Makalah Metabolisme dan Analisis Diazepam

Toksikologi

Disusun oleh :

Anestasya Amalia Safitri

(1112096000053)

PROGRAM STUDI KIMIA

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI
UNIVERSITAS ISLAM NEGRI SYARIF HIDAYATULLAH
JAKARTA
2015 M/1436 H

DIAZEPAM

Diazepam merupakan obat dari golongan Benzodiazepine. Benzodiazepine merupakan

obat yang paling banyak digunakan sebagai obat anti anxiolitik. Obat ini juga telah
menggantikan posisi barbiturate dan meprobamate sebagai obat anti cemas, ini dikarenakan
benzodiazepine masih lebih aman dan juga lebih efektif. Diazepam adalah obat yang bereaksi
secara cepat dan mencapai puncak konsentrasinya dalam waktu 1 jam. Setelah melalui
metabolisme menjadi metabolit-metabolit aktif dari diazepam, selanjutnya metabolit aktif
tersebut akan diangkut ke otak secara cepat yang berfungsi untuk mereduksi kecemasan.
Diazepam adalah obat yang sangat aman dan tidak mematikan, walaupun dengan dikonsumsi
dengan konsentrasi tinggi. Hal ini disebabkan karena terdapat batas tertinggi bagi
kemampuannya untuk mereduksikan kegiatan neurologis dan batas tersebut berada di bawah titik
di mana kegiatan pernapasan dan fungsi-fungsi yang sangat penting lainnya dihambat. Namun
apabila obat diazepam dengan kadar tinggi dikonsumsi bersamaan dengan alkohol, zat-zat, atau
obat lain dapat bersifat mematikan. Efektivitas dari benzodiazepine untuk mereduksikan
kecemasan diperoleh dari penelitian terhadap burung-burung merpati dan manusia. Dalam
penelitian terhadap burung-burung merpati, burung tersebut diajarkan untuk mematuk piringan
supaya memperoleh makanan dan kemudian mereka diberi kejutan-kejutan listrik apabila mereka
mematuk piringan tersebut, dan mereka menghindar untuk memberikan respons. Dengan kata
lain, kecemasan diasosiasikan dengan piringan, dan burung-burung itu tidak mau mematuknya.
Tetapi pada hari-hari berikutnya, burung-burung yang telah mengalami kecemasan terhadap
kejutan listrik pada piringan diberi suatu perlakuan yaitu ada yang diberi dan tidak diberi
diazepam. Dari hasil penelitian tersebut ditemukan bahwa bila burung tersebut diberi obat maka
patukan terhadap piringan itu hampir normal kembali, tetapi apabila mereka tidak diberi obat
maka mereka tetap tidak mematuk piringan tersebut.

Gambar 1. Struktur obat Diazepam

Metabolisme obat merupakan sesuatu yang kompleks. Molekul yang berepran dalam obat
sangat banyak serta tingkat biotransformasi yang dilakukan oleh tubuh terhadap metabolisme
diazepam sangat banyak. Ketika diazepam dikonsumsi oleh tubuh, maka serangkaian proses
metabolisme terjadi untuk mengubah diazepam menjadi zat yang tidak bersifat toksik sehingga
dapat diekskresikan, karena pada dasarnya semua obat itu adalah toksikan. Diazepam adalah
jenis obat yang bersifat larut dalam lemak sehingga pendistribusiannya cepat namun agar dapat
2

diekskresikan oleh tubuh, diazepam harus dirubah menjadi senyawa yang lebih polar lagi.
Tahapan yang akan dilalui oleh diazepam adalah reaksi fasa 1 dan fasa 2. Pada reaksi fasa 1
diazepam akan mengalami proses oksidasi yang dibantu oleh enzim sitokrom P-450
monooksigenase (CYP450). CYP450 berperan sebagai sistem pengangkutan elektron dan
bertanggung jawab terhadap metabolisme oksidatif obat, hal ini dapat terjadi karena adanya ion
besi pada sisi aktif yang dapat menerima atau menyumbangkan elektron-elektron dan
menyebabkan terjadinya oksidasi. Pada reaksi fasa 1 diazepam mengalami dealkilasi N pada N
(lihat gambar 1) yaitu alkil yang terikat pada gugus N yang ditandai warna merah pada gambar
sehingga dapat membentuk tenazepam dan nordazepam yaitu. Selanjutnya, nordazepam atau
tenazepam dengan bantuan enzim CYP450 akan mengalami hidroksilasi pada karbon ketiga
sehingga membentuk oxazepam. Senyawa oxazepam ini sudah lebih polar dibandingkan dengan
bentuk awalnya yaitu diazepam, namun belum cukup polar untuk diekskresikan oleh tubuh. Dari
hasil metabolime pada fasa 1 didapatka metabolit aktif yaitu oxazepam, nordazepam, atau
tenazepam dimana efek farmakologisnya sama dengan diazepam. Jika oxazepam dikonsumsi
langsung maka tidak perlu melalui rangkaian metabolisme pada fasa 1.

Gambar 2. Mekanisme metabolisme Diazepam

Tahapan metabolisme selanjutnya adalah metabolisme fasa 2. Pada fasa 2 terjadi reaksi
konjugasi yaitu pelekatan zat-zat yang sangat hidrofilik. Oxazepam, yaitu produk dari reaksi fasa
1 mengalami konjugasi sulfat, obat yang mengandung gugus fungsi fenolik dimetabolisme
melalui konjugasi gugus sulfat atau disebut dnegan proses sulfas. Namun, apabila dosis obat
terlalu tinggi, jalur sulfat dapat menjadi terjenuhkan dan digantikan oleh reaksi konjugasi asam
3

glukoronat dan menghasilkan derivate yang disebut glukuronida. Derivate glukuronida yang
dibentuk dengan cara ini jauh lebih terlarutkan air dibandingkan dengan obat induknya. Hal ini
dikarenakan banyaknya jumlah gugus-gugus polar OH dan gugus karboksilat yang akan terion
pada pH netral. Derivate glukuronida memiliki keaktifan yang lebih kecil secara farmakologi,
oleh karena itu proses ini dapat menandakan akhir dari kerja obat. Konjugasi sulfat maupun asam
glukuronida terjadi pada karbon ketiga. Setelah sifat senyawa obat sudah menjadi sangat polar,
maka dapat difiltrasi melalui glomerulus di ginjal dan diekskresikan melalui urin.
Dalam menganalisis diazepam dapat dilakukan dengan instrument Kromatografi cair
kinerja tinggi (KCKT). Dalam studi yang telah dilakukan, diazepam dianalisis secara stimultan
menggunakan KCKT dengan kolom supelcosil LC-18, fase gerak methanol-asetonitril-kalium
dihidrogen fosfat 0.005 M dan dapar ammonium asetat 0.1 M (pH 6.0 dengan asam asetat
glacial), kecepatan alir 2 ml/menit pada panjang gelombang 245nm.