simbolis kuat .
Sebaliknya , pada orang dengan gangguan counterregulation ,
glukosa bisa jatuh ke titik nadir yang lebih rendah karena
berkurangnya aktivasi sympathoadrenal . Dengan demikian , salah
satu penjelasan data kami adalah bahwa lebih besar perpanjangan
QT terjadi pada episode yang kurang mendalam karena aktivasi
sympathoadrenal lebih besar . Gambar 3 menggambarkan satu
episode hipoglikemik dengan nadir glukosa yang lebih tinggi ( .2.5
mmol / L ) di mana hal itu mungkin bahwa kombinasi dari berbagai
aktivasi sympathoadrenal dan melekat kelainan polarisasi kembali
mengakibatkan pemanjangan QT signifikan .
Dalam penelitian ini, hanya 3 dari 34 episode hipoglikemik
yang disertai dengan gejala, dan tidak ada aritmia yang diamati
selama episode ini. Tingginya prevalensi hipoglikemia tanpa gejala
mencolok dan mungkin mencerminkan respon counterregulatory
berkurang terkait dengan durasi penyakit yang lama dan dengan
episode hipoglikemia nokturnal mana terjadi saat tidur dipostur
terlentang. Hipoglikemia asimtomatik dapat memberikan kontribusi
untuk kelebihan risiko aritmia, dan ini episode mungkin sering dan
tidak diketahui. Data kami menunjukkan tren ke detak jantung yang
lebih rendah dan nada vagal lebih besar selama asimtomatik
dibandingkan dengan hipoglikemia simtomatik; kita tidak bisa
menarik kesimpulan dari angka yang kecil.
Studi kami menunjukkan bahwa hipoglikemia adalah kondisi
proaritmia dengan risiko yang lebih tinggi daripada selama
euglikemia atau hiperglikemia. Kondisi elektrofisiologi selama
hipoglikemia dapat memberikan kontribusi untuk inisiasi takiaritmia
ventrikel dalam beberapa cara. Pada hari itu, perpanjangan QT
dapat
menyebabkan
peningkatan
aktivitas
dipicu
berupa
depolarisasi. Aktivasi simpatis dan peningkatan kalsium sitosol
dapat sama menyebabkan tertunda after depolarisasi dan denyut
prematur ( 9 ) . Kedua mekanisme dapat berkontribusi untuk
peningkatan aktivitas ektopik ventrikel, yang kami amati di
hipoglikemia siang hari. Namun, tingkat aritmia yang lebih tinggi di
malam hari, di mana tanggapan sympathoadrenal yang dilemahkan.

Aritmia selama spontan nokturnal ipoglikemia dapat dijelaskan oleh

mekanisme alternatif, aktivasi sympathoadrenal kuat dan
perpanjangan QT yang biasanya diamati pada hipoglikemia
eksperimental. Selama keadaan dominasi vagal, tingkat sinus
lambat dapat mengungkapkan alat pacu jantung laten , terutama
dalam kondisi ditingkatkan automaticity . Hal ini mungkin
menjelaskan kelebihan atrium dan ventrikel aktivitas ektopik yang
kami amati selama hipoglikemia nokturnal. Ventricular bigeminy
selama bradikardia terjadi pada kadar glukosa yang rendah dalam
penelitian kami , dan interval aktivasi pendek konsekuen panjang
adalah pemicu umum untuk Torsade de pointe ( 38 ). Perpanjangan
QT selama bradikardia juga dapat meningkatkan frekuensi atau
risiko interval waktu yang panjang - pendek ( 39 ) . Meskipun
kombinasi ini tidak terjadi pada pasien selama penelitian ini,
sebelumnya telah dilaporkan pada pasien dengan diabetes tipe 2
selama koma hipoglikemik ( 7,38 ) . Dengan demikian , hipoglikemia
memiliki resiko untuk memicu peristiwa arrhythmic fatal dengan
lebih dari satu mekanisme selama hipoglikemia spontan pada
pasien dengan risiko kardiovaskular yang tinggi.
Sebagian besar aritmia yang kami amati dalam penelitian
kami dapat ditoleransi dengan baik oleh individu muda yang sehat
tetapi bisa relevan secara klinis pada mereka dengandiabetes tipe
2. Penelitian sebelumnya telah memeriksa gejala penyakit jantung
iskemik adalah pada orang dewasa dengan diabetes tipe 2 dalam
CGM dan melaporkan frekuensi yang lebih tinggi nyeri dada selama
episode hipoglikemik ( 40 ). Para penulis tidak memisahkan periode
mereka dalam merekam sampai malam hari, tapi dapat
dibayangkan bahwa jika pasien mereka umumnya melaporkan
gejala siang hari ( seperti kemungkinan besar ), ini mungkin
mencerminkan cardioacceleration sementara selama hipoglikemia
( menyebabkan angina berikutnya ) yang kami amati dalam
penelitian kami . Iskemia lebih lanjut dapat meningkatkan kelainan
repolarisasi terkait hipoglikemia.
Ada keterbatasan CGM di akurasinya sebesar nilai glukosa
rendah dan jeda waktu karena difusi glukosa antara darah dan
kompartemen interstitial . Meskipun ada laporan bahwa CGM
glukosa mungkin palsu rendah selama hipoglikemia pada diabetes
tipe 1 ( 41 ), pada diabetes tipe 2 glukosa CGM telah dilaporkan
palsu tinggi karena perbedaan dalam distribusi glukosa dalam ruang
interstitial ( 42 ). Oleh karena itu, kami cukup yakin bahwa IG < 3,5
mmol / L yang dideteksi oleh CGM dalam penelitian ini merupakan
benar hipoglikemia biokimia. Karena akan tidak etis untuk
melakukan studi eksperimental hipoglikemia pada pasien yang
berisiko tinggi kardiovaskular , CGM tetap, pada saat ini, alat terbaik
yang tersedia untuk belajar hipoglikemia klinis dalam pengaturan
ambulatory.
Sebagai kesimpulan, kami telah menunjukkan hipoglikemia
yang berhubungan dengan peningkatan kerentanan terhadap
aritmia jantung pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan risiko

kardiovaskular. Perubahan nada otonom jantung dan repolarisasi

abnormal mekanisme potensial. Temuan kami mungkin juga relevan
dengan " meninggal dalam kasur " sindrom pada diabetes tipe 1,
yang juga terjadi pada malam hari, biasanya pada individu dengan
hipoglikemia berulang tanpa gejala, dimana mode arrhythmic
kematian telah disarankan ( 43 ). Penelitian kami menegaskan
bahwa hipoglikemia adalah umum dan sering diakui pada pasien
dengan diabetes tipe 2 yang maju, bahkan di mana kontrol glikemik
tidak seagresif yang dalam uji intervensi baru-baru ini ( 29 ).
Hipoglikemia harus diminimalkan dalam kelompok pasien yang
mungkin sangat rentan terhadap aritmia jantung, karena dapat
berkontribusi terhadap peningkatan mortalitas kardiovaskular .
Acknowledgments. TheauthorsthankthediabetesdepartmentandtheClinicalResearch
FacilityinSheffieldTeachingHospitalsfortheirassistanceandallpatientswhokindlygave
theirtimetowardthisstudy.

Funding.ThisstudywasfundedbytheNationalInstituteofHealthResearch,U.K.
DualityofInterest.S.R.H.hasundertakenconsultancyforAbbottforwhichhisinstitution
hasreceivedremuneration.Nootherpotentialconflictsofinterestrelevanttothisarticlewere
reported.

AuthorContributions.E.C.designedthestudy,collectedandanalyzeddata,andwrotethe

manuscript. A.B. and S.H. analyzed data and edited the manuscript. S.W. and R.A.F.
collected data and reviewed the manuscript. J.F. supported the statistical approach and
analysisandreviewedthemanuscript.P.J.S.andS.R.H.designedthestudy,revieweddata,
andeditedandredraftedthemanuscript.E.C.istheguarantorofthisworkand,assuch,had
fullaccess
DiabetesVolume63,May2014toallthedatainthestudyandtakesresponsibilityforthe
integrityofthedata
andtheaccuracyofthedataanalysis.

References
1.HemmingsenB,LundSS,GluudC,etal.Intensiveglycaemiccontrolforpatientswithtype
2diabetes:systematicreviewwithmetaanalysisandtrialsequentialanalysisofrandomised
clinicaltrials.BMJ2011;343:d6898
2. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive
bloodglucosecontrolandvascularoutcomesinpatientswithtype2diabetes.NEnglJMed
2008;358:25602572
3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al.; VADT Investigators. Glucose control and
vascularcomplicationsinveteranswithtype2diabetes.NEnglJMed2009;360:129139
4.GersteinHC,MillerME,GenuthS,etal.;ACCORDStudyGroup.Longtermeffectsof
intensiveglucoseloweringoncardiovascularoutcomes.NEnglJMed2011;364:818828
5. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Severe

hypoglycemiaandrisksofvasculareventsanddeath.NEnglJMed2010;363:14101418
6.Celebi S,Celebi OO, AydogduS, Diker E. Apeculiar medicalcardioversionof atrial
fibrillation with glucose infusiona rare cause of atrial fibrillation: hypoglycemia. Am J
EmergMed2011;29:134.e13
7.BolognesiR,TsialtasD,BolognesiMG,GiumelliC.MarkedsinusbradycardiaandQT
prolongation in a diabetic patient with severe hypoglycemia. J Diabetes Complications
2011;25:349351
8.LindstrmT,JorfeldtL,TeglerL,ArnqvistHJ.Hypoglycaemiaandcardiacarrhythmiasin
patientswithtype2diabetesmellitus.DiabetMed1992;9:536541
9. Nordin C. The case for hypoglycaemia as a proarrhythmic event: basic and clinical
evidence.Diabetologia2010;53:15521561
10.ZhangY,HanH,WangJ,WangH,YangB,WangZ.Impairmentofhumanethergo
gorelatedgene(HERG)K+channelfunctionbyhypoglycemiaandhyperglycemia.Similar
phenotypesbutdifferentmechanisms.JBiolChem2003;278:1041710426
11. Marques JL, George E, Peacey SR, et al. Altered ventricular repolarization during
hypoglycaemiainpatientswithdiabetes.DiabetMed1997;14:648654
12.KoivikkoML,SalmelaPI,AiraksinenKE,etal.Effectsofsustainedinsulininduced
hypoglycemia on cardiovascular autonomic regulation in type 1 diabetes. Diabetes
2005;54:744750
13.Schchinger H, Port J, BrodyS,etal. Increasedhighfrequencyheart rate variability
duringinsulininducedhypoglycaemiainhealthyhumans.ClinSci(Lond)2004;106:583588
14.LeeSP,YeohL,HarrisND,etal.InfluenceofautonomicneuropathyonQTcinterval
lengtheningduringhypoglycemiaintype1diabetes.Diabetes2004;53:15351542
15.EwingDJ,ClarkeBF.Diagnosisandmanagementofdiabeticautonomicneuropathy.Br
MedJ(ClinResEd)1982;285:916918
16. Tesfaye S, BoultonAJ, DyckPJ, et al.; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group.
Diabeticneuropathies:updateondefinitions,diagnosticcriteria,estimationofseverity,and
treatments.DiabetesCare2010;33:22852293
17.OBrienIA,OHareP,CorrallRJ.Heartratevariabilityinhealthysubjects:effectofage
andthederivationofnormalrangesfortestsofautonomicfunction.BrHeartJ1986;55:348
354
18. Clarke WL, Anderson S, Farhy L, et al. Evaluating the clinical accuracy of two
continuous glucose sensors using continuous glucoseerror grid analysis. Diabetes Care
2005;28:24122417

diabetes.diabetesjournals.org
ChowandAssociates1747
19.

WeinsteinRL,SchwartzSL,BrazgRL,BuglerJR,PeyserTA,McGarraughGV.Accuracyof

the5dayFreeStyleNavigatorContinuousGlucoseMonitoringSystem:comparisonwith
frequentlaboratoryreferencemeasurements.DiabetesCare2007;30:11251130
20.

Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal
hypoglycaemia in type 1 diabetesthe dead in bed syndrome revisited. Diabetologia
2009;52:4245

21.

Richardson T, Kerr D. Moderators, monitoring and management of hypo glycaemia. In

HypoglycaemiainClinicalDiabetes.2nded.FrierBM,FisherM,Eds.Chichester,U.K.,John
Wiley&Sons,Ltd.,2007,p.101120

22.

UKHypoglycaemiaStudyGroup.Riskofhypoglycaemiaintypes1and2diabetes:effectsof
treatmentmodalitiesandtheirduration.Diabetologia2007;50:11401147

23.

TaskForceoftheEuropeanSocietyofCardiologyandtheNorthAmericanSocietyofPacing
and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological
interpretationandclinicaluse.Circulation1996;93:10431065

24.

Bernardi L, Spallone V, Stevens M, et al. Toronto Consensus Panel D: Methods of

investigationforcardiacautonomicdysfunctioninhumanresearchstudies.DiabetesMetab
ResRev2011;27:654664

25.

Montano N, Ruscone TG, PortaA, Lombardi F, Pagani M, Malliani A. Power spectrum

analysisofheartratevariabilitytoassessthechangesinsympathovagalbalanceduring
gradedorthostatictilt.Circulation1994;90:18261831

26.

BadiliniF,MaisonBlancheP,ChildersR,CoumelP.QTintervalanalysisonambulatory
electrocardiogramrecordings:aselectivebeataveragingapproach.MedBiolEngComput
1999;37:7179

27.

LepeschkinE,SurawiczB.ThemeasurementoftheQTintervaloftheelectrocardiogram.
Circulation1952;6:378388

28.

Christensen TF, Randlv J, Kristensen LE, Eldrup E, Hejlesen OK, Struijk JJ. QT
MeasurementandHeartRateCorrectionduringHypoglycemia:IsThereaBias?CardiolRes
Pract2010;2010:961290

29.

Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in
DiabetesStudyGroup.Effectsofintensiveglucoseloweringintype2diabetes.NEnglJMed
2008;358:25452559

30.

RussellRR3rd,ChyunD,SongS,etal.Cardiacresponsestoinsulininducedhypoglycemia
innondiabeticandintensivelytreatedtype1diabeticpatients.AmJPhysiolEndocrinol
Metab2001;281:E1029E1036
31.BanarerS,CryerPE.Sleeprelatedhypoglycemiaassociatedautonomicfailureintype1
diabetes:reducedawakeningfromsleepduringhypoglycemia.Diabetes2003;52:11951203
32.FisherBM,GillenG,HepburnDA,DargieHJ,FrierBM.Cardiacresponsestoacute
insulininducedhypoglycemiainhumans.AmJPhysiol1990;258:H1775H1779
33. LloydMostynRH, Oram S. Modificationby propranolol of cardiovascular effects of
inducedhypoglycaemia.Lancet1975;1:12131215
34.VerrierRL,MullerJE,HobsonJA.Sleep,dreams,andsuddendeath:thecaseforsleepas

anautonomicstresstestfortheheart.CardiovascRes1996;31:181211
35.LandstedtHallinL,EnglundA,AdamsonU,LinsPE.IncreasedQTdispersionduring
hypoglycaemiainpatientswithtype2diabetesmellitus.JInternMed1999;246:299307
36.RobinsonRT,HarrisND,IrelandRH,MacdonaldIA,HellerSR.Changesincardiac
repolarization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in adults withType 1
diabetes.Diabetologia2004;47:312315
37. Segel SA, Paramore DS, Cryer PE. Hypoglycemiaassociated autonomic failure in
advancedtype2diabetes.Diabetes2002;51:724733
38.ElSherifN,TurittoG.Torsadedepointes.InCardiacelectrophysiology:fromcellto
bedside.4thed.ZipesD,JalifeJ,Eds.Philadelphia,Saunders,2004,p.683699
39.FarkasA,DempsterJ,CokerSJ.Importanceofvagallymediatedbradycardiaforthe
inductionoftorsadedepointesinaninvivomodel.BrJPharmacol2008;154:958970
40.DesouzaC,SalazarH,CheongB,MurgoJ,FonsecaV.Associationofhypoglycemiaand
cardiacischemia:astudybasedoncontinuousmonitoring.DiabetesCare2003;26:1485
1489
41.McGowanK,ThomasW,MoranA.Spuriousreportingofnocturnalhypoglycemiaby
CGMSinpatientswithtightlycontrolledtype1diabetes.DiabetesCare2002;25:14991503
42.ChoudharyP,LonnenK,EmeryCJ,FreemanJV,McLeodKM,HellerSR.Relationship
betweeninterstitialandbloodglucoseduringhypoglycemiainsubjectswithtype2diabetes.
DiabetesTechnolTher2011;13:11211127
43.HellerSR.Abnormalitiesoftheelectrocardiogramduringhypoglycaemia:thecauseof
thedeadinbedsyndrome?IntJClinPractSuppl.2002;129:2732

Copyright of Diabetes is the property of American Diabetes

Association anditscontentmay notbecopied oremailedto
multiple sites or posted to a listserv without the copyright
holder'sexpresswrittenpermission.However,usersmayprint,
download,oremailarticlesforindividualuse.
JOURNAL READING

RiskofCardiacArrhythmiasDuringHypoglycemia
inPatientsWithType2DiabetesandCardiovascular
Risk

Pembimbing :
dr. Dasril Nizam, Sp. PD
Disusun oleh :
Didik Setiyadi 1102009082
KEPANITRAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM
RUMAH SAKIT TK. 1 BHAYANGKARA RADEN SAID SUKANTO
PERIODE DESEMBER-FEBRUARI
2014

Judul asli

RiskofCardiacArrhythmiasDuringHypoglycemiainPatientsWithType2Diabetes
andCardiovascularRisk

Pengarang

ElaineChow,1AlanBernjak,2ScottWilliams,1RobertA.Fawdry,1SteveHibbert,1
JennyFreeman,3PaulJ.Sheridan,1andSimonR.Heller2

Tanggal Penerbitan

mei 2014
Penerbit

SimonR.Heller,s.heller@shef.ac.uk.

Tersedia di

: ThisarticlecontainsSupplementaryDataonlineathttp://diabetes
.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/db130468//DC1.