Manifestasi Oral Defisiensi Vitamin B12 : Laporan Kasus

Hlder Antnio Rebelo Pontes, DDS, MSc, PhD; Nicolau Conte Neto, DDS; Karen
Bechara Ferreira, DDS; Felipe Paiva Fonseca; Gizelle Monteiro Vallinoto;

Flvia

Sirotheau Corra Pontes, DDS, MSc, PhD; Dcio dos Santos Pinto Jr, DDS, MSc, PhD
ABSTRAK
Anemia megaloblastik adalah subkelompok dari anemia makrositik, di mana kelainan
morfologi khas terjadi pada prekursor sel darah merah di sumsum tulang, yaitu
megaloblastic erythropoiesis. Dari sekian banyak penyebab anemia megaloblastik, yang
paling umum adalah gangguan yang dihasilkan dari cobalamin atau kekurangan folat.
Gejala klinisnya adalah lemah, kelelahan, sesak napas dan kelainan neurologis. Adanya
tanda-tanda dan gejala oral, termasuk glositis, cheilitis angular, ulkus mulut berulang,
kandidiasis oral, mucositis eritematosa difus dan mukosa mulut pucat memberikan
kesempatan dokter gigi untuk berpartisipasi dalam diagnosis kondisi ini. Diagnosis dini
sangat penting untuk mencegah tanda-tanda neurologis, yang ireversibel. Tujuan dari
makalah ini adalah untuk menggambarkan perubahan mulut pada pasien dengan anemia
megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan jenis makanan yang mengandung
cobalamin.
Anemia megaloblastik adalah subkelompok anemia makrositik yang disebabkan oleh
gangguan sintesis DNA yang menghasilkan sel-sel darah merah makrositik, kelainan
dalam leukosit dan trombosit dan perubahan epitel, terutama pada sel-sel epitel yang
membelah dengan cepat dari mulut dan saluran pencernaan. Penyebab paling umum dari
anemia megaloblastik adalah defisiensi cobalamin (vitamin B12) dan folat (vitamin B9).1-3
Secara klinis, anemia megaloblastik berlangsung perlahan-lahan, dan gejalanya
termasuk kelemahan, kelelahan, sesak napas dan kelainan neurologis . Tanda-tanda dan
gejala oral, termasuk glositis, cheilitis angular, ulkus mulut berulang, kandidiasis oral,
mucositis eritematosa difus dan mukosa mulut pucat, 4,5 memberikan dokter gigi
kesempatan untuk berpartisipasi dalam diagnosis kondisi ini.
Tujuan dari makalah ini adalah untuk melaporkan kasus anemia megaloblastik yang
mana manifestasi oral yang signifikan dan untuk meninjau literatur mengenai gejala,

metode diagnostik dan pengobatan.

Laporan Kasus
Pada bulan Maret 2005, seorang wanita 41 tahun dirujuk oleh dokter gigi ke bagian
bedah dan layanan patologi bukal di Joo de Barros Barreto University Hospital.
Keluhan utama nya adalah kesulitan dalam makan makanan jenis tertentu (terutama
pisang dan tomat) karena sensasi terbakar dan adanya noda merah di bagian dalam pipi
dan di lidahnya.
Dia telah menjalani diet sebagai vegetarian selama 2,5 tahun dan dalam kurun waktu
tersebut dia tidak pernah mengkonsumsi susu, keju, ikan, daging ataupun telur. Dia belum
pernah mendapat terapi apapun. Gejala yang dialami saat ini telah dirasakan lebih dari
setahun. Riwayat kesehatannya dalam batas normal dan tidak ada riwayat alergi.
Selama evaluasi klinis, didapatkan pucat dan lidah kering. Pasien juga menunjukkan
gangguan dari pengecapan (os tidak dapat merasakan rasa dari berbagai buah dan
sayuran), kelelahan setelah melakukan aktivitas ringan, parestesia pada daerah yang
diinervasi nervus mandibularis, cabang dari nervus trigeminus pada sisi kiri, gangguan
memori dan keterlambatan kemampuan kejiwaan, yang ditandai dengan lupa akan hal
yang baru saja terjadi, tanggal, janji dan kesulitan dalam menjawab pertanyaan
sederhana.
Pemeriksaan oral menunjukkan mukosa mulut pucat, glositis dengan atrofi papil dan
multipel eritema yang terasa sangat nyeri pada bagian dorsal dan tepi lateral lidah dan
mukosa buccal (Gambar. 1a dan 1b). Mukosa yang melapisi lesi terlihat atrofi, tetapi
tidak terbukti terdapat ulserasi frank (Gambar. 1c dan 1d).

Gambar 1a: atrofi papil dan aritema pada tepi lateral lidah sebelum terapi

Gambar 1b: eritema pada mukosa pipi dan bagian anterior lidah

Gambar 1c: makula eritematosa berbatas tegas terlihat pada tepi lateral lidah.

Gambar 1d: eritema terdapat pada bagian mukosa pipi kiri.

Pemeriksaan darah telah dilakukan (Tabel 1). Nukleus neutrofil hipersegmentasi,
dengan lebih dari 5 lobus. Faktor anti-intrinsik antibodi tidak terdeteksi, sehingga tidak
perlu dilakukan tes Schilling.

Tabel 1. Perbandingan hasil pemeriksaan darah pasien dengan nilai normal

Pemeriksaan

Nilai normal
(wanita)

Pasien

RBC (cells/L)

3.90-5.03

1.63

Hemoglobin
(g/dL)

12.0-15.5

7.2

80-100

144

36-45

23.4

MCV (fL)
Hematokrit (%)
RDW (%)
Folat serum
(ng/mL)
Cobalamin serum
(pmol/L)

13-1.5

25

3-16

7.73

118-716

71.8

Diagnosis anemia megaloblastik ditegakkan berdasarkan tingginya kadar MCV dan

RDW, neutrofil hipersegmentasi dan defisiensi cobalamin, serta pasien dirujuk ke pusat
kemoterapi dan hematologi. Terapi terdiri dari pemberian dosis parenteral cobalamin
(1.000 mg/ minggu hydroxocobalamin diberikan secara intramuskular hingga 30 hari)
dan 1 mg asam folat setiap hari selama 30 hari. Pemeriksaan darah dilakukan setiap
bulan. Pasien diminta untuk merubah pola dietnya dan dianjurkan untuk memakan hati
sapi setiap hari. Dia kontrol setiap minggu ke bagian pelayanan surgery and buccal
pathology untuk evaluasi lesi pada mulutnya, yang mulai berkurang selama 1 minggu
terapi. Setelah 14 hari terapi, lesi telah hilang seluruhnya, begitu juga dengan gejala
lainnya (Gambar. 2a-2d).

Diskusi
Vitamin B12 hanya terdapat pada bakteri, telur dan makanan yang berasal dari
hewan. Vitamin ini tidak terdapat pada sayur dan buah-buahan. Kebutuhan rata-rata
cobalamin setiap hari pada dewasa adalah 1-2 ug. 6 Hampir semua cobalamin dalam

makanan terikat dengan protein dan dilepas saat dicerna asam lambung. Cobalamin yang
terlepas langsung menempel ke protein pengikat cobalamin, R-binder, yang terdapat pada
saliva dan asam lambung. R-binder pada R-binder complex terpecah saat suasana basa di
jejenum akibat tripsin pankreas dan lepasnya cobalamin akan berikatan dengan faktor
intrinsik yang diproduksi oleh sel parietal lambung dalam duodenum dan ditransport ke
ileum distal, di mana reseptor spesifik berikatan dengan kompleks faktor intrinsik B12
yang mengakibatkan terjadinya penyerapan vitamin B12. Ikatan ini tergantung pada
kalsium, kalsium disediakan oleh pankreas. Dengan tidak adanya faktor intrinsik,
cobalamin diserap sangat tidak efisien secara difusi pasif. Kebanyakan cobalamin
disimpan dalam hati (sekitar 4-5 mg). Anemia megaloblastik terjadi ketika cadangan
cobalamin dalam tubuh turun di bawah 0,1 mg.1,3,6-8

Gambar 2a: resolusi dramatik eritema dan semua gejala patologis setelah 1 minggu pengobatan dengan
dosis parenteral dari cobalamin dan asam folat.

Gambar 2b: Tidak adanya papillary atrofi dan eritema yang sebelumnya terlihat di perbatasan lateral lidah.

Gambar 2c: Regenerasi jaringan pada mukosa pipi muncul lengkap setelah 2 minggu pengobatan.

Gambar 2d: Regenerasi jaringan lengkap di lidah setelah pengobatan.

Makrositosis karena defisiensi cobalamin atau folat diakibatkan langsung oleh

inefektif atau displastik eritropoiesis. Vitamin ini adalah kofaktor yang paling penting
yang diperlukan untuk pematangan normal semua sel dan cobalamin diperlukan untuk
sintesis DNA, defisiensi menyebabkan tidak membelahnya sel di sumsum tulang.4,9
Ketika salah satu dari faktor ini mengalami defisiensi, sel-sel darah merah menjadi
erythroblasts besar dengan nukleus atau sitoplasma asinkron (poikilositosis), ini
merupakan karakteristik dari semua anemia megaloblastik.4,10
Keterlibatan dokter gigi dalam diagnosis kondisi ini didasarkan pada perubahan
membran mukosa oral, yang telah dilaporkan pada 50% -60% dari semua pasien dengan
anemia megaloblastik.3,11 Perubahan oral ini dapat terjadi walaupun tidak adanya gejala

anemia atau makrositosis, banyak yang dapat menjadi indikator defisiensi B12.4,12,13
Dengan demikian, dokter gigi umum, yang harus menyadari nilai darah normal dan harus
dapat menilai anomali, dapat mengorder pemeriksaan khusus pada tes darah sebelum
pasien dirujuk ke hematologi. Bagaimanapun juga, pasien harus dirujuk ke hematologi
yang merupakan pusat perawatan untuk penatalaksanaan yang adekuat.
Berbagai tanda dan gejala yang dapat muncul pada pasien anemia akibat perubahan
dalam metabolisme sel epitel mulut. Perubahan ini menimbulkan kelainan pada struktur
sel dan pola keratinisasi epitel mulut yang mengarah ke "pembesaran" merah dan
inflamasi lidah dengan lesi makula eritematosa pada punggung dan pinggiran permukaan
karena atrofi epitel dan berkurangnya ketebalan pada lapisan epitel. Dalam kasus ini
seperti yang telah dijelaskan di atas, misalnya, makula eritematosa terjadi pada
permukaan mukosa pipi dan lidah pasien. Selain itu, dapat terjadi nyeri lidah dan ulserasi
umum, disertai berkurangnya rasa sensitivitas, secara umum sakit pada mulut atau rasa
terbakar biasanya dilaporkan dalam literatur dan juga terdapat dalam kasus.3,11 Meskipun
kandidiasis dan cheilitis angular adalah keluhan umum oral pasien dengan anemia
megaloblastik, masalah ini tidak diamati pada pasien kami. Diagnosis banding untuk
pasien dengan tanda dan gejala ini adalah defisiensi zat besi, diabetes, alergi, penyakit
autoimun,trauma fisik dan kimia, kandidiasis atrofi dan anemia penyakit kronis
disease.4,11,14
Anemia megaloblastik berkembang secara perlahan dan memakan waktu 2-5 tahun,
vitamin B12 yang disimpan pada tubuh relatif besar jika dibandingkan dengan kebutuhan
sehari-hari.4,8 Jangka waktu ini konsisten dengan klinis kasus kami, karena pasien
melaporkan bahwa dia telah menjadi seorang vegetarian ketat selama lebih dari 2 tahun.
Meskipun kekurangan vitamin B12 hampir selalu terkait dengan orang-orang yang
vegetarian ketat, kondisi ini juga hasil dari malabsorpsi vitamin, yang dapat terjadi
sekunder yakni tidak memadai produksi faktor intrinsik dari lambung atau fungsi dari
faktor intrinsik rusak. Kondisi lain, yang dapat menyebabkan kekurangan vitamin B12
termasuk gastrektomi, pertumbuhan bakteri yang berlebihan pada usus kecil,
diverticulitis, penyakit celiac, penyakit crohn, alkoholisme, HIV dan obat-obatan seperti
neomycin dan
colchicine. Selain itu, malabsorpsi diet protein yang berikatan dengan vitamin B12 telah

dikaitkan dengan penggunaan antagonis reseptor H2 dan penggunaan yang lama dari
proton pump inhibitor seperti omeperazole, yang biasanya diresepkan pada penyakit
refluks gastro-esofagus. Malabsorbsi dari vitamin B12 diduga merupakan akibat dari
terganggunya pelepasan dari protein pada makanan, yang membutuhkan asam lambung
dan pepsin sebagai tahapan inisial dari penyerapan. Berdasarkan dari beberapa laporan, 11518

penggunaan lama dari antagonis reseptor H2 atau proton pump inhibitor dapat

berkontribusi terhadap timbulnya defisiensi vitamin B12. Pasien yang menggunakan obatobatan ini untuk jangka waktu yang lama, sampai waktu > 4 tahun, harus dilakukan
monitoring ketat terhadap kadar vitamin B12nya.
Investigasi yang teliti terhadap riwayat klinis dan riwayat pemeriksaan pasien dapat
sangat membantu dalam mendiagnosis anemia megaloblastik. Faktanya, riwayat pasien
dapat secara cepat mengungkapkan apa penyebab dari penyakitnya. MCV, RBC, kadar
Hb, kadar serum folat, sel darah folat dan serum B12 adalah invetigasi primer yang
dilakukan. Selain itu yang digunakan adalah test untuk serum/ plasma asam
methylmalonic dan total plasma homosistein, yang mana keduanya merupakan substrat
dari cobalamin dan serum holotrasncobalamin II, protein metabolit aktif yang mentransport cobalamin ke reseptor di membran sel. Peningkatan kadar dari metabolit ini
biasanya merupakan tanda dari perkembangan abnormalitas hematologi 1,4,9,13,19,20
Diagnosis definitif dari anemia persiniosa sebelumnya, di buat menggunakan tes schilling
untuk menginvestigasi faktor intrinsik.4,11
Apabila kadar serum cobalamin diperiksa, maka kadar folat harus juga diperiksa
pada waktu yang bersamaan untuk mengeksplor kemungkinan bahwa defisiensi primer
merupakan akibat dari kekurangan folat bukan cobalamin. 1 Bagaimanapun juga, kadar
serum folat cenderung akan meningkat pada pasien dengan defisiensi cobalamin, diduga
akibat dari gangguan jalur sintesis methionin dan akumulasi methyltetrahydrofolate,
bentuk prinsipal dari folat di serum. Disisi lain, rendahnya kadar folat RBC terlihat pada
pasien dengan defisiensi cobalamin. Kira kira 60% dari pasien dengan anemia persiniosa
mempunyai kadar folat RBC yang rendah, diduga akibat cobalamin dibutuhkan untuk
transfer normal dari methyltetrahydrofolate dari plasma ke RBC. 9 Pada pasien kami,
kadar folat RBC tidak di investigasi. Pada situasi ini, aslinia dkk9 , merekomendasikan
pasien yang mendapatkan medikasi untuk defisiensi cobalamin juga mendapatkan

suplementasi folat pada kadar 400 g/hari sampai 1 mg/hari. Sehingga, folat kami berikan
pada pasien.
Defisiensi cobalamin biasanya diterapi dengan pemberian cyanocobalaim melalui
jalur parenteral (intramuskular atau subkutan, 1000g/ minggu sampai 1 bulan dan setiap
bulan setelahnya) atau hydroxocobalamin dengan dosis yang sama setiap 1-3 bulan secara
intramuskular. Pemberian intramuskular telah digunakan selama bertahun-tahun dan pada
kasus ini metode ini dipilih dengan pertimbangan dari gangguan kognitif dan neurologis
pasien. Namun, pemberian sublingual dan oral juga setara keefektifitasannya.9,20 Hati
direkomendasikan sebagai makanan suplementasi karena hati sapi mengandung sekitar
110g cobalamin dan sekitar 140 g folat per 100 gram. 6 Respon yang optimal dari dosis
terapetik dapat mengkonfirmasi diagnosis defisiensi cobalamin. Respon yang suboptimal
dapat mengindikasikan bahwa diagnosis inisial adalah salah, tetapi lebih sering sebagai
hasil dari koeksisting dari defisiensi besi, gagal ginjal, atau penggunan obat seperti
cotrimoxazole (kombinasi dari trimetropim dan sulfametoxazole)1.
Pada kesimpulannya, anemia megaloblastik mempunyai patogenesis yang kompleks.
Lesi pada oral merupakan simptom inisial yang paling sering muncul, dokter gigi, yang
sering dikonsultasikan pertama kali, mempunyai kesempatan dan tanggungjawab yang
lebih untuk lebih berkontribusi pada penegakan diagnosis penyakit ini.

DAFTAR PUSTAKA
1.

Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anemias. Blood Rev. 2006;20

(6):299-318. Epub 2006 May 22.

2.

Maktouf C, Bchir A, Louzir H, Mdhaffer M, Elloumi M, Ben Abid H, et al.

Megaloblastic anemia in North Africa. Haematologica. 2006;91(7):990-1. Epub 2006
Jun 1.

3.

Greenberg MS. Clinical and histologic changes of the oral mucosa in per- nicious
anemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1981;52(1):38-42.

4.

DeRossi SS, Raghavendra S. Anemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod. 2003;95(2):131-41.

5.

Red-blue lesions. In: Regezi JA, Sciubba JJ, Jordan RC. Oral pathology: clinical
pathologic correlations. Philadelphia: Saunders; 2007. p. 107-25.

6.

Chanarin I. Historical review: a history of pernicious anemia. Br J Haematol.

2000;111(2):407-15.

7.

Shah A. Megaloblastic anemia Part I. Indian J Med Sci. 2004; 58(6):558-60.

8.

Shah A. Megaloblastic anemia Part II. Indian J Med Sci. 2004; 58(7):309-11.

9.

Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of
macrocytosis. Clin Med Res. 2006;4(3):236-41. Erratum in: Clin Med Res.
2006;4(4):342.

10. Koury MJ, Price JO, Hicks GG. Apoptosis in megaloblastic anemia occurs during
DNA synthesis by a p53-independent, nucleoside-reversible mech- anism. Blood.
2000;96(9):3249-55.
11. Drummond JF, White DK, Damm DD. Megaloblastic anemia with oral lesions: a
consequence of gastric bypass surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol.
1985;59(2):149-53.
12. Chanarin I, Metz J. Diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the new. Br J
Haematol. 1997;97(4):695-700.
13. Field EA, Speechley JA, Rugman FR, Varga E, Tyldesley WR. Oral signs and

symptoms in patients with undiagnosed vitamin B12 deficiency. J Oral Pathol Med.
1995;24(10):468-70.
14. Lu SY, Wu HC. Initial diagnosis of anemia from sore mouth and improved
classification of anemias by MCV and RDW in 30 patients. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Oral Endod. 2004;98(6):679-85.
15. Ruscin JM, Page RL 2nd, Valuck RJ. Vitamin B12 deficiency associated with
histamine2-receptor antagonists and a proton-pump inhibitor. Ann Pharmacother.
2002;36(5):812-6.
16. Bellou A, Aimone-Gastin I, De Korwin JD, Bronowicki JP, Moneret- Vautrin A,
Nicolas JP, and others. Cobalamin deficiency with megaloblastic anaemia in one
patient under long-term omeprazole therapy. J Intern Med. 1996;240(3):161-4.
17. Bradford GS, Taylor CT. Omeprazole and vitamin B12 deficiency. Ann
Pharmacother. 1999;33(5):641-3.
18. Force RW, Nahata MC. Effect of histamine H2-receptor antagonists on vitamin B12
absorption. Ann Pharmacother. 1992;26(10):1283-6.
19. Rajan S, Wallace JI, Beresford SA, Brodkin KI, Allen RA, Stabler SP. Screening for
cobalamin deficiency in geriatric outpatients: prevalence and influence of synthetic
cobalamin intake. J Am Geriatr Soc. 2002; 50(4):624-30.
20. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobal- amin, folate, and
homocysteine. Hematology Am Hematol Educ Program. 2003:62-81.