KANKER

DAN
KARSINOGEN
ESIS
Dr. Laela Hayu Nurani, M.Sc.,
Apt.
i

KATA PENGANTAR
Dalam menyelesaikan studinya, mahasiswa dituntut untuk mampu
memahami dan mengerti mengenai mata kuliah pilihan yang ditempuhnya
derajat kesarjanaan S1. Terutama untuk mahasiswa Farmasi S1, mahasiswa
diharapkan

dapat

menjelaskan

mengenai

seluk

beluk

informasi

karsinogenesis atau yang biasa dikenal dengan ilmu onkologi.

Buku materi kuliah pilihan karsinogenesis ini diterbitkan untuk dapat
dipakai oleh mahasiswa sebagai acuan dalam melaksanakan perkuliahan
karsinogenesis. Buku ini
Pertemuan

pertama

berisikan materi untuk 14 kali tatap muka.

dengan

materi

pokok

Materi

genetic

meliput

pendahuluan, DNA sebagai materi genetika, Transkripsi dan Translasi.

Pertemuan kedua dengan materi pokok proliferasi sel yang berisikan Definisi,
Gen gen yang berperan dalam proliferasi, Siklus sel , Mekanisme
proliferasi. Pertemuan ke tiga dengan materi APOPTOSIS yang meliputi
definisi, Gen- gen yang berperan dalam apoptosis, dan Mekanisme
apoptosis. Pertemuan ke empat dengan materi Mutasi Genetik dan
polimorfisme meliputi definisi, Mutasi yang menyebabkan terjadinya kanker
dan, Mekanisme polimorfisme. Pertemuan lima dengan materi Karsinogen
yaitu definisi dan Penyebab kanker: Fisik ( sinar / radiasi), Virus, dan
Senyawa kimia. Pertemuan enam dengan materi Metabolisme senyawa
senyawa Karsinogen. Pendahuluan Metabolisme, Peran enzim dalam
metabolism, Metabilisme senyawa-senyawa : senyawa Asetilaminoflurene.
benzidine, dan Dimetilamin azobenzen. Pertemuan ke tujuh dengan materi
Metabolisme karsinogen dan enzim enzim yang berperan: Benzo (a)pyren,
Benz (a) anrasen, Dialkilnitrosamin, Aflatoxin, Estragol, safrol. Setelah Ujian
Tengan

Semester

pada

pertemuan

ke

delapan

dengan

materi

Karsinogenesis, meliputi definisi karsinogenesis, Karsinogenesis karena fisik.

karsinogenesis

karena

virus,

karsinogenesis

karena

senyawa

kimia.

Pertemuan ke sembilan dengan materi Obat anti Kanker dimana terdapat

obat herbal ( Flavonoid) serta obat sintetis (doxorubicin), dan contoh lainya.
ii

Pada

pertemuan

ke

sepuluh

dengan

materi

Konsep

dan

teknis

Imunohistokimia yang berisikan definisi, anti gen, antibody, ikatan antigen

dan antibody, teknis imunohistokimia. Pertemuan sebelas dengan materi
penulisan Konsep dan teknis Imunohistokimia meliputi Definisi, Pembuatan
blok Parafin, deparafinasi, Teknik imunohistokimia.

Pertemuan dua belas

dengan materi Rancangan dan percobaan pencarian antikanker yang

meliputi desain Percobaan Kompreventif serta desain percobaan kemoterapi.
Pertemuan

yang

ketigabelas

dengan

materi

Penelusuran

mekanisme

antikanker secara in vitro. Pertemuan empatbelas berisi materi Penelusuran

mekanisme antikanker secara in vivo. Penyusun mengucapkan terimakasih
kepada semua pihak yang telah membantu penyusunan buku ini.
Buku ini masih jauh dari sempurna, sehingga diharapkan adanya saran
atau kritik dari berbagai pihak yang akan kami terima dengan tangan
terbuka.

Yogyakarta, 19 Mei 2014

Penyusun,
Dr. Laela Hayu Nurani, M.Si., Apt

iii

DAFTAR ISI
KARSINOGENESIS..............................................................................................i
KATA PENGANTAR.............................................................................................ii
DAFTAR ISI.......................................................................................................iv
PERTEMUAN 1..................................................................................................1
PERTEMUAN 2................................................................................................11
PERTEMUAN 3................................................................................................28
PERTEMUAN 4................................................................................................35
PERTEMUAN 5................................................................................................45
PERTEMUAN 6................................................................................................52
PERTEMUAN 7................................................................................................57
PERTEMUAN 8................................................................................................64
PERTEMUAN 8................................................................................................64
PERTEMUAN 9................................................................................................70
PERTEMUAN 9................................................................................................70
PERTEMUAN 10..............................................................................................92
PERTEMUAN 11............................................................................................104
PERTEMUAN 12............................................................................................107

iv

PERTEMUAN 1
MATERI POKOK:
Materi genetik
1. Pendahuluan
2. DNA sebagai materi genetika
3. Transkripsi dan Translasi
1. Pendahuluan
Genetika disebut juga ilmu keturunan, berasal dari kata genos (bahasa
latin), artinya suku bangsa-bangsa atau asal-usul. Secara Etimologikata
genetika berasal dari kata genos dalam bahasa latin, yang berarti asal mula
kejadian. Namun, genetika bukanlah ilmu tentang asal mula kejadian
meskipun pada batas-batas tertentu memang ada kaitannya dengan hal itu
juga. Genitika adalah ilmu yang mempelajari seluk beluk alih informasi
hayati dari generasi kegenerasi. GENETIKA adalah ilmu yang mempelajari
sifat-sifat keturunan (hereditas) serta segala seluk beluknya secara ilmiah.
Orang yang dianggap sebagai "Bapak Genetika" adalah JOHAN GREGOR
MENDEL. Orang yang pertama mempelajari sifat-sifat menurun yang
diwariskan dari sel sperma adalah HAECKEL (1868).
2. Materi Genetika
Materi

genetika terdiri

genetika yaitu

dari

kromosom

kromosom
yang

dan

terdiri

gen.

atas

Salah
DNA

satu materi
dan

protein.

Informasi genetika yang mengatur aktivitas sel terletak dalam struktur

DNA-nya dan bukan pada proteinnya. Makin banyak jumlah kromosom,
makin besar kandungan DNA-nya.

Materi Genetika
A. DNA
DNA (deoxyribonucleic acid) atau asam deoksiribosa nukleat (ADN)
merupakan tempat penyimpanan informasi genetic. DNA (deoxyribonucleic
acid)

atau

asam

deoksiribosa

nukleat

(ADN)

merupakan

tempat

penyimpanan informasi genetik.

Struktur DNA
Pada tahun 1953, Frances Crick dan James Watson menemukan model
molekul DNA sebagai suatu struktur heliks beruntai ganda, atau yang lebih
dikenal dengan heliks ganda Watson-Crick. DNA merupakan makromolekul
polinukleotida yang tersusun atas polimer nukleotida yang berulang-ulang,
tersusun rangkap, membentuk DNA haliks ganda dan berpilin ke kanan.
Setiap nukleotida terdiri dari tiga gugus molekul, yaitu :
- Gula 5 karbon (2-deoksiribosa)
- Basa nitrogen yang terdiri golongan purin yaitu adenin (Adenin = A)
dan guanin (guanini = G), serta golongan pirimidin, yaitu sitosin (cytosine =
C) dan timin (thymine = T)
- Gugus fosfat
Berikut susunan struktur kimia komponen penyusun DNA :
Baik purin ataupun pirimidin yang berkaitan dengan deoksiribosa
membentuk

suatu

molekul

yang
2

dinamakan

nukleosida

atau

deoksiribonukleosida yang merupakan prekursor elementer untuk sintesis

DNA.Prekursor

merupakan

suatu

unsur

awal

pembentukan

senyawa

deoksiribonukleosida yang berkaitan dengan gugus fosfat.DNA tersusun dari

empat jenis monomer nukleotida.
Keempat basa nitrogen nukleotida di dalam DNA tidak berjumlah sama
rata.Akan tetapi, pada setiap molekul DNA, jumlah adenin (A) selalu sama
dengan jumlah timin (T).Demikian pula jumlah guanin (G) dengan sitisin(C)
selalu sama.Fenomena ini dinamakan ketentuan Chargaff.Adenin (A) selalu
berpasangan dengan timin (T) dan membentuk dua ikatan hidrogen (A=T),
sedagkan sitosin (C) selalu berpasangan dengan guanin (G) dan membentuk
3 ikatan hirogen (C = G).
Stabilitas DNA heliks ganda ditentukan oleh susunan basa dan ikatan
hidrogen yang terbentuk sepanjang rantai tersebut.karean perubahan jumlah
hidrogen ini, tidak mengehrankan bahwa ikatan C=G memerlukan tenaga
yang lebih besar untuk memisahkannya. DNA merupakan makromolekul
yang

struktur

primernya

adalah

polinukleotida

rantai

rangkap

berpilin.Sturktur ini diibaratkan sebagai sebuah tangga. Anak tangganya

adalah susunan basa nitrogen, dengan ikatan A-T dan G-C.Kedua tulang
punggung tangganya adalah gula ribosa. Antara mononukleotida satu
dengan yang lainnya berhubungan secara kimia melalui ikatan fosfodiester.
1. Replikasi DNA
Materi genetika berupa DNA mempunyai kemampuan heterokatalik,
yaitu mampu membentuk molekul kimia lain dari sebagian rantainya dan
autokatalik, yaitu mampu memperbanyak diri. Ketika terjadi pembelahan
mitosis, pita kembar yang berpilin pada DNA akan dilepas sebagian oleh
enzim DNA polimerase pada ikatan hidrogen antara purin dan pirimidin.
Ikatan tersebut lemah, sehingga mudah pecah dibandingkan dengan ikatan
kovalen antara fosfat dan deoksiribosa. Pada materi genetika, setelah ikatan
masing-masing berjauhan, selanjutnya akan membentuk pasangan baru.
Sebagai contoh, rantai A mendapat pasangan baru B, sedangkan rantai B
3

mendapat pasangan baru A maka terbentuk dua DNA yang masing-masing

memiliki rantai AB dan AB.

2. Kode Genetika
Pada struktur DNA sebagai materi genetika, rangkaian purin dan
pirimidin berkelompok-kelompok. Masing-masing kelompok terdiri atas tiga
basa nitrogen (triplet) yang disebut kodogen (kode genetik). Kodogen
tertentu menentukan jenis asam amino yang harus dirangkai. Gambaran
rangkaian tersebut dapat dilihat sebagai berikut. Dalam tubuh manusia
terdapat 20 macam asam amino dengan kode-kode genetiknya, seperti
pada tabel berikut ini:

Kode Genetika

B.RNA

RNA

(ribonucleic

acid)

atau

asam

ribonukleat

merupakan

makromolekul yang berfungsi sebagai penyimpan dan penyalur informasi

genetik. RNA sebagai penyimpan informasi genetik misalnya pada materi
genetik virus, terutama golongan retrovirus. RNA sebagai penyalur informasi
genetik misalnya pada proses translasi untuk sintesis protein. RNA juga
dapat berfungsi sebagai enzim ( ribozim ) yang dapat mengkalis formasi
RNA-nya sendiri atau molekul RNA lain.
Struktur RNA
RNA merupakan rantai tungga polinukleotida.Setiap ribonukleotida
terdiri dari tiga gugus molekul, yaitu:
- 5 karbon.
- basa nitrogen yang terdiri dari golongan purin (yang sama dengan
DNA) dan golongan pirimidin yang berbeda yaitu sitosin (C) dan Urasil (U).
- gugus fosfat
5

Purin dan pirimidin yang berkaitan dengan ribosa membentuk suatu

molekul yang dinamakan nukleosida atau ribonukleosida, yang merupakan
prekursor dasar untuk sintesis DNA. Ribonukleosida yang berkaitan dengan
gugus

fosfat

membentuk

suatu

nukleotida

atau

ribonukleotida.

RNA

merupakan hasil transkripsi dari suatu fragmen DNA, sehingga RNA

merupakan polimer yang jauh lebih pendek dibandingkan DNA.
3. Perbedaan DNA dan RNA
Perbedaan antara DNA dan RNA sebagai materi genetika dapat dilihat
pada tabel berikut:

DNA & RNA

4. Macam-macam RNA
RNA meliputi RNA duta (RNA-d), RNA transfer (RNA-t), dan RNA ribosom
(RNA-r).
a. RNA duta (RNA-d) RNA-d dalam materi genetika berfungsi membawa
informasi genetis. RNA-d bertindak sebagai pola cetakan untuk membentuk
polipeptida dengan mengatur urutan asam amino dari polipeptida yang
disusun. RNA-d disebut juga kodon, karena bertugas membawa kode-kode
genetik

(berupa

urutan

basa

nitrogen)

mensintesis

dan

sebagai

cetakan

untuk
protein.

b. RNA transfer (RNA-t)

RNA-t dalam materi genetika berfungsi menerjemahkan kodon dari RNA-d
dan sebagai pengikat asam amino yang akan disusun menjadi protein di
6

dalam ribosom. Pada RNA-t terdapat bagian yang berfungsi sebagai

antikodon yang berhubungan dengan kodon dan bagian lain yang berfungsi
mengikat asam amino.
c. RNA ribosom (RNA-r)
RNA-r pada materi genetika terdapat di dalam ribosom dan dihasilkan
oleh gen khusus yang terletak di kromatin pada nukleus.
3. Mekanisme Sintesis Protein (Transkripsi dan Translasi)
Proses sintesis protein dalam materi genetika melibatkan DNA, RNA-d,
RNAt, dan RNA-r. Sintesis protein dibangun di dalam ribosom dengan asam
amino yang terdapat di dalam plasma sebagai bahannya. Sintesis protein
terjadi melalui dua tahap sebagai berikut:
a. Tahap transkripsi
Transkripsi merupakan pembentukan/sintesis RNA dari salah satu
rantai DNA, sehingga terjadi proses pemindahan informasi genetik dari DNA
ke RNA. Fungsi ini disebut fungsi heterokatalis DNA karena DNA mampu
mensintesis senyawa lain yaitu RNA. Sebuah rantai DNA digunakan untuk
mencetak rantai tunggal mRNA dengan bantuan enzim polimerase. Enzim
tersebut menempel pada kodon permulaan, umumnya adalah kodon untuk
asam amino metionin. Pertama-tama, ikatan hidrogen di bagian DNA yang
disalin

terbuka.

Akibatnya,

dua

utas

DNA

berpisah.

Salah

satu

polinukleotida berfungsi sebagai pencetak atau sense, yang lain sebagai

gen atau antisense. Misalnya pencetak memiliki urutan basa G-A-G-A-C-T,
dan yang berfungsi sebagai gen memiliki urutan basa komplemen C-T-C-TG-A. Karena pencetaknya G-A-G-A-C-T, maka RNA hasil cetakannya C-U-C-UG-A. Jadi, RNA C-U-C-U-G-A merupakan hasil kopian dari DNA C-T-C-T-G-A
(gen), dan merupakan komplemen dari pencetak.
Transkripsi DNA akan menghasilkan mRNA (messenger RNA). Pada
organisme eukariot, mRNA yang dihasilkan itu tidak langsung dapat
7

berfungsi dalam sintesis polipeptida, sebab masih mengandung segmensegmen yang tidak berfungsi yang disebut intron. Sedangkan segmensegmen yang berfungsi untuk sintesis protein disebut ekson. Di dalam
nukleus

terjadi

pematangan/pemasakan

mRNA

yaitu

dengan

jalan

melepaskan segmen-segmen intron dan merangkaikan segmen-segmen

ekson. Gabungan segmen-segmen ekson membentuk satu rantai/utas
mRNA yang mengandung sejumlah kodon untuk penyusunan polipeptida.
Rantai mRNA ini dikenal sebagai sistron.

Gb. Proses pematangan mRNA dengan membuang bagian

intron
Proses transkripsi ini terjadi di dalam inti sel (nukleus). DNA tetap
berada di dalam nukleus, sedangkan hasil transkripsinya dikeluarkan dari
nukleus menuju sitoplasma dan melekat pada ribosom. Ini dimaksudkan
agar gen asli tetap terlindung, sementara hasil kopinya ditugaskan untuk
melaksanakan pesan-pesan yang dikandungnya. Jika RNA rusak, akan
segera diganti dengan hasil kopian yang baru
1. Inisiasi (permulaan)
Daerah DNA di mana RNA polimerase melekat dan mengawali
transkripsi disebut sebagai promoter. Suatu promoter menentukan di
mana transkripsi dimulai, juga menentukan yang mana dari kedua untai
heliks DNA yang digunakan sebagai cetakan.
2. Elongasi (pemanjangan)
8

Saat RNA bergerak di sepanjang DNA, RNA membuka untaian heliks

ganda DNA dengan bantuan enzim polimerase, sehingga terbentuklah
molekul RNA yang akan lepas dari cetakan DNA-nya.
3. Terminasi (pengakhiran)
Transkripsi berlangsung sampai RNA polimerase mentranskripsi urutan
DNA yang disebut terminator. Terminator yang ditranskripsi merupakan
suatu urutan RNA yang berfungsi sebagai kodon terminasi (kode stop) yang
sesungguhnya. Pada sel prokariotik, transkripsi biasanya berhenti tepat
pada akhir kodon terminasi, yaitu ketika polimerase mencapai titik
terminasi sambil melepas RNA dan DNA. Sebaliknya, pada sel eukariotik
polimerase terus melewati sinyal terminasi, suatu urutan AAUAAA di dalam
mRNA. Pada titik yang jauh kira-kira 10 hingga 35 nukleotida, mRNA ini
dipotong hingga terlepas dari enzim tersebut.
Akibatnya, basa-basa nitrogen yang telah bebas pada rantai tunggal DNA
akan bekerja sebagai cetakan (templet) untuk terbentuknya rantai RNA.
Ribonukleosida trifosfat yang telah ada yaitu ATP, GTP, STP, dan UTP akan
terikat pada basa nitrogen yang sesuai dari rantai DNA. Dalam materi
genetika, ATP akan menempel pada basa nitrogen timin, GTP akan
menempel pada basa nitrogen sitosin, STP pada basa nitrogen guanin, dan
UTP

pada

basa

nitrogen

adenin.

Dua buah fosfat dari masing-masing ribonukleosida trifosfat akan menjadi

ribonukleosida

monofosfat.

ribonukleosida

monofosfat

Dengan
akan

bantuan

enzim

bergabung

polymerase

membentuk

RNA,
rantai

ribonukleotida, yang selanjutnya membentuk rantai tunggal RNA sebagai

materi genetika. Setelah beberapa saat pembentukan, RNA melepaskan diri
dari cetakan DNA.
Dengan terlepasnya rantai RNA, maka ikatan hidrogen pada rantai DNA
yang telah terputus akan bergabung lagi sehingga terbentuk lagi rantai
ganda DNA. Sintesis RNA dimulai dengan basa adenin atau guanin, dalam

hal ini ditentukan oleh basa nitrogen yang terdapat pada rantai DNA
cetakan.
Hasil rantai tunggal RNA ini adalah RNA-d yang segera keluar dari nukleus
sel menuju ribosom pada sitoplasma. Satu molekul RNA-d membuat untaian
ribosom untuk mensintesis polipeptida.
b. Tahap translasi
Setelah pada tahap transkripsi pada materi genetika, RNA-d melekat ke
ribosom maka RNA-t aktif mengikat asam amino yang larut dalam plasma.
Tiap RNA-t mengikat asam amino tertentu, selanjutnya dibawa ke ribosom.
Ujung RNA-t berkaitan dengan RNA-d melalui basa nitrogen pasangannya.
Basa nitrogen RNA-d yang setangkup dengan basa nitrogen RNA-d disebut
antikodon.

Skema

perjalanan sintesis

protein pada materi

genetika sebagai berikut:

DNA-t mencetak RNA-d untuk membawa informasi pembentukan

protein berdasar urutan basa nitrogennya.

RNA-d keluar dari inti menuju ribosom dalam plasma.

RNA-t menuju ke ribosom membawa asam amino yang sesuai dengan

kodon yang dibawa RNA-d. RNA-t bergabung dengan RNA-d sesuai
dengan pasangan basa nitrogen.

Asam-asam amino yang terjadi berjajar-jajar dengan urutan yang

sesuai kode. Asam amino di dalam ribosom akan membentuk suatu
rangkaian yang disebut polipeptida. Kumpulan polipeptida disebut
protein.

10

Jawablah Pertanyaan ini :

1. Jelaskan apa yang dimaksud DNA ?
2. Apa yang dimaksud RNa ?
3. Jelaskan perbedaan DNA dengan RNA ?
4. Jelaskan secara singkat Mekanisme pembentukan Protein ?

11

PERTEMUAN 2
MATERI POKOK:
Proliferasi sel
1. Definisi
2. Gen gen yang berperan dalam proliferasi
3. Siklus sel
4. Mekanisme proliferasi
1. Proliferasi Sel
Proliferasi merupakan pertumbuhan yang disebabkan oleh pembelahan
sel yang aktif dan bukan disebabkan karena pertambahan ukuran sel.
Proliferasi

memiliki

keterkaitan

dengan

diferensiasi,

yaitu

proses

pertumbuhan spesialisasi susunan dan fungsi. Proliferasi dan diferensiasi

merupakan proses penting dalam perkembangan sel.
Willie (2005), menyatakan, proliferasi sel merupakan pengukuran
jumlah sel yang tumbuh dan membelah dalam medium kultur sel secara in
vitro. Proses ini dapat diketahui dengan adanya viabilitas, konfluenitas dan
abnormalitas pada sel kultur. Viabilitas didefinisikan sebagai jumlah sel-sel
yang mampu berkembang dalam medium kultur. Konfluen yaitu meratanya
sel sebagai sel monolayer sampai menutupi tissue disk. Abnormalitas apabila
sel

tersebut

berukuran

melebihi

ukuran

sel normal

dan

mengalami

perubahan bentuk dari asalnya.

Proliferasi sel menghasilkan dua sel yang berasal dari satu sel.
Keadaan ini membutuhkan pertumbuhan sel yang kemudian diikuti oleh
pembelahan (divisi) sel. pertumbuhan sel yang tidak terkendali merupakan
ciri khas kanker. Sel kanker secara umum berisi biomolekul yang diperlukan
untuk bertahan, proliferasi, diferensiasi, kematian sel dan ekspresi tipe sel
dengan fungsi khusus (cell-typespesifics functions). Kegagalan regulasi
fungsi inilah yang menghasilkan perubahan fenotip dan kanker. Pada
jaringan normal, proliferasi sel mengarah kepada penambahan jaringan.
12

Dimana jumlah sel tidak hanya tergantung kepada proliferasi sel tetapi juga
oleh kematian sel. Keseimbangan antara produksi sel baru dan kematian sel
itulah yang mempertahankan sel yang tepat pada jaringan (homeostasis).
2. Gen-gen yang berperan dalam proliferasi sel
Skema tumor gen-gen yang berperan dalam proliferasi (pembelahan
sel) serta apoptosis (kematian sel secara terprogram)

Keterangan:
Sel mengalami proliferasi (pembelahan sel) dan apoptosis.
Proliferasi melalui siklus sel: G1-S-G2-M
Fase G = gap, persiapan fase berikutnya.
Fase S = sintesis
Fase M = Mitosis (meliputi Profase, Metafase, Anafase, dan Telofase).
Siklus sel tersebut dipengaruhi oleh gen-gen yang berperan. Gen yang
bertanggung jawab pada sel, terkait dengan pembelahan sel dan kematian
sel terbagi atas dua golongan, khususnya pada keterjadian sel kanker:
1. Gen yang memacu proliferasi memacu siklus sel
2. Gen yang memacu apopsosis.

13

Pada Gambar di atas yang harus dicermati adalah ujung tanda panah,
apakah:
1. Berupa tanda panah atau tanda pemacuan ()
2. Berupa tanda penghambatan ( --I )
Sebagai contoh:
Jika gen p53 dipacu, maka akan memacu p21. Gen p21 menghambat kinase,
dimana kinase tersebut memacu siklus sel. Sehingga jika p53 dipacu, maka
p21

terpacu,

gen

kinase

dihambat,

sehingga

siklus

sel

terhambat.

Berdasarkan hal tersebut maka gen p53 merupakan golongan tumor

suppressor gen atau gen yang menekan pembelahan sel.
PERTANYAAN:
1.

Jelaskan kerja gen BAX (dimulai dari p53), sampai pada hasil akhir

kerja BAX.
2. Jika p16 dipacu, maka akan terjadi proliferasi atau apoptosis? Jelaskan!
3. Jika p57 dipacu, maka akan terjadi proliferasi atau apoptosis? Jelaskan!
4. Jelaskan secara menyeluruh dari p53, p21, p16, Rb, serta p27. Jika
gen-gen tersebut dipacu, hasil kerjanya ke apoptosis atau proliferasi?
3. Siklus Sel
Sel merupakan satuan dasar struktural, fungsional dan hereditas
makhluk

hidup.

Untuk pertumbuhan

dan

perkembangannya,

setiap

organisme hidup tergantung pada pertumbuhan dan penggandaan selselnya. Pada organisme uniseluler, pembelahan sel diartikan sebagai
reproduksi, dan dengan proses ini dua atau lebih individu baru dibentuk dari
sel induk. Pada organisme multiseluler, individu-individu baru berkembang
dari satu sel primordial yang dikenal dengan nama zygot, selanjutnya
tumbuh dan berkembang menjadi individu baru.
Selama

rentang

hidupnya,

sel-sel

pada

organisme

multiseluler

sebagian mengalami penuaan dan kerusakan. Oleh sebab itu perlu diperbaiki
melalui pembelahan sel.

14

- Dengan demikian pembelahan sel berfungsi dalam (i) reproduksi (ii)

pertumbuhan, dan (iii) perbaikan.
- Umumnya, sebelum suatu sel mengalami pembelahan, sel-sel terlebih
dahulu mengalami pertumbuhan hingga mencapai ukuran tertentu.
- Setiap sel mengalami dua periode yang penting dalam siklus hidupnya,
yaitu

periodeinterfase

atau

periode

non

pembelahan

dan

periode

pembelahan sel (M) yang menghasilkan sel-sel baru.

Kedua periode tersebut secara umum dikenal dengan nama siklus sel.
Dengan kata lain, kegiatan yang terjadi dari satu pembelahan sel ke
pembelahan sel berikutnya disebut siklus hidup (daur) sel . Secara singkat
tahapan pada siklus hidup sel dapat dilihat pada gambar.

Interfase terdiri atas tiga fase, yaitu: G1 (Gap pertama), S (Sintesis

DNA), dan G2 (Gap kedua), Pada fase G1, sel anak mengalami pertumbuhan,
pada fase S terjadi replikasi dan transkripsi DNA; sedangkan pada fase G2,
merupakan fase post sintesis, dimana sel mempersiapkan diri untuk
15

membelah. Pembelahan sel meliputi dua tahapan yaitu :kariokinesis

ataumitosis dansitokinesis. Perlu diingat bahwa apabila pembelahan sel
menghasilkan dua buah sel anak yang tidak sama besarnya, maka G1 bagi
sel anak yang kecil lebih lama daripada sel anakan yang besar.
Puncak siklus hidup sel yaitu pembelahan sel, yang secara umum
diberi tanda M yang berarti fase mitosis. Pada waktu yang singkat kromatin
di dalam inti sel induk memampat membentuk kromosom, untuk kemudian
bersama-sama dengan seluruh isi sel, dibagi dua ke masing-masing sel anak.
Selama periode interfase, kromosom tidak tampak disebabkan karena materi
kromosom

dalam

bentuk

benang-benang

kromatin,

dan

komponen-

komponen makromolekulnya didistribusikan di dalam inti. Selama siklus sel

terjadi perubahan-perubahan yang sangat dinamis. Perubahan-perubahan
tersebut terutama komponen-komponen kimia dari sel seperti DNA, RNA, dan
berbagai jenis protein. Duplikasi DNA berlangsung selama periode khusus
dari interfase yang disebut fase sintesis atau periode S. Periode sintesis
didahului oleh periode G1 dan diikuti oleh periode G2.
Fase pembelahan sel yang terdiri atas fase mitosis dan sitokinesis.
Fase mitosis terdiri atas beberapa fase yaitu fase profase, fase
prometafase, fase metafase, fase anafase, dan fase telofase. Selama
pembelahan sel, inti mengalami serangkaian perubahan- perubahan yang
sangat kompleks, terutama peruahan-perubahan kandungan intinya. Pada
saat pembelahan sel berlangsung, salut inti dan nukleus menjadi tidak
tampak dan subtansi kromatin mengalami kondensasi menjadi kromosom.
1. MITOSIS
Mitosis atau pembelahan inti merupakan stadium akhir dari siklus sel
dan merupakan stadium yang paling pendek, yaitu kurang lebih 10% dari
keseluruhan

waktu

yang

dibutuhkan

untuk

satu

kali

siklus.

Selama

pemebelahan inti, struktur kromosom tampak mengalami perubahanperubahan secara progresif. DNA pada sel eukariotik sangat panjang.
Panjang DNA pada manusia berkisar 3 m atau kira-kira 300.000 kali lebih
besar dari diameter sel tersebut. Sebelum sel membelah, semua DNA harus
16

disalin dan dibagi rata agar setiap sel anak memiliki genom lengkap.
Replikasi dan distribusi DNA dalam jumlah banyak itu terkelola dengan baik
karena molekul- molekul DNA dikemas menjadi kromosom. Setiap species sel
eukariotik memiliki jumlah kromosom yang khas di dalam setiap nukleus sel.
Misalnya sel somatik manusia (semua sel tubuh kecuali sel reproduktif atau
gamet) mengandung 46 kromosom. Sel sperma dan sel telur manusia
memiliki jumlah kromosom setengah kromosom sel somatik, yaitu 23
kromsom.
Di dalam setiap kromosom eukariotik terdapat satu molekul DNA linear
yang sangat panjang yang mewakili ribuan gen. DNA ini berkaitan dengan
berbagai jenis protein yang mempertahankan struktur kromosom dan
membantu mengontrol aktivitas gen. Kompleks protein-DNA yang lasim
disebut kromatin diorganisasi menjadi serat yang tipis dan panjang. Setelah
sel menduplikasi genomnya dalam persiapan pembelahan, kromatin ini
memadat. Kromatin ini tergulung dan terlipat sangat padat sehingga
terbentuk kromosom yang tebal yang dapat diamati dengan mikroskop
cahaya.
Kedua kromatid yang mengandung salinan molekul DNA kromosom
yang identik, mula-mula saling berlekatan satu dengan yang lain. Dalam
bentuk padatnya, kromosom ini memiliki pinggang yang ramping pada
daerah khusus yang disebut sentromer. Pada proses pembelahan sel
selanjutnya, kromatid saudara dari semua kromosom ditarik saling menjauh
dan dikemas kembali sebagai kumpulan lengkap di dalam dua nukleus baru,
masing-masing satu pada setiap ujung sel. Mitosis, yaitu pembelahan
nukleus,

biasanya

segera

diikuti

oleh

sitokinesis,

yaitu

pembelahan

sitoplasma.
Pada proses pembelahan ini, dari satu sel diperoleh dua sel anak yang
memiliki informasi genetik yang equivalen dengan sel induknya.

17

- Profase
Profase merupakan transisi dari fase G2 ke fase pembelahan inti atau
mitosis (M) dari siklus sel. Profase adalah stadium pertama dari mitosis.
Kromatin

yang

menyebar

selama

interfase

secara

perlahan-lahan

terkondensasi menjadi kromosom yang mantap. Jumlah kromatin yang tepat

merupakan ciri khas dari setiap species, sekalipun pada species yang
berbeda dapat mempunyai jumlah kromatin yang sama. Selain itu pada
profase salut inti mulai berdegenerasi dan secara perlahan-lahan inti menjadi
tidak tampak, dan terjadilah pembentukan spindel mikrotubul.
Sebelum profase masing-masing kromosom mengalami duplikasi
selama fase sintesis dari siklus sel. Setiap kromosom terdiri atas dua
kromatid sister yang bergabung pada suatu tempat yang disebut sentromer
atau kinetockor.
18

Pada awal profase, massa mikrotubul sitoplasma yang merupakan

bagian dari sitoskeleton rusak dan membentuk kelompok molekul-molekul
tubulin yang besar. Molekul-molekul tubulin digunakan kembali untuk
konstruksi komponen utama aparatus mitosis atau spindel mitosis. Spindel
mitosis merupakan struktur benang bipolar yang sebagian besar disusun
oleh

mikrotubul

yang

mula-mula

terbentuk

di

luar

nukleus.

Pusat

pembentukan spindel atau kumparan pada kebanyakan sel hewan ditandai

dengan adanya sentriol. Pasangan sentriol pada sel mula-mula berduplikasi
dengan suatu proses yang dimulai tepat sebelum fase sintesis.
Duplikasi menghasilkan dua pasang sentriol. Masing-masing pasangan
sentriol sekarang menjadi pusat mitosis yang membentuk pusat bagi
susunan mikrotubul radial yang disebut aster. Kedua aster tersebut terletak
berdampingan dekat salut inti. Pada profase akhir, berkas-berkas mikrotubul
polar berinteraksi diantara dua aster, mula- mula memnajang dan tanpak
mendorong sentriol ke bagian sepanjang sisi salut inti. Dengan cara ini
spindel mitosis bipolar terbentuk.
Spindel

mitosis

terdiri

dari

mikrotubul

dan

mikrofilamen

yang

berasosiasi dengan protein. Berdasarkan perlekatannya, spindel mitosis

dibagi menjadi dua yaitu serabut-serabut bipolar yang merentang dari dua
kutub spindel ke arah ekuator, dan serabut-serabut kinetokor yang melekat
pada sentromer pada setiap kromatid dan merentang ke arah spindel.
- Prometafase
Prometafse (metafase awal) dimulai secara tiba-tiba dengan rusaknya
inti yang pecah menjadi fragmen-fragmen membran yang tidak dapat
dibedakan dengan potongan-potongan retikulm endoplasma.
Fragmen-fragmen tersebut tetap berada disekitar kumparan atau
spindel selama mitosis. Kumparan-kumparan yang terletak di luar inti
sekarang dapat masuk ke daerah inti.
Pada saat prometafase, kromosom-kromosom bermigrasi ke arah pusat
spindel.

Gerakan

tersebut

disebabkan
19

karena

adanya

gerakan

yang

beragitasi yang disebabkan oleh adanya interaksi antara benang-benang

kinetokor dengan komponen-komponen lain dari spindel.
- Metafase
Selama metafase, sentromer dari setiap kromosom berkumpul pada
bagian tengah spindel pada bidang ekuator. Pada tempat-tempat ini,
sentromer-sentromer diikat oleh benang-benang spindel yang terpisah,
dimana setiap kromatid dilekatkan pada kutub-kutub spindel yang berbeda.
Kadang-kadang benang-benang spindel tidak berasosiasi dengan
kromosom dan merentang secara langsung dari satu kutub ke kutub yang
lain. Pada saat metafase, sentromer- sentromer diduplikasi dan setiap
kromatid menjadi kromosom yang berdiri sendiri atau independen..
- Anafase
Anafase dimulai secara tiba-tiba ketika pasangan kinetochor pada
masing-masing kromatid terdorong secara perlahan-lahan menuju kutub
spindel. Jadi anafase ditandai dengan terjadinya pemisahan kromatid sister
membentuk anak kromosom yang bergerak menuju kutub spindel yang
berlawanan.
- Telofase
Ketika kromatid-kromatid anakan yang terpisah sampai di kutub,
benang-benang

kinetochor

lenyap,

benang-benang

kumparan

kembali

memanjang dan salut inti yang baru kembali terbentuk disekitar masingmasing kromatid anakan. Kromosom nujkleulus tanpak kembali dan mitosis
berakhir.
2. SITOKINESIS
Sitokinesis Pada Sel Hewan
Sitoplasma terbagi oleh suatu proses yang dikenal sebagai cleavage
yang biasanya dimulai pada akhir anafase dan telofase. Membran pada
bagian tengah sel tertarik ke dalam membentuk alur cleavage yang tegak
lurus pada sumbu kumparan diantara nukleus dan secara bertahap
20

menyempit hingga pada akhirnya putus dan membentuk dua sel anak secara
terpisah.
Sitokinesis Pada Sel Tumbuhan
Berbeda dengan sel hewan, sel tumbuhan tidak mampu membentuk
lekuk cleavage. Hal ini disebabkan karena adanya dinding sel yang kaku.
Sitokinesis pada dinsing sel tumbuhan tinggi melibatkan vesikula-vesikula
yang berasal dari badan golgi dan mikrotubul-miktotubul yang tersusun
paralel dan disebut fragmoplas. Vesikula-vesikula yang berasal dari badan
golgi berasosiasi dengan mikrotubula fragmoplas dan ditranslokasikan
sepanjang mikrotubula ke arah daerah ekuatorial. Vesikula-vesikula tersebut
selanjutnya terakumulasi pada daerah dimana mikrotubula fragmoplas
mengalami overlap.
Vesikula-vesikula selanjutnya berfusi satu sama lain membentuk
lempeng sel (Cell plate). Vesikula-vesikula tadi berisi senyawa-senyaw
pembentuk papan sel dan dinding sel seperti pektin, hemiselulosa dan
selulosa.
Lempeng sel meluas secara lateral hingga mencapai dinding sel semula. Hal
tersebut

mungkin

disebabkan

karena

mikrotubula-

mikrotubula

pada

fragmoplas awal dirakit dirombak pada bagian perifer dari lempeng sel awal.
Di tempat tersebut mereka menarik vesikula-vesikula lain dan kembali
berfusi pada bidang ekuator sehingga lempeng sel meluas kearah tepi.
Proses ini berulang hingga lempeng sel mencapai membran plasma, dan dua
sel baru terpisah secara sempurna. Pada akhirnya mikrofibril-mikrofibril
selulosaditempatkan pada bagian bawah lempeng sel untuk membentuk
dinding sel baru.
3. MIOSIS
Fertilisasi

menandai

dimulainya

fase

diploid

pada

hewan

dan

tumbuhan yang berkembang biak secara seksual. Stadium haploid dari siklus
seksual dihasilkan dari proses pembelahan inti yang disebut miosis. Miosis
berlangsung pada sel-sel miosit yang terdapat di dalam jaringan reproduksi
pada suatu organisme. Seperti halnya dengan mitosis, miosis berlangsung
21

setelah fase G1, S dan G2 dari interfase dan menentukan distribusi

kromosom yang tepat ke dalam sel-sel anak. Berbeda dengan mitosis, sebab
miosis mencakup dua siklus pembelahan berturut-turut dan menghasilkan 4
sel anak.
Pembelahan pertama dari miosis disebut pembelahan reduksi. Miosis
pertama mengubah inti dari suatu miosit yang mengandung kromosom
diploid menjadi inti haploid yang mengandung kromosom n. Jumlah
kromosom direduksi jika pasangan kromosom homolog terpisah. Pembelahan
kedua disebut equation devision atau miosis kedua. Miosis kedua mengubah
dua hasil dari pembelahan miosis pertama menjadi 4 inti haploid.
- Pembelahan miosis merupakan suatu bentuk pembelahan inti yang penting
pada organisme yang berkembang biak secara seksual. Miosis berlangsung
pada organisme eukariota yang mengandung jumlah kromosom diploid (2n).
Kedua

set

kromosom

yang

berpasangan

tersebut

dinamakan

kromosom homolog. Telah diketahui bahwa manusia m,engandung 46

kromosom atau 23 kromosom homolog (pada manusia n=23). Ke 46
kromosom yang terdapat pada zygot dibentuk pada saat fertilisasi yang
diturunkan dari sel sperma dan sel telur dari kedua induknya (paternal dan
maternal). Sel sperma dan sel telur mengandung setengah jumlah kromosom
induknya dan dinamakanhaploid (n). Jadi sel haploid adalah sebuah sel
dengan satu set kromosom tunggal. Sel diploid adalah sel yang memiliki dua
set kromosom.
Pengujian dengan mikroskop terhadap ke 46 kromosom manusia
menunjukkan

bahwa

setiap

jenis

kromosom

ada

dua

dan

tersusun

berpasang-pasangan dimulai dari kromosom terpanjang. Tampilan visualnya

dinamakankariotipe.
Kromosom yang membentuk pasangan, yang mempunyai panjang,
posisi sentromer, dan pola pewarnaan yang sama dinamakan kromosom
homolog. Pengecualian penting terhadap aturan kromosom homolog untuk
sel somatic manusia, yaitu pada kromosom X dan Y. Karena keduanya
menentukan jenis kelamin suatu individu, maka kromosom X dan Y
22

dinamakan kromosom seks (kromosom jenis kelamin). Kromosom di luar

kromosom seks dinamakan kromosom autosom.

a. Miosis Pertama
Profase I
Profase pertama merupakan fase yang sangat kompleks dari miosis.
Kromosom mulai memadat. Dalam suatu proses yang dinamakan sinapsis,
kromosom homolog yang masing-masing tersusun dari dua kromatid
saudara muncul secara bersamaaan sebagai suatu pasangan. Masingmasing pasangan kromosom terlihat sebagai suatu tetrad, yaitu kompleks
kromosom dengan empat kromatid. Pada banyak tempat di sepanjang
kromosom,

kromatid

kromosom

homolog

saling

silang

menyilang.

Persilangan yang membantu mengikat kromosom agar tetap bersama ini

dinamakan kiasmata (tunggal, kiasma). Semenetara itu komponen seluler
lainnya mempersiapkan pemebelahan inti dengan cara yang mirip mitosis.
Sentrosom bergerak saling menjauh dan gelendong mikrotubula terbentuk di
antaranya.

23

Selubung nucleus dan nucleoli menyebar. Akhirnya gelendong mikrotubula

menangkap kinetokor yang terbentuk pada kromosom, dan kromosom mulai
bergerak ke arah lempeng metafase. Biasanya memakan waktu lebih dari
90% waktu yang dibutuhkan untuk miosis. Secara terinci profase pertama
terdiri atas 5 fase yaitu leptonema (leptoten), Zygonema (zygoten),
Pachynema (pachyten), diplonema (diploten), dan diakinesis.
>

Leptonema:

Stadium

ini

ditandai

dengan

dimulainya

kondensasi

kromosom., setiap kromosom tanpak terdiri atas dua kromatid.

> Zygonema: Stadium ini ditandai dengan adanya kromosom homolog yang
berpasangan. Kejadian ini disebut sinapsis. Setiap unit terdiri atas dua synap,
dan kromosom homolog yang telah terduplikasi disebut bivalen atau tetrad.
Pada fase ini terbentuk kompleks sinaptonema dimana terjadi crossing over.
Crossing over dihasilkan dari pembelahan oleh endonuklease dari DNA
sesuai posisi dari dua kromatid non sister yang diikuti dengan transposisi
dan penggabungan kembali ujung-ujung bebas dari rantai kromosom
homolog. Hasil dari crossing over adalah kombinasi gen-gen baru, dibentuk
pada kromosom homolog.
> Pachynema: Selama stadium ini, kromatid menjadi sangat jelas sebagai
hasil kondensasi yang terus menerus.
> Diplonema dan diakinesis: Stadium ini ditandai dengan terjadinya
pemisahan kromosom homolog

kecuali

pada

titik

dimana

chiasmata

dibentuk.
=>Metafase I
Pada fase ini apparatus spindel terbentuk seperti pada mitosis, dan tetrad
berkumpul pada bidang ekuatorial atau bidang pembelahan atau lempeng
metafase.
Kromosom masih dalam pasangan homolognya. Mikrotubula kinetokor dari
masing-masing kutub sel melekat pada satu kromosom, sementara itu
mikrotubula dari kutub berlawanan menempel pada homolognya pada
daerah sentromer.
=> Anafase I
24

Seperti pada mitosis, alat gelendong menggerakkan kromosom ke arah

kutub sel, akan tetapi kromatid saudara tetap terikat pada sentromernya dan
bergerak sebagai satu unit tunggal ke arah kutub yang sama. Kromosom
homolog bergerak ke arah kutub yang berlawanan. Berbeda dengan mitosis,
kromosom muncul sendiri- sendiri pada lempeng metafase dan bukan dalam
pasangan, dan gelendong memisahkan kromatid saudara dari masingmasing kromosom. Dengan kata lain pada miosis fase anafase I, kromosom
homolog (bukan kromatid saudara) dari setiap tetrad terpisah satu dengan
yang lain, dan bergerak ke kutub gelendong (spindle) yang berlawanan.
=> Telofase I
Telofase I menghasilkan pembelahan miosis I. Kumpulan kromosom homolog
pada akhirnya dipisahkan menuju kutubnya masing-masing dan terbentuk
dua daerah inti yang dapat dibedakan secara jelas. Pada beberapa
organisme, salut inti yang baru dibentuk, dan dekondensasi kromosom
kadang-kadang terjadi.
Interkinesis adalah periode di antara akhir telofase I dan awal profase II.
Periode ini biasanya sangat singkat. DNA yang dihasilkan dari dua inti pada
pembelahan

miosis

pertama

tidak

mengalami

replikasi

selama

fase

interkinesis.
b. Miosis Kedua
=> Profase II
Profase II mirip dengan profase pada pembelahan mitosis, walaupun setiap
inti sel hanya memiliki setengah dari jumlah kromosom. Inti haploid dari
setiap kromosom disusun atas dua kromatid saudara yang dibentuk sebelum
profase I.
=> Metafase II
Metafase dua mirip dengan metafase pada pembelahan mitosis. Pasangan
kromatid bergerak ke pusat spindel dan melekat pada mikrotubulamnikrotubula.
=> Anafase II
25

Mirip dengan anafase pada pembelahan mitosis. Tetapi berbeda dengan

anafase I. Pada anafase II kromatid sister terpisah satu sama lain dan
bergerak menuju kutub spindel yang berlawanan.
=> Telofase II
Telofase II mirip dengan telofase pada pembelahan mitosis. Kelompokkelompok kromosom yang telah terpisah kembali dibungkus oleh salut inti
yang baru berkembang dan kromosom mulai mengalami dekondensasi.
Miosis menghasilkan 4 sel haploid. Umumnya pada hewan dan beberap
tumbuhan tinggi, miosis yang berlangsung pada jaringan reproduksi diiringi
oleh

pembelahan

sitoplasma.

Contoh

pembelahan

miosis

adalah

pembentukan gamet pada manusia.

# Mitosis dan meiosis merupakan bagian dari siklus sel dan hanya mencakup
5-10% dari siklus sel. Persentase waktu yang besar dalam siklus sel terjadi
pada interfase. Interfase terdiri dari periode G1, S, dan G2.
Pada periode G1 selain terjadi pembentukan senyawa-senyawa untuk
replikasi DNA, juga terjadi replikasi organel sitoplasma sehingga sel tumbuh
membesar, dan kemudian sel memasuki periode S yaitu fase terjadinya
proses

replikasi

mempersiapkan

DNA.
segala

Setelah
keperluan

DNA

bereplikasi,

untuk

sel

pemisahan

tumbuh

(G2)

kromosom,

dan

selanjutnya diikuti oleh proses pembelahan inti (M) serta pembelahan

sitoplasma (C). Selanjutnya sel hasil pembelahan memasuki pertumbuhan
sel baru (G1).
4. Mekanisme Proliferasi
2 kelompok utama

Genes yang membentuk produk yang berperan dalam stimulasi

pembelahan dan survival sel

Normal genes : proto-oncogenes
Mutated genes : oncogenes
Genes
yang
membentuk
produk

yang

berperan

dalam

pencegahan/inhibisi pembelahan sel atau memicu kematian sel :

suppressor genes
26

gen DNA repair dan gen regulator apoptosis

Protooncogenes adalah gen normal yang berfungsi dalam pengaturan

pertumbuhan sel, pembelahan sel dan diferensiasi. Oncogenes adalah
cancer-causing genes, yang berasal dari konversi protooncogenes melalui
mutasi, retroviral transduction, gene amplifications atau dislocations
Klasifikasi oncogenes :
o Growth factors
o Growth factor receptors
o Signal transducing proteins
o Nuclear transcription proteins
o Cyclin dan CDKs
Satu kali proses mutasi yang terjadi pada DNA belum dapat
menimbulkan kanker. Tetapi dibutuhkan ribuan mutasi lagi yang terletak
pada gen yang tidak sama. Apabila terjadi banyak mutasi pada DNA, maka
sel mulai mengalami perubahan sifat secara perlahan-lahan. Sel yang
bermutasi tersebut mulai membelah diri (proliferasi) dan membentuk grup
tertentu (klonal) di lokasi tertentu dalam tubuh yang dapat membahayakan
jaringan sehat.
Tahap dimana sel kanker membentuk klonal inilah yang dinamakan
tahap promosi. Promosi ini akan diikuti proliferasi (pembelahan diri sel
kanker menjadi banyak) yang kemudian satu atau lebih sel bisa memisahkan
diri dari kelompok utamanya untuk berpindah ke tempat lain (metastasis).
Untuk memenuhi kebutuhan kelompok sel tersebut, dibentuklah pembuluh
darah baru (neoangiogenesis) yang sebenarnya tidak diperlukan oleh
jaringan sehat. Sehingga, terbentuklah kanker sebagai jaringan baru dalam
tubuh.

27

Suppressor Genes
Gen normal yang menghambat pembelahan sel. Mekanisme kerja :
sinyal transduksi, reseptor di permukaan sel dan nuclear transcriptions
regulator.
pRb : mencegah sel di G1 menjadi S
p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA damage)

28

29

Jawablah Pertanyaan ini :

1. Apa yang dimaksud poliferasi sel ?
2. Jelaskan secara singkat siklus sel ? dan jelaskan tahapannya !

30

PERTEMUAN 3
MATERI POKOK :
APOPTOSIS
1. Definisi
2. Gen- gen yang berperan dalam apoptosis
3. Mekanisme apoptosis
Apoptosis berasal dari bahasa Greek ,

yang artinya gugurnya putik

bunga ataupun daun dari batangnya. Pada tahun 1972 , Kerr J.F , Wyllie
A.H , Currie A.R mempublikasikan artikel Britis h Journal Of Cancer dengan
judul : Apoptosis: a basic bioligical phenomen wit h wide ranging implication
in tissue kinetic. Artikel ini menjelaskan tentang proses kematian normal
pada sel yang disebut dengan apoptosis. Apoptosis adalah mekanisme
kematian sel yang terprogram yang penting dalam berbagai proses biologi.
Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu
komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan
pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap
berbagai stimulus dan selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel
yang mati ke mudian difagosit oleh makrofag.
2. Gen- gen yang berperan dalam apoptosis
Ada dua sebab mengapa sel melakukan bunuh diri (Apoptosis), yaitu:
1) Dalam pertumbuhan suatu organisme apoptosis sama dibutuhkan seperti
mitosis. Apoptosis diperlukan dalam perkembangan organisme seperti pada
metamorfosis dan pembentukan organ tertentu (misalnya menghilangkan
selaput antara jari-jari). Demikian pula pada menstruasi dan pembentukan
sinaps antar neuron terjadi apoptosis. 2) Untuk menghilangkan sel-sel yang
mungkin merupakan ancaman terhadap organisme seperti sel-sel yang
terinfeksi virus. Dalam hal ini sel limfokin sitotoksik akan membunuh sel
yang mengandung virus.
31

Keputusan

suatu

sel

melakukan

apoptosis

tergantung

dari

kesetimbangan pemicu positif yang diperlukan untuk terus bertahan hidup

dan yang negatif yang mengarah ke apoptosis. Untuk dapat bertahan hidup
suatu sel harus terus menerus menerima rangsang dari sel-sel lain serta
tetap melekat (adhesi) pada permukaan tempat sel tersebut tumbuh. Contoh
pemicu positip antara lain ; faktor pertumbuhan (growth factor) neuron dan
interleukin-2 (IL-2) yang merupakan factor penting dalam mitosis limfosit.
Pemicu negatif dapat berupa oksidan yang menyebabkan kerusakan
DNA atau senyawa-senyawa lain seperti obat kemoterapi serta sinar-X dan
sinar-UV. Akumulasi protein yang tidak melipat sempurna dalam struktur
tersiernya juga merupakan suatu pemicu negatif. Kematian sel juga dapat
terjadi jika ditemukan aktivator kematian sel seperti faktor tumor nekrosis
(TNF-) dan limfotoksin (TNF-) yang mengikat reseptor TNF serta Fas Ligand
(FasL) yang mengikat reseptor Fas yang dikenal juga dengan nama CD 95.
Apoptosis

berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian

sel tidak terkontrol. Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kem
udian hancur dan lis is pada satu daerah yang merupakan respon terhadap
inflamasi.

Pada apoptosis sel-sel yang

diperantarai oleh beberapa

gen

pencernaan yang disebut dengan

mati memberikan sinyal yang

yang mengkode protei n untuk enzym

caspase.

Gen caspase ini merupakan

bagian dari cyst ein protease yang akan aktif pada

perkembangan sel

maupun merupakan sinyal untuk aktif pada destruksi sel tersebut.

32

Fungsi Apoptosis
Kematian sel melalui apoptosis merupakan
terjadi

fenomena yang normal, yaitu

eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara

fisiologis diperlukan untuk :

a. Terminasi sel
Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusak an yang tidak bisa
di

repair,infeksi virus, keadaan yang mengak ibatkan stress pada sel .

Kerusakan DNA akibat ionisasi radiasi maupun bahankimia toxic juga dapat
mencetuskan apoptosis

melalui aktivasi tumor supresor gen

p53.

Keputusan untuk apoptosis dapat berasal dari sel itu sendiri, dari jaringan
disekitarn ya ataupun dari sel yang termasuk dalam immune system. Pada
keadaan ini fungsi apopt osis adalah untuk mengangkat sel
yang rusak, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan
mencegah penyebaran infeksi virus.
b. Mempertahankan homeostasis
Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus
berada

dalam keadaan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini

33

termasuk dalam homeostasis yang dibutuhkan oleh ma khluk hidup untuk

mempertahankan lingkungan internalnya. Keseimbangan (homeostasis) ini
dapat te rcapai bila kecepatan mitosis pada
kematian sel. Bila

jaringan seimbang dengan

keseimbangan ini terganggu, maka

akan dapat

mengakibatkan :
Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel
terbentuk tumor
Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah dari kecepatan kematian sel
jumlah sel menjadi berkurang.
c. Perkembangan embryonal
Kematian sel yang terprogram merupak an bagian dari perkembangan
jaringan.

Pada masa embryo , perkembangan suat u jaringan atau organ

didahului oleh pembelahan sel dan diferensiasi sel ya ng besar-besaran dan

kemudian dikoreksi melalui apoptosis. Contoh: bila terjadi gangguan proses
apoptosis , berupa diferensiasi inkomplit pada pembelahan jari-jari akan
mengakibatkan syndactyly.
d. Interaksi limfosit
Perkembangan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia merupakan
suatu

proses yang kompleks , yang akan mem buang sel-sel yang

berpotensi menjadi

rusak. Cytotoksik T sel dapat secara

langsung

menginduksi apoptosis pada sel melalui terbukanya suatu celah pada target
membran dan pelepasan zat-zat kimia untuk mengawali proses apoptosis.
Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi perforin, granul yang berisi
granzyme B,

serine protease yang dapat mengaktivasi

pemecahan residu aspartat.

e. Involusi hormonal pada usia dewasa.

34

caspase melalui

Apoptosis dapat terjadi misalnya pada pel epasan sel endometrium selama
siklus

menstruasi, regresi pada pay udara setelah masa menyusui dan

atresia folikel ovarium pada menopause.

3. Mekanisme apoptosis
Mekanisme apoptosis sangat kompleks dan rumit. Secara garis
besarnya apoptosis
dibagi menjadi 4 tahap, yaitu :
1. Adanya signal kematian (penginduksi apoptosis).
2. Tahap integrasi atau pengaturan (transduksi signal, induksi gen apoptosis
yang berhubungan, dll)
3. Tahap pelaksanaan apoptosis (degradasi DNA, pembongkaran sel, dll)
4. Fagositosis.
Signal Penginduksi Apoptosis
Apoptosis tidak memerlukan suatu proses transkripsi atau translasi.
Molecular

machine

yang

dibutuhkan

untuk

kematian

sel

dianggap

mengalami dormansi dan hanya memerlukan aktivasi yang cepat. Signal

yang menginduksi apoptosis bisa berasal dari ekstraseluler dan intraseluler.
Signal ekstraseluler contohnya hormon hormon. Hormon tiroksin
menginduksi apoptosis pada ekor tadpole. Apoptosis juga bisa dipicu oleh
kurangnya signal yang dibutuhkan sel untuk bertahan hidup seperti growth
factor. Sel lain, sel berhubungan dengan sel yang berdekatanjuga bisa
memberikan signal untuk apoptosis. Signal intraseluler misalnya radiasi
ionisasi, kerusakan karena oksidasi radikal bebas, dan gangguan pada siklus
sel.

Kedua jalur penginduksi tersebut bertemu di dalam sel, berubah

menjadi famili protein pengeksekusiutama yang dikenal sebagai

caspase.

Sel yang berbeda memberikan respon yang berbeda terhadap penginduksi

apoptosis. Misalnya sel splenic limfosit akan mengalami apoptosis saat
terpapar radiasi ionisasi, sedangkan sel myocyte tidak mengalami apoptosis
untuk pemaparan yang sama.
Tahap Pelaksanaan Apoptosis
35

Sinyal apoptosis bisa terjadi secara intraseluler dan ekstraseluler. Jalur

ekstrinsik (ekstraseluler) diinisiasi melalui stimulasi dari reseptor kematian
(death receptor) sedangkan jalur intrinsik diinisiasi melalui pelepasan faktor
signal dari mitokondria dalam sel. Proses apoptosis dikendalikan oleh
berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari

pencetus ekstrinsik

maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain hormon,
faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus
dapat menembus membran plasma ataupun

transduksi untuk dapat

menimbulkan respon.
Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh
sel sebagai

respon terhadap stress dan akhirnya dapat

mengakibatkan

kematian sel. Pengikatan reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi,

kekurangan

nutrisi, infeksi virus

dan hipoksia merupakan keadaan yang

dapat m enimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsik melalui kerusakan

sel. Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis
harus dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein.
Pada

regulasi ini

terdapat dua metode yang telah

dikenali untuk

mekanisme apoptosis , yaitu : melalui mitokondria dan penghantaran sinyal

secara langsung melalui adapter protein.
1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor)
Pathway

ini

diinisiasi

oleh

pengikatan

receptor

kematian

pada

permukaan sel pada

berbagai sel. Reseptor kematian merupakan

bagian dari reseptor tumor

nekrosis
faktor yang terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal
apoptotic. Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1
yang
dihubungkan dengan protein Fas (CD95) . Pada saat Fas berikatan dengan
ligandnya, membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul Fas
bergabung
36

dan cytoplasmic death domain

membentuk binding site

untuk adapter

protein,
FADD (Fas associated death domain). FA DD ini melekat pada reseptor
kematian
dan mulai berikatan dengan bentuk inaktif da ri caspase 8. Molekul
procaspase 8
ini kemudian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif.
Enzym ini kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase dan kemudian
mengaktifkan procaspase lainnya dan mengak tifkan enzym untuk mediator
pada
fase eksekusi. Pathway ini dapat dihambat

oleh protein FLIP, tida k

menyebabkan pecahnya enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif.

2.

Intrinsik (Mitokondrial) Pathway

Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan

pelepasan
reseptor

molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan

kematian.

Faktor

pertumbuhan

merangsang pembentukan protein

dan

siinyal

lainny

dapat

antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi

sebagai regulasi apoptosis. Protein anti apoptosis yang utama adalah: Bcl-2
dan Bcl-x, yang pada keadaan normal terdapat pada membrane mitokondria
dan sitoplasma. Pada saat sel mengalami stress, Bc l-2 dan Bcl-x menghilang
dari membran

mitokondria dan digantikan ol eh pro-apoptosis protein, s

eperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bc l-x menurun, permeabilita s
membran mitokondria

meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan

cascade caspase.

Salah satu

protein tersebut adalan cytoc hrom-c yang

diperlukan untuk

proses respirasi pada

mitokondria. Di dalam cytosol,

cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1

(apoptosis activating factor-

1) dan mengakti vasi caspase-9. Protein mitokondria

lainnya, seperti

Apoptosis Inducing Fa ctor (AIF)memasuki sitoplasma dengan

inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat
caspase.
1. Eksekusi
37

berbagai
aktivasi

Setelah sel menerima sinyal yang ses uai untuk apoptosis, selanjutnya
organela-

organela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh

caspase proteolitik.

Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan

mengalami perubahan :
a.

Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous

sitoskeleton oleh caspase

b. Sitoplasma tampak lebih padat
c.

Kromatin menjadi ko ndensasi dan fragmentasi yang

padat pada

membran inti
(pyknotik). Kromatin berkelompok di bagian perifer , dibawah membran inti
menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.
d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah
menjadi

fragmen-fragmen

(karyorheksis).

Degr

adasi

DNA

ini

mengakibatkan inti terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit

e. Membran sel memperli hatkan tonjolan-tonjolan ya ng iregular / blebs
pada sitoplasma
f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic
bodies.
g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.
2. Pengangkatan sel yang mati
Sel yang mati pada tahap akhir apoptosis me mpuyai suatu fagositotik
molekul

pada

permukaannya

cth

phosphatidylserine)

Phosphatidylserine ini pada keadaan normal berada pada permukaan

cytosolic dari

plasma membran, tetapi pada proses

pada permukaan e kstraseluler melalui protein

apoptosis tersebar

scramblase.

Molekul ini

merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang

mempunyai

reseptor

sitoskeleton

yang

sesuai,

seper

ti

makrofag.

Selanjutnya

memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel

yang mati melalui fagosit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.
38

Jawablah Pertanyaan ini :

1. Apa yang dimaksud Apoptosis ?
2. Apa yang dimaksud necrosis ? Apa perbedaannya ?
3. Jelaskan tahapan Apoptosi.. !

39

PERTEMUAN 4
MATERI POKOK :
Mutasi Genetik dan polimorfisme
1. Definisi
2. Mutasi yang menyebabkan terjadinya kanker
3. Mekanisme polimorfisme
Mutasi Gen dan Mutasi Kromosom - Mutasi adalah suatu perubahan
yang terjadi pada bahan genetik yang menyebabkan perubahan ekspresinya.
Perubahan bahan genetik dapat terjadi pada tingkat pasangan basa, tingkat
satu ruas DNA, bahkan pada tingkat kromosom.
Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Sedangkan, individu
yang mengalami mutasi sehingga menghasilkan fenotip baru disebut mutan.
Faktor yang menyebabkan mutasi disebut mutagen. Untuk lebih mengetahui
tentang mutasi, mari cermati uraian di bawah ini.
1. Mutasi Gen (Mutasi Titik)
Mutasi gen atau mutasi titik adalah mutasi yang terjadi karena
perubahan pada satu pasang basa DNA suatu gen. Perubahan DNA
menyebabkan perubahan kodon-kodon RNA d, yang akhirnya menyebabkan
perubahan asam amino tertentu pada protein yang dibentuk. Perubahan
protein atau enzim akan menyebabkan perubahan metabolisme dan fenotip
organisme.

Besar

kecilnya

jumlah

asam

amino

yang

berubah

akan

menentukan besar kecilnya perubahan fenotip pada organisme tersebut. Ada

dua mekanisme mutasi gen, yaitu subtitusi pasangan basa dan penambahan
atau pengurangan pasangan basa.
a. Subtitusi pasangan basa
Subtitusi pasangan basa ialah pergantian satu pasang nukleotida oleh
pasangan nukleotida lainnya. Subtitusi pasangan basa ada dua macam, yaitu
40

transisi dan tranversi. Transisi adalah penggantian satu basa purin oleh basa
purin yang lain, atau penggantian basa pirimidin menjadi basa pirimidin
yang lain. Transisi sesama basa purin, misalnya basa adenin diganti menjadi
basa guanin atau sebaliknya. Sedangkan, transisi sesama basa pirimidin,
misalnya basa timin diganti oleh basa sitosin atau sebaliknya.
Tranversi adalah penggantian basa purin oleh basa pirimidin, atau
basa pirimidin oleh basa purin. Tranversi basa purin oleh basa pirimidin,
misalnya basa adenin atau guanin diganti menjadi basa timin atau sitosin.
Tranversi basa pirimidin oleh basa purin, misalnya basa timin atau sitosin
menjadi basa adenin atau guanin.
Subtitusi pasangan basa ini kadang-kadang tidak menyebabkan
perubahan protein, karena adanya kodon sinonim (kodon yang terdiri atas
tiga urutan basa yang berbeda, tetapi menghasilkan asam amino yang
sama). Misalnya, basa nitrogen pada DNA adalah CGC menjadi CGA sehingga
terjadi perubahan kodon pada RNA-d dari GCG menjadi GCU. Sedangkan,
asam amino yang dipanggil sama, yaitu arginin.

b. Penambahan atau pengurangan pasangan basa

Mutasi

gen

yang

lain

adalah

perubahan

jumlah

basa

akibat

penambahan atau pengurangan basa. Penambahan atau pengurangan basa

pada DNA dapat menyebabkan perubahan sederetan kodon RNA-d yang
terdapat di belakang titik perubahan tersebut, berarti juga akan terjadi
41

perubahan asam amino yang disandikan melalui RNA-d tersebut. Akibat lain
dari penambahan atau pengurangan basa adalah terjadinya pergeseran
kodon akhir pada RNA-d. Pergeseran kodon akhir menyebabkan rantai
polipeptida mutan menjadi lebih panjang atau lebih pendek. Mutasi ini
disebut juga mutasi ubah rangka karena menyebabkan perubahan ukuran
pada DNA maupun polipeptida.
Mutasi

ubah

rangka

ini

dapat

dibedakan

menjadi

dua,

yaitu

penambahan basa (adisi) dan pengurangan basa (delesi).

Mutasi karena penambahan basa, misalnya basa DNA awalnya AGCGTC menjadi TAG-CGT-C . Sedangkan, jika basa DNA tersebut mengalami
pengurangan basa maka urutannya menjadi GCG-TC... . Penambahan atau
pengurangan basa dapat terjadi di bagian awal, di tengah, atau di akhir.
2. Mutasi Kromosom
Selain terjadi pada tingkat gen, mutasi juga dapat terjadi pada tingkat
kromosom, atau disebut juga aberasi kromosom. Mutasi kromosom ini
mengakibatkan perubahan sejumlah basa yang berdampingan pada rantai
DNA atau perubahan runtunan nukleotida dalam suatu ruas gen sehingga
akibat yang ditimbulkan pada fenotip individu menjadi lebih nyata.
Mutasi kromosom dapat dibedakan menjadi dua, yaitu mutasi yang
diakibatkan

oleh

perubahan

struktur

kromosom

karena

hilang

atau

bertambahnya segmen kromosom, dan perubahan jumlah kromosom. Mutasi

kromosom ini biasanya diakibatkan oleh kesalahan pada waktu meiosis
melalui peristiwa pautan, pindah silang, atau gagal berpisah.
A. Perubahan struktur kromosom
Perubahan struktur kromosom merupakan penataan kembali struktur
kromosom akibat terjadinya delesi, duplikasi, inversi, dan translokasi
kromosom.
1) Delesi kromosom
42

Delesi adalah mutasi akibat hilangnya dua atau lebih nukleotida yang
berdampingan. Apabila rangkaian basa yang hilang merupakan suatu ruas
yang lebih kecil dari panjang gen, maka gen tersebut akan bermutasi, tetapi
bila rangkaian nukleotida yang hilang lebih besar dari ruas suatu gen, maka
gen tersebut akan hilang dari kromosom.
Contoh

delesi

kromosom

terjadi

pada

kromosom

Drosophila

melanogaster yang berukuran lebih pendek. Mutan ini bersifat resesif dan
letal, dapat hidup hanya dalam bentuk heterozigot.

Gambar. Delesi Kromosom

2) Duplikasi kromosom
Duplikasi adalah mutasi yang terjadi karena penambahan ruas
kromosom atau gen dengan ruas yang telah ada sebelumnya. Sehingga,
terjadi pengulangan ruas-ruas DNA dengan runtunan basa yang sama yang
mengakibatkan kromosom mutan lebih panjang.
Contoh perubahan fenotip akibat proses duplikasi adalah gen bar pada
Drosophila melanogaster. Penambahan gen pada kromosom lalat buah ini
mengakibatkan

peningkatan

enzim

tertentu

yang

menyebabkan

ketidakseimbangan metabolisme.

Gambar. Duplikasi Kromosom

3) Inversi kromosom
Inversi adalah penataan kembali struktur kromosom yang terjadi
melalui pemutaran arah suatu ruas kromosom sehingga kromosom mutan
mempunyai ruas yang runtunan basanya merupakan kebalikan dari runtunan
basa kromosom liar. Misalnya pada satu ruas kromosom terdapat urutan ruas
43

ABCDEF, setelah inversi diperoleh ruas AEDCBF. Jadi, terjadi pemutaran ruas
BCDE.
Inversi dapat dibagi menjadi dua macam, yaitu: inversi parasentrik dan
inversi perisentrik. Inversi parasentrik, yaitu bila sentromer berada di luar
ruas yang terbalik. Dan inversi perisentrik, yaitu bila sentromer terdapat
dalam segmen yang berputar.

Gambar. Inversi Kromosom

4) Translokasi kromosom
Translokasi adalah mutasi yang terjadi akibat perpindahan ruas DNA
(segmen kromosom) ke tempat yang baru, baik dalam satu kromosom atau
antarkromosom yang berbeda. Bila terjadi pertukaran ruas antarkromosom,
disebut translokasi resiprok. Sedangkan, translokasi tidak resiprok adalah
berpindahnya segmen kromosom ke kromosom yang lain tanpa pertukaran
sehingga kromosom menjadi lebih panjang.

Gambar. Translokasi Kromosom

B. Perubahan jumlah kromosom
Makhluk hidup dalam satu spesies memiliki jumlah kromosom yang
sama, sedangkan pada spesies yang berbeda memiliki jumlah kromosom
yang berbeda pula. Jumlah kromosom tersebut dapat berbeda dalam satu
spesies karena terjadi mutasi. Perubahan jumlah kromosom tersebut
biasanya terjadi pada waktu terjadinya meiosis pada saat terjadi pindah
silang atau gagal berpisah.
44

Ada

dua

jenis

perubahan

jumlah

kromosom,

yaitu

aneuploidi

(penambahan atau pengurangan satu atau beberapa kromosom pada satu

ploidi) dan euploidi (penambahan atau kehilangan keseluruhan kromosom
dalam satu ploidi).
1) Aneuploidi
Organisme aneuploidi adalah organisme yang jumlah kromosomnya
terdapat penambahan atau kehilangan satu atau beberapa kromosom pada
genomnya. Yang banyak ditemui adalah individu dengan penambahan atau
pengurangan satu kromosom. Dengan penambahan satu kromosom (2n +
1), maka dalam inti akan ada satu nomor kromosom dengan tiga homolog
(trisomi), sedangkan nomor yang lainnya tetap mengandung dua kromosom.
Kebalikannya, melalui pengurangan satu kromosom (2n 1) akan
dihasilkan

individu

monosomi,

yaitu

yang

mengandung

hanya

satu

kromosom tanpa pasangan homolognya. Aneuploidi terbentuk karena

adanya ketidakseimbangan segregasi kromosom dalam proses meiosis.
Aneuploidi adalah perubahan jumlah n-nya. Aneuploidi dibagi menjadi
2, yaitu: >> Allopoliploidi, yaitu n-nya mengganda sendiri karena kesalahan
meiosis. >> Autopoliploidi, yaitu perkawinan atau hibrid antara spesies yang
berbeda jumlah set kromosomnya.
Aneusomi adalah perubahan jumlah kromosom. Penyebabnya adalah
anafase

lag

(peristiwa

tidak

melekatnya

beneng-benang

spindel

ke

sentromer) dan non disjunction (gagal berpisah).

Aneusomi pada manusia dapat menyebabkan:
1. Sindrom Turner, dengan kariotipe (22AA+X0). Jumlah kromosomnya
45 dan kehilangan 1 kromosom kelamin. Penderita Sindrom Turner berjenis
kelamin wanita, namun ovumnya tidak berkembang (ovaricular disgenesis).
2. Sindrom Klinefelter, kariotipe (22 AA+XXY), mengalami trisomik
pada kromosom gonosom. Penderita Sindrom Klinefelter berjenis kelamin
laki-laki, namun t-stisnya tidak berkembang (testicular disgenesis) sehingga
tidak bisa menghasilkan sp-rma (aspermia) dan mandul (gynaecomastis)
serta pay-daranya tumbuh.
45

3. Sindrom Jacobs, kariotipe (22AA+XYY), trisomik pada kromosom

gonosom. Penderita sindrom ini umumnya berwajah kriminal, suka menusuknusuk mata dengan benda tajam, seperti pensil,dll dan juga sering berbuat
kriminal. Penelitian di luar negeri mengatakan bahwa sebagian besar orangorang yang masuk penjara adalah orang-orang yang menderita Sindrom
Jacobs.
4. Sindrom Patau, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada kromosom
autosom. kromosom autosomnya mengalami kelainan pada kromosom
nomor.
5. Sindrom Edward, kariotipe (45A+XX/XY), trisomik pada autosom.
Autosom mengalami kelainan pada kromosom nomor 16,17, atau 18.
Penderita sindrom ini mempunyai tengkorak lonjong, bahu lebar pendek,
telinga agak ke bawah dan tidak wajar.
2. Mutasi penyebab Kanker
Setiap kanker yang timbul- berasal dari Mutasi atau perubahan gen.
Jarang sekali kanker diwariskan dari orang tua kepada anak. Sebagian besar
dari penyakit kanker- muncul seiring perjalanan hidup seseorang. Satu dari
100 trilyun sel-sel yang ada dalam tubuh kita suatu saat bisa saja mengalami
kemunduran, yakni perubahan dari sel-sel sehat yang berfungsi normal
menjadi sel-sel tumor. Proses transformasi sel normal menjadi sel ganas
melalui displasi terjadi melalui mekanisme yang sangat rumit, tetapi secara
umum mekanisme karninogenesis ini terjadi melalui tiga tahap, salah
satunya yaitu Inisiasi adalah proses yang melibatkan mutasi genetik yang
menjadi permanen dalam DNA sel. Dipicu oleh insiator (bahan yg mampu
menyebabkan mutasi gen) initiated cells. Sel-sel masih mirip dengan sel
normal.
Perubahan yang terjadi pada sel, terutama disebabkan oleh sinar UV,
sinar X dan bahan-bahan kimia penyebab kanker. Yang termasuk bahanbahan kimia penyebab kanker adalah Benzopyrene (salah satunya), yakni zat
berbahaya yang terjadi akibat adanya pembakaran. Benzopyrene biasa
46

ditemukan pada produk-produk yang dimasak dengan api atau pengasapan.

Benzopyrene mengakibatkan timbulnya sebuah zat tertentu yang secara
kimia bisa mengikat DNA dan ikatan inilah yang kemudian mengakibatkan
terjadinya perubahan struktur DNA.
Perubahan ini merugikan proses pembelahan sel dan sebaliknya
menguntungkan proses Mutasi. Semakin lama seseorang mengkonsumsi
tembakau, maka semakin besar pula zat-zat penyebab kanker yang dihisap
oleh si perokok, sehingga semakin tinggi pula resiko- bahwa zat-zat
penyebab kanker yang telah ia hisap tersebut, akan menjadi pemicu
terjadinya perubahan struktur dalam gen. Resiko terjadinya Mutasi akan
semakin bertambah seiring dengan pertambahan usia, hal ini dikarenakan
tubuh seseorang yang semakin berumur bekerja tak seoptimal dulu. Inilah
yang dengan mudah bisa memicu terjadinya kesalahan pada pembelahan
sel.
Onkogen

adalah

versi

mutan

dari

gen

normal,

yang

memicu

pertumbuhan sel. Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi
onkogen

aktif

akibat

mutasi,

disebut

proto-onkogen.

Mutasi

mampu

mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen

dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal
onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino tunggal dari
versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah dapat
mengubah fungsi protein. Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi
titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi) menjadi onkogen, maka
mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan mengalami
gangguan dan menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses
pembelahan sel neoplastik.
Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen Menjadi Onkogen
Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:
1) Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah
kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi
protein penstimulasi pertumbuhan berlebih.
47

2) Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom.

Hasilnya serupa dengan translokasi.
3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi
pertumbuhan yang bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
3. Mekanisme Polimorfisme
Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan
genetik dan tumbuh tanpaterkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses
pembentukan kanker (karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan
sejak lama diduga disebabkan karena akumulasi perubahan genetic dan
epigenetik yang menyebabkan perubahan pengaturan normal kontrol
molekuler perkembangbiakan sel. Perubahan genetik tersebut dapat berupa
aktivasi proto-onkogen dan atau inaktivasi gen penekan tumor yang dapat
memicu tumorigenesis dan memperbesar progresinya.
Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan
lingkungan dan membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal dalam
memperoleh

bahan makanan dari

tubuh dan oksigen. Tumor

dapat

menggantikan jaringan sehat dan terkadang menyebar ke bagian lain dari

tubuh yakni suatu proses pemendekan umur yang lazim disebut metastasis.
Potensi metastasis ini diperbesar oleh perubahan genetik yang lain. Jika tidak
diobati, kebanyakan kanker mengarah ke pesakitan dan bahkan kematian.
Kanker muncul melalui perubahan genetik rangkap/ganda dalam sel induk
dari organ tubuh. Sebagian perubahan yang tidak dapat dihapuskan akan
terus menumpuk bersamaan dengan bertambahnya umur dan tidak dapat
dihindari, akan tetapi predisposisi genetik, faktor lingkungan dan yang paling
banyak yakni gaya hidup adalah factor-faktor yang penting. Beberapa orang
lahir dengan mutasi tertentu dalam DNA-nya yang dapat mengarah ke
kanker. Sebagai contoh, seorang wanita lahir dengan mutasi pada gen yang
disebut BRCA1 akan membentuk kanker payudara atau rahim jauh lebih
banyak daripada wanita yang tidak mempunyai mutasi demikian. Karsinogen
eksogen (dari luar) dan proses biologik endogen dapat menyebabkan mutasi
48

delesi, insersi atau substitusi basa baik transisi maupun transversi.

Mekanisme endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik
adalah fenomena deaminasi 5-metilsitosin.
Metilasi

DNA

adalah

merupakan

mekanisme

epigenetik

yang

melibatkan pengaturan ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5-metilsitosin

masing-masing dapat secara spontan dideaminasi menjadi urasil dan timin
yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi transisi G:CA:T. Mutasi
ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG (sitosin diikuti oleh guanin)
yang seringkali mengalami metilasi. Studi spektrum mutasi menyatakan
adanya corak khas perubahan DNA yang diinduksi oleh mutagen endogen
dan eksogen tertentu dalam gen yang berhubungan dengan kanker.
Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan
berbagai tekanan (stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah
karakter normalnya yang melibatkan perubahan genetik. Perubahan genetik
yang dapat menyebabkan mutasi sangat membahayakan sel karena akan
dapat diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke pembentukan
neoplasia
Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan
pada kanker manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik oleh
eksklusi inti, interaksi dengan protein virus seperti pada kanker serviks,
ataupun melalui interaksinya dengan overekspresi protein mdm2. Gen p53
berperan dalam pengaturan siklus sel dengan mengontrol sejumlah gen
termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya berat.

Jawablah pertanyaan berikut ini:

1. Gen apa sajakah yang terlibat dalam pembentukan siklus sel ?
2.

Gambarkan

dengan

menggunakan

skema

mekanisme prolioferasi hingga menimbulkan kanker. !

49

bagaimana

PERTEMUAN 5
MATERI POKOK :
Karsinogen
1. Definisi
2. Penyebab kanker :
a. Fisik ( sinar / radiasi)
b. Virus
c. Senyawa kimia
1. Definisi
Karsinogen (cancer-causing agents)adalah bahan yang dapat memicu
ataupun mendorong terjadinya kanker. Beberapa peneliti memperkirakan
99,99% karsinogen yang kita cerna adalah alamiah. Di antaranya adalah
bahan kimia, tetapi hanya 30 senyawa yang diidentifikasi sebagai
karsinogen (zat penyebab kanker) manusia. Sekitar 300 senyawa lainnya
menyebabkan kanker pada binatang secara laboratorium.
Karsinogen Alamiah
Tidak semua karsinogen berupa bahan kimia sintetik. Safrole dalam
sassafras dan aflatoksin diproduksi oleh jamur pada makanan, merupakan
senyawa alam. Beberapa peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen yang
kita cerna adalah alamiah. Tumbuh-tumbuhan memproduksi senyawa
tertentu untuk melindungi mereka terhadap jamur, serangga, dan binatang
termasuk manusia. Beberapa senyawa yang diproduksi ini adalah karsinogen
yang ditemukan pada jamur, basil, seledri, kurma, bumbu, lada, adas,
parsnips, dan minyak sitrus. Karsinogen juga dihasilkan selama pemasakan
dan sebagai produk dari metabolisme normal.
Jenis Karsinogen
50

Senyawa kimia karsinogen bervariasi, yang akan diuraikan di sini

hanya beberapa karsinogen utama. Beberapa karsinogen yang sangat
berbahaya adalah hidrokarbon aromatik, yang paling dikenal adalah 3,4benzpirena. Hidrokarbon karsinogenik terbentuk selama pembakaran tidak
sempurna dari hampir setiap senyawa organik. Mereka ditemukan dalam
batubara, asap rokok, pembakaran kendaraan bermotor, kopi, gula gosong
dan sebagainya. Tidak semua hidrokarbon aromatik polisiklik merupakan
karsinogen. Terdapat korelasi yang erat kekarsinogenan dengan ukuran dan
bentuk tertentu dari molekul. Nampaknya sifat karsinogen tidak hanya
disebabkan oleh hidrokarbon semata tetapi dapat terbentuk karena produk
oksidanya dalam hati.
Jenis karsinogen yang lain adalah amina aromatik. Dua di antaranya
adalah b-naftilamina dan benzidina. Kedua senyawa ini pernah digunakan di
industri zat warna. Senyawa ini bertanggung jawab untuk kanker kandung
kemih pada pekerja yang kontak lama dengan senyawa tersebut.
Beberapa pewarna aminoazo juga menunjukkan karsinogen, misalnya
4-dimetilaminobenzena. Senyawa ini dikenal sebagai pewarna kuning
mentega. Senyawa ini digunakan untuk pewarna mentega sebelum
diketahui sifat karsinogennya.
Tidak semua karsinogen merupakan senyawa aromatik, beberapa di
antaranya adalah nitrosamin dan vinil klorida. Senyawa lainnya merupakan
cincin heterosiklik tiga- dan empat-anggota yang mengandung oksigen atau
nitrogen, misalnya etilenaimina, epoksida dan turunannya, ester siklik yang
juga disebut lakton.
2. Penyebab kanker :
Penyebab kanker sangat bergantung dari jenis penyakit kanker yang
diderita. Namun, pada umumnya penyebab kanker adalah tidak normalnya
sel sehingga terjadi pertumbuhan yang di luar batas, dan sampai menyerang
jaringan di sekitarnya.
51

Faktor lingkungan: 80% kanker yang menerpa manusia diakibatkan

oleh pengaruh lingkungan, yaitu pengaruh dari zat karsinogen dari luar
(eksogen). Sisanya, yang bertanggung jawab adalah virus dan radiasi.
Faktor keturunan: Sejumlah kanker ternyata dapat diturunkan, a.l: 1020% dr tumor buah dada (mamma), 40% dr tumor mata (retinoblastoma).
a.Virus penyebab Kanker
Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya.
Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi
malignat, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan
transformasi masih belum diketahui secara pasti. Umumnya jenis retrovirus,
dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah proto- onkogen
menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan gen lain di antara
gen supresor-tumor. Beberapa jenis kanker yang disebabkan retrovirus
adalah beberapa jenis leukimia, kanker hati, dan kanker serviks. Seperti
infeksi akibat virus (Hepatitis B Virus dan Kanker Hati, Human Papilloma Virus
(HPV) dan Kanker Serviks/Mulut Rahim) dan Bakteri (Helicobater Pylori dan
Kanker Lambung) dan Parasit (Schistosomiasis dan Kanker Kandung Kemih).
Beberapa kanker bisa disebabkan infeksi. Ini bukan saja berlaku pada
binatang-binatang seperti burung, tetapi juga pada manusia. Virus-virus ini
berperan hingga 20% terhadap terjangkitnya kanker pada manusia di
seluruh dunia. Virus-virus ini termasuk papillomavirus pada manusia (kanker
serviks), poliomavirus pada manusia (mesothelioma, tumor otak), virus
Epstein-Barr (penyakit limfoproliferatif sel-B dan kanker nasofaring), virus
herpes penyebab sarcoma Kaposi (Sarcoma Kaposi dan efusi limfoma
primer), virus-virus hepatitis B dan hepatitis C (kanker hati), virus-1 leukemia
sel T pada manusis (leukemia sel T), dan helicobacter pylori (kanker
lambung).[36]
Jenis tumor yang ditimbulkan virus dapat dibagi menjadi dua, jenis
yang bertransformasi secara akut dan bertransformasi secara perlahan. Pada
virus yang bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa onkogen
52

yang terlalu aktif yang disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus yang
terinfeksi bertransformasi segera setelah v-onc terlihat. Kebalikannya, pada
virus yang bertransformasi secara perlahan, genome virus dimasukkan di
dekat onkogen-proto di dalam genom induk.
b. Sinar Radiasi penyebab Kanker
Radiasi termasuk bagian dari karsinogen. Termasuk salah satunya
adalah radioaktif dari nuklir yang dapat menyebakna leukimia. Berlebihnya
terkena sinar Ultra Violet (UVA dan UVB) yang bisa menyebabkan kanker
kulit.
c. Senyawa Kimia penyebab Kanker
Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu
terjadinya kanker (Direct-Acting Carcinogenesis) adalah sebagai berikut:
1. Alkylating Agents
a. dimethyl sulfate,
b. B-Propiolactotte,
c. ethylmethane sulfonate (EMS).
2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons
a. benz(a)anthracene,
b. benzo(a)pyrene,
c. dibenz(a,h)anthracerie.
3. Aromatic Amines
a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine),
b. benzidine,
c. dimethylarninoazobenzene
Selain itu ada :
1. DES (diethylstilbestrol)
Penelitian yang telah dibuat oleh ilmuwan di Amerika Serikat dan negara lain
menunjukkan

bahwa

diethylstilbestrontelah

terbukti

sebagai

sebagai

penyebab kanker rahim, kanker payudara, dan kanker alat reproduksi

53

lainnya. Diethylstilbestrol ialah suatu hormone seks buatan yang umumnya

digunakan dalam produk makanan.
2. Siklamat atau biang gula
Bahan pemanis buatan yang disebut siklamat, yang telah digunakan untuk
brpuluh tahun lamanya dalam produksi makanan dan minuman botol,
tenyata dapat menyebabkan kanker perut dan alat pencernaan lainnya
3. Saccharin
Di samping siklamat, dijumpai pula bahwa pemanis buatan lainnya yng
disebut saccharin, yang juga dapat menyebabkan kanker ginjal dan kanker
rahim. Oleh karena itu maka sebaiknya hindarkan pemakaian pemanis
tersebut.
4. Nitosamines
Telah terbuktikan dalam penelitian Dr. Wiliam Lijinski, ilmuwan ternama dari
Pusat Penelitian Kaker Universitas Nebraska, bahwa nitrosamines adalah
penyebab kanker pada hati, perut , otak, kandung kemih, ginjal , dan alat
alat tubuh lainnya. Nitrosamines ini diproduksikan tubuh dari nitrit, nitrat,
yaitu bahan bahan pengawet buatan dan bahan bahan pewarna buatan
yang maman umumnay dipakai dalam produk daging yang telah diproses
dan juga banyak dalam produk makanan.
5. Pewarna ter batubara
Banyak sekali pewarna buatna yang dibuat dari ter batubara yang sangat
berbahaya sebab dapt menyebabkan kanker. Tetapi bahan ini masih banyak
digunakan dalam makanan, minuman , kosmetik, maupun obat obatan dan
sebbagaianya.
6. Strontium 90
Strontium 90 adalh zat radioaktif yang sekarang ini terdaptat hampir di
seluruah bulatan bumi sebagai akibat dari percobaan bom atom serta
peledakan bom yang masuk dalam tubuh manusia melaui makanan,
khususnya susu. Salah satu ilmuwan yang terkenal dari Rusia, yaitu Dr. A.V.
Topchiev mengatakan baru baru ini, bahawa meningkatnya penderita
leukemia (kanker darah), sarcoma dari tulang disebabkan oleh Strontium 90
54

7. Iodine 131
Di samping Strontium 90, ada bahan radioaktif lainnya yang disebut iodine
131, yang juga timbula dari percobaan bom atom. Iodine 131 telah terbukti
sebagai penyebab kanker pada kelnjar tiroid. Iodine 131 terdapat di
sekeliling kita dan pada makanan kita, khususnya susu.
8. Benzopyrene
Beberapa tahun yang lalu para ilmuwan menemukan bahwa benzopyrene
dapat

dihasilkan

melalui

pemanggangan

daging,

bahkan

mereka

menemukan bahwa kadar benzopyrene dari satu kilogram sate (daging yang
dipanggang), adalah sama dengan kadar benzopyrene dari 600 batang
rokok.
9. Methylcholantherene
Banyak orang mengatakan saya tidak suka sate, jadi saya bebas dari
benzopyrene. Tetapi bila tidak menyukai sate, bukan berarti membebaskan
diri dari kanker bila anda tetap memakan daging goreng. Penelitian yang
telah dibuat menunjukkan bahwa lemak daging yang dipanaskan dengan
panas tinggi akan membentuk methylcholanthrene, suatu zat karsinogenik,
yaitu zat yang bila diberikan pada tikus dengan dosis subkarsinogen akan
membuat tikus itu cenderung uuntuk mendapatkan kanker dari zat-zat
karsinogenik lainnya yang diberikan juga denga dosis subkarsinogenik.
10. Styrene
Styrene biasa terkandung dalam gelas plastik. Styrene adalah salah satu
jenis bahan kimia yang harus digunakan seminimal mungkin dalam
kehidupan

Anda.

Sebeb,

zat

ini

memiliki

sifat

karsinogenik

dan

menyebabkan penyakit kanker. Dewasa ini penggunaan styrene sudah

semakin merajalela mulai dari fiberglas, onderdil otomotif, pipa plastik dan
juga wadah minuman sekali pakai. Orang yang terkena styrene dalan jumlah
besar akan beresiko terkena serangan kanker leukemia dan limfoma. Selain
itu, fakta menunjukkan styrene bisa menyebabkan kanker pankreas dan
esofagus.
11. Formaldehyde
55

Formaldehyde biasa terkandung dalam digunakan sebagai pengawet produkproduk tekstil dan plastik. Di dalam tubuh, Formaldehyde bisa menimbulkan
terikatnya DNA oleh protein, sehingga mengganggu ekspresi genetik yang
normal
12. MBT (2-mercaptobenzothiazole)
Zat ini biasa digunakan dalam pengolahan getah karet. Menurut penelitian
zat ini merpakan bahan yang bersifat karsinogenik. Dalam penelitian
tersebut juaga disebutkan bahwa orang yang terkena MBT ini memiliki resiko
kanker usus besar dan mieloma ganda lebih tinggi dibandingkan dengan
orang yang terbebas dari paparan MBT.
13. Perfluorocarbon (PFC)
Perfluorocarbon merupakan jenis bahan kimia yang banyak digunakan pada
produk panci anti-lengket dan pengemas makanan yang bersifat menolak air
dan lemak. Menurut penelitian, paparan PFC dalam tubuh manusia
khususnya

di

kalangan

perempuan

sangat

erat

kaitannya

menopause atau percepatan penuaan yang lebih dini.

Jawablah pertanyaan ini :

1. Jelaskan secara singkat apa yang dimaksud karsinogenesis ?
2. Jelaskan mekanisme terjadinya kanker ?

56

dengan

PERTEMUAN 6
MATERI POKOK :
Metabolisme senyawa senyawa Karsinogen.
1. Pendahuluan Metabolisme
2. Peran enzim dalam metabolisme
3. Metabilisme senyawa-senyawa :
a. Asetilaminoflurene
b. benzidine
c. Dimetilamin azobenzen
1. Pendahuluan Metabolisme
Metabolisme adalah suatu proses kimiawi yang terjadi di dalam tubuh
semua makhluk hidup, proses ini merupakan pertukaran zat ataupun suatu
organism dengan lingkungannya. Metabolisme berasal dari bahasa Yunani,
yaitu metabole yang berarti perubahan, dapat kita katakana bahwa
makhluk hidup mendapat, mengolah dan mengubah suatu zat melalui proses
kimiawi untuk mempertahankan hidupnya.
Jadi

bisa

disimpulkan

bahwa

Metabolisme

merupakan

seluruh

rangkaian reaksi kimia yang berlangsung di dalam sel makhluk hidup.

Metabolisme terdiri atas dua proses , yaitu anabolisme dan katabolisme.
Anabolisme merupakan serangkaian reaksi kimia berupa proses
penyusunan zat kompleks dari zat yang lebih sederhana. Katabolisme
merupakan kebalikan dari anabolisme yakni zat kompleks serangkaian reaksi
kimia berupa proses pemecahan zat kompleks menjadi zat lebih sederhana
yang disertai dengan pelepasan energi berupa adenosin triphosphate.
2. Peran Enzim dalam Metabolisme
Enzim merupakan senyawa protein yang berfungsi sebagai katalisator
reaksi-reaksi kimia yang terjadi dalam sistem biologi (makhluk hidup). Oleh
karena merupakan katalisator dalam sistem biologi, enzim sering disebut
57

biokatalisator. Katalisator adalah suatu zat yang mempercepat reaksi kimia,

tetapi tidak mengubah kesetimbangan reaksi atau tidak mempengaruhi hasil
akhir reaksi. Zat itu sendiri (enzim) tidak ikut dalam reaksi sehingga
bentuknya tetap atau tidak berubah.
Contoh-contoh enzim dalam proses metabolism:
Enzim katalase.
Enzim katalase berfungsi membantu pengubahan hidrogen peroksida
menjadi air dan oksigen. Katalase 2H2O2 2H2O + O2
Enzim oksidase.
Enzim oksidase berfungsi mempergiat penggabungan O2 dengan
suatu substrat yang pada saat bersamaan juga mereduksikan O2, sehingga
terbentuk H2O. Enzim hidrase. Enzim hidrase berfungsi menambah atau
mengurangi air dari suatu senyawa tanpa menyebabkan terurainya senyawa
yang bersangkutan. Contoh: fumarase, enolase, akonitase.
Enzim dehidrogenase.
Enzim dehidrogenase berfungsi memindahkan hidrogen dari suatu zat
ke zat yang lain. Enzim transphosforilase. Enzim transphosforilase berfungsi
memindahkan H3PO4 dari molekul satu ke molekul lain dengan bantuan ion
Mg2+.
Enzim karboksilase.
Enzim karboksilase berfungsi dalam pengubahan asam organik secara
bolak-balik. Contoh pengubahan asam piruvat menjadi asetaldehida dibantu
oleh

karboksilase

piruvat.

Enzim desmolase.
Enzim desmolase berfungsi membantu dalam pemindahan atau
penggabungan ikatan karbon. Contohnya, aldolase dalam pemecahan
fruktosa

menjadi

gliseraldehida

dan

dehidroksiaseton.

Enzim peroksida.
Enzim peroksida berfungsi membantu mengoksidasi senyawa fenolat,
sedangkan oksigen yang dipergunakan diambil dari H2O2.
58

3. Metabilisme senyawa-senyawa :
a. Asetilaminoflurene
N-asetilaminofluoren, keduanya sangat karsinogen begitu dikonversi
menjadi hidroksilamida. Carilah metabolism ketiga senyawa tersebut.
b. benzidine
Benzidine adalah suatu senyawa kimia organic turunan dari benzene yang
diproduksi tidak secara alami. Benzidine memiliki nama lain yaitu Benzidinebased dyes; 4,4'-Bianiline; 4,4' Biphenyldiamine; 1,1'-Biphenyl-4,4'-diamine;
4,4'-Diaminobiphenyl;

p-Diaminodiphenyl.

Rumus

kimia

dari

benzidine

adalah NH2C6H4C6H4NH2 atau (C6H4NH2)2 atau C12H12N2. Bentuk dari

molekul dari benzidine adalah CAS number : 92-87-5. Benzidine akan terurai
melalui proses pemanasan dan jika dibakaar aakan menghasilkan asap yang
bersifat toksik yaitu nitrogen oksida. Benzidine dapat bereaksi dengan
oksidan kuat, secara khusus dengan asam nitrat. Contoh produk dari
benzidine adalah Direct Blue 6, Direct Black 38, dan Direct Brown 95.
Di udara benzidine ditemukan melekat pada partikel atau sebagai uap.
Dahulu benzidine digunakan oleh industry dalam jumlah besar sebagai
bahan celup untuk memproduksi baju, kertas atau bahan dari kulit. Namun
saat ini benzidine tidak lagi digunakan lagi sebagai bahan celup dalam
industry karena telah terbukti dapat menyebabkan kanker pada manusia.
Benzidine saat ini hanya digunakan sebagai bahan penelitian.
SIKOKINETIKA (ADME)
Proses absorpsi benzidine ke dalam tubuh manusia melalui beberapa
cara, yaitu melalui inhalasi, kontak dermal, dan hanya sedikit melalui ingesti.
Walaupun salah satu rute signifikan untuk pajanan benzidine melalui
inhalasi, tetapi itu berasal dari serbuk atau debu benzidine di udara yang
memang secara fisik berbentuk bubuk, karena jika dari uapnya, benzidine
cenderung memiliki tekanan uap rendah.
59

Secara umum, dengan cepat dinding plasma mengizinkan benzidine

untuk terabsorbsi dan diikuti oleh metabolit benzidine secara bertahap. Tidak
studi yang telah dilaporkan yang mengindikasikan benzidine diserap oleh
beberapa proses lain selain dari proses difusi pasif. Benzidine diserap dan
melewati dinding usus. Belum ada bukti yang menunjukkan distribusi
benzidine melalui perantara carrier atau berikatan dengan protein, meskipun
konjugasi dari sebagian metabolit benzidine di bioaktivasi oleh glukoronat
yang

membantu

untuk

menuju

target

organ.

Selanjutnya,

sirkulasi

enterohepatic berkontribusi untuk membuat toksisitas metabolit benzidine

persisten di empedu. Metabolisme benzidine melibatkan sistem enzim yang
kompleks dan rumit. Di dalam hati benzidine akan dirubah menjadi Nacetylated dan kemudian N-hydroxylated oleh sitokrom P-450 atau enzim
flavin monooksigenase, sedangkan pada jaringnan ekstrahepatik, peroksidasi
oleh prostaglandin H sintase atau oksidasi oleh lipoxygenases mungkin
memainkan peran yang signifikan pada tahap metabolisme benzidine.
Ekskresi benzidine, metabolit, dan konjugatnya kira-kira memiliki jumlah
perbandingan yang sama antara di urin atau di empedu/feses.
Target Organ and Efek Kesehatan :
Target organ dari benzidine adalah kandung kemih, kulit, ginjal, hati,
dan darah. Menurut NIOSH, gejala dan tanda-tanda orang yang keracunan
benzidine, antara lain hematuria (darah dalam urin), anemia sekunder dari
hemolisis, sistitis akut, gangguan hati akut, dermatitis, dan gangguan buang
air kecil tidak teratur.
Potensial efek kesehatan kronik yaitu benzidine termasuk ke dalam tipe A1
(penyebab kanker pada manusia) yang dikeluarkan oleh ACGIH. Dari literatur
yang diperoleh benzidine sangat berpengaruh menjadi penyebab kanker
kandung kemih. Berdasarkan survey yang dilakukan pada pekerja yang
terpajan benzidine mengindikasikan bahwa mereka yang memiliki lebih
rendah properdin serum normal akan lebih mungkin untuk berkembang
menjadi tumor kandung kemih.
60

Banyak penelitian telah dilakukan untuk menjelaskan mekanisme dan

etiologi kanker kandung kemih dan kanker lainnya yang disebabkan oleh
benzidine pada hewan. Toksisitas benzidine dan eliminasi dari tubuh secara
substansial

dimediasi

oleh

transformasi

metabolic.

Ketika

beberapa

metabolit menjadi produk yang didetoksifikasi, yang lainnya dapat menjadi

tanda yang dekat dan akhir yang bersifat karsinogen. Terakhir menjadi DNA
adduct yang menjadi asumsi awal sebagai calon menjadi karsinogenesis.
Perbedaan target organ pada tikus, anjing dan manusia dalah perbedaan
spesifik pada system metabolism dan aktivitas enzim. Sebuah skema
metabolisme yang diperlihatkan melibatkan N-acetylation, N-hydroxylation di
hati.
Pada manusia benzidine dan N-acetilbenzidineadalah glucuronidated di
hati dan diangkut ke lumen kandung kemih, mereka di hidrolisis oleh air
kencing yang bersifat asam. Aktivasi di kandung kemih termasuk peroksidasi
oleh prostaglandin H sintetase, oksidasi oleh sitokrom P-450 dan Oesterifikasi oleh O-asetiltransferase , atau N, O-asetiltransferase.
DNA adduct dianggap dibentuk oleh O-asetilasi N'-hidroksi-N-acetylbenzidine
dan selajutnya akan berikatan dengan basa DNA. Seperti yang disebutkan
sebelumnya bahwa air kencing yang bersifat asam diduga untuk melepaskan
amina dari glucoronide, maka amina menjadi aktif , contohnya prostaglandin
synthase H untuk meninisiasi karsinogenesis. Gen Hypomethylation diduga
meningkatkan trankripsi dan dengan demikian benzidine mungkin akan
mampu untuk memfasilitasi ekspresi gen untuk menyimpang yang kemudian
terlibat dalam proses karsinogenesis.
c. Dimetilamin azobenzen
Zat warna azo
Dimethylaminoazobenzene (butter yellow) dapat menimbulkan kanker hati
pada tikus, bila ada defisiensi vitamin riboflavin. Vitamin ini merupakan koenzim untuk memecag zat warnas tersebut.
61

Jawablah pertanyaan ini :

1. Jelaskan dengan menggunakan skema metabolism dari
senyawa-senyawa diatas ?
- benzidine Di dalam hati benzidine akan dirubah menjadi N-

acetylated dan kemudian N-hydroxylated oleh sitokrom P-450 atau

enzim flavin monooksigenase, sedangkan pada jaringnan
ekstrahepatik, peroksidasi oleh prostaglandin H sintase atau
oksidasi oleh lipoxygenases mungkin memainkan peran yang
signifikan pada tahap metabolisme benzidine

62

2. Sebutkan enzim-enzim yang berperan dalam metabolism

senyawa di atas ?

63

PERTEMUAN 7
MATERI POKOK:
Metabolisme karsinogen dan enzim enzim yang berperan:
a. Benzo (a)pyren
b. Benz (a) anrasen
c. Dialkilnitrosamin
d. Aflatoxin
e. Estragol
f. Safrol

A. Benzo(a)pyren
Merupakan komponen asap dari kelompok senyawa hidrokarbon
aromatik polisiklik (polycyclic aromatic hydrocarbons -PAH) yang bersifat
karsinogenik. Struktur kimia dari senyawa ini relatif stabil karena memiliki
sistim pi terlokalisasi (pada gugus aromatiknya). Ketika daging dimasak di
atas bara (pengasapan panas), sebagian lemak daging yang menetes pada
bara api akan teroksidasi oleh CO2 and H20, membentuk hidrokarbon
aromatik polisiklik.

Komponen ini lalu dibawa oleh asap ke daging yang

sedang diasap dan terakumulasi di permukaan daging yang diasap.

Jika dikonsumsi, maka hati akan mengoksidasi komponen benzo-apyrene dan PAH lainnya menjadi berbagai komponen, diantaranya adalah
epoksida. Bentuk diol epoksida benzo-a-pyrene merupakan komponen toksik

64

yang jika terdapat dalam jumlah besar bisa menyerang DNA (membentuk
ikatan kovalen dengan DNA).
Konsumsi satu porsi produk pangan dengan kadar benzo-a-pyrene
besar (bar-BQ, sate, ikan asap), mungkin tidak akan menjadi masalah. Tubuh
manusia mempunyai enzim khusus yang bisa mengeliminasi molekul benzoa-pyrene. Masalah akan terjadi, jika produk ini dikonsumsi terus-menerus
sehingga terjadi akumulasi senyawa ini didalam DNA dalam jumlah besar,
sehingga dapat menyebabkan kanker.

Untuk mencegah masalah ini,

hendaknya dijaga agar lelehan lemak daging tidak jatuh ke bara api,
sehingga tidak terjadi reaksi pembentukan komponen PAH yang bersifat
karsinogenik ini. Caranya, dengan memisahkan antara proses pembentukan
asap dengan lokasi pengasapan sehingga lelehan lemak daging tidak kontak
dengan bara api.
Reaksi pembentukan benzo-a-pyrene selama pengasapan dan produk
turunannya melalui metabolisme di dalam hati dapat dilihat pada Gambar 1.

65

B. Benz (a) antrasen

Gambar. Benzo(a)antrasen
Definisi: senyawa organic industri pencemar yang berasal dari
kelompok hidrokarbon aromatic dengan polisiklik ( PAHs ).
C. Dialkilnitrosamin

66

D. Aflatoxin
Aflatoxin merupakan senyawa yang diproduksi oleh jamur dari genus
Aspergillus. Aspergillus ini dapat ditemukan secara luas pada setiap jenis
makanan, Aflatoxin merupakan toxin yang berbahaya bagi liver (hati) kita,
pada konsumsi makanan yang mengandung Alfatoxin dalam jangka waktu
lama aflatoxin ini dapat menyebabkan Sirosis hati dan bahkan kanker hati.
Bahan karsinogenik pada aflatoxin memiliki kekuatan 100 kali lipat daripada
nitrosamine. Secara alamiah, Aflatoxin terdiri dari 4 komponen induk yaitu
aflatoxin B1 (AFB1), aflatoxin B2 (AFB2), aflatoxin G1 (AFG1) dan aflatoxin G2
(AFG2).
Aflatoksin berasal dari singkatan Aspergillus flavus toxin. Aflatoxin
dihasilkan oleh jamur aspergillus flavus, A. paracitikus dan Penicillium
puberulum, bersifat sangat beracun dan karsinogenik. Jenis jamur ini banyak
67

terdapat di mana-mana sehingga dapat mudah mencemari tanaman di

tempat manapun. Namun, produksi aflatoxin tergantung pada faktor iklim
saat tanaman tertentu tumbuh dan disimpan sebagai bahan baku ransum. Di
daerah tropis dan subtropis, resiko pencemaran Mikotoksin pada tanaman
selalu lebih tinggi karena iklim tropika mempunyai kadar air dan kelembapan
yang relatif tinggi. Jamur ini memerlukan suhu 36, 2-37, 8 darjah C dan
kelembaban relatif 80-85% untuk pertumbuhan optimal dan memproduksi
racun. Toksin ini pertama kali diketahui berasal dari kapang Aspergillus flavus
yang berhasil diisolasi pada tahun 1960.
A.

flavus

sebagai

penghasil

utama

aflatoksin

umumnya

hanya

memproduksi aflatoksin B 1 dan B2 (AFB1 dan AFB2) sedangkan A.

parasiticus menghasilkan AFB 1, AFB 2, AFG 1, dan AFG 2. A. flavus dan A.
parasiticus ini tumbuh pada kisaran suhu yang jauh, yaitu berkisar dari 10120 C sampai 42-43 0C dengan suhu optimum 320-330 C dan pH optimum
6.
Diantara keempat jenis aflatoksin tersebut AFB 1 memiliki efek toksik
yang paling tinggi. Mikotoksin ini bersifat karsinogenik, hepatatoksik dan
mutagenik sehingga menjadi perhatian badan kesehatan dunia (WHO) dan
dikategorikan sebagai karsinogenik gol 1A. Selain itu, aflatoksin juga bersifat
immunosuppresif yang dapat menurunkan sistem kekebalan tubuh. Di
Indonesia, aflatoksin merupakan mikotoksin yang sering ditemukan pada
produk- produk pertanian dan hasil olahan (Muhilal dan Karyadi, 1985, Agus
et al., 1999).
Selain itu, residu aflatoksin dan metabolitnya juga ditemukan pada
produk peternak seperti susu (Bahri et al ., 1995), telur (Maryam et al .,
1994), dan daging ayam (Maryam, 1996). Sudjadi et al (1999) melaporkan
bahwa 80 diantara 81 orang pesakit (66 orang pria dan 15 orang wanita)
menderita kanser hati karena mengkonsumsi oncom, tempe, kacang goreng,
bumbu kacang, kecap dan ikan asin.
AFB 1 , AFG 1, dan AFM 1 terdapat pada contoh hati dari 58% pesakit
tersebut dengan kepekatan di atas 400 g/kg. Perubahan patologi anatomi
68

yang dapat diakibatkan oleh aflatoksin adalah: hati dan limpa membesar,
radang dan bengkak pada duodenum (usus kecil). Hati kelihatan pucat akibat
penimbunan lemak dan perdarahan berbentuk titik-titik. Jaringan limfoid
(bursa Fabricius dantymus) mengecil. Ginjal dan kantung empedu biasanya
membesar dan terjadi perdarahan usus. Lemak pada ampela dan lemak
tubuh yang lain berlebihan. Pada kasus kronis kronis, hati mengecil, keras
dan terdapat nodula berisi getah empedu.
E. Estragol

Estragole (p-allylanisole, metil chavicol) adalah phenylpropene,

senyawa organik alami. Struktur kimia yang terdiri dari cincin benzena
diganti dengan grup methoxy dan grup propenyl. Ini adalah sebuah isomer
anethole, berbeda sehubungan dengan lokasi ikatan ganda. Mempunyai ciri
cairan tak berwarna.
F. Safrol

Safrole (5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole) adalah senyawa fenil propana

salah satu golongan dari senyawa aromatik fenilpropanoid. Untuk itu Safrole
mempunyai cincin benzena yang diapit oleh cincin dioxolane dan gugus
metilen terminal yang sangat reaktif.
Biomarker Safrole dapat berupa 1-hidroxysafrole. Biomarker ini dapat
di ambil dari contoh hati dan urin tikus percobaan ditreatment oleh safrole.
Selain

itu

dihydrosafrole

biomarker

dan

hasil

metabolisme

(p-n-propil-methylenedioxybenzene),

safrole

dapat berupa

isosafrol

(1-propenil-

3,4methylene dioxy benzene), dan eugenol (4-alil-2-metoksifenol) (Heikes

69

1994).. Tes genotosisitas konvensional, termasuk pertukaran kromatit dan

tes mikronukleus, menyatakan toksisitas safrol positif in vitro, dan dalam tes
in vivo safrole sudah dapat ditetapkan dosis karsinogeniknya, baik melalui
menggabungkan safrol ke diet dan injeksi (Jin et al., 2011; SCF 2002). Safrole
diserap secara pasif dari saluran pencernaan, tetapi diperkirakan bahwa
safrole tidak beracun dalam bentuk tetapnya. Aktivitas metabolik safrole
untuk turunan karsinogenik yang dapat disederhanakan menjadi empat
transformasi yang berbeda.
Transformasi yang pertama, melibatkan oksidasi rantai samping alil dalam
sitokrom P450 oleh enzim CYP2A6 untuk membentuk 1'-hydroxysafrole.
Senyawa ini dapat menjalani sulfasi untuk membentuk 1'-hydroxysafrole
sulfat (Daimon et al, 1997/8,. De Vries 1997; Jeurissen et al, 2004;.. Zhou et
al, 2007). Reaksi elektrofilik, ester asam sulfat membentuk DNA adduct
safrole pada sel hepatoma manusia (HepG2) dan menginduksi formasi
kanker (Liu et al, 1999;. Miller et al, 1983;.. Zhou et al, 2007). DNA adduct
safrole menyebabkan induksi pertukaran kromatid dan

penyimpangan

kromosom, yang menyebabkan kesalahan dalam replikasi DNA dan mutasi

yang memiliki kemungkinan karsinogenesis, serta sitotoksisitas (Daimon et
al., 1997).
Transformasi yang kedua, berada dalam jalur yang berbeda dengan bahan
kimia

karsinogenesis

yaitu

stres

oksidatif,

yang

menyebabkan

penggabungan selama replikasi DNA. Safrol dapat menjalani pembelahan

cincin

dioxolane

untuk

membentuk

hydroxychavicol

(4-alil-1,2-

Dihydroxybenzene), yang ditunjukkan dalam studi Benedetti terdapat pada

metabolit tikus dan manusia.
Benedetti et al, meneliti efek safrole pada manusia dengan paparan oral.
Hydroxychavicol, dideteksi ada pada saat menyirih, memiliki potensi untuk
mengubah ke elecrophiles reaktif orto-kuinon atau para-kuinon methide.
Metabolit ini lebih lanjut dapat bertransformasi menjadi spesies oksigen
reaktif yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif. Hydroxychavicol lebih
beracun dari safrol

dan telah terkait dengan disfungsi mitokondria.

70

Kerusakan diprakarsai oleh hydroxychavicol juga dapat dicegah secara in

vivo dengan antioksidan seperti vitamin E (Liu et al., 1999).
Transformasi ketiga melibatkan epoksidasi safrole dengan ikatan rangkap
dari kelompok propenil untuk membentuk safrol-2 ', 3'-epoksida (de Vries
1997).
Transformasi keempat adalah oksidasi gamma dari rantai samping alil
mengarah ke asam karboksilat, yang dapat konjugasi dengan glisin. DNA
adduct safrole yang berikatan dengan glisin ini adalah N 2-(trans-isosafrol-3'il) 2'-deoxyguanosine dan N 2-(safrol-1'-il) 2'-deoxyguanosine (Gupta et al.,
1993).
Safrol dan isosafrol bersifat karsinogenik pada mencit dan tikus,
mereka menghasilkan tumor hati setelah pemberian oral. Safrol juga
menghasilkan tumor hati dan paru- paru pada bayi mencit jantan setelah
penyuntikan. Dihydrosafrole diberikan secara oral bersifat karsinogenik pada
tikus, di mana ia menghasilkan tumor esofagus.
Karsinogenitas

safrole

dimediasi

melalui

pembentukan

-hidroxysafrole, dan diikuti oleh sulfonasi pada ester asam sulfat yang tidak
stabil yang bereaksi dan menjadi DNA adduct Safrole yang lebih stabil. 1Hidroxysafrole, dideteksi pada hati, urine dan cairan empedu dari hewan
yang diberikan safrole. Namun, 1-Hidroxysafrole tidak dideteksi pada
manusia dengan 1,66 mg Safrole. Teknik yang dapat digunakan adalah
teknik 32P-post-labeling, dengan teknik ini dapat ditentukan adanya DNA
adduct safrole pada jaringan oral pengguna daun sirih.

Jawablah Pertanyaan berikut ini:

1. Gambarkan secara skematis dari masing-masing senyawa
diatas!
a. Benoapirane
71

Benzo[a]piren menginduksi sitokrom P4501A1 (CYP1A1) pada konsentrasi

yang tinggi dengan berikatan dengan reseptor aromatik hidrokarbon
dalam sitosol. Selama berikatan reseptor transformer mentranslokasikan
pada nukleus dimana terjadi dimerisasi dengan AHNT (aryl hydrocarbon
nuclear translocator) kemudian berikatan dengan bagian respon
xenobiotik pada lokasi upstream DNA pada gen tertentu. Proses ini
meningkatkan transkripsi pada gen tertentu, seperti CYP1A1, yang diikuti
dengan peningkatan produksi protein CYP1A1. Proses ini sama dengan
induksi CYP1A1 dengan biphenyl polyclorinasi tertentu dan dioxin.
Benzo[a]piren telah ditemukan unuk mengaktivasi transposon, LINE 1

72

pada maanusia.

Benzo[a]pire
n
menginduksi
sitokrom
P4501A1
(CYP1A1)

Berikatan
dengn
reseptor
mentranslok

hidrokarbon

asikan pada

dalam sitosol

nukleus
dimna terjadi
dimerisasi
dengan
AHNT

73

74

2. Sebutkan enzim-enzim yang berperan dalm metabolism

senywa diatas!

75

PERTEMUAN 8
MATERI POKOK :
Karsinogenesis
1. Definisi karsinogenesis
2. Karsinogenesis karena fisik
3. karsinogenesis karena virus
4. karsinogenesis karena senyawa kimia

KARSINOGENESIS
Pada umumnya, kanker timbul karena paparan terhadap suatu
karsinogen secara berkali-kali dan aditif pada dosis tertentu, tetapi pada
keadaan tertentu dapat juga timbul dari dosis tunggal karsinogen. Penyebab
kanker dapat satu karsinogen yang sama misalnya asap rokok (kanker paru),
dapat dua karsinogen yang berlainan misalnya asap rokok dan debu asbes
(kanker paru), asap rokok dan radiasi sinar X (kanker paru), asap rokok dan
alkohol (kanker orofarings, larings dan esofagus) , gen kanker dan
karsinogen lingkungan. Dari penyelidikan epidemiologis didapatkan bahwa
asap rokok sebagai karsinogen dan debu asbes sebagai kokarsinogen
menimbulkan kanker paru lebih cepat pada pekerja perokok yang menghirup
debu asbes dibandingkan mereka yang mengisap asap rokok saja, karena
kokarsinogen membantu karsinogen menimbulkan kanker lebih efektif. Dari
penyelidikan epidemiologis juga didapatkan bahwa bahan yang menghambat
mekanisme pertahanan tubuh membantu timbulnya kanker.
Untuk beberapa macam kanker terdapat satu faktor yang dominan
misalnya sinar ultraviolet yang menimbulkan kanker kulit dan kelainan
kromosom yang menimbulkan retinoblastoma. Karsinogenesis yang diinduksi
karsinogen kimia atau fisik maupun biologik memerlukan waktu yang disebut
periode laten yaitu waktu dari pertama kali terpapar suatu karsinogen
sampai terlihat kanker secara klinis. Periode laten dari kebanyakan kanker
76

seringkali 20 tahun atau lebih. Efek karsinogen yang lemah dapat tidak
terlihat,

sebab

periode

latennya

melampaui

masa

hidup

seseorang.

Karsinogenesis dapat dibagi dalam tiga fase utama yaitu fase inisiasi,
promosi dan progresi.

2. Karsinogenesis karena fisik

Radiasi
Terdapat 2 macam radiasi yaitu radiasi ionisasi (misalnya sinar X) dan
non-ionisasi (sinar ultraviolet). Keduanya adalah bagian dari spektrum
gelombang elektromagnetik. Sinar X berasal dari tambang uranium, kosmik,
alat diagnostik penyakit, alat terapi radiasi, kecelakaan nuklir, bom atom dan
sampah radioaktif. Sinar ultraviolet berasal dari matahari. Risiko terkena
kanker meningkat pada anak yang waktu masa fetusnya terkena radiasi
sinar X dari pelvimetri ibunya atau pada anak yang sel benih ibunya sebelum
kehamilan mengalami mutasi. Peningkatan penggunaan enersi nuklir dan
percobaan senjata nuklir mempunyai efek jangka panjang dan pendek
77

radiasi sinar X. Efek jangka pendek menginduksi kanker, sedangkan jangka

panjang menyebabkan kerusakan gen yang diteruskan kepada generasi
mendatang. Dosis kecilpun dapat menimbulkan kerusakan jaringan, tetapi
berapa besar dosis belum dapat dipastikan. Risiko menderita lekemia akut
adalah yang pertama diketahui dan sumsum tulang dulu dianggap organ
yang paling sensitif tetapi sekarang diketahui risiko untuk menderita tumor
ganas padat lebih besar yaitu kanker kelenjar tiroid, payu dara, paru, kulit,
tulang dan lambung serta organ pencernaan lainnya. Periode laten untuk
lekemia adalah beberapa tahun (2-5 tahun) sedangkan untuk tumor ganas
padat pada umumnya 5-10 tahun dapat sampai lebih dari 30 tahun. Zat
radioaktif lain misalnya radium, phosphorus (P32), mesothorium dan
thorotrast dapat menimbulkan lekemia, osteosarkoma, kanker sinus dan
angiosarkoma hati. Radon dari elemen tanah menimbulkan kanker paru pada
penambang. Batu-batuan rumah banyak yang mengandung materi radioaktif
antara lain radon, bila kadar gas ini dalam rumah meningkat 100 kali
melebihi batas aman, kemungkinan menyebabkan kanker paru pada yang
bukan

asap rokok

sebagai

penyebabnya.

Radon

merupakan

10-20%

penyebab kanker paru. Sinar ultraviolet menyebabkan tumor pada paparan

berulang dan dosis tertentu. Jaringan yang terkena adalah kulit, biasanya
kulit pelaut dan petani, dapat timbul karsinoma sel basal, karsinoma sel
skwamosa atau melanoma malignum. Lebih dari 75% kanker kulit adalah
karsinoma sel basal muka dan leher. Pada bibir terutama karsinoma sel
skuamosa dan paling jarang melanoma malignum tetapi merupakan
penyebab

kematian

utama

kanker

kulit.

CFC

(chlorofluorocarbon)

menyebabkan berkurang tebalnya lapisan ozon di stratosfer sehingga radiasi

ultraviolet matahari lebih banyak sampai ke permukaan bumi. Orang yang
genetik melaninnya lebih sedikit lebih tinggi risiko terkena kanker kulit.
Radikal bebas
Radikal bebas adalah suatu atom, gugus atom, atau molekul yang
mempunyai electron bebas yang tidak berpasangan dilingkaran luarnya.
Sumber - sumber radikal bebas yaitu :
78

1.

Radikal bebas terbentuk sebagai produk sampingan dari proses

metabolisme.
2. Radikal bebas masuk kedalam tubuh dalam bentuk racun-racun kimiawi
dari makanan ,minuman, udara yang terpolusi, dan sinar ultraviolet dari
matahari.
3.

Radikal bebas diproduksi secara berlebihan pada waktu kita makan

berlebihan (berdampak pada proses metabolisme) atau bila kita dalam

keadaan stres berlebihan,
baik stress secara fisik, psikologis, maupunbiologis.
3. Karsinogenesis karena Virus
Virus yang dapat dan dicurigai menyebabkan kanker antaralain :
- Virus Papilloma menyebabkan kutil alatk elamin (genitalis) agaknya
merupakan salah satu penyebab kanker leher rahim pada wanita.
- Virus Sitomegalo menyebabkan Sarkoma Kaposi (kanker sistem pembuluh
darah yang ditandai oleh lesi kulit berwarna merah)
- Virus Hepatitis B dapat menyebabkan kanker hati.
- Virus Epstein-Bar (di Afrika) menyebabkan Limfoma Burkitt, sedangkan di
China virus ini menyebabkan kanker hidung dan tenggorokan. Ini terjadi
karena faktor lingkungan dan genetik.
- Virus Retro pada manusia misalnya virus HIV menyebabkan limfoma dan
kanker darah lainnya.
4. Karsinogenesis karena senyawa Kimia
Polycyclic aromatic hydrocarbon. Contoh: benzopyrene terdapat dalam
asap rokok, asap mobil dan sebagai produk pembakaran tumbuh-tumbuhan
yang menyebabkan kanker paru; dalam jelaga cerobong asap dan ter batu
bara menyebabkan kanker kulit. Asap rokok juga menyebabkan kanker
orofarings, esofagus, larings, kandung kemih, ginjal dan pankreas. Tembakau
yang dikunyah menimbulkan kanker orofarings. Benzopyrene juga terbentuk
bila daging dan ikan dipanggang dengan arang, diasap atau digoreng
79

dengan minyak yang sudah dipakai berkali-kali. Benzopyrene juga terdapat

dalam macam-macam makanan. Beberapa
jenis

kerang

dan

ikan

dari

air

yang

terpolusi

dapat

mengandung

benzopyrene, tetapi dari penelitian epidemiologis dan percobaan binatang

belum ditemukan hubungannya dengan kanker. Golongan ini di-hidroksilasi
oleh enzim arylhydrocarbon hydroxylase (dalam limfosit) menjadi karsinogen
yang reaktif.
Aromatic amine. Contoh: butter yellow (dulu dipakai sebagai pewarna
mentega sebelum efek karsinogeniknya pada binatang diketahui), insektisida
naphthylamine,

benzidine

dan

3-acetylaminofluorene.

Naphthylamine

menyebabkan kanker hati pada rodentia dan kanker kandung kemih pada
anjing, juga karsinogenik untuk manusia. Benzidine menyebabkan kanker
kandung kemih pada pekerja industri zat warna. Golongan ini diaktifkan dulu
oleh enzim dalam sel hati atau ginjal atau sel tubuh lainnya menjadi
karsinogen yang reaktif.
Alkylating. Contoh: epoxide, lactone, nitrogen mustard dan derivatnya.
Nitrogen mustard untuk pengobatan penyakit Hodgkin menimbulkan kanker
lain pada penderita tersebut misalnya lekemia, kanker kandung kemih dan
limfoma.

Termasuk

dalam

golongan

ini

chlorambucil

dan

busulphan

menimbulkan leukemia sedangkan cyclophosphamide menimbulkan kanker

kandung kemih. Untuk lekemia periode latennya singkat sedangkan kanker
solid lebih lama. Telah lama diketahui golongan ini bersifat mutagenik
berikatan dengan bagian-bagian molekul DNA menyebabkan kesalahan pada
replikasi DNA.
Nitrosamine. Terbentuk dari nitrit dengan sejumlah amin. Garam nitrit
dan nitrat alamiah terdapat dalam sayur-sayuran, ikan dan daging. Nitrit
digunakan sebagai aditif makanan (pengawet daging) sejak abad ke 19 dan
peptisida, juga terdapat dalam makanan sebagai residu obat-obatan. Sumber
amin adalah obat tertentu dan nikotin. Nitrosamine juga terbentuk pada
proses

memanggang

dan

terdapat

dalam

asap

rokok.

Nitrosamine

menyebabkan macam-macam kanker pada spesies binatang percobaan yang

80

berbeda yaitu kanker hati, ginjal, paru, esofagus, vesika urinaria, pankreas,
trakea, sinus dan saraf tepi. Di beberapa bagian dunia misalnya India,
mengunyah buah pinang dapat menyebabkan kanker mulut, farings atau
esofagus, kemungkinan karena nitrosamine dalam buah pinang. Penyelidikan
epidemiologis

membuktikan

tidak

konsistennya

hubungan

nitrosamine

dengan kanker lambung. Golongan ini diaktifkan dulu oleh enzim sel hati
atau ginjal atau sel tubuh lainnya menjadi karsinogen yang reaktif. Berdasar
pengetahuan saat ini nitrosamine pada manusia belum pasti menimbulkan
kanker.
Aflatoxin B1. Pada permulaan tahun 1960 diisolasi dari jamur
Aspergillus flavus yang tumbuh pada makanan yang disimpan yaitu kacang
tanah, jagung, gandum, kacang polong, beras, kacang kedelai, buah, daging
tertentu, susu dan keju. Aflatoxin adalah karsinogen hati pada beberapa
spesies binatang. Pada manusia menyebabkan kanker hati (hepatoma
primer), terdapat bukti bahwa aflatoxin mempunyai peranan utama untuk
terbentuknya kanker hati, di negara tropis sebagai kontaminan dari makanan
karbohidrat,

terutama

biji-bijian

dan

kacang-kacangan.

Aflatoxin

juga

ditransformasikan dulu oleh enzim sel hati atau ginjal menjadi karsinogen
yang reaktif.
Logam berat. Senyawa kromium (Cr), Nikel (Ni) dan uranium (Ur)
diduga menyebabkan kanker paru dan sinus sedangkan kadmium (Cd)
diduga menyebabkan kanker prostat. Vinylchloride, pada pekerja pabrik
bahan dasar plastik, polyvinylchloride (PVC) dapat menyebabkan kanker hati
(angiosarkoma), kanker paru, otak, darah dan limfa. Bungkus plastik dan
tempat makanan plastik yang menggunakan bahan dasar vinylchloride
menguatirkan konsumen. Chloromethylmethylether digunakan secara luas
pada industri kimia sebagai perantara sintesa organik dapat menyebabkan
kanker paru. Carbontetrachloride pada pekerja plastik dan pekerja cuci
kering menyebabkan kanker hati, thiourea (zat aditif makanan) pernah
digunakan sebelum diketahui sifat karsinogeniknya pada binatang dan
urethane (zat aditif makanan) diduga karsinogenik. Hidrocarbonchloride
81

sebagai peptisida misalnya DDT, eldrin, dieldrin menyebabkan kanker hati

pada tikus dan lain spesies, pada manusia belum jelas menyebabkan kanker,
mungkin

karena

periode

latennya

belum

diketahui

berapa

tahun.

Penggunaan pewarna rambut meningkatkan risiko terkena limfoma nonHodgkin, penyakit Hodgkin dan multiple myeloma. Beberapa jenis kanker
diduga disebabkan beberapa produk seperti deterjen, kosmetik, plastik padat
atau busa, cat, pewarna, semir, pelarut, kertas dan tinta cetak. Mungkin
setelah paparan lama risiko ini dapat dideteksi di masa yang akan datang.
Phenacetin diduga penyebab kanker pelvis renis dan kandung kemih,
methoxypsoralen penyebab kanker kulit, arsen penyebab kanker kulit dan
chlornaphazine penyebab kanker kandung kemih.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Jawablah Pertanyaan ini :

1. Jelaskan dengan menggunkan table perbedaan karsinogenesis

2. Karsinogenesis karena fisik

3. karsinogenesis karena virus
4. karsinogenesis karena senyawa kimia

82

PERTEMUAN 9
MATERI POKOK :
Obat anti Kanker
1. obat herbal ( Flavonoid)
2. obat sintetis (doxorubicin), dan contoh lainya.
1. Obat Herbal sebagai Obat Kanker (Kandungan kimia Flavonoid)
Benalu Teh (Loanthus Parasiticus)
Benalu teh merupakan tanaman parasit yang tumbuh pada tanaman teh.
Disebut juga benalu atau parsilan dalam bahasa jawa-sunda. Tinggi tanaman
ini berkisar antara 10 hingga 50 cm. batangnya berbentuk bulat berwarna
agak hijau kecoklatan. Daunnya berbentuk clips, bertangkai warnanya hijau
serta mempunyai letak yang saling berhadapan. Bunganya berwarna merah
yang muncul pada ketiak daun serta memiliki biji yang mengandung getah.
Kandungan avicularin atau senyawa flavonoid berkhasiat sebagai obat anti
kanker. Ekstrak dari benalu teh telah dibuktikan mampu menghambat
perbanyakan dan penyebaran sel kanker. Ia juga memiliki efek menenangkan
serta meluruhkan air seni. Selain itu, benalu juga dapat digunakan sebagai
obat sakit pinggang, kekakuan punggung, memperbesar pembuluh arteri
jantung, pencegah keguguran, anti demam, anti radang serta dapat
mencegah osteoporosis. Seluruh bagian dari tanaman ini dapat digunakan
untuk sebagai obat anti kanker. Benalu teh dalam bentuk ekstrak telah
banyak dijual di toko-toko jamu.
Temu putih (Curcuma zedoaria (Christm.) Roscoe syn. Curcuma pallida Lour.
(Heyne))
Rimpang temu putih rasanya sangat pahit, pedas dan sifatnya hangat,
berbau aroamtik, dengan afinitas ke meridian hati dan limpa. Temu putih
termasuk tanaman obat yang menyehatkan darah dan menghilangkan
sumbatan, melancarkan sirkulasi vital energi (qi) dan menghilangkan nyeri.
83

Rimpang temu putih berkasiat antikanker, anti radang (antiflogistik),

melancarkan aliran darah, fibrinolitik, tonik pada saluran cerna, peluru haid
(emenagong), dan peluru kentut.
Kandungan Kimia
Rimpangan temu putih mengandung 1-2,5% minyak menguap dengan
komposisi utama sesquiterpene. Minyak menguap tersebut mengandung
lebih dari 20 komponen seperti curzerenone (zedoarin) yang merupakan
komponen

terbesar,

curcumemone,
procurcumenol,

curzerene,

epicurcumenol,

pyrocurcuzerenone,

curcumol

dehydrocurdone,

(curcumenol),

furanodienone,

curcumin,

isocurcumenol,

isofuranodienone,

furanodiene, zederone, dan curdione. Selain itu mengandung flavonoid,

sulfur, gum, resin, tepung, dan sedikit lemak. Curcumol dan curdione
berkasiat antikanker.
Daun Dewa (Gynura divaricata)
Daun Dewa memiliki panjang 20 cm, lebar 10 cm, dengan tangkai pendek,
bulat lonjong berdaging, berbulu halus, ujung daunnya lancip, bertoreh pada
tepi daun serta warna hijau keunguan. Daun dewa juga memiliki bunga
majemuk yang tumbuh di ujung batang, berkelopak hijau berbentuk cawan,
dan benang sari berwarna kuning berbentuk jarum.
Efek farmakologis yang dimiliki tanaman Daun dewa diyakini ampuh
melancarkan peredaran darah, mengatasi luka memar, peradangan dan
pembengkakan yang terjadi; menghentikan perdarahan, menurunkan panas,
antinyeri, menurunkan kolesterol jahat, menghilangkan kutil, mengatasi
gangguan ginjal, melawan serangan bakteri dan virus, menetralkan racun
dalam tubuh, bahkan tumor dan kanker bisa diatasinya.
Beberapa senyawa aktif yang diperoleh dari ekstrak Daun dewa seperti
flavonoid, monoterpen, dan seskuiterpen lakton, diketahui berperan penting
dalam menghambat pertumbuhan dan perkembangan sel tumor/kanker
dalam tubuh.
84

Selain sifat antitumor dan antikanker yang dimilikinya, tentu saja, sifat
farmakologis

Daun

dewa

lainnya

juga

turut

bersumbangsih

dalam

pengobatan kanker, dimana rasa nyeri dan peradangan yang terjadi akibat
keberadaan tumor dan kanker dapat ditekan sehingga meringankan rasa
sakit yang diderita penderita kanker.

2. Obat Sintesis
a. Doksorubisin
Doksorubisin HCl adalah salah satu dari antibiotik anthracycline,
terisolasi dari strain Streptomyces peucetius caesius var. Hal ini dapat
menembus dinding sel cepat dan intercalate dengan DNA dalam nukleus.
Kehadiran doksorubisin HCl dalam inti membekukan DNA topoisomerase II
enzim dan protein istirahat terkait DNA untai. Tindakan ini menyebabkan
penghambatan aktivitas mitosis, sintesis asam nucleid, mutagenesis dan
penyimpangan kromosom. Tindakan lain Doksorubisin HCl adalah reaksi
dengan sitokrom P450 untuk menghasilkan peroksida hidrogen dan radikal
hidroksil

yang

sangat

merusak

sel.

Selain bertindak sebagai sitotoksik, Doksorubisin Kalbe memiliki aktivitas lain

dari studi hewan. Its kegiatan lain seperti kekebalan, induksi efek toksik
termasuk toksisitas jantung, myelosupresi di semua jenis dan testis athropy
pada tikus dan anjing. Setelah i.v. administrasi, Doksorubisin Kalbe,
ditampilkan clearance plasma cepat. ekskresi urin sekitar 4-5% dari dosis
diekskresikan administrasi dalam empedu atau feses dalam 7 hari dan 75%
dari sekarang obat dalam plasma terikat dengan protein. Penurunan
meningkatkan fungsi retensi hati dan akumulasi dalam plasma dan jaringan.
Indikasi
Doksorubisin Kalbe diindikasikan untuk regresi dalam kondisi neoplastik
disebarluaskan seperti leukemia akut, tumor Wilms, neuroblastoma, jaringan
85

lunak dan sarkoma tulang, karsinoma payudara, karsinoma ovarium,

karsinoma sel kandung kemih transisi, karsinoma tiroid, kanker paru-paru,
penyakit Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin , bronchogenic karsinoma dan
karsinoma lambung.
Kontra Indikasi
Myelosupresi menginduksi oleh perlakuan agen antitumor atau radioterapi.
Pasien dengan penyakit jantung yang sudah ada.
Pasien yang menerima pengobatan sebelumnya dengan dosis kumulatif
lengkap doxorubicin atau daunorubisin.
Pasien yang hipersensitif terhadap hydroxybenzoate.
Kehamilan.
Peringatan
Untuk menggunakan infus saja. Parah nekrosis jaringan lokal akan terjadi jika
ada ekstravasasi selama administrasi. Doksorubisin tidak harus diberikan
oleh

tingkat

intramuskular

atau

subkutan.

Dosis harus dikurangi pada pasien dengan gangguan fungsi hati.

Toksisitas untuk direkomendasikan dosis Doksorubisin adalah enchaned
oleh gangguan hati, karena itu, sebelum dosis individu, evaluasi fungsi hati
dianjurkan

menggunakan

klinis

konvensional.

Uji laboratorium (seperti SGOT, SGPT, Alkaline fosfat dan Bilirubine).

Myelosupresi berat dapat terjadi.

Doksorubisin harus diberikan hanya di bawah pengawasan seorang dokter

yang berpengalaman dalam penggunaan agen kanker chemoterapeutic.

Doksorubisin dapat mempotensiasi di toksisitas terapi antikanker lain.
Eksaserbasi

cyclophospamide

cystitis

disebabkan

perdarahan

dan

peningkatan hepatotoksisitas 6-mercaptopurine telah dilaporkan. Radiasi

yang disebabkan toksisitas ke, mukosa kulit miokardium,, dan hati telah
dilaporkan meningkat administrasi Doksorubisin.
Doksorubisin Kalbe dapat menyebabkan gagal jantung meskipun risiko
yang sangat rendah pada batas yang dianjurkan 550 mg/m2. Risiko menjadi
86

lebih tinggi ketika total dosis obat melebihi batas yang direkomendasikan.
Batas yang direkomendasikan menjadi lebih rendah, 400 mg/m2, pada
pasien yang menerima radioterapi untuk daerah mediastinum atau terapi
bersamaan dengan agen lain kardiotoksik.

Kongestif

penghentian

gagal

jantung

terapi

Kalbe

dapat

terjadi,

Doksorubisin,

beberapa
yang

tidak

minggu

setelah

menguntungkan

dipengaruhi oleh terapi fisik yang sekarang dikenal untuk dukungan jantung.
Pemantauan EKG sebelum dan sesudah perlakuan, untuk memprediksi
cardiotoxicity yang ditandai dengan penurunan gelombang QRS.
Karena kejadian depresi sumsum tulang tinggi, pemantauan hematologi
dianjurkan

hati-hati.

pengurangan

dosis

toksisitas
atau

hematologi

menunda

terapi

mungkin
Kalbe

memerlukan

Doksorubisin.

Evaluasi atau infus harus dihentikan, bila gejala ekstravasasi telah terjadi.
Terapi harus dimulai kembali dalam vena lain.
Suka lain agen sitotoksik, Doksorubisin Kalbe telah menunjukkan sifat
mutagenik dan teratogenik dalam evaluasi hewan. Meskipun tidak ada studi
yang memadai pada manusia, penggunaan Doksorubisin Kalbe dalam
kehamilan dihindari.
Doksorubisin Kalbe dapat mendorong hyperuricemia sekunder untuk lisis
cepat sel-sel neoplastik. Oleh karena itu kadar urat harus dimonitor untuk
mengontrol

masalah.

Doksorubisin terapi Kalbe menyebabkan warna merah untuk air seni selama
1-2

hari

setelah

pemberian.

Adverse Reaksi
Terutama reaksi merugikan dari Doksorubisin Kalbe adalah myelosupresi
dan cardiotoxicity. Reaksi yang merugikan lainnya adalah:
Cutaneous: alopecia Reversible, hiperpigmentasi dermal nailbeeds dan
lipatan terutama pada anak-anak. Oncholysis mungkin jarang terjadi.
Gastrointestinal: Mual, muntah, stomatitis yang dimulai sebagai sensasi
terbakar dengan eritema dari mukosa mulut yang mengarah ke koreng,
87

anoreksia

dan

diare

telah

dilaporkan.

Vascular: Ketika vena kecil yang digunakan untuk administrasi, dapat

menyebabkan

phlebosclerosis.

Lokal: bengkak, nekrosis jaringan, dan selulitis parah kadang-kadang terjadi

selama administrasi. Parah selulitis, eritematosa melesat sepanjang vena
proksimal tempat suntikan telah dilaporkan.
Hipersensitivitas: Demam, menggigil, urtikaria dan anafilaksis dapat terjadi.
Lainnya o: Jarang konjungtivitis dan lakrimasi terjadi.

Interaksi Obat
pengobatan Bersamaan dengan Cyclophospamide, Dactinomycin atau
Mytomycin

dapat

menyadarkan

hati

untuk

efek

kardiotoksik

dari

Doksorubisin.
Propanolol dapat meningkatkan cardiotoxicity dari Doksorubisin sebagai
kedua obat telah terbukti dapat menghambat jantung mitokondria co-dan
10-enzim.
Doksorubisin dapat meningkatkan konsentrasi penyesuaian dosis asam
urat darah agen antigout (misalnya Allopurinol, Kolkisin) mungkin diperlukan
untuk

mengendalikan

hyperuricaemia.

Efek

depresan

leucopenic,

thrombocytopenic dan tulang sumsum dari Doksorubisin akan meningkat

dengan terapi bersamaan atau baru-baru ini dengan obat lain yang
menyebabkan efek ini.
Doksorubisin dapat menurunkan respons antibodi pasien untuk vaksin
dan / atau dapat meningkatkan efek merugikan dari vaksin virus hidup
karena imunosupresi. efek ini dapat bertahan dari tiga bulan sampai satu
tahun.
Hepatotoksik obat (misalnya Metotreksat dosis tinggi) dapat mengganggu
fungsi hati dan, oleh karena itu, meningkatkan toksisitas Doksorubisin
subsequantly diberikan.
88

Dosis
dosis yang direkomendasikan adalah 60-75 mg/m2 sebagai iv tunggal
administrasi selama 21 hari, dosis rendah (60 mg/m2) harus diberikan
kepada pasien dengan cadangan sumsum memadai karena infiltrasi sumsum
neoplastik

atau

usia

tua

atau

terapi

sebelumnya.

Sebuah alternatif dosis 20 mg/m2 mingguan atau 30 mg/m2 setiap hari

berturut-turut diulang setiap 4 minggu untuk mengurangi toksisitas
dosis Doksorubisin Kalbe bila digunakan dalam kombinasi dengan obat
myelosuppresive lain adalah 30-40 mg/m2 setiap 3 sampai 4 minggu dan 6075 mg/m2 jika digunakan dengan obat yang tidak myelosuppressive.
Dosis Doksorubisin Kalbe harus dikurangi jika kenaikan bilirubin sebagai
berikut:
dosis normal Doksorubisin Kalbe jika bilirubin serum 20-50 mmol / L dan
retensi

BSP

9-15%.

dosis normal Doksorubisin Kalbe jika bilirubin serum> 50 mmol / L dan

retensi

BSP>

5%.

prosedur berikut ini:

kandung kemih harus catheterized dan dikosongkan. Suatu larutan yang
mengandung 80 mg Doksorubisin dalam 100 ml Saline normal, harus
ditanamkan melalui kateter ke dalam kandung kemih. Kateter harus daripada
dihapus dan pasien diinstruksikan untuk berbaring di samping. Pada 15
menit interval, pasien harus diinstruksikan untuk alternatif ke sisi lain selama
periode 1 jam. Pasien seharusnya tidak buang air kecil selama 1 jam setelah
kandung kemih harus dikosongkan dari solusi. Prosedur ini diulang pada
interval bulanan.
b. Metrotexat
NAMA KIMIA : 4-amino-4-deoxy--10-methylpteoryl-L-glutamic acid
STRUKTUR KIMIA : C20H22N8O5
89

SIFAT

FISIKOKIMIA:

Serbuk

kristal

berwarna

kuning

atau

oranye,

higroskopis. Praktis tidak larut dalam air, alkohol, diklorometan, terurai

dalam

larutan

asam

mineral,

basa

hidroksida

dan

karbonat.

FARMAKOLOGI: Onset kerja: Antirematik: 3-6 minggu; tambahan perbaikan

bisa dilanjutkan lebih lama dari 12 minggu.;Absorpsi: Oral: cepat : diserap
baik pada dosis rendah (<30 mg/m2); tidak lengkap setelah dosis tinggi ;
I.M.: Lengkap; Distribusi: Penetrasi lambat sampai cairan fase 3 (misal
pleural efusi, ascites), eksis lambat dari kompartemen ini (lebih lambat dari
plasma), melewati plasenta, jumlah sedikit masuk kelenjar susu, ;konsentrasi
berangsur-angsur

dikeluarkan

di

ginjal

dan

hati.;Ikatan

protein:

50%.;Metabolisme: <10%: Degradasi dengan flora intestinal pada DAMPA

dengan karboksipeptida, oksidasi aldehid konversi metotreksat menjadi 7-OH
metotreksat di hati; ;poliglutamat diproduksi secara mempunyai kekuatan
samadengan metotreksat, produksinya tergantung dosis, durasi dan lambat
dieliminasi oleh sel..;T eliminasi: Dosis rendah: 3-10 jam; I.M.: 30-60 menit.;
Ekskresi: Urin (44%-100%); feses (jumlah kecil)
KONTRA INDIKASI :Hipersensitifitas dari metotreksat dan komponan lain
dari sediaan; kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami supresi
sum-sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits, penyakit alkoholik
hati, AIDS, darah diskariasis, kehamilan, menyusui.
EFEK SAMPING: Efek samping beragam sesuai rute pemberian dan
dosis. ;Hematologi dan/atau toksisitas gastrointestinal biasanya sering terjadi
pada penggunaan umum dari dosis umum metotreksat; reaksi ini lebih
sedikit terjadi ketika digunakan pada dosis topikal untuk reumatoid
artritis.;>10%;SSP: (dengan pemberian intratekal atau terapi dosis tinggi):
Arachnoides: Manifestasi reaksi akut sebagai sakit kepala hebat, rigidity
nuchal, muntah dan demam, dapat alleviated dengan pengurangan dosis.
;Subakut toksisitas: 10% pasien diobat dengan 12-15 mg/m2 dari intratekal
metotreksat bisa membuat ini dalam minggu kedua atau ketiga dari terapi;
90

konsis dari paralisis motor dari ekstremites,palsy nerve kranial, seizure, atau
koma. ;Hal ini juga terlihat pada pediatrik yang menerima dosis tinggi IV
metotreksat.;Demyelinating enselopati: telihat dalam bulan atau tahun
setelah menerima metotreksat; biasanya diasosiasikan dengan iradiasi
kranial atau kemoterapi sistemik yang lain.;Dermatologi: Kulit menjadi
kemerahan.Endokrin dan metabolik: Hipoerurikemia,detektif oogenesis, atau
spermatogenesis.;GI: Ulserativ stomatitis, glossitis, gingivitis, mual, muntah,
diare, anoreksia, perforasi intestinal, mukositis (tergantung dosis; terlihat
pada 3-7 hari setelah terapi, terhenti setelah 2 minggu);Hematologi:
Leukopenia,

trombositopenia.Ginjal:

azotemia,nefropati.Pernafasan:
Vaskulitis.SSP:

pusing,

chills.Dermatologi:
hiperpigmentasi

ginjal,

Faringitis.;1%-10%;Kardiovaskular:

malaise,

Alopesia,

Gagal

enselopati,

rash,

kulit.;Endokrin

seizure,

fotosensitivias,
dan

demam,

depigmentasi

metabolik:

atau

Diabetes.Genital:

Cystitis.Hematologi: pendarahan.;Myelosupresif: Terutama faktor batas-dosis

(bersama dengan mukositis) dari metotreksat, terjadi sekitar 5-7 hari setelah
terapi, dan harus dihentikan selama 2 minggu. ; WBC: Ringan, Platelet:
Sedang, Onset: 7 hari, Nadir: 10 hari, Recovery: 21 hari;Hepatik: Sirosis dan
fibrosis portal pernah diasosiasikan dengan terapi kronik metotreksat,
evaliasi akut dari enzym liver adalah biasa terjadi setelah dosis tinggi dan
biasanya

resolved

dalam

hari.Neuromuskular

dan

skeletal:

Arthalgia.Okular: Pandanga;Renal: Disfungsi ginjal: Manifestasi karena abrupt

rise pada serum kreatinin dan BUN dan penurunan output urin, biasa terjadi
pada dosis tinggi dan berhubungan dengan presipitasi dari obat.;Respiratori:
Penumositis: Berhubungan dengan demam, batuk, dan interstitial pulmonari
infitrates; pengobatan dengan metotreksat selama reaksi akut;;interstitial
pneumisitis pernah dilaporkan terjadi dengan insiden dari 1% pasien dengan
RA

(dosis

7.5-15

mg/minggu).;<1%

(terbatas

sampai

penting

untuk

penyelamatan hidup): Neurologi akut sindrom (pada dosis tinggi- simptom

termasuk

kebingungan,

hemiparesis,

kebutaan

transisi,dan

koma);

anafilaksis alveolitis; disfungsi kognitif (pernah dilaporkan pada dosis

91

rendah),

;penurunan

resistensi

hepatik,

leukoenselopati

infeksi,eritema

(terutama

multiforma,

mengikuti

irasiasi

kegagalan

spinal

atau

pengulangan terapi dosis tinggi),disorder limpoproliferatif, osteonekrosis dan

nekrosis jaringan lunak (dengan radioterapi),;perikarditis, erosions plaque
(Psoriasis), seizure (lebih sering pada pasien dengan ALL), sindrom Stevens
Johnson, tromboembolisme.
INTERAKSI OBAT: Efek meningkatkan/toksisitas: Pengobatan bersama
dengan NSAID telah menghasilkan supresi sum-sum tulang berat, anemia
aplastik dan toksisitas pada saluran gastrointestinal. NSAID tidak boleh
digunakan selama menggunakan ;metotreksat dosis sedang atau tinggi
karena

dapat

meningkatkan

level

metotreksat

dalam

darah

(dapat

menaikkan toksisitas): ;NSAID digunakan selama pengobatan dari reumatoid

artritis tidak pernah amati, tapi kelanjutan dari regimen terdahulu pernah
diikuti pada beberapa keadaan, dengan peringatan monitoring. Salisilat bisa
meningkatkan level metotreksat, ;bagaimanapun penggunaan salisilat untuk
profilaksis dari kejadian kardiovaskular tidak mendapat perhatian.;Penisilin,
probenesid,

sulfonamid,

tetrasiklin

dapat

meningkatkan

konsentrasi

metotreksat karena adanya penurunan sekresi pada tubular ginjal. ;Zat

hepatoksik

(asitretin,

retinoid,

sulfasalazin)

bisa

meningkatkan

resiko

hepatotoksik dari metotreksat. Penggunaan bersama dengan siklosforin

dapat

meningkatkan

meningkatkan

level

level

dan

toksisitas

merkaptopurin

atau

keduanya.;Metotreksat
teofilin.

;Metotreksat

bisa
ketika

diberikan dengan sitarabin, dapat mengubah efikasi dan toksisitas dari

sitarabin, beberapa regimen kombinasi (misalnya hiper-CVAD) pernah di
desain untuk mendapatkan keuntungan dari interaksi ini.;Efek Penurunan:
Kolestiramin bisa menurunkan level metotreksat. Kortikosteroid menurunkan
pengambilan metotreksat pada leukimia sel. ;Pemberian obat ini seharusnya
dipisah

selama

12

jam.

Deksametason

pernah

menyebabkan masuknya metotreksat ke dalam sel.

92

dilaporkan

tidak

PERINGATAN: Senyawa berbahaya gunakan dengan perhatian penuh untuk

penanganan dan pembuangan limbah . Dapat potensial menyebabkan
pneumositis yang membahayakan (bisa terjadi selama terapi pada dosis
berapun); monitoring secara ketat simptom pulmonari, khususnya batuk
kering

atau

produktif,.

Metotreksat

potensial

menyebabkan

reaksi

dermatologi - tanpa tergantung dosis.;Metotreksat pernah diasosiasikan

dengan hepatotoksisitas akut dan kronik, fibrosis dan sirosis. Risiko
berhubungan dengan dosis kumulatif dan pemaparan berkepanjangan.
;Penyalahgunaan alkohol, obesitas, usia lanjut, diabetes dapat meningkatkan
reaksi risiko hepatotoksis.;Metotreksat dapat menyebabkan kegagalan ginjal,
gastointestinal toksisitas, atau supresi sum-sum tulang. Gunakan dengan
peringatan pada pasien dengan kegagalan ginjal, penyakit ulkus lambung,
kolitis ulseratif atau supresi sum-sum tulang. ;Diare dan stomatitis ulseratif
dapat menyebabkan interupsi terapi; kematian akibat hemorargi enteritis
atau intestinal perforasi pernah dilaporkan.;Penetrasi metotreksat lambat
pada cairan fase ketiga, seperti efusi pleural atau ascites dan eksis lambat
dari kompartemen ini (lebih lambat dari plasma). ;Pengurangan dosis dapat
diperlukan pada pasien dengan kerusakan ginjal dan hati, ascites, dan efusi
pleural. Toksisitas dari metotreksat atau imunosupresan lain meningkat pada
orang dewasa.;Supresi sum-sum tulang berat, anemia aplastik, dan toksisitas
GI pernah terjadi selama pemberian bersama NSAID. ;Gunakan dengan
peringatan ketika digunakan dengan zat hepatotoksik yang lain (azatioprin,
retinoids, sulfasalazin). ;Metotreksat diberikan secara bersama dengan
radioterapi dapat meningkatkan infeksi oportunistik.;Untuk reumatoid artritis
dan psoriasis, terapi imunosupresan sebaiknya hanya digunakan ketika
penyakit

aktif

dan

kurang

toksis;

terapi

tradisional

tidak

efektif.

;Pemberhentian terapi pada reumatoid artritis dan psoriasis jika ada

penurunan komponen hematologi yang signifikan.;Formulasi metotreksat
dan/atau pelarut yang mengandung pengawet sebaiknya tidak digunakan
untuk intratekal atau dosis tinggi. ;Injeksi metotreksat bisa mengandung
benzil alkohol dan tidak boleh digunakan pada bayi baru lahir.
93

MEKANISME
menginhibisi

AKSI:
sintesis

Metotreksat
DNA.

adalah

Metotreksat

antimetabolit

berikatan

dengan

folat

yang

dihidrofolat

reduktase, menghambat pembentukan reduksi folat dan timidilat sintetase,

menghasilkan inhibisi purin dan sintesis asam timidilat. ;Metotreksat bersifat
spesifik untuk fase S pada siklus sel.

c. Bleomisin
FARMAKOLOGI: Absorpsi: I.M dan intrapleural: 30% sampai 50% dari
konsentrasi serum; Intraperitonial dan subkutan menghasilkan konsentrasi
serum setara dengan IV;Distribusi: Vd: 22L/m2, konsentrasi tertinggi di kulit,
ginjal, paru, jantung, kensentrasi rendah di testes dan GI, tidak dapat
melewati sawar otak.;Ikatan protein: 1%;Metabolisme: Melewati beberapa
jaringan termasuk hepatik, saluran GI, kulit, pulmonari, ginjal, dan serum;T
eliminasi: Biphasic (tergantung fungsi ginjal):; Fungsi ginjal normal: Awal: 1-3
jam, terminal 9 jam; End-stage ginjal: Awal: 2 jam; terminal 30 jam;Waktu
puncak, serum: I.M.: Sekitar 30 menit;Ekskresi : Urin (50%-70% sebagai zat
aktif).
KONTRA

INDIKASI:

Hipersensitifitas

terhadap

bleomisin

sulfat

atau

komponen lain dalam sediaan, penyakit pulmonari hebat, kehamilan.

EFEK SAMPING: > 10%;Kardiovaskular: Fenomena Raynaud;Dermatologi:
Nyeri pada lokasi tumor, plebitis. Sekitar 50% pasein mengalami eritema,
indurasi, hiperkeratosis, dan pengelupasan pada kulit terutama pada bagian
permukaan palmar dan plantar tangan dan kaki. ;Hiperpigmentasi (50%),
alopesia, perubahan pada kuku juga bisa terjadi. Efek yang terjadi
tergantung dosis dan bersifat reversibel jika obat dihentikan.;GI: Stomatitis
dan

mukositis

(30%),

anoreksia,

kehilangan

berat

badan.;Pernafasan:

Tachypenia, akut atau kronik interstitial pneumositis dan pulmonari fibrosis

94

(5%-10%), hipoksia dan kematian (1%).;Gejala meliputi batuk, sesak nafas,

dan infiltrasi biletral pulmonari. Patogenisisnya tidak pasti, tetapi mungkin
berhubungan dengan kerusakan pulmonary, vaskular, atau konektif jaringan.
;Respons

dengan

terapi

kontroversial.;Miscelleneous:

steroid

bervariasi

Reaksi

demam

dan
akut

beberapa

masih

(25%-50%),

reaksi

anafilaktik dengan karakter sebagai berikut:hipotensi, bingung, demam,

menggigil, dan wheezing. Onset bisa langsung atau tertunda beberapa
jam.;1% - 10%:;Dermatologi: Kemerahan (8%), penipisan kulit , difusi
skleroderma,

onikolisis.;Miscellanoues:

Reaksi

anafilaktik

akut.;<

1%

(terbatas sampai life-threatening): Angioedema, kecelakaan cerebrovaskular,

hepatotoksik, ;MI, mual, muntah; myelosupresif (jarang); Onset: 7 hari, nadir:
14 hari, recovery: 21 hari.
INTERAKSI
memperparah

OBAT:

Peningkatan

leukopenia.

efek/toksisitas:

Cisplatin

bisa

Lomustin

menurunkan

dapat
eliminasi

bleomisin.;Penurunan efek : bleomisin menurunkan level plasma digoksin.

Pemberian bersama dengan fenitoin menghasilkan penurunan kadar fenitoin
dalam darah.
PENGARUH

MENYUSUI:

Distribusi

bleomisin

dalam

air

susu

tidak

diketahui,bleomisin tidak direkomendasikan untuk ibu menyusui.

PERINGATAN: FDA merekomendasikan untuk prosedur penanganan yang
memadai dan pembuangan limbah antineoplastik harus diperhatikan.
;Kejadian pulmonari fibrosis tinggi pada pasien geriatri, pada pasien yang
menerima dosis > 400 unit total, perokok dan pasien dengan terapi radiasi
sebelumnya. ;Reaksi idiosinkratik hebat berupa: hipotensi, konfusi mental,
demam, chills dan wheezing (sama dengan anafilaksis) pernah dilaporkan
pada 1% pasien limfoma yang mendapat terapi dengan bleomisin. ;Jika
reaksi ini terjadi setelah dosis pertama atau kedua, monitoring harus lebih
hati-hati. Periksa kondisi paru setiap sebelum mulai terapi . ;Direkomendasi
untuk pemberian O2 selama operasi pada pasien yang menerima bleomisin.
95

MEKANISME AKSI: Menghambat sintesis DNA, ikatan-ikatan DNA untuk

selanjutnya terjadinya pemutusan untai tunggal dan ganda
d. ALKERAN (Melphalan 2 mg/tablet.)
In: Untuk multiple myeloma, ovarian adenocarcinoma tingkat lanjut, kanker
payudara.
e. ANZATAX (

Paklitaksel 30 mg.)

In: Terapi kanker ovarium metastase, kanker payudara.

KI: hipersensitivitas PEG 35, minyak jarak, pasien dengan neutropenia berat.
Perh:

premedikasi

dengan

kortikosteroid,

antihistamin

dan

antagonis

reseptor H2, pasien dengan abnormalitas konduksi di jantung, pasien dengan

keluhan abdominal dan perforasi usus besar, gangguan fungsi hati dan
ginjal, hamil dan menyusui.
ES: reaksi hipersensitivitas, neutropenia, trombositopenia, anemia, infesi
saluran napas atas, infeksi saluran urin, sepsis, hipotensi dan bradikardia,
aritmia, penyumbatan atrioventrikular, perubahan EKG, peningkatan enzim
hati, arthralgia, myalgia, gangguan gastrointestinal, reaksi di tempat
suntikan.
IO: Sisplatin, ketokonazol, obat yang dimetabolisme di hati.
Ds: terapi agen tunggal: 175 mg/m2 IV periode lebih dari 3 jam selama 3
minggu. Terapi kombinasi: 175 mg/m2 IV periode lebih dari 3 jam selama 3
minggu diikuti oleh senyawa platinum atau 135 mg/m2 IV periode 24 jam
diikuti dengan senyawa platinum.
f. ARIMIDEX
Anastrazol 1 mg/tablet.
In: Kanker payudara lanjut wanita paska menopause penyakit berkembang
setelah penggunaan tamoksifen atau anti estrogen lain.

96

KI: Wanita premenopause, wanita hamil atau menyusui; penderita kerusakan

ginjal berat (klirens kreatinin <20 ml/min); penderita penyakit hati sedang
dan berat, hipersensitif.
Perh: Tidak dianjurkan untuk anak-anak.
ES: kekeringan vagina, gangguan saluran cerna, astenia, somnolens, sakit
kepala.
Ds: Dewasa: Sekali sehari 1 tablet.
g. AVASTIN

*(Bevakizumab)*

In: terapi kanker metastatik di kolon atau anus pada kombinasi dengan 5-FU
intravena/asam folat atau 5-FU/asam folat/irinotecan.
KI: kanker metastasis, ibu hamil dan menyusui, produk sel ovari hamster cina
atau gen rekombinan atau antibodi manusia.
Perh:

perforasi

sistem

pencernaan,

penyembuhan

komplikasi

luka,

proteinuria, tromboamboli arteri, hemorhagik, kardiomiopatik.

ES: inflamasi perut bagian dalam, luka lambung, tumor nekrosis, diverticulitis
(inflamasi

kolon),

pendarahan,

hipertensi,

proteinuria,

tumor

yang

menyebabkan haemorhagik, tromboemboli arterial, keadaan abnormal.

Ds: 5 mg/kg/BB dalam infus intravena sekali dalam 14 hari. Dosis awal
diberikan 90 menit setelah kemoterapi infus. Dosis kedua diberikan infus
selama 60 menit dan kemudian seluruh dosis diberikan 30 menit sebelum
atau sesudah kemoterapi.
Km: Vial 25 mg/ml x 4 ml x 1s. 16 ml x 1s.
h. BREXEL

(Doksataxel.)

In: Terapi lini kedua atau kombinasi dengan doxorubicin sebagai terapi lini
pertama karsinoma payudara stadium lanjut/metastatik. Terapi lini kedua
(monoterapi)

atau

terapi

lini

pertama

dalam

kombinasi

dengan

cisplatin/carboplatin kanker paru jenis bukan sel kecil stadium lokal

lanjut/metastatik. Terapi lini kedua karsinoma ovarium metastatik.
97

KI: Pasien dengan riwayat hipersensitif terhadap docetaxel atau obat lain
yang mengandung polysorbate 80. Pasien dengan jumlah neutrophil <1500
sel/mm3. Wanita hamil dan menyusui. Gangguan hati berat. Pemberian
kombinasi docetaxel dengan obat lain.
Perh:

reaksi

hipersensitivitas

dapat

terjadi

beberapa

menit

setelah

dimulainya infus docetaxel. Hindari kontak dengan bahan PVC. Sebelum

diberikan, harus dilakukan prosedur 2 kali pelarutan. Setelah dilarutkan,
preparat harus diberikan dalam 4 jam. Docetaxel tidak boleh diberikan pada
pasien dengan peningkatan kadar bilirubin atau SGOT dan/atau SGPT > 1,5 x
ULN disertai kadar fosfatase alkali > 2,5 x ULN.
IO: Doksorubisin, carboplatin. Obat yang dimetabolisme dengan sitokrom
P450 3A4 seperti cyclosporine, terfenadin, ketokonazol, eritromisin, dan
troleandomycin.
ES: Supresi susmsum tulang reversibel. Reaksi hipersensitivitas. Reaksi
kutaneus. Retensi cairan. Gangguan neurologis. Gangguan pencernaan.
Hipotensi. Reaksi pada tempat infus. Peningkatan kadar bilirubin, SGOT,
SGPT, alkalin fosfatase serum. Anoreksia, mata berair, mialgia, arthralgia,
dyspneu.
Ds: Kanker payudara monoterapi: 100 mg/m2 IV selama 1 jam setiap 3
minggu. Pada terapi ini pertama: 75 mg/m2 diberikan kombinasi dengan
doxorubicin 50 mg/m2. Kanker paru jenis bukan sel kecil 75 mg/m2 secara IV
selama 1 jam tiap 3 minggu. Kanker ovarium 100 mg/m2 infus 1 jam setiap 3
minggu. Premedikasi: Dexamethasone 16 mg/hari (8 mg 2x/hari) selama 3
hari mulai 1 hari sebelum pemberian docetaxel.
j. CAMPTO

(Irinotesan HCl trihidrat 20 mg/ml.)

In: Pengobatan pertama pada pasien dewasa penderita kanker kolorektal,

dikombinasikan dengan 5-fluorourasil dan asam folinat tanpa sebelumnya
mendapat kemoterapi; pengobatan kedua pada pasien dewasa penderita
kanker metastatic kolorektal yang telah gagal dengan pengobatan yang
mengandung 5-fluorourasil.
98

KI: Penyakit inflamasi isi perut kronik, bilirubin > 3 kali normal, wanita hamil
dan menyusui.
ES: Diare berkepanjangan, demam kelainan darah, mual, muntah.
Ds: Pengobatan pertama 180 mg/m2 iv diinfuskan selama 30-90 menit setiap
2 minggu, diikuti oleh infuse dengan asam folinat dan 5-fluorourasil;
pengobatan kedua 350 mg/m2 iv diinfuskan selama 30-90 menit setiap 3
minggu.
Km: Dos 1 vial 40 mg/ml Rp. 1. 331. 429.-; 1 vial 100 mg/5 ml Rp. 2.
911.997.k. CARBOPLATIN

(Karboplatin 10 mg/ml larutan untuk injkesi.)

In: kanker ovarium epitel lanjut.

KI: hipersensitif, gagal ginjal berat, mielosupresi berat.
Perh:

harus

diberikan

oleh

dan

pengawasan

dokter

pengalaman

menggunakan obat kemoterapi, perhitungan darah periferal dan fungsi ginjal

harus diamati secara teliti; jangan diberikan pada ibu hamil dan menyusui.
ES: Mielosupresi, intoksikasi darah, intoksikasi ginjal.
Ds: 400 mg/m2 infus iv tunggal. Penggunaan tidak boleh diulangi selama 4
minggu. Pasien yang sebelumnya mendapat pengobatan mielosupresi atau
lanjut usia, dosis dapat dikurangi 20 sampai 25%.
l. CASODEX

*(Bikalumatida 50 mg.)*

In: pengobatan kanker prostat lanjut dikombinasikan dengan terapi analogi

LHRH atau pembedahan kastration.
KI: wanita dan anak-anak, hipersensitif.
Perh: harus diberikan secara hati-hati pada penderita kerusakan hati ringan
sampai dengan berat.
ES: rasa panas di wajah, pruritus, mual, muntah, diare.
IO: terpenadin, astemizol, kisaprida.

99

Ds: 1x sehari, harus dimulai paling sedikit 3 hari sebelum memulai

pengobatan dengan analogi LHRH atau bersamaan dengan pembedahan
kastration.
m. CISPLATIN DBL (Sisplatin 10 mg/10 ml, 50 mg/50 ml injeksi).
In: meringankan kanker testis, ovarium, kandung kencing, kepala dan leher.
KI: hipersensitif, gagal ginjal, gangguan pendengaran atau surpresi sumsum
tulang belakang, wanita hamil dan menyusui.
ES:

intoksikasi

ginjal,

intoksikasi

darah,

intoksikasi

saluran

cerna,

ototoksisitas, intoksikasi fungsi saraf, hipomagnesemia dan hipokalsemia.

Ds: infus iv selama 6-8 hari. Dewasa dan anak: 50-100 mg/m2/hari dosis
tunggal selama 3-4 minggu atau 15-20 mg/m2/hari iv selama 5 hari dan
diberikan selama 3-4 minggu.
n. CYTOXAN

(Siklofosfamida 200 mg/vial injeksi.)

In: keganasan pada sumsum tulang dan jaringan limfoid, adenokarsima

ovarium, neuroblastoma, retinoblastoma, Ca mammae dan kanker paru.
ES: neoplasia sekunder, leukemia, anorexia, mual dan muntah, alopecia,
interstatial pulmonary fibrosis dan cardiotoxicity.
o. CYTOSAR

(Sitarabin 100 mg/vial serbuk steril untuk injeksi.)

In: leukimia nonlimfositik akut; limfositik, leukimia kronik mielositik; dapat

dikombinasikan dengan antineoplastik lain.
KI: hipersensitif; jangan diberikan pada pasien menerima pengobatan
penekanan sumsum tulang, penmberian harus di bawah pengawasan dokter,
selama pengobatan harus dilaksanakan perhitungan leukosit dan platelet
setiap hari; pemberian pada wanita hamil harus dengan sangat hati-hati.
Ds: tidak aktif diberikan secara oral; pengobatan nonlinfositik leukimia akut
yang dikombinasikan dengan obat anti kanker lain 100 mg/m2 iv setiap 12
jam selama 1-7 hari; leukimia akut diberikan secara intratekal dengan alat 575 mg/m2 dari luas permukaan tubuh 1x sehari sampai 1x4 hari.
100

q. DACARBAZIN DBL (Dakarbazin 10 mg, asam sitrat 10 mg, manitol 3,75

mg tiap ml larutan/200 mg vial.)
In: kemoterapi melanoma metastatik dan berbagai sarkoma; untuk jenis
kanker lain tidak atau kurang efektif.
KI:

kehamilan,

menyusui,

peka

terhadap

dakarbazin;

pasien

yang

sebelumnya menderita mielosupresi.

Perh: bentuk toksisitas paling lazim adalah depresi kematopoitik dan
gangguan hematologi lain.
Ds: dewasa: 4,5 mg selama 10 hari; dapat diulang tiap 4 minggu; atau 250
mg/m2/hari selama 5 hari; dapat diulang tiap 3 minggu.
r. DAUNABLASTINA

(Daunorubisin HCl 20 mg setara daunorubisin 18,7

mg/vial.)
In: remisi induksi pada non leukimia limfositik akut (miklogenus, monositik,
eritoid) untuk dewasa dan remisi induksi pada leukimia limfositik akut pada
anak, dan dewasa, neuroblastina.
KI: penyakit jantung atau pasien dengan penyakit gawat.
Ds: dosis tunggal dari 30-60 mg/m2 sahri selama 3 hari, diulangi dengan
interval 3-6 minggu.
Km: dos vial 20 mg Rp. 203. 500.
s. ENDROLIN
In:

(Leuprolid acetate 3,75 mg.)

Endometriosis

genital

dan

ekstragenital,

kanker

prostat

dengan

metastatis.
Ds: endometriosis: satu suntikan s.c atau i.m, diulang setiap 4 minggu.
Kanker prostat: satu suntikan s.c, diulang setiap 4 minggu.
t. ERBAKAR

(Karboplatin 150 mg; 450 mg/ml injeksi.)

In: antineoplastik.
101

u. FARMORUBICI

( Epirubisin 10 mg ; 50 mg/vial.)

In: induksi regresi aneka kondisi neoplastik karsinoma payudara, limfoma,

karsinoma paru sel kecil, leukimia kronik atau akut, indung telur, leher rahim,
kanker lambung, kolon, rektum pankreas, kaker leher dan kepala; terapi
paliatif pada pasien usia lanjut dan resiko tinggi.
Km: 1 vial 10 mg Rp. 231.000 ; 1 vial 50 mg Rp. 1.127.500.
v. FLUDARA

(Fludarabin fosfat 50 mg, manitol 50 mg.)

In: leukimia limfositik kronik sel B yang sudah tidak bereaksi lagi terhadap
atau mereka yang penyakitnya memburuk selama atau setelah pengobatan.
KI: hipersensitivitas, pasien gangguan ginjal dengan klirens kreatinin < 30
ml/menit, anemia hemolitik dekompensasi, wanita hamil dan menyusui.
Ds: dosis anjuran 25 mg/m2 permukaan tubuh, diberikan tiap hari melalui i.v,
5 hari berturut-turut setiap 28 hari.
w. FLUOROURACIL 500 mg/10 ml DBL (Fluorourasil 500 mg/10 ml injeksi.)
In: pengobatan paliatif terhadap neoplasma malignan terutama pada saluran
cerna, payudara, pankreas.
x. FUGEREL

(Flutamid 250 mg/tablet.)

In: pengobatan paliatif kanker prostat yang lanjut pada penderita yang
sebelumnya tidak diobati atau yang tidak memberikan respon atau bereaksi
pada pemverian hormon.
Ds: 3x sehari 1 tablet.
Km: dos 100 tablet.
y. FUTRAFUL

(Tegafur 200 mg.)

In: kanker sistem pencernaan (kanker perut, usus dan rektum); kanker
payudara.
ES: leukopenia, anemia, trombositopenia, pendarahan perut, kelelahan
umum, vertigo, hemoptisis, alopesia, pigmentasi, erupsi.
102

Ds: 800-1200 mg sehari 2-4 x pemberian ; dosis dapat disesuaikan

berdasarkan usia dan kondisi pasien.
z. GLIVEC

(Imatinib 100 mg.)

In: leukimia mieloid kronik pada awal krisis, fase percepatan, fase kronik
setelah kegagalan pengobatan dengan interferon alfa.
KI: hipersensitif.
Perh: diminum dengan makanan dam segelas besar air untuk mengurangi
intoksikasi saluran cerna, hati-hati pada pasien dengan kerusakan hati, dapat
menyebabkan pleura efusi edema, uden paru. Jangan digunakan wanita
hamil dan menyusui.
ES: intoksikasi saluran cerna, mialgia dan keram otot, intoksikasi darah dan
sistem limpa, intoksikasi sistem saraf.
Ds: pasien pada fase kronik leukimia mieloid kronik 400 mg/hari, pasien pada
fase awal krisis dan fase percepatan 600 mg/hari, dosis harus digunakan
secara oral, sekali sehari.
aa. HOLOXAN

(Ifosfamid 200 mg; 500 mg; 1 g; 2 g/vial injeksi.)

In: mammary carcinoma, cervical replace ovarian carcinoma, bronchial

carcinoma, soft tissue sarcoma, terticular tumor, malignant lymfoma,
hipernefroma, pancreatic carcinoma, endometrial carcinoma.
Ds: 250-300 mg/kgBB/hari.
bb. HYDREA

(Hidroksi urea 500 mg.)

In: melanoma, mielositik leukimia kronik resisten, kanker ovarium metastatic

recurrent inoperable.
ES: depresi sumsum tulang dan gangguan saluran cerna.
c. INTRON-A

(Interferon alfa 2b 3 MIU; 30 MIU/vial.)

In: pengobatan hairy cell leukimia penderita 18 thn atau lebih.

dd. IRESSA

(Gefitinib 250 mg/tablet.)

103

In: pengobatan sel kanker paru yang besar dan telah mendapatkan atau
tidak cocok dengan kemoterapi standar.
KI: hipersensitif, wanita hamil dan menyusui, tidak dianjurkan untuk anakanak.
Perh: jika pasien memperoleh masalah pernapasan seperti dispnea, batuk
dan demam pengobatan harus dihentikan.
ES: diare, mual dan muntah.
Ds: 250 mg sehari dengan atau tanpa makanan.
e. KREBIN

(Vinkristin sulfatn1 mg; 2 mg/ml injeksi).

In : Antineoplastik Km : 1 vial 1 mg Rp. 117.700,-; 1 vial 2 mg Rp. 187.000,ff. ECTRUM

(Leuprrorelin asetat 3,75 mg.)

In : Terapi untuk kanker prostat dengan metastasis dan endometriosis pada

organ orginal dan ekstragenital stadium 1-4 pada wanita diatas 18 tahun. KI :
Hipersensitivitas dengan analog GnRH, asam poliglikosida, asam polilaktis.
Suntikan intra arteri. Hormon prostat carcinoma, premaglinant atau
malignant pada endometrium, perdarahan vagina tanpa sebab. Wanita hamil
dan menyusui. Perh : Dilakukan monitoring terhadap pasien depresi atau
menunjukan gejala depresi, fosfatase atau PSA (Prostate-spesific Antigen)
dan testosterone, pasien dengan potensi komplikasi gangguan saluran urine,
HTN.

Meningkatkan

gejala

osteoporosis.

ES

Kenaikan

kadar

tostesteron/estradiol. Nyeri pada tulang, hiperkalsemia, ganggan saluran

urine, tekanan pada sum-sum tulang, otot kaki lemas, limfodema. Ds :
Kanker prostat : 3,75 mg/vial secara SK/IM perbulan; Endometriosis : 3,75 mg
secara SK/IM per bulan selama 6 bulan diberikan pada mulai 5 hari pertama
dari siklus menstruasi. Km : vial 3,75 mg Rp. 800.000,g. LEUNASE

( L-Asparaginase)

In : leukemia akut termasuk leukemia kronik yang berubah menjadi jauh,

lymphoma malignan. ES : Syok, koagulopati, pankreatitis akut, diabetes,
104

abnormalitas fungsi hati, hipoalbuminemia, hiperanomia, uremia, gangguan

gastrointestinal dan system saraf pusat, koma, gagal ginjal. Ds : 50-200
KU/kg BB IV tiap hari atau selang sehari. Perh : pasien dengan koagulopati,
pancreas

akut,

diabetes

akut,

diabetes,

penyakit

infeksi,

tendensi

pendarahan.
h. MABCAMPATH

(Alemtuzumab.)

In : Leukemia limfositik yang diterapi dengan agen alkilating dan gagal

mencapai respons lengkap atau sebagian atau haya mencapai remisi singkat
(< 6 bulan) setelah terapi fludarabin fostat. KI : Hipersensitivitas atau reaksi
terhadap protein murin, infeksi sistemik, HIV, keganasan sekunder aktif,
pemakaian sama dengan obat kemoterapi lain dalam waktu 3 minggu,
vaksin virus hidup min 12 bulan setelah terapi, kehamilan, laktasi. Perh :
injeksi,

keganasan,

gangguan

darah

dan

linfatik,

gangguan

imun,

metabolism, nutrisi, osikiatrik, SSP, mata, telinga dan labrin, kardiovaskuler,

pernafasan, toraks dan mediastinal, GI, hepatobiler, musculoskeletal da
jaringan konektif, ginjal dan urinary. IO : Obat kemoterapi lain, faksin virus
hidup. Ds : Dewasa: minggu pertama 3 minggu pada hari 1, 10mg pada hari
2 dan 30mg pada hari 3. Dosis yg dianjurkan : 30mg 3x seminggu slang
sehari selama maksimum 12 minggu.
ii. MEGACE

(Megestrol asetat 40mg/tablet; 40mg/ml suspense)

In : Tablet: Kanker payudara, kanker endometrium. Suspense oral : Aoreksia,

kekheksia, penurunan berat badan yg idak dapat dijelaskan pada pasien dgn
AIDS.
Es : Gangguan saluran cerna, hetensi cairan, edema, skin rash, urtikaria,
depresi mental, ginekomastia.
Ds : Tablet : Kanker payudara 40mg 4x sehari; kanker endometrium, 40320mg/hari dalam dosis bagi, untuk 2 bulan. Suspense oral 20ml sehari.
jj. NAVELBINE

(Vinorelbin tatrat 10 mg/ml (50 mg/5 ml) injeksi.)

105

In : Terapi sel kanker paru yang tidak kecil, kanker payudara lanjut,
dikombinasikan dengan kemoterapi standar.
Ds : 25-30 mg/ml diberikan pada hari ke 1 dan 8, atau tiap minggu.
kk. NEXAVAR

(Sorafenib 200 mg, tablet salut film)

In : Renal Cell Carcinoma stadium lanjut. KI : gangguan fungsi hati.

Ds : dosis rekomendasi harian Sorafenib 400 mg(2 x 200 mg tablet),
diminum 2 kali sehari tanpa makanan (sedikitnya 1 jam atau sebelum makan
atau 2 jam sesudah makan). Pengobatan harus dilanjutkan sampai pasien
tidak mendapatkan perbaikan klinis dari terapi atau sampai terjadi tingkat
toksik yang tidak dapat ditoleransi oleh pasien.
ll. NOLVADEX

(Tromoksifen 10 mg/tablet.)

In : Pengobatan paliatif kanker payudara.

KI : Kehamilan.
Ds : Sehari 2-4 tablet.

1. Sebutkan contoh senyawa dari tanaman herbal yang dapat

digunakan untuk mengobati kanker selai senyawa yang telah
disebutklan!
-

senyawa inhibitor protease kedelai, yang punya nama khusus inhibitor

Bowman-Birk

capsaicin pada cabai

allium yang terkandung dalam bawang putih polifenol pada teh hijau

kurkumin pada kunyit

xanthone pada manggis

2. Jelaskan mekanisme aksi dari obat sintetik dan obat herbal

dalam pengobatan kanker!
106

a. Sintetik
-

Doksorubisin memiliki mekanisme dalam inti sel dengan cara

membekukan DNA topoisomerase II enzim dan protein istirahat terkait

DNA untai. Tindakan ini menyebabkan penghambatan aktivitas mitosis,
sintesis asam nucleid, mutagenesis dan penyimpangan kromosom.
Selain itu, Doksorubisin HCl adalah reaksi dengan sitokrom P450 untuk
menghasilkan peroksida hidrogen dan radikal hidroksil yang sangat
merusak sel.
-

Metotreksat adalah antimetabolit folat yang menginhibisi sintesis DNA.

Metotreksat berikatan dengan dihidrofolat reduktase, menghambat
pembentukan reduksi folat dan timidilat sintetase, menghasilkan inhibisi
purin dan sintesis asam timidilat. ;Metotreksat bersifat spesifik untuk fase S
pada siklus sel.

Bleomisin

Menghambat

sintesis

DNA,

ikatan-ikatan

DNA

untuk

selanjutnya terjadinya pemutusan untai tunggal dan ganda

b. Herbal
-

Senyawa-senyawa yang banyak ditemukan pada tanaman yang berkhasiat sebagai anti
kanker memiliki mekanisme aksi dengan menghambat penyebaran dan pertumbuhan sel
kanker, seperti pada senyawa kurkumin pada kunyit, allium pada bawang putih

Senyawa yang berasal dari tanaman sebagai anti kanker ada pula yang memiliki
mekanisme aksi dengan cara menetralisir senyawa-senyawa di dalam tubu yang dapat
memicu kanker, seperti pada capsaicin pada cabai

107

c. PERTEMUAN 10
MATERI POKOK:
Konsep dan teknis Imunohistokimia
1. Definisi
2. anti gen
3. antibodi
4. ikatan antigen dan antibodi
5. teknis imunohistokimia
1. Definisi Imunohistokimia
Imunohistokimia merupakan suatu cara pemeriksaan untuk mengukur
derajat imunitas atau kadar antibodi atau antigen dalam sediaan jaringan.
Nama imunohistokimia diambil dari nama immune yang menunjukkan bahwa
prinsip dasar dalam proses ini ialah penggunaan antibodi dan histo
menunjukkan

jaringan

secara

mikroskopis.

Dengan

kata

lain,

imunohistokimia adalah metode untuk mendeteksi keberadaan antigen

spesifik di dalam sel suatu jaringan dengan menggunakan prinsip pengikatan
antara antibodi (Ab) dan antigen (Ag) pada jaringan hidup. Pemeriksaan ini
membutuhkan jaringan dengan jumlah dan ketebalan yang bervariasi
tergantung dari tujuan pemeriksaan.
2. Antigen
Antigen adalah bahan yang dapat merangsang respon imun dan dapat
bereaksi dengan antibodi. Macam-macam antigen antara lain imunogen
adalah bahan yang dapat merangsang respon imun dan hapten adalah
bahan yang dapat bereaksi dengan antibodi. Antigen tersusun atas epitop
dan paratop. Epitop atau Determinan adalah bagian dari antigen yang dapat
mengenal/ menginduksi pembenntukan antibodi, sedangkan paratop adalah
bagian dari antibodi yang dapat mengikat epitop.
108

1. Jenis antigen berdasarkan determinannya:

a.Unideterminan, univalen, merupakan jenis epitop satu dan jumlahnya satu
b.Unideterminan, multivalen, merupakan jenis epitop satu, jumlah lebih dari
satu
c.Multideterminan, univalen, merupakan jenis epitop lebih dari satu dan
jumlahnya satu
d.Multideterminan, multivalen, merupakan jenis epitop lebih dari satu,
jumlah lebih dari satu
2.Jenis antigen berdasarkan spesifiktasnya
a.Heteroantigen dimiliki banyak spesies
b.Xenoantigen dimiliki spesies tertentu
c.Alloantigen dimiliki satu spesies
d.Antigen organ spesifik dimiliki organ tertentu
e.Autoantigen berasal dari tubuhnya sendiri
3.Jenis antigen berdasarkan ketergantungan pada sel T:
a. T dependen adalah tentang antigen yang perlu pengenalan thd sel T dan
sel B untuk merangsang antibodi
b. T Independen adalah tentang antigen yang dapat merangsang sel B
tanpa mengenal sel T dahulu
4. Jenis antigen berdasarkan kandungan bahan kimianya:
a. Karbohidrat merupakan imunogenik
b. Lipid: tidak imunogenik merupakan hapten
c .Asam nukleat merupakan antigen yang tidak imunogenik
d. Protein merupakan imunogenik
3. Antibodi
109

Antigen adalah bahan yang dapat merangsang respon imun dan dapat
bereaksi dengan antibodi. Macam-macam antigen antara lain imunogen
adalah bahan yang dapat merangsang respon imun dan hapten adalah
bahan yang dapat bereaksi dengan antibodi. Antigen tersusun atas epitop
dan paratop. Epitop atau Determinan adalah bagian dari antigen yang dapat
mengenal/ menginduksi pembenntukan antibodi, sedangkan paratop adalah
bagian dari antibodi yang dapat mengikat epitop.
1. Jenis antigen berdasarkan determinannya:
a.Unideterminan, univalen, merupakan jenis epitop satu dan jumlahnya satu
b.Unideterminan, multivalen, merupakan jenis epitop satu, jumlah lebih dari
satu
c.Multideterminan, univalen, merupakan jenis epitop lebih dari satu dan
jumlahnya satu
d.Multideterminan, multivalen, merupakan jenis epitop lebih dari satu,
jumlah lebih dari satu
2.Jeni antigen berdasarkan spesifiktasnya
a. Heteroantigen dimiliki banyak spesies
b. Xenoantigen dimiliki spesies tertentu
c. Alloantigen dimiliki satu spesies
d. Antigen organ spesifik dimiliki organ tertentu
e. Autoantigen berasal dari tubuhnya sendiri
3.Jenis antigen berdasarkan ketergantungan pada sel T:
a.T dependen adalah tentang antigen yang perlu pengenalan thd sel T dan
sel B untuk merangsang antibodi
b.T Independen adalah tentang antigen yang dapat merangsang sel B tanpa
mengenal sel T dahulu
4. Jenis antigen berdasarkan kandungan bahan kimianya:
110

a. Karbohidrat merupakan imunogenik

b. Lipid: tidak imunogenik merupakan hapten
c. Asam nukleat merupakan antigen yang tidak imunogenik
d. Protein merupakan imunogenik
Contoh-contoh antigen antara lain:
1. Bakteri
2. Virus
3. Sel darah yang asing
4. Sel-sel dari transplantasi organ
5. Toksin
Sifat-sifat umum imunogen
1. Keasingan
Kebutuhan utama dan pertama suatu molekul untuk memenuhi syarat
sebagai imunogen adalah bahwa zat tersebut secara genetik asing terhadap
hospes. Secara alami respon imun akan terjadi pada komponen yang
biasanya tidak ada dalam tubuh atau biasanya tidak terpapar pada sistem
limforetikuler hospes.
2. Sifat-sifat Fisik
Agar suatu zat dapat menjadi imunogen, ia harus mempunyai ukuran
minimum tertentu, imunogen yang mempunyai berat molekul yang kecil,
respon terhadap hospes minimal, dan fungsi zat tersebut sebagai hapten
sesudah

bergabung

dengan

proten-proten

jaringan.

Hapten

dapat

merangsang terjadinya respon imun yang kuat jika bergabung proten

pembawa dengan ukuran sesuai.Perlu diperhatikan bahwa hapten-proten
diarahkan pada (1)hapten,(2)pembawa, dan (3)daerah spesifikasi tumpang
tindih. yang melibatkan hapten dan unsur yang berdekatan lainnya. Pada
imunitas humoral, spesifisitas diarahkan pada hapten.sedangkan pada
111

imunitas selular, reaktifitas diarahkan baik pada hapten maupun pada proten
pembawa.
3. Kompleksitas.
Faktor-faktor yang mempengaruhi kompleksitas imunogen meliputi
baik sifat fisik maupun kimia molekul. Keadaan aggegasi molekul misalnya
dapat mempengaruhi imunogenitas. Larutan proten-protein monometrik
dapat benar-benar merangsang terjadinya keadaan refraktair atau tolerans
bila berada dalam bentuk monometrik, tetapim sangat imunogen bila dalam
berada polimetrik atau keadaan agregasi.
4. Bentuk-bentuk (Conformation)
Tidak adanya bentuk dari molekul tertentu yang imunogen. Polipeptid
linear atau bercabang, karbohidrat linear atau bercabang, serta protein
globular, semuanya mampu merangsang terjadinya respon imun.Meskipun
demikian antibodi yang dibentuk dari aneka macam kombinasi struktur
adalah sangat spesifik dan dapat dengan cepat mengenal perbedaanperbedaan ini. Bila bentuk antigen berubah, antibodi dirangsang dalam
bentuk aslinya yang tidak bergabung lagi
5. Muatan (charge)
Imunogenitas tidak terbatas pada molekuler tertentu;tidak terbatas
pada molekuler tertentu, zat-zat yang bermuatan positif, negatif, dan netral
dapat

imunogen.

Namun

demikian

imunogen

tanpa

muatan

akan

memunculkan antibodi yang tanpa kekuatan . Telah terbukti bahwa imunitas

dengan beberapa imunogen bermuatan positif akan menghasilkan imunogen
bermuatan negatif.
6. Kemampuan masuk
Kemampuan

masuk

suatu

kelompok

determinan

pada

sistem

pengenalan akan menentukan hasil respon imun. Perkembangan baru-baru

112

ini

telah

memungkinkan

penelitian

untuk

mempersiapkan

polipeptid

imunogenik sintetik yang berisi sejumlah asam amino terbatas dan yang
susunan kimianya dapat ditentukan.
3. Antibodi
Antibodi

adalah

protein

serum

yang

mempunyai

respon

imun

(kekebalan) pada tubuh yang mengandung Imunoglobulin (Ig). Ig dibentuk

oleh sel plasma (proliferasi sel B) akibat kontak/dirangsang oleh antigen.
Macam Imunoglobulin: Ig G, Ig A, Ig M, Ig E dan Ig D.

a.Imunoglobulin G
Terbanyak dalam serum (75%). Dapat menembus plasenta membentuk
imunitas bayi sampai berumur 6 sampai dengan 9 bulan. Mempunyai sifat
opsonin berhubungan erat dengan fagosit, monosit dan makrofag. Berperan
pada imunitas seluler yang dapat merusak antigen seluler

berinteraksi

dengan komplemen, sel K, eosinofil dan neutrofil.

b.Imunoglobulin A
Sedikit dalam serum. Banyak terdapat dalam saluran nafas, cerna,
kemih, air mata, keringat, ludah dan air susu. Fungsinya menetralkan toksin

113

dan virus, mencegah kontak antara toksin/ virus dng sel sasaran dan
mengumpalkan/ mengganggu gerak kuman yang memudahkan fagositosis.
c.Imunoglobulin M
Tidak dapat menembus plasenta, dibentuk pertama kali oleh tubuh
akibat

rangsangan

antigen

sifilis,

rubela,

toksoplasmosis.

Fungsinya

mencegah gerakan mikroorganisme antigen memudahkan fagositosis dan

Aglutinosis kuat terhadap antigen.

d.Imunoglobulin E
Jumlah paling sedikit dalam serum. Mudah diikat oleh sel mastosit,
basofil dan eosinofil. Kadar tinggi pada kasus: alergi, infeksi cacing,
skistosomiasis, trikinosis. Proteksi terhadap invasi parasit seperti cacing.
e.Imunoglobulin D
Sedikit ditemukan dalam sirkulasi. Tidak dapat mengikat komplemen.
Mempunyai aktifitas antibodi terhadap makanan dan autoantigen.
Antibodi merupakan senjata yang tersusun dari protein dan dibentuk
untuk melawan sel-sel asing yang masuk ke tubuh manusia. Senjata ini
diproduksi oleh sel-sel B, sekelompok prajurit pejuang dalam sistem
kekebalan.
Antibodi akan menghancurkan bakteri atau virus tertentu yang
menyerang sistem pertahanan tubuh manusia. Antibodi mempunyai dua
fungsi, pertama untuk mengikatkan diri kepada sel-sel musuh, yaitu antigen.
Fungsi kedua adalah membusukkan struktur biologi antigen tersebut lalu
menghancurkannya. Berada dalam aliran darah dan cairan non-seluler,
antibodi mengikatkan diri kepada bakteri dan virus penyebab penyakit.
Mereka menandai molekul-molekul asing tempat mereka mengikatkan diri.
114

Dengan

demikian

sel

prajurit

tubuh

dapat

membedakan

sekaligus

melumpuhkannya.Antibodi bersesuaian dengan antigen secara sempurna,

seperti anak kunci dengan lubangnya yang dipasang dalam struktur tiga
dimensi. Tubuh manusia mampu memproduksi masing-masing antibodi yang
cocok untuk hampir setiap musuh yang dihadapinya. Antibodi bukan berjenis
tunggal. Sesuai dengan struktur setiap musuh, maka tubuh menciptakan
antibodi khusus yang cukup kuat untuk menghadapi musuh. Hal ini karena
antibodi yang dihasilkan untuk suatu penyakit belum tentu berhasil bagi
penyakit lainnya.
Membuat antibodi spesifik untuk masing-masing musuh merupakan
proses yang luar biasa dan proses ini dapat terwujud hanya jika sel-sel B
mengenal struktur musuhnya dengan baik. Dan, di alam ini terdapat jutaan
musuh (antigen). Satu sel B yang sedemikian kecil, menyimpan jutaan bit
informasi dalam memorinya, dan dengan sadar menggunakannya dalam
kombinasi yang tepat. Tersimpannya jutaan formula dalam suatu sel yang
sangat kecil merupakan keajaiban yang diberikan kepada manusia. Yang tak
kurang menakjubkan adalah bahwa kenyataannya sel-sel menggunakan
informasi

ini

untuk

melindungi

kesehatan

manusia.

Satu

sel

menggandakan antibodi spesifiknya dan mencantolkannya ke permukaan

luar membran selnya. Antibodi memanjang keluar seperti jarum, aerial yang
sudah menyesuaikan diri menunggu berkontak dengan sekeping protein
tertentu yang bisa mereka kenali. Antibodi tersebut terdiri dari dua rantai
ringan dan dua rantai berat asam amino yang bersambungan dalam bentuk
Y. Setelah digandakan sampai jutaan, sebagian besar sel B berhenti
membelah dan menjadi sel plasma, jenis sel yang bagian dalamnya berisi
alat untuk membuat satu produk antibodi. Sebagian sel B lain membelah
terus tak berhingga, dan menjadi sel memori. Antibodi bebas yang dibuat
oleh sel plasma berkeliling di darah dan cairan limpa. Ketika antibodi
mengikatkan diri pada antigen sasarannya, bentuknya berubah. Perubahan
bentuk inilah yang membuat antibodi "menempel" di bagian luar makrofag.
115

4. ikatan antigen dan antibodi

Reaksi antigen dan antibodi
Kespesifikan reaksi antara antigen dan antibodi telah ditunjukkan
melalui

penelitian-penelitian

yang

dilakukan

oleh

Landsteiner.

Ia

menggabungkan radikal-radikal organik kepada protein dan menghasilkan

antibodi terhadap antigen-antigen tersebut. Keputusan yang diperolehi
menunjukkan antibodi dapat membedakan antara kelompok berbeda pada
protein ataupun kumpulan kimia yang sama tetapi berbeda kedudukan.
Ikatan kimia antara antigen dan antibodi
Terdiri dari ikatan non kovalen, (seperti ikatan hidrogen, van der Waals,
elektrostatik, hidrofobik), sehingga reaksi ini dapat kembali ke semula
(reversible). Kekuatan ikatan ini bergantung kepada jarak antara paratop dan
bagian-bagian tertentu pada epitop.
Reaksi pelarutan (precipitation)
Antara antibodi khusus dengan antigen larut seperti protein. Penelitian
yang dilakukan oleh Heidelberger dan Kendall menunjukkan reaksi ini dapat
optimum pada zona kesetaraan (equivalence zone) di mana antibodi dan
antigen terbentuk pada kondisi yang paling sesuai untuk membentuk satuan
ikatan (lattice). Pada zona antibodi berlebih (antibody excess zone) dan zona
antigen Berlioz (antigen excess zone) maka pembentukan satuan ikatan
tidak optimum dan masih terdapat antibodi atau antigen bebas yang tidak
terdapat dalam larutan.
Reaksi pembekuan (aglutinasi)
Antara antibodi khusus dengan antigen partikulat seperti bakteria, sel
dll. Prinsip-prinsip reaksi pembekuan adalah sama seperti reaksi pelarutan.
Di dalam percobaan di atas antibodi spesifik terhadap antigen dicairkan
dalam satu set telaga piring mikrotiter (baris atas), kemudian antigen pada
kepekatan yang sama ditambah kepada setiap telaga yang mengandung
antibodi. Selepas eraman untuk jangka masa yang sesuai telaga-telaga
dicerap untuk melihat sama ada terdapat pembentukan aglutinat (baris
kedua).

Keputusan

yang

diperolehi
116

menunjukkan

terdapat

aglutinat

terbentuk dalam telaga 2 5 dan tidak dalam telaga-telaga lain. Dalam

telaga pertama aglutinat tidak terbentuk walaupun terdapat banyak antibodi
kerana nisbah antigen:antibodi tidak optimum untuk pembentukan aglutinat.
Kepekatan antibodi adalah terlalu tinggi berbanding antigen. Ini dipanggil
sebagai fenomenon prozon. Dalam telaga 6 dan 7 kepekatan antibodi adalah
terlalu rendah dan tidak cukup untuk untuk menghasilkan aglutinat. Dalam
percubaan di atas titer antibodi terdapat pada telaga 5 kerana ini ialah
cairan tertinggi yang menghasilkan tindak balas positif, iaitu penglutinatan.
Rajah

sebelah

bawah

menunjukkan

mekanisme

tindak

balas

penghemaglutinatan tak terus (indirect hemagglutination reaction). Dalam

kaedah ini antigen larut diselaputkan ke permukaan eritrosit dan kehadiran
antibodi terhadap antigen tersebut dikesan.
Interaksi antigen-antibodi dapat menimbulkan berbagai akibat, antara
lain,
1.Presiptasi, terjadi apabila antigen merupakan bahan larut dalam cairan
garam fisiologik.
2.Aglutinasi, terjadi apabila antigen merupakan bahan tidak larut
ataupartikel-partikel kecil.
3.Netralisasi, terutama pada toksin.
4.Aktivasi komplemen.
5. Teknik Imunohistokimia
Teknik imunohistokimia bermanfaat untuk identifikasi, lokalisasi, dan
karakterisasi suatu antigen tertentu, serta menentukan diagnosis, therapi,
dan prognosis kanker. Teknik ini diawali dengan pembuatan irisan jaringan
(histologi) untuk diamati dibawah mikroskop. Interaksi antara antigenantibodi adalah reaksi yang tidak kasap mata. Tempat pengikatan antara
antibodi dengan protein spesifik diidentifikasi dengan marker yang biasanya
dilekatkan pada antibodi dan bisa divisualisasi secara langsung atau dengan
reaksi untuk mengidentifikasi marker. Marker dapat berupa senyawa
berwarna : Luminescence, zat berfluoresensi : fluorescein, umbelliferon,
117

tetrametil rodhamin, logam berat : colloidal, microsphere, gold, silver, label

radioaktif, dan enzim : Horse Radish Peroxidase (HRP) dan alkaline
phosphatase. Enzim (yang dipakai untuk melabel) selanjutnya direaksikan
dengan substrat kromogen (yaitu substrat yang menghasilkan produk akhir
berwarna dan tidak larut) yang dapat diamati dengan mikroskop bright field
(mikroskop bidang terang). Akan tetapi seiring berkembangnya ilmu
pengetahuan
langsung

khususnya

diamati

(tanpa

dunia

biologi,

direaksikan

teknik
lagi

imunohistokimia

dengan

kromogen

dapat
yang

menghasilkan warna) dibawah mikroskop fluorescense.

Metode Direct

Prinsip dari metode imunohistokimia direct adalah menggunakan

antibodi primer yang sudah terlabel dan berikatan langsung dengan antigen
target secara langsung. Metode langsung (direct method) merupakan
metode pengecatan satu langkah karena hanya melibatkan 1 jenis antibodi,
yaitu antibodi yang terlabel, contohnya antiserum terkonjugasi fluorescein
isothiocyanate (FITC) atau rodhamin.
Pada metode direct, antibodi spesifik yang mengenali antigen jaringan
akan dimodifikasi dengan mengkonjugasikan molekul indikator pada antibodi
tersebut. molekul indikator tersebut dapat berupa molekul yang berpendar
seperti biotin atau enzim peroksidase, sehingga apabila diberikan substrat
akan memberikan warna pada jaringan tersebut.
Metode Indirect

118

Prinsip metode imunohistokimia indirect menggunakan antibodi primer

yang tidak ada labelnya, namun digunakan juga antibodi sekunder yang
sudah memiliki label dan akan bereaksi dengan IgG dari antibodi primer.
Metode tidak langsung (indirect method) menggunakan dua macam antibodi,
yaitu antibodi primer (tidak berlabel) dan antibodi sekunder (berlabel).
Antibodi primer bertugas mengenali antigen yang diidentifikasi pada jaringan
(first layer), sedangkan antibodi sekunder akan berikatan dengan antibodi
primer (second layer). Antibodi kedua merupakan anti-antibodi primer.
Pelabelan antibodi sekunder diikuti dengan penambahan substrat berupa
kromogen. Kromogen merupakan suatu gugus fungsi senyawa kimiawi yang
dapat membentuk senyawa berwarna bila bereaksi dengan senyawa
tertentu.
Penggunaan kromogen fluorescent dye seperti FITC, rodhamin, dan Texas-red
disebut metode immunofluorescence, sedangkan penggunaan kromogen
enzim seperti peroksidase, alkali
fosfatase, atau glukosa oksidase disebut metode immunoenzyme. Pada
metode ini antibodi spesifik yang mengenali antigen jaringan disebut
sebagai antibodi primer dan tidak dilakukan modifikasi pada antibodi ini.
Namun diperlukan antibodi lain yang dapat berikatan dengan antibodi primer
yang disebut dengan antibodi sekunder. Antibodi sekunder ini dimodifikasi
sehingga memiliki molekul indikator pada antibodi tersebut. Setiap 1
antibodi primer dapat dikenali oleh lebih dari 1 antibodi sekunder, oleh
karena itu, setelah diberikan substrat akan terbentuk warna yang lebih jelas
pada jaringan tersebut.
119

Metode Peroxidase anti Peroxidase (PAP)

Adalah

analisis

imunohistokimia

menggunakan

tiga

molekul

peroksidase dan dua antibodi yang membentuk seperti roti sandwich. Teknik
ini

memanfaatkan

afinitas

antibodi

terhadap

antigen

(enzim)

untuk

membentuk kompleks imun stabil sebagai perlawanan terhadap proses kimia

terkonjugasi Fitur unik dari prosedur ini adalah larutan enzim antibodi dan
kompleks imun PAP. Enzim Horseradish Peroksidase, protein imunogenik,
digunakan untuk menyuntik spesies tertentu dan merespon imun poliklonal
yang dihasilkan terhadap enzim. Antiserum ini dipanen dan ditempatkan
dalam larutan pada enzim sehingga membentuk kompleks imun yang larut.
Metode Avidin-Biotin-Complex (ABC)
Adalah
terhadap

metode

molekul

analisis

avidin-

imunohistokimia

biotin

oleh

tiga

menggunakan

enzim

afinitas

peroksidase.

Situs

pengikatan beberapa biotin dalam molekul avidin tetravalen bertujuan untuk

amplifikasi dan merespon sinyal yang disampaikan oleh antigen target.

Jawablah Pertanyaan ini :

1. Buatlah table perbedaan mengenai anti gen dengan antibodi .. !!

2. Jelaskan secara singkat ikatan antigen-antibodi.. !!

120

PERTEMUAN 11
MATERI POKOK :
Konsep dan teknis Imunohistokimia
1. Definisi
2. Pembuatan blok Parafin
3. deparafinasi
4. Teknik imunohistokimia
1. Definisi Histokimia (sudah di bahas pada pertemuan
sebelumnya).
2. Pembuatan blok Parafin
Mekanisme Imunokimia
Rangkaian pemeriksaan Imunohistokimia dimulai dengan pengambilan
sampel lalu pembuatan paraffin block. Setelah itu dilakukan pewarnaan
imunohistokimia. Berikut perinciannya :
A. Pembuatan paraffin block
Metode paraffin merupakan cara pembuatan preparat permanen
dengan menggunakan paraffin sebagai media embedding dengan tebal
irisan kurang lebih mencapai 6 m-8 m. Metode in imemiliki irisan yang
lebih tipis dibandingkan dengan menggunakan metode beku atau metode
seloidin yang tebal irisannya kurang lebih mencapai 10 m. Prosesnya juga
jauh lebih cepat dibandingkan metode seloidin. Selain itu metode parafin
juga memiliki kejelekan yaitu jaringan menjadi keras, mengerut dan mudah
patah, jaringan-jaringan yang besar menjadi tidak dapat dikerjakan, dan
sebagian besar enzim-enzim akan larut karena menggunakan metode ini.
Langkah-langkahnya :
1. Jaringan dicuci dengan PBS
2. Difiksasi dengan formalin 10%
121

3. Dilakukan dehidrasi menggunakan alcohol bertingkat (30%, 50%, 70%,

80%, 96% dan absolute)
4. Clearing menggunakan xilol 2 kali, masing-masing 60 menit.
5. Infiltrasi menggunakan paraffin lunak selama 60 menit pada suhu 480C.
6. Block dalam paraffin keras pada cetakan dan diamkan selama sehari.
7. Tempelkan. Pada holder dilakukan pemotongan setebal 4-6 mm dengan
rotary microtome.
8. Mounting pada objek dengan gelatin 5%
3. Proses deparafinisasi
Deparafinisasi adalah proses penghilangan parafin menggunakan xylol.
Adapun langkah-langkah deparafinisasi adalah :
1. Slide direndam xilol 2 kali, masing-masing selama 5 menit.
2. Rehidrasi menggunakan alcohol bertingkat (30%, 50%, 70%, 80%,
96% dan absolute) masing-masing 5 menit
3. Bilas dengan dH2O selama 5 menit
4. Teknik Imunohistokimia
Teknik imunohistokimia bermanfaat untuk identifikasi, lokalisasi, dan
karakterisasi suatu antigen tertentu, serta menentukan diagnosis, therapi,
dan prognosis kanker. Teknik ini diawali dengan pembuatan irisan jaringan
(histologi) untuk diamati dibawah mikroskop. Interaksi antara antigenantibodi adalah reaksi yang tidak kasap mata. Tempat pengikatan antara
antibodi dengan protein spesifik diidentifikasi dengan marker yang biasanya
dilekatkan pada antibodi dan bisa divisualisasi secara langsung atau dengan
reaksi untuk mengidentifikasi marker. Marker dapat berupa senyawa
berwarna : Luminescence, zat berfluoresensi : fluorescein, umbelliferon,
tetrametil rodhamin, logam berat : colloidal, microsphere, gold, silver, label
radioaktif, dan enzim : Horse Radish Peroxidase (HRP) dan alkaline
phosphatase. Enzim (yang dipakai untuk melabel) selanjutnya direaksikan
dengan substrat kromogen (yaitu substrat yang menghasilkan produk akhir
122

berwarna dan tidak larut) yang dapat diamati dengan mikroskop bright field
(mikroskop bidang terang). Akan tetapi seiring berkembangnya ilmu
pengetahuan
langsung

khususnya

diamati

(tanpa

dunia

biologi,

direaksikan

teknik
lagi

imunohistokimia

dengan

menghasilkan warna) dibawah mikroskop fluorescense.

Jawablah pertanyaan berikut ini :
1. Jelaskan dengan menggunakan bagan atau skema
a. Pembuatan blok Parafin
b. Deparafinasi
c. Teknik imunohistokimia

123

kromogen

dapat
yang

PERTEMUAN 12
MATERI POKOK :
Rancangan dan percobaan pencarian antikanker :
1. desain Percobaan Kemopreventif
2. desain Percobaan kemoterapi
Selama

ini

untuk

mengobati

kanker,

orang

lebih

cenderung

menggunakan metode terapi modern, seperti kemoterapi dan radiasi. Namun

sebenarnya kemoterapi tidak hanya digunakan untuk mengobati kanker tapi
juga

untuk

mencegahnya.

Nah

kemoterapi

yang

digunakan

untuk

pencegahan ini disebut kemoterapi preventif. Subjek kemoterapi adalah para

penderita kanker. Targetnya adalah sel kanker yang ada di dalam tubuhnya.
Sedangkan kemopreventif, targetnya adalah masyarakat normal atau
masyarakat yang belum menderita kanker.Tujuannya untuk menghambat
tumor atau kanker. Targetnya adalah sel normal (jinak) agar terproteksi atau
tidak terkena kanker. Kemopreventif ini dilakukan dengan mengonsumsi
berbagai herbal alami. Diantaranya, Kunyit, Temu Lawak, Jahe, teh Hijau,
Kedele, Anggur, madu, Bawang Putih, Kubis, dan Brokoli. Sayangnya, banyak
diantara tanaman herbal asli Indonesia itu yang diteliti di Amerika Serikat
dan dipatenkan di sana. Beberapa jenis tanaman herbal Indonesia yang bisa
mengatasi sel kanker tersebut adalah Sambiloto, akar Pasak Bumi, herba
Ceplukan, daun Sambung Nyawa, Kunir Putih, dan biji Jarak. Kenyataan yang
sering ditemui adalah bahwa masyarakat yang terkena kanker tidak puas
hanya dengan mengkonsumsi obat antikanker (kemoterapi) yang diberikan
oleh dokter saja, tetapi juga masih mencari alternatif lain dari tanaman
(herbal) yang diyakini memiliki senyawa penangkal yang bersifat antioksidan
dan kemopreventif yang berkhasiat antikanker.
Agen Kemopreventif pada umumnya memiliki aktivitas penghambatan
perkembangan kanker serta dapat meningkatkan kemungkinan kesembuhan
dan menurunkan rasa sakit yang dialami oleh penderita kanker. Agen
124

kemoprevensi awalnya ditujukan untuk perkembangan tumor di awal

karsiogenesis
perkembangan,

sebelum
agen

terjadi

invasi

kemoprevensi

dan
dapat

metafisis.
digunakan

Namun,
sebagai

dalam
agen

komplementer untuk meningkatkan efikasi agen kemoterapi. Pendekatan

ko-kemoterapi adalah kombinasi antara agen kemopreventif dengan agen
kemoterapi agar menghasilkan efek yang lebih baik dibandingkan dengan
agen kemoterapi saja. Kanker, lanjutnya, adalah penyakit yang memiliki
masa laten relatif panjang. Dengan proses yang dinamakan karsinogenesis
terjadi mutasi genetik pada gen berperan pada proses pertumbuhan sel.
Kemoprevensi adalah upaya penggunaan agen sintetik atau bahan alam,
baik tunggal maupun campuran untuk mencegah, menghambat, dan
mengembalikan fungsi normal dari proses perkembangan penyakit
Perubahan-perubahan genetik dan ekspresi protein yang semakin
banyak

pada

proses

karsiogenesis,

menjadi

dasar

penting

untuk

pengembangan agen kemoprevensi kanker. Agen ini diharapkan dapat

menghambat karsiogenesis dan dapat memacu kematian sel kanker
Pengembangan antikanker dan kemopreventif dengan didasarkan pada
pengaturan siklus sel diarahkan pada penghambatan terjadinya proses
pembelahan sel kanker sehingga senyawa ataupun protein yang dihasilkan
oleh penderita kanker dapat mencegah terjadinya sintesis DNA dan mitosis.
Pada berbagai kasus kanker, sering ditandai dengan hilangnya pRb,
inaktivasi p16INK4, amplifikasi Cdk-4, dan meningkatnya ekspresi cyc D1
yang akan memacu proliferasi sel kanker. Hal lain yang juga berpengaruh
pada timbulnya kanker adalah terjadinya mutasi pada gen p53 dan bcl2.
Strategi pengembangan obat antikanker pada proses ini dapat diarahkan
untuk menghambat cyc D1, dan bcl2 serta aktivasi untuk meningkatkan
ekspresi p16INK4 dan p53.
Pada penelitian kemopreventif ini akan dimulai dengan bioassay guided
fractionation akar pasak bumi terhadap sel kanker mulai dari ekstrak, fraksi,
dan isolat hingga diperoleh isolat aktif. Selanjutnya untuk mengetahui
125

mekanisme aksi perlu dilakukan uji mekanisme molekuler secara in vitro dan
in vivo.
Mekanisme Senyawa Kemopreventif
Pemahaman tentang proses karsinogenesis merupakan pengembangan
strategi dalam pengobatan penyakit kanker. Pendekatan terapi kanker
menggunakan

agen

kemopreventif

lebih

menjanjikan

daripada

obat

antikanker konvensional. Agen kemopreventif sendiri dapat didefinisikan

sebagai

senyawa

yang

dapat

menghambat

dan

menekan

proses

karsinogenesis pada manusia sehingga pertumbuhan kanker dapat dicegah

(Kakizoe, 2003).
Pada terapi kuratif kanker, pengembangan agen kemopreventif didasarkan
pada regulasi daur sel termasuk reseptor-reseptor hormone pertumbuhan
dan protein kinase, penghambatan angiogenesis, penghambatan enzim
siklooksigenase-2 (COX-2), dan induksi apoptosis. Agen kemopreventif
mempunyai target aksi spesifik melalui mekanisme-mekanisme molekuler
tersebut. Ketidaknormalan pada daur sel dan regulasi apoptosis, peningkatan
enzim COX-2, dan proses angiogenesis hanya terjadi pada sel yang terkena
kanker meskipun pada beberapa kasus angiogenesis terjadi pada jantung.
Oleh karena itu, agen kemopreventif relatif aman dan tidak berpengaruh
pada sel normal.
Pendekatan terapi kanker melalui antiangiogenesis dapat dilakukan
dengan agen vaskulostatin yaitu agen yang dapat menghambat proses
pembentukan pembuluh darah baru (Matter, 2001). Sel kanker mengalami
kematian karena tidak mendapat suplai nutrisi dan oksigen. Penghambatan
angiogenesis menjadi titik tangkap yang penting dalam pengobatan kanker.
Penyebaran sel kanker secara hematogenik dan limfogenik sangat berhubungan
dengan angiogenesis. Sel-sel tumor mengadakan penetrasi dengan cepat
melalui sel endotel dan mengikuti aliran darah ke seluruh tubuh dan menyebar
ke organ lain (Folkman, 1976). Inisiasi, invasi, dan metastatis kanker diyakini
sebagai peristiwa yang sangat tergantung pada angiogenesis. Berdasarkan

126

sebuah

pandangan

praktis,

sebagian

besar

inhibitor

angiogenesis

juga

mempunyai aksi sebagai antiinvasi dan komponen antimetastatis.

Lain hal, terjadinya tumor dan kanker ganas (malignan) akan memicu
ekspresi COX-2 yang berlebih. Peningkatan ekspresi COX-2 diikuti produksi
prostaglandin E2 (PGE2) yang berperan dalam proliferasi, dan memacu
proses angiogenesis sel kanker (King, 2000). Beberapa senyawa yang
digunakan sebagai kemopreventif mempunyai aktivitas menghambat COX-2
sehingga dapat menurunkan tranformasi sel malignan (Surh et al., 2003).
Salah satu fenotip abnormal dari sel kanker adalah disregulasi dari
kontrol daur sel, yaitu terjadi gangguan mekanisme kontrol sehingga sel
akan berkembang tanpa mekanisme kontrol sebagaimana pada sel normal
(Gondhowiardjo, 2004). Retinoblastoma (Rb) dan protein p53 sebagai
penekan tumor merupakan protein yang berperan penting dalam pengaturan
siklus sel sebagai materi antiproliferasi maupun sebagai pengatur proses
apoptosis

karena

adanya

kerusakan

DNA.

Inaktivasi

p53

akan

mengakibatkan sel berproliferasi secara berlebihan. Efek antiproliferatif dari

beberapa senyawa yang berpotensi sebagai antikanker salah satunya adalah
melalui kemampuannya menunda daur sel dengan menghambat aktivitas
cyclin-CDK maupun protein-protein kinase lainnya. Agen kemopreventif
alami, di antaranya adalah flavonoid, dapat menginduksi penghentian fase
G1. Agen kemopreventif lain seperti kurkumin dapat mempengaruhi siklus
sel pada transisi fase G0/G1 dan G2/M. Pengaruh agen kemopreventif melalui
penghambatan siklus sel dapat menyebabkan sel akan berhenti membelah
dan proliferasi sel akan berhenti.
Apoptosis merupakan kematian sel yang diprogram sebagai respon
terhadap rangsangan tertentu. Salah satu kelompok protein yang berperan
terhadap kematian sel adalah Bcl-2. Beberapa anggota keluarga protein Bcl2 antiapoptosis seperti Bcl-2, Bcl-XL, Mcl1, dan Bag berfungsi untuk
mencegah

kematian

sel,

sedangkan

anggota

keluarga

protein

Bcl-2

proapoptosis seperti Bak, Bax, dan Bad menginduksi apoptosis. Selain

pembuangan senyawa obat melalui pompa efflux P-gp (P-glikoprotein),
127

ekspresi berlebihan dari Bcl-2/Bcl-XL pada kanker juga dapat meningkatkan

resistensi terhadap kemoterapi dan radioterapi. Oleh karena itu, target
penting dalam pengobatan kanker adalah penekanan ekspresi protein
antiapoptosis selain penekanan ekspresi P-gp.
B

Penginduks

Mencit

Senyawa

Sehat

Pencegah
Kanker

Penyebab
Kanker
Desain Penelitian Kemoterapi

Desain Penelitian Kemopreventif

Penjelasan :
Desain penelitian Kemopreventif (Penelitian dimulai dari A)
Desain penelitian ini dimulai dengan penyuntikkan senyawa pencegahan
kanker kepada mencit sehat. Kemudian mencit dipaparkan dengan agen
penyebab kanker, lalu dilihat berapa sel normal yang terinduksi menjadi sel
kanker.
Desain Penelitian Kemoterapi (Penelitian dimulai dari B)
Desain penelitian ini dimulai dari penginduksian mencit sehat dengan agen
penyebab kanker. Kemudian disuntikkan senyawa yang diduga sebagai anti
kanker. Dilihat seberapa besar penurunan jumlah sel kanker yang ada.

Jawablah pertanyaan berikut ini :

1. Sebutkan contoh percobaan agen kemoterapi!
2. Sebutkan contoh percobaan agen kemoprevetif!

128

PERTEMUAN 13
MATERI POKOK :
Penelusuran mekanisme antikanker secara in vitro
Pemanfaatan

sel

mamalia

dalam

bidang

bioteknologi

telah

berkembang dengan pesat. Kultur sel mamalia yang digunakan saat ini, baik
kultur sel primer, kultur sekunder maupun lini sel sangat beragam jenis dan
jumlahnya. Pemanfaatan kultur sel mamalia sangat luas, di antaranya
meliputi studi mekanisme penyakit pada aras molekuler, penelusuran
mekanisme aksi obat, ekspresi dan produksi protein rekombinan dan antibodi
monoklonal serta penentuan regimen terapi yang tepat bagi pasien di rumah
sakit.
Di dalam bidang farmasi, khususnya dalam penemuan obat, peran
kultur sel mamalia sangatlah penting. Sel mamalia banyak digunakan untuk
pengembangan teknik-teknik pengujian secara in vitro.
Sebut saja penelitian antikanker, pengujian umum yang dilakukan
untuk

mengetahui

potensi

suatu

senyawa

atau

bahan

adalah

uji

sitotoksisitas pada sel kanker. Parameter IC50 digunakan sebagai parameter

untuk melihat potensi kandidat antikanker tersebut.
Untuk menguji suatu kandidat antikanker, parameter IC50 hanyalah data
awal saja. Parameter lain yang umum diamati adalah jenis kematian sel yang
diakibatkan oleh kandidat antikanker. Apakah nekrosis atau apoptosis.
Contoh Penelitian :

Bagian ketiga adalah mengkaji mekanisme in vitro antikanker

melalui

penghambatan

inflamasi,

pemacuan

apoptosis,

dan

penghambatan pembelahan sel. Penghambatan inflamasi melalu

penurunan ekspresi COX-2. Pemacuan apoptosis dikaji melalui
mekanisme ekspresi penurunan ekspresi bcl-2, dan peningkatan
kaspase

3.

Mekanisme

antiproliferasi

melalui

mekanisme

peningkatan ekspresi p53, p21, GADD45, serta penurunan ras

129

sesudah pemberian isolat paling aktif terhadap cell line T47D secara
in vitro. Penelitian ini termasuk dalam jenis eksperimental.

Senyawa

golongan

flavonoid

mampu

menghambat

proses

karsinogenesis baik secara in vitro maupun in vivo. Penghambatan

terjadi pada tahap inisiasi, promosi maupun progresi melalui
mekanisme molekuler antara lain inaktivasi senyawa karsinogen,
antiproliferatif, penghambatan angiogenesis dan daur sel, induksi
apoptosis, dan aktivitas antioksidan (Ren et al., 2003). Sebagian
besar senyawa karsinogen seperti hidrokarbon aromatik polisiklik
(HAP) memerlukan aktivasi oleh enzim sitokrom P450 membentuk
intermediet yang reaktif sebelum berikatan dengan DNA. Ikatan
kovalen antara DNA dengan senyawa karsinogen aktif menyebabkan
kerusakan DNA. Flavonoid dalam proses ini berperan sebagai agen
pencegah tumorigenesis. Pengeblokan aksi karsinogen dapat melalui
beberapa mekanisme antara lain melalui inhibisi aktivitas isoenzim
sitokrom P450 yaitu CYP1A1 dan CYP1A2 sehingga senyawa
karsinogen tidak reaktif. Mekanisme pencegahan yang lain dapat
terjadi melalui induksi enzim pemetabolisme fase II yang berperan
penting dalam detoksifikasi senyawa karsinogen. Flavonoid juga
meningkatkan ekspresi enzim gluthation S-transferase (GST) yang
dapat mendetoksifikasi karsinogen reaktif menjadi tidak reaktif dan
lebih polar sehingga cepat dieliminasi dari tubuh. Selain itu,
flavonoid juga dapat mengikat senyawa karsinogen sehingga dapat
mencegah ikatan dengan DNA, RNA, atau protein target (Ren et al.,
2003).

Sifat

antioksidan

dari

senyawa

flavonoid

juga

dapat

menginhibisi proses karsinogenesis. Fase inisiasi kanker seringkali

diawali melalui oksidasi DNA yang menyebabkan mutasi oleh
senyawa karsinogen (Kakizoe, 2003). Karsinogen aktif seperti radikal
oksigen, peroksida dan superoksida, dapat distabilkan oleh flavonoid
melalui reaksi hidrogenasi maupun pembentukan kompleks (Ren et
al., 2003). Peningkatan ekspresi enzim GST memberikan keuntungan
130

apabila dikombinasikan dengan obat-obat sitostatik. Pada umumnya,

obat-obat sitostatik yang aktif sebagai antikanker adalah bentuk
molekulnya, kecuali tipe alkilator seperti klorambusil, siklofosfamid,
bleomisin, dan teotepa. Metabolit hasil biotransformasi fase I dari
obat sitostatik bersifat lebih toksik dan tidak mempunyai efek
farmakologis. Enzim GST akan mendetoksifikasi metabolit tersebut
melalui reaksi konjugasi dengan gluthation sehingga menghasilkan
metabolit yang lebih polar dan mudah diekskresikan dari tubuh.
Meiyanto et al. (2007) melaporkan bahwa ekstrak etanolik daun G.
procumbens mampu menghambat pertumbuhan tumor payudara
tikus

yang

diinduksi

karsinogen

DMBA

(7,12-dimetil

benz(a)ntrazena). Pemberian ekstrak sebelum dan selama fase

inisiasi

mampu

meningkatkan

aktivitas

enzim

GST.

Dengan

demikian, detoksifikasi metabolit DMBA (epoksida) akan meningkat

dan dapat diekskresikan dalam bentuk merkapturat (bentuk yang
lebih polar) ke dalam urin atau feses. Penurunan metabolit reaktif
DMBA menyebabkan penurunan insidensi ikatan dengan DNA (DNA
adduct) sehingga proses karsinogenesis dapat dihambat.

Jawablah Pertanyaan ini :

1. Apa yang Anda ketahui tentang penelusuran mekanisme
Antikanker secara in vitro ?
2. Sebutkan contoh yang lain dari penelitian di atas ?

131

PERTEMUAN 14
MATERI POKOK:
Penelusuran mekanisme antikanker secara in vivo
Contoh desain penelitian in vivo

Bagian keempat adalah mengetahui aktivitas kemopreventif ekstrak

etanol terstandard isolat aktifnya secara in vivo terhadap tikus yang
diinduksi

DMBA.

Penelitian

ini

termasuk

jenis

eksperimental.

Rancangan penelitian yang digunakan adalah pre test-post test

control group design, yaitu penelitian dengan perolehan data
sebelum dan sesudah perlakuan dengan tetap menggunakan
variabel kontrol. Selanjutnya dilakukan penelitian untuk mengetahui
mekanisme aksi kemopreventif ekstrak etanol terstandard isolat
aktif terhadap tikus yang diinduksi DMBA secara in vivo dengan
mengkaji ekspresi COX-2, Bcl2, Kaspase-3, P53, P21, GADD45, dan
Ras. Bagian penelitian ini termasuk jenis penelitian eksperimental.
Rancangan penelitian yang digunakan adalah posttest-only control
design, yaitu penelitian dengan perolehan hasil sesudah perlakuan
dengan tetap menggunakan variable kontrol.

Fraksi flavonoid daun Sambung Nyawa memiliki prospek yang baik

sebagai agen kemopreventif untuk aplikasi kokemoterapi dengan
obat-obat sitostatika berdasarkan pada uji kombinasi in vitro yang
menunjukkan efek sinergisme dengan doxorubicin. Sebagai agen
kemopreventif,

ekstrak

etanolik

daun

Sambung

Nyawa

telah

diketahui memiliki aktivitas sitotoksik dan antiproliferatif terhadap

sel T47D dan sel HeLa, aktivitas antiangiogenesis, antimutagenik,
pencegahan tumorigenesis pada tahap inisiasi maupun progresi
secara in vivo, serta menunjukkan efek sinergisme pada perlakuan
kombinasi dengan doxorubicin secara in vitro.
132

Jawablah Pertanyaan berikut ini :

1. Apa yang Anda ketahui tentang penelusuran mekanisme Antikanker
secara in vivo ?
2. Apa perbedaan penelusuran mekanisme Antikanker secara in vivo dengan
penelusuran mekanisme Antikanker secara in vitro ?
3. Sebutkan contoh peneletian penelusuran mekanisme Antikanker secara in
vivo yang lainnya ?
4. Buatlah desain pencarian antikanker secara in vivo, secara berkelompok
(3 mhs)!

133