Whitening Agent

OKTAVIA EP
PSF FKUB
GASAL 2015

Setelah kuliah ini mahasiswa mampu:

1) Mengetahui jenis-jenis whitening agent
2) Mengetahui efek whitening agent
3) Memahami zat aktif dan mekanisme kerjanya
4) Memahami eksipien yang digunakan dan formulasinya

Bahan kajian:
Warna kulit

Whitening agent
Formulasi sediaan whitening
agent

Warna Kulit

Cosmetic Dermatology- Products and Procedures

 Lapisan epidermis kulit terdiri dari lima lapisan: stratum basale, stratum
spinosum, stratum granulosum, stratum lucidum, dan stratum corneum.
Waktu yang dibutuhkan untuk mengalami transisi dari basal layer
hingga stratum corneum adalah 24 40 hari.

Melanosit
Melanosit adalah sel yang memproduksi melanin, yaitu mensintesis
melanin dalam organel yang disebut melanosom.
Melanin merupakan penentu utama warna kulit, menyerap UV dan
memblok pembentukan radikal bebas, dan melindungi kulit dari
photoaging.

Melanogenesis

Tipe melanin:
1) eumelanin, dark brown black pigment
2) pheomelanin, yellow reddish pigment
Videira, et al., 2013

Melanogenesis
signaling pathway

 Pada kulit gelap, melanosit mengandung lebih dari 200 melanosom.

Pada kulit terang, melanosit mengandung kurang dari 20 melanosom.

Melanin Content in Skin of Different Ethnicity

Pada kulit terang, melanosom terdegradasi lebih cepat. Sehingga

lebih sedikit melanin yang terdeposit pada stratum corneum.

Radiasi UV pada keratinosit menginduksi pigmentasi dengan cara:

Upregulation enzim melanogenesis, kerusakan DNA yang
menginduksi melanogenesis, meningkatkan transfer melanosome
ke keratinosit dan meningkatkan melanocyte dendricity
Radiasi UV meningkatkan sekresi protease oleh keratinosit.

Whitening Agent
Produk skin-whitening digunakan untuk kosmetik dan terapi.
Tujuannya untuk memodifikasi warna kulit supaya lebih terang, untuk
depigmentasi kulit (terapi untuk abnormal-hyperpigmentation skin
seperti melasma, freckles, dan senile lentigines).

Before

After

Handbook of cosmt. science

Mekanisme aktivitas skin-lightening:

Menghambat aktivitas
tirosinase
Menghambat transfer
melanosom
Mempercepat
desquamasi keratinosit

Antioksidan

Menghambat aktivitas tirosinase

1) Hydroquinone (1,4-dihydroxybenzene)
Gold standard untuk terapi
hiperpigmentasi
Efeknya terutama pada melanosit
yang aktivitas tyrosinase-nya aktiv
Hydroquinone berinteraksi dengan
tirosinase dengan cara mengikat
histidin pada sisi aktif enzim

 Meskipun demikian the golden days berakhir karena

hydroquinone menyebabkan kehilangan melanosit permanen
Hydroquinone juga tertranspor dari epidermis menuju sistemik
Depigmentasi permanen dan exogenous ochronosis pada
pemakaian panjang sehingga hydroquinone dilarang European
Committee (24th Dir 2000/6/EC).

2) Arbutin

Golongan quinone lainnya adalah arbutin (turunan hydroquinone)

banyak terdapat dalam cranberries, blueberries, wheat, pears.
Arbutin digunakan untuk hyperpigmentary disorders dan toksisitas
terhadap melanosit lebih rendah daripada hydroquinone.
Arbutin menghambat melanogenesis melalui interaksi dengan
tirosinase secara kompetitif dan reversibel

3) Kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one)

Senyawa non-quinone yang memiliki aktivitas menghambat
tirosinase adalah senyawa alami kojic acid (asam konjak).
Kojic acid merupakan metabolit hidrofil Acetobacter, Aspergillus
dan Penicillium.
Aktivitas kojic acid adalah sebagai pengkelat atom Cu pada sisi
aktif tyrosinase
Kojic acid sering digunakan untuk terapi melasma,
Efek sampingnya contact dermatitis, sensitization dan erythema.

4) Azelaic acid (1,7-heptanedicarboxyilic acid)

Azelaic acid secara alami terdapat pada wheat, rye, dan barley

Dan diproduksi oleh Pityrosporum ovale (ragi).

Digunakan untuk treatmen acne, rosacea, skin pigmentation, freckles, nevi

and senile lentigines

Aktivitasnya adalah mampu mengikat gugus amino dan carboxyl

Juga mampu berinteraksi dengan sisi aktif tirosinase (sebagai inhibitor

kompetitif)

5) Senyawa flavonoid
Secara umum, golongan flavonoid memiliki aktivitas seperti antiinflammatory, antiviral, antioxidant and anticarcinogenic
properties.
Mekanisme utama dalam hal pigment-reducing effect adalah
kemampuannya sebagai ROS-scavenging dan mengkelat sisi
aktif metalloenzymes.
Contoh flavonoid yang digunakan untuk produk skin-lightening:
aloesin, hydroxystilbene derivates, dan licorice extracts.

Aloesin
Aloesin, diperoleh dari Aloe vera, merupakan inhibitor tirosinase.
Sifatnya yang hidrofilik dan bobot molekul yang besar, sehingga
penetrasinya ke kuilt rendah.
Jones et al. menunjukkan bahwa aloesin yang dilarutkan dalam
ethanol mempenetrasi kulit sangat lambat, hanya 1.59% dari dosis
yang diaplikasikan dalam waktu lebih dari 32 jam.
(Jones K, Hughes J, Hong M, et al. Modulaton of melanogenesis by aloesin: a
competitive inhibitor of tyrosinase. Pigment Cell Res 2002; 15:335340)

Ekstrak Mulberry
Morus alba L. mengandung rutin,
isoquercitrin, dan astragalin. The root bark
of Morus alba has been shown to have a
skin whitening effect.
Lee et al. melakukan studi efek in vitro 85% ekstrak methanol
daun Morus alba kering terhadap sintesis melanin. Ekstrak ini
menghambat aktivitas tyrosinase yang mengubah dopa
menjadi dopachrome dalam sistesis melanin.
Mulberroside F (moracin M-6, 30-di-O-beta-D-glucopyranoside),
yang diperoleh dari isolasi ekstrak tersebut, menunjukkan efek
penghambatan aktivitas tirosinase.
(Lee SH, Choi SY, Kim H, et al. Mulberroside F isolated from the leaves of Morus alba
inhibits melanin biosynthesis. Biol Pharm Bull 2002; 25:10451048)

 Penggunaan beberapa jenis flavonoid dapat meningkatkan

melanogenesis.
Contohnya: naringenin, yang dapat meningkatkan melanogenesis
dan ekspresi enzim melanogenik.
Quercetin

6) Miscellaneous

-hydroxyacid: mempercepat desquamasi dan dapat menghambat

tyrosinase. Contoh: glycolic acid (hydroxyacetic acid or 2hydroxyethanoic acid). Glycolic acid dapat diisolasi dari sukrosa alami
seperti sugarcane, sugar beets, pineapple, cantaloupe, unripe grapes.

Unsaturated fatty acids: linoleic acid, octadecenedioic acid

Saturated fatty acids: palmitic acid, stearic acid meningkatkan aktivitas

tirosinase dan produksi melanin.

Menghambat transfer melanosom

Melanocytes adalah sel yang memproduksi melanin. Dalam sel ini
melanin disintesis tepatnya dalam organel sel yang disebut
melanosomes.
Melanosom yang telah dipenuhi oleh melanin kemudian ditransfer
dari satu melanocyte ke 30 35 keratinocytes terdekat dalam lapisan
basal.
Transfer melanosom dimediasi oleh dendrit melanosit

1) Niacinamide
Niacinamide (nicotinamide; niacin; vitamin B3).
Hakozaki et al. melakukan studi yang menunjukkan bahwa
niacinamide menurunkan jumlah melanosomes yang ditransfer
dari melanocytes ke keratinocytes.
Penggunaan moisturizer yang mengandung niacinamide efektif
dalam mengurangi hyperpigmentation dan memutihkan warna
basal skin.
(Hakozaki T, Minwalla L, Zhuang J, et al. The effect of niacinamide on reducing
cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. Br J Dermatol
2002; 147:2031)

2) Soybean Trypsin Inhibitor

Soybean trypsin inhibitor (STI) menghambat pelepasan PAR-2 dan
menghambat pigmentasi yang diinduksi oleh UVB
Treatmen dengan STI menghasilkan depigmentasi secara signifikan
dan mengurangi deposisi pigmen pada epidermis swine serta
mencegah pigmentasi terinduksi-UVB pada uji secara in vivo

Mempercepat desquamasi keratinosit

Bahan kimia yang digunakan untuk eksfoliasi dapat menstimulasi
pembaruan sel yang berarti penggantian keratinosit yang
mengandung melanin.
Contoh: -hydroxyacids, salicylic acid, linoleic acid, retinoic acids.

1) Alpha Hydroxy Acids

-Hydroxy acids; alpha hydroxy acids (AHAs) merupakan
golongan senyawa carboxylic acid yang disubstitusi dengan
gugus hidroksil
AHAs yang paling banyak digunakan untuk kosmetik: glycolic
acid (from sugar cane), lactic acid (from sour milk), malic acid
(from apples), citric acid (from citrus fruits), dan tartaric acid (from
grape wine).
Sour milk mengandung lactic acid (LA)
Sugarcane juice mengandung glycolic acid (GA)
AHAs menurunkan kohesi corneocyte, yang kemudian
menyebabkan lepasnya sel-sel mati di SC. Hal ini menstimulasi
pertumbuhan sel baru dari lapisan basal.

Antioksidan
Mengurangi Reactive Oxigen Species (ROS)
Bahan yang memiliki sifat redoks dapat memiliki efek depigmentasi
dengan cara berinteraksi dengan o-quinones.
Dengan demikian, akan mencegah oxidative polymerization
melanin intermediates sehingga melanin tidak dapat terbentuk
oleh tirosinase.

 Hipotesis antioksidan untuk aktivitas skin-lightening adalah efek

oksidatif radiasi UV berkontribusi terhadap aktivasi melanogenesis
Radiasi UV menghasilkan reactive oxygen species (ROS) pada kulit
dan menginduksi melanogenesis dengan cara mengaktivasi
torosinase (mengingat enzim ini dapat berinteraksi dengan
superoxide anion radical (O2-))
Senyawa redoks juga dapat mempengaruhi pigmentasi kulit
dengan cara berinteraksi dengan Cu pada sisi aktif tirosinase atau
dengan o-quinones untuk menghalangi proses pembentukan
melanin
Contoh: vitamin E, vitamin C, vitamin B.

1) Ascorbic Acid
Ascorbic acid (AsA) mengganggu proses pembentukan melanin
dengan cara berinteraksi dengan logam copper pada sisi aktif
tyrosinase.
AsA merupakan bahan pereduksi, yang pada konsentrasi tinggi
dapat memperlambat sintesis melanin.
AsA sangat tidak stabil, cepat teroksidasi dan rusak dalam
larutan berair. Sifatnya yang hidrofilik, sulit untuk menembus kulit

2) Alpha-Lipoic Acid
Berinteraksi dengan ROS, pengkelat logam
Mencegah kerusakan akibat UV-induced photo-oxidative dan
menghambat aktivitas tirosinase (kemungkinan melalui
mengkelasi ion Cu)

3) Alpha-Tocopherol (a-Toc)
Menghambat tirosinase (in vitro) dan melanogenesis.
Mengganggu peroksidasi lipid membran melanosit dan
meningkatkan glutation intraseluler

Formulasi Sediaan untuk Skin Whitening

Vitamin C
Bentuk molekul yang digunakan: ascorbic acid, ascorbyl phosphate
(sebagai garam magnesium dan sodium), dan turunan ascorbate (e.g.,
ascorbyl palmitate, ascorbyl glucoside).

Formulasi Vitamin C
Masalah utama dalam memformulasikan vitamin C (ascorbic acid)
adalah stabilitas (oxygen sensitivity),
Adanya oksidasi akan menurunkan kadar vitamin C dalam produk, juga
menimbulkan warna kekuningan pada produk
Strategi untuk stabilisasi: menghindari kontaminasi oksigen selama
formulasi dan pada kemasanya, enkapsulasi, memformulasikan produk
pada pH rendah, meminimalkan jumlah air, dan menggunakan
antioksidan tambahan
Penggunaan pH rendah menimbulkan efek samping pada kulit
Permasalahan lain adalah dalam hal penetrasi vitamin C menembus
kulit (kurang dari 1%, bahkan akan lebih kecil untuk bentuk turunan
vitamin C)

Vitamin B3
Bentuk molekul: niacinamide (nicotinamide), nicotinic acid, dan
nicotinate esters (e.g., myristoyl nicotinate, benzyl nicotinate).

Formulasi Vitamin B3
Nicotinic acid, pada dosis yang rendah sekalipun akan dapat
menginduksi kemerahan pada kulit.
Reaksi pada setiap individu berbeda-beda.
Reaksi hidrolisis ester nicotinate menjadi nicotinic acid dapat terjadi
pada kulit
Formulasinya pada pH rentang 5-7: mencegah hidrolisis ester
niacinamide dan nicotinate menjadi nicotinic acid.
Selain pH, formulasi dapat menggunakan rantai ester yang lebih
panjang (e.g., myristoyl-nicotinate) lebih resisten terhadap hidrolisis
sehingga lebih cocok untuk produk topikal

TERIMA KASIH