Loratadine

[4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene-1-carboxylic acid
ethyl ester]
Antihistamin yang memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis reseptor H1.
Mekanisme kerja: Secara kompetitif menghambat aksi histamine pada jaringan dengan reseptor
H1. Agar dapat berinteraksi secara efektif dengan reseptor target, diperlukan struktur khas
tertentu.

Pendahuluan
Farmakofor adalah set sifat sifat molekular dan koordinat relatifnya. Farmakofor untuk target
makromolekul tertentu dikembangkan untuk menggambarkan sifat-sifat penting suatu ligan yang
dibutuhkan untuk aktivitas pada target tersebut. Sifat - sifat khas adalah pusat hidrofobik, cincin
aromatik, muatan, akseptor H-obligasi dan donor. Mereka dihasilkan dari satu set senyawa aktif
yang diketahui yang secara struktural beragam dan konjungsi sifat - sifatnya. Dengan kata lain,
farmakofor adalah set terbesar dari sifat - sifat dengan jarak relatif yang senyawa aktif miliki

pada umumnya. Farmakofor juga dapat memiliki volume pengecualian pada posisi relatif
tertentu terhadap sifat sifat fungsi kimia.
Perlu diketahui bahwa studi penelitian yang telah dipublikasikan mengenai analisis aktivitas
struktur untuk antagonis reseptor H1 banyak memfokuskan pada struktur yang dibutuhkan pada
agen antihistamin generasi pertama. Berikut merupakan struktur dasar yang diperlukan untuk
antagonis reseptor H1 yang telah diindentifikasi:

Ar adalah aryl (termasuk fenil, fenil tersubstitusi, dan grup heteroaryl, misal: 2-pyridyl),
Ar' merupakan aryl kedua atau aryl-metil grup. Pola substitusi diaryl ini terdapat baik
pada antihistamin generasi pertama maupun kedua dan bersifat esensial untuk afinitas
reseptor H1 yang signifikan. Selain itu, beberapa penelitian SAR menunjukkan bahwa
dua gugus aril harus mampu mengadopsi konformasi relatif noncoplanar satu sama lain
untuk interaksi yang optimal dengan reseptor H1. Kedua sistem aromatik dapat
dihubungkan seperti pada antihistamin trisiklik (fenotiazin, dibenzocycloheptanes dan
heptenes, dll), tapi sekali lagi mereka harus non-coplanar untuk interaksi reseptor yang
efektif. Kebanyakan H1-antagonis mengandung substituen di salah satu cincin aril
(biasanya benzena), dan ini mempengaruhi potensi antihistamin, serta biodisposisi seperti
yang dibahas untuk kelas individu senyawa di bagian berikutnya.

Sebuah dasar, fungsi amina terminal yang dalam banyak generasi pertama atau klasik
antihistamin atom nitrogen terminal adalah gugus dimethylamino sederhana. Namun,
amina juga dapat menjadi bagian dari struktur heterosiklik, seperti yang digambarkan
oleh piperazine, beberapa propylamines (Pyrrolidine dan piperdines), beberapa

fenotiazin, yang dibenzocycloheptenes dan antihistamin generasi kedua. Dalam semua

kasus, bagian amino dasar dengan pKas mulai 8,5-10 dan dengan demikian dianggap
akan terprotonasi ketika terikat pada reseptor. Bagian yang juga penting dalam
pengembangan stabil, bentuk sediaan padat melalui pembentukan garam

X adalah atom penghubung, yakni O, C atau N. X menghubungkan bagian khas H1antagonis mungkin bagian karbon-oksigen jenuh atau hanya atom karbon atau nitrogen.
Kelompok ini, bersama dengan rantai karbon muncul untuk berperan terutama sebagai
kelompok spacer untuk gugus kunci farmakofor. Banyak anthistamin mengandung
sebuah atom karbon di bagian penghubung yang kiral, dan menunjukkan ikatan reseptor
stereoselektif. Sebagai contoh, dalam seri feniramin dan karbinoksamin, atom ini kiral
dan analisis in vitro menunjukkan bahwa mereka enantiomer dengan konfigurasi-S yang
memiliki afinitas H1-reseptor yang lebih tinggi

Kelompok (CH2)n merupakan rantai karbon yang khas H1-antagonis yang terdiri dari
dua atau tiga atom. Kelompok (CH2)n dan atom penghubung menghasilkan suatu jarak
antara titik pusat dari sistem cincin diaril dan atom nitrogen terminal di konformasi yang
diperpanjang dari antihistamin yang berkisar antara 5-6 angstrom. Sebuah jarak yang
sama antara gugus kunci diamati bagi antihistamin dengan konformasi yang kurang
bebas. Dalam beberapa seri percabangan dari rantai karbon menghasilkan pengurangan
aktivitas antihistamin. Namun, ada pengecualian sebagai bukti bahwa prometazin yang
memiliki aktivitas yang lebih besar daripada yang tidak bercabangnya. Ketika karbon
yang berdekatan dengan atom nitrogen terminal bercabang, kemungkinan asimetri ada.
Namun, stereoselektif antagonisme H1-reseptor biasanya tidak diamati ketika kiralitas
ada di situs ini. Juga, pada senyawa-senyawa yang memiliki rantai karbon tak jenuh
tersubstitusi asimetris (pyrrobutamine dan triprolidin), salah satu isomer geometris
biasanya menampilkan afinitas reseptor lebih tinggi dari yang lain.

Secara umum, anthistamines generasi pertama dan kedua secara substansial lebih lipofilik
daripada agonis histamin endogen (atau H2-antagonis). Perbedaan lipofilisitas hasil ini terutama
dari kehadiran dua cincin aril, dan gugus amino tersubstitusi, sehingga mungkin hanya
mencerminkan persyaratan struktural yang berbeda untuk antagonis terhadap aksi agonis pada
reseptor H1.
Sifat dari bagian yang penghubung dan sifat struktural dari gugus aril telah digunakan untuk
mengklasifikasikan anithistamin seperti yang ditunjukkan dalam bagian berikut. Selanjutnya
variasi dalam kelompok diaril, gugus penghubung X dan sifat substitusi dalam rantai alkil
samping atau terminal nitrogen antara berbagai obat diamati dalam potensi antagonis serta profil
farmakologis, biodisposisi dan reaksi yang merugikan. Kemampuan obat- obat ini untuk
menampilkan berbagai kegiatan farmakologis disebabkan sebagian besar fakta bahwa mereka
mengandung pharmacophore dasar yang dibutuhkan untuk mengikat reseptor muskarinik dan
begitu juga reseptor adrenergik dan serotonergik.

Loratadine
Loratadine secara struktural terkait dengan antihistamin azatadine dan siproheptadin. Loratadine
berbeda dari azatadine dalam kelompok karbamat netral yang telah menggantikan bagian dasar
amino tersier, dan cincin fenil yang telah diganti dengan atom klorin. Penggantian kelompok
dasar dengan fungsi netral diyakini mempertahankan tindakan antihistamin sekaligus
mengurangi efek CNS. Loratadine juga struktural terkait dengan sejumlah antidepresan trisiklik.

Antihistamin dibenzocycloheptena dan heptana dapat dianggap sebagai analog fenotiazin di

mana atom belerang telah digantikan oleh sebuah gugus isosteric vinil, yakni siproheptadin atau
jembatan etil jenuh jembatan (saturated ethyl bridge), yakni azatadine, dan nitrogen cincin
digantikan oleh atom karbon sp2 seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Dua anggota dari seri ini
berkaitan erat dalam struktur; azatadine merupakan aza (piridil) isostere dari siproheptadin di
mana ikatan 10,11-ganda berkurang.

siproheptadin HCl memiliki aktivitas antihistamin dan antiserotonin dan digunakan

sebagai agen antipruritus. Sedasi adalah efek samping yang paling menonjol, dan ini
biasanya singkat, menghilang setelah tiga atau empat hari pengobatan.

Azatadine maleat: antihistamin yang ampuh dan long-acting dengan aktivitas

antiserotonin.

Dari struktur umum untuk dibenzosikloheptana dapat disimpulkan bahwa farmakofor (gugus
dengan aktivitas farmakologis) dari Loratadine dapat digambarkan sebagai berikut: