ANTICONVULSION

DRUG INTERACTION
O LEH :
N O N I C A H YA N A

FA R M A K O LO G I
Anti Konvulsi

A N TI K O N V U LSI
Antikonvulsi (anti kejang) digunakan

untuk mencegah dan mengobati

bangkitan epilepsi ( epileticseizure)
dan bangkitan non-epilepsi.
Kebanyakan obat anti konvulsi

bersifat sedatif (meredakan). Semua

obat antikonvulsi memiliki waktu
paruh panjang, dieliminasi dengan
lambat, dan berkumulasi dalam

A nti K onvulsi
Digunakan terutama
untuk mencegah dan
mengobati epilepsi.
Golongan obat ini lebih
tepat dinamakan ANTI
EPILEPSI, sebab obat ini
jarang digunakan untuk
gejala konvulsi penyakit

EP ILEP SI
Epilepsi adalah nama umum
untuk sekelompok gangguan
atau penyakit susunan saraf
pusat yang timbul spontan
dengan episode singkat
(disebut Bangkitan atau
Seizure), dengan gejala utama
kesadaran menurun sampai
hilang.

O B AT-O B AT EP ILEP SI
Anti epilepsi adalah
obat yang dapat
mencegah timbulnya
pelepasan muatan
listrik yang abnormal
di pangkalnya (fokus)
dalam SSP

M EK A N ISM E K ER JA
A N TIEPILEPSI
1. Dengan mencegah timbulnya

letupan depolarisasi eksesif

pada neuron epileptik dalam
fokus epilepsi.
2. Dengan mencegah terjadinya
letupan depolarisasi pada
neuron normal akibat
pengaruh dari fokus epilepsi.

M EK A N ISM E K ER JA
A N TIEP ILEP SI
Cara kerja anti konvulsi belum semuanya jelas.
Namun, dari sejumlah obat terdapat indikasi
mengenai mekanisme kerjanya. Yaitu :
Meningkatkan ambang-serangan dengan jalan
menstabilkan membran sel, antara laina
setazolamiddanfelbamat
Mencegah timbulnya pelepasan muatan listrik
abnormal di pangkalnya (focus) dalam SSP,
misalnyafenobarbitaldanklonazepam
Menghindari penjalaran hiperaktivitas (muatan
listrik) tersebut pada neuron otak lainnya,
sepertiklonazepam, danfenitoin

 Memperkuat efek GABA:

valproatdanvigabatrin,yang
bersifat menghambat perombakan
GABA oleh transminase, sehingga
kadarnya di sinaps meningkat
Mengurangi neurotransmisi
glutamat :lamotrigindantopiramat.
Glutamat adalah suatu
neurotransmitter lain, yang dapat turut
menimbulkan serangan epilepsi.
Pembebasannya dari asam amino ini

P EN G G U N A A N A N TIEP ILEP SI
Umumnya pengobatan dilakukan dengan

dosis rendah dulu kemudian dinaikan

secara berangsur sampai efek maksimal
tercapai dan kadar plasma menjadi tetap.
Jangka waktu terapi umumnya bertahuntahun bahkan bisa seumur hidup. Bila
dalam 2-3 tahun tidak terjadi serangan
maka dosis dapat diturunkan berangsur
sehingga pengobatan dapat dihentikan
sama sekali.

P EN G G O LO N G A N A N TIEP ILEP SI
a. Golongan Hidantoin
Pada golongan ini terdapat 3 senyawa yaitu
Fenitoin, mefentoin dan etotoin, dari ketiga jenis
itu yang sering digunakan adalahFenitoin dan
digunakan untuk semua jenis bangkitan, kecuali
bangkitan Lena.
Fenitoin merupakan antikonvulsi tanpa efek
depresi umum SSP, sifat antikonvulsinya
penghambatan penjalaran rangsang dari focus ke
bagian lain di otak.
b. Golongan Barbiturat
Golongan obat ini sebagai hipnotik- sedative dan
efektif sebagai antikonvulsi, yang sering
digunakan adalah barbiturate kerja lama ( Long

 c. Golongan Oksazolidindion
Salah satu jenis obatnya adalah trimetadion yang

mempunyai efek memperkuat depresi pascatransmisi,

sehingga transmisi impuls berurutan dihambat ,
trimetadion juga dalam sediaan oral mudah diabsorpsi dari
saluran cerna dan didistribusikan ke berbagai cairan tubuh.
d. Golongan Suksinimida
Yang sering digunakan di klinik adalah jenis etosuksimid
dan fensuksimid yang mempunyai efek sama dengan
trimetadion. Etosuksimid diabsorpsi lengkap melalui
saluran cerna, distribusi lengkap keseluruh jaringan dan
kadar cairan liquor sama dengan kadar plasma.
Etosuksimid merupakan obat pilihan untuk bangkitan lena.

 e. Golongan Karbamazepin
Obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan

bangkitan tonik klonik dan merupakan obat pilihan pertama di

Amerika Serikat untuk mengatasi semua bangkitan kecuali lena.
Karbamazepin merupakan efek analgesic selektif terutama pada
kasus neuropati dan tabes dorsalis, namun mempunyai efek
samping bila digunakan dalam jangka lama, yaitu pusing,
vertigo, ataksia, dan diplopia.
f. Golongan Benzodiazepin
Salah satu jenisnya adalah diazepam, disamping sebagai anti
konvulsi juga mempunyai efek antiensietas dan merupakan obat
pilihan untuk status epileptikus.
g. Obat obat generasi ke 2
Vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, felbamat, tiagabin,
topiramat dan zonisamida.

ZAT-ZAT TER SEN D IR I

1. FENOBARBITAL, Luminal
Zat hipnotik ini terutama digunakan pada serangan
epilepsi Grand mal / besar, biasanya dalam
kombinasi dengan kafein atau efedrin guna
melawan efek hipnotisnya.
DS : oral 3 x sehari @ 25 75 mg maksimal 400
mg (dalam 2 dosis).
2. PRIMIDON, Mysolin
Strukturnya mirip dengan fenobarbital dan di dalam
hati akan dibiotrasformasi menjado fenobarbital,
tetapi kurang sedatif dan sangat efektif terhadap
serangan grand mal dan psikomotor.
DS : Dimulai 4 x sehari @ 500 mg, hari ke 4 250
mg dan hari ke 11 25 mg

3. FENITOIN, Ditalin, Dilantin

Zat hipnotik ini terutama efektif
pada grand mal dan seranga
psikomotor, tidak untuk seranganserangan kecil karena dapat
memprofokasi serangan.
DS : oral 1-2x sehari @ 100-300 mg.
4. ETOSUKSINIMIDA, Zarontin
Sangat efektif terhadap serangan
ringan, kerjanya panjang karena
praktis tidak terikat dg protein,
ekskresinya melalui ginjal.
DS : 2 x sehari @ 250-500 mg,

5.

DIAZEPAM ; Valium
Selain bersifat sebagai anksiolitika,
relaksan otot, hipnotik, juga berkhasiat
antikonvulsi. Maka digunakan sbg
obat status epileptikus dalam bentuk
injeksi.
DS : oral 2 3 x sehari @ 2 5 mg

6. KARBAMAZEPIN ; Tegretol
Senyawa trisiklik ini mirip imipramin,
Digunakan pada epilepsi grand mal dan
psikomotor dengan efektifitasnya sama
dengan fenitoin tetapi efek
sampingnya lebih ringan.
DS : Dimimun dengan dosis rendah dan
dinaikan berangsur-angsur sampai 2-3 x
sehari @ 200- 400 mg,

7.

ASETAZOLAMID, Diamox
Senyawa sulfonamid ini bersifat merintangi enzim
Carbonic Acid Dehidrase dan sering digunakan
sebagai diuretik. Khasiat anti konvulsinya
diperkirakan berdasarkan meningkatnya ekskresi
ion natrium dan bikarbonat serta darah bisa
,menjadi asam. Digunakan pada serangan
karena kerja fisik (berat).
DS : 2-4 x sehari @ 250 mg.

8. ASAM VALPROAT, Depakene

Derivat asam asetat ini daya anti konvulsinya
ditemukan secara kebetulan (Meunier - 1963),
sebagai obat pilihan pertama pada serangan
ringan, dalam kombinasi dengan obat lain dapat
digunakan untuk serangan grand mal
DS : Dimulai 3-4 x sehari @ 100-150 mg,berangsur
dinaikan sampai 2-3 x sehari @ 300-500 mg.

K EJA N G PA D A K A SU S EK LA M P SI
Pada kasus Eklampsia dapat diberikan

MgSO42 gr/jam dalam drip infus

Dextose 5% untuk pemelihaan sampai
sampai kondisi / tekanan darah stabil
(140-150 mmHg).
Bila timbul kejang, berikan dosis
tambahan MgSO4 2 gr iv sekurangkurangnya 20 menit setelah pemberian
terakhir. Bila masih tetap kejang,
berikan fenobarbital 250 mg im atau
Diazapam 10 mg iv atau amobarbital 35 mg/kgBB iv.

 Potensi setiap obat

(Rodrigues,2008)

Menguntungka
n
Merugikan

Interaksi
Obat
suatu keadaan
bilamana suatu obat
dipengaruhi oleh
penambahan obat lain
dan dapat
menimbulkan
pengaruh klinis

Faktor pengaruh jenis respon interaksi

(Rodrigues,2008):

konsentrasi obat
metabolit obat itu sendiri yang aktif
hubungan administrasi obat terhadap

respon dalam dua fase (farmakokintetik

dan farmakodinamik)
keadaan pasien dalam respon obat
juga diperlukan, seperti genetik, usia,
penyakit, dan adanya obat lain

Faktor frekuensidan prevalensi

interaksiobat (Bailie,G .,2004):
jumah obat yang diberikan secara

bersamaan dan kompleksitasnya

kepatuhan pasien,
keadaan hidrasi dan nutrisi pasien,
tingkat penurunan fungsi ginjal dan hati
pasien,
merokok,
penggunaan alcohol
genetik
dosis obat

Jenis InteraksiO bat (Bailie,G .,

2004):
1. Interaksi Farmakodinamik
2. Interaksi Farmakokinetik
3. Interaksi Farmasetik

O bat Antikonvulsan
(Rogaw ski,2004):
obat yang digunakan untuk

mengendalikan (mencegah)
kejang (konvulsi) atau
menghentikan seri kejang yang
berkelanjutan.

M ekanism e O bat Antikonvulsan

(Rogaw ski,2004):
mencegah timbulnya pelepasan listrik

yang abnormal pada pangkal sistem

saraf pusat, misalnya fenobarbital dan
kloronazepam.
Sasaran utama molekul
obat antikonvulsan
mengatur tegangan dari saluran sodium dan
komponen dari sistem GABA, termasuk reseptor
GABAA, GAT-1 transporter GABA, dan GABA
transaminase. Target lain mencakup mengatur
tegangan dari saluran kalsium , SV2A, dan 2

InteraksiO bat Antikonvulsan

(Tatro,2009)
Carbamaze
pine

Lamotrigine

Valproic
acid

Phenobarbit
al

Hydantoin

No Interaksi Obat
1

Efek

Carbamazepi Cimetidine Kadar

plasma
ne
carbamazepine
dan
Carbamaz Cimetid meningkat
toksisitas
epine*
ine*
meningkat
(eg,
(eg,
Tegretol)

Tagame
t)

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik

Cimetidine
menghambat
metabolism
carbamazepine
di hati

2
Delayed
Moderate
Suspected

Memantau
konsentrasi serum
carbamazepine,
mengamati kondisi
pasien
dengan
melihat
efek
toksisitas setelah
diberi cimetidine
dan
dilakukan
penyesuaian dosis.

Diskusi : kasus toksisitas interaksi carbamazepine dan cimetidine sudah banyak dilaporkan. Terjadi
Penurunan bersihan carbamazepine tetapi konsentrasi carbamazepine dalam serum tidak tercapai sesusai
kebutuhan. Terjadi sedikit penurunan efek carbamazepine tetapi efek cimetidine masih belum diketahui.
Interaksi ini akan penting ketika obat cimetidine diberikan bersamaan dengan carbamazepine selama 4
minggu pertama. Setelah konsentrasi carbamazepine dalam serum tercapai, cimetidine akan
mempengaruhi kerja carbamazepine. Simetidine tidak mempengaruhi dosis tunggal carbamazepine.

No Interaksi Obat

Efek

Carbamazepi Danazol
Carbamazepine
ne
dapat
Carbamaz Danazo meningkatkan
epine*
l* (eg, konsentrasi serum
(eg,
Danocr dan meningkatkan
Tegretol)
ine)
efek farmakologis
dan toksisitasnya

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik

Danazol
menghambat
metabolism
carbamazepine

2
Delayed
Moderate
Suspected

Hindari kombinasi
dengan obat lain.
Saat obat diberikan
pantau
kadar
carbamazepine
dalam
serum,
mengamati
efek
toksisitas
setelah
obat
diberikan,
perlu
adanya
penyesuaian dosis.

Diskusi : bersihan dari carbamazepine mengalami penurunan dan waktu paruhnya berkurang. Konsentrasi
carbamazepine serum meningkat 38% sampai 128 % dalam 30 hari. Ini dapat kembali membaik jika danazol
dihentikan atau dosisnya diturunkan.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

Carbamazepine
dapat
meningkatkan
konsentrasi serum
dan efek toksisitas
dapat terjadi

Diltiazem
2
Memantau
menghambat
Delayed konsentrasi
proses degradasi Moderate carbamazepine dan
metabolism
Suspected mengamati pasien
carbamazepine
dengan melihat efek
farmakologis
dan
toksisitas
dari
carbamazepine
setelah
diberikan
diltiazem.
Perlu
meningkatkan dosis
obat carbamazepin
setelah pemberian
obat
diltiazem
dihentikan.

Carbamazepi Diltiazem
ne
Carbamaz Diltiaze
epine*
m* (eg,
(eg,
Cardize
Tegretol)
m)

Signifikansi Management
Klinik

Diskusi : beberapa kasus menunjukkan adanya peningkatan konsentrasi carbamazepine dalam serum dan
toksisitas akibat dari interaksi antara carbamazepine dan diltiazem. Pada beberapa kasus terjadi peningkatan
dosis dalam terapi pemberian obat pada pasien, ini mengakibatkan efdek toksisitas menjadi semakin
meningkat. Toksisitas dapat berkurang jika kombinasi obat ini dapat dihentikan atau management kombinasi
yang lebih baik.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik

Meningkatkan
carbamazepine
dalam serum dan
toksisitas
dapat
terjadi

Secara
umum
fluxerine
menghambat
aktivitas
obat
lain,
secara
khusus interaksi
ini
belum
diketahui

2
Delayed
Moderate
Suspected

Carbamazepi Fluoxetine
ne
Carbamaz Fluoxet
epine*
ine*
(eg,
(Prozac
Tegretol)
)

Memantau
konsentrasi serum
carbamazepine saat
diberikan
secara
bersamaan.
Penyesuaian dosis

Diskusi : pada beberapa kasus yang telah dilaporkan memaparkan bahwa adanya peningkatan konsentrasi
carbamazepine dalam serum dan toksisitas meningkat ketika fluoxetine ditambahkan dalam kombinasi obat.
Sebuah studi in vitro menunjukkan bahwa dalam mikrosom hati terlihat adanya penghambatan metabolism
carbamazepine akibat dari fluoxetine.

No Interaksi Obat
5

Carbamazepi food
ne

Carbamaz
epine*(eg,
Tegretol)

Efek
Meningkatkan
konsentrasi
Grapefr carbamazepine
dalam
serum.
uit
Meningkatkan
efek farmakologis
dan juga toksisitas

Mekanisme
Adanya
penghambatan
metabolism
dinding
usus
dan
hati
(CYP3AP)

Signifikansi Management
Klinik
2
Delayed
Moderat
Suspected

Hindari pemberian
bersama
dengan
buah-buahan

Diskusi : Pada beberapa kasus telah memaparkan bahwa dengan adanya grape fruit saat pemberian
carbamazepine, maka konsentrasi carbamazepine dalam serum meningkat sehingga efek toksinya pun
menjadi meningkat, berbeda dengan saat pemberian carbamazepine dengan air.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

Carbamazepine
dapat
bersifat
toksik
dan
isoniazid bersifat
hepatotoksik

Isoniazid
2
menghambat
Delayed
kerja
Moderate
carbamazepine, Suspected
carbamazepine
dapat
meningkatkan
metabolism
isoniazid di hati

Carbamazepi Isoniazid
ne
Carbamaz Isoniazi
epine*
d* (eg,
(eg,
Nydrazi
Tegretol)
d)

Signifikansi Management
Klinik
Memantau
konsentrasi
carbamazepine
dalam
serum,
memantau
toksisitas.
Penyesuaian dosis
saat
pemakain
carbamazepine,
memantau
fungsi
hati saat diberikan
isoniazid

Diskusi: Konsentrasi enzim dalam hati meningkat setelah beberapa hari pemberian obat carbamazepine dan
isoniazid bersamaan. Walaupun telah dihentikan pemberian obat isoniazid pada pasien, konsentrasi enzim
dalam hati masih tetap tinggi setelah 3 hari maka akan kembali ke baseline.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

Meningkatka
n konsentrasi
carbamazepin
e
dan
toksisitasnya

Menghambat
1
metabolism
Rapid
carbamazepine
Mayor
dalam hati dan Established
menyebabkan
clearance
carbamazepine
menurun

Carbamazepi Macrolide
ne
Carbamaz Clarithromy
epine*
cin*
(eg,
(Biaxin)
Tegretol)
Erythromyci
n* (eg, EryTab)

Signifikansi Management
Klinik
Hindari kombinasi
obat, pertimbangkan
untuk
diberikan
obat anti infeksi
lainnya yang tidak
memberikan
interaksi

Troleandom
ycin* (Tao)

Diskusi: Pada salah satu kasus menunjukan bahwa adanya penurunaan konsentrasi saat obat eritromisin
dihentikan. Pada kasus lain memaparkan bahwa saat diberikan obat troleandomycin terjadi peningkatan efek
toksik menjadi aku hanya dalam 24 jam. Pada pasien yang diberi obat clarithromycin selama 10 hari
konsentrasi dari carbamazepine meningkat. Secara umum Pada beberapa kasus, perlu dilakukan penerapan
atau penyesuaian dosis untuk mengurangi efek toksik akibat dari interaksi yang terjadi. Efek toksik akan
hilang jika pemberian obat macrolida dihentikan.

No Interaksi Obat
8

Efek

Mekanisme

Signifikansi
Klinik
Carbamazepi Nefazodone Meningkatkan
Nefazodone
1
ne
efek farmakologis menghambat
Delayed
Carbamaz Nefazo dan efek toksisitas metabolism dari
Mayor
epine*
done*(
carbamazepine
Suspected
(eg,
Serzone
di
hati.
Tegretol)
)
Carbamazepine
menginduksi
metabolism
nefazodone

Management
Pemakaian bersama
nefazodone
dan
carbamazepine

Diskusi: Pada beberapa kasus dengan adanya pemberian kombinasi terjadi peningkatan konsentrasi
carbamazepine dalam serum, dan saat terjadi penurunan dosis carbamazepine konsentrasi dalam serum masih
tetap tinggi. Keadaan dapat kembali semula saat pemberian kombinasi dihentikan.
9 Carbamazepi Propoxyphe Meningkatkan
Propoxyphene
2
Hindari pemakaian
ne
ne
konsentrasi
menghambat
Rapid
propoxyphene
Carbamaz Propox carbamazepine
metabolism di Suspected karena
efek
epine*
yphene dalam serum dan hati
dan
toksisitasnya.
(eg,
* (eg, terjadinya
menurunkan
Memantau
Tegretol)
Darvon toksisitas
bersihan
konsentrasi
)
carbamazepine
carbamazepine
dalam serum saat
diberikan
propoxyphene
Diskusi: pada beberapa kasus dengan kombinasi dapat mengakibatkan terjadinya interaksi yang
mengakibatkan toksisitas pada neurologi. Dan dapat dihentikan jika kombinasi ini dihentikan.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

10 Carbamazepi Tricyclic
ne
Antidepressant
s
Carbamaz Amitriptyli
epine*
ne*
(eg,
Desipramin
Tegretol)
e*
(eg,
Norpramin
)

Meningkatkan
konsentrasi
serum
carbamazepine
,
efek
farmakologis
dan toksisitas

Tricyclic
antidepressant
dan
carbamazepine
bersaing dalam
metabolism di
hati

Doxepin*
(eg,
Sinequan)

Imipramine
*
(eg,
Tofranil)

Nortriptyli
ne*
(eg,
Pamelor)

Signifikansi Management
Klinik
2
Moderate
Probable

Lakukan
pemantauan
saat
pemberian
carbamazepine dan
tricyclic
antidepressants.
Penyesuaian dosis

Diskusi: Suatu penelitian menyatakan bahwa pada pasien yang diberikan imperamine dan carbamazepine,
dosis imeramine dibuat lebih rendah dari dosis carbamazepine. Secara umum untuk interaksi antara obat ini
terjadi peningkatan konsentrasi dan efek toksik dari obat-obat tersebut.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik

11 Carbamazepi Verapamil
ne
Carbamaz Verapa
epine*
mil*
(eg,
(eg,
Tegretol)
Calan)

Meningkatkan
konsentrasi serum
carbamazepine,
efek farmakologis
dan toksisitas

Verapamil
mengganggu
metabolism
carbamazepine

2
Delayed
Moderate
Suspected

Pantau konsentrasi
carbamazepine
serum, mengamati
pasien
dengan
melihat
toksisitas
yang
terjadi
sehingga efek dari
verapamil hilang.
Penyesuaian dosis
carbamazepine
hingga 40%-50%

Diskusi: saat diberikan secara bersama-sama pada beberapa kasus terlihat adanya peningkatan toksisitas
carbamazepine selama 36 -96 jam.

InteraksiO bat Antikonvulsan

(Tatro,2009)
Carbamaze
pine

Lamotrigine

Valproic
acid

Phenobarbit
al

Hydantoin

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

12 Lamotrigine

Kadar
serum
carbamazepine
menurun
dan
efeknya menurun.
Meningkatkan
toksisitas
dari
carbamazepine

Metabolism
2
lamotrigin
Delayed
meningkat dan Moderate
efek toksiknya Probable
meningkat

carbamaze
pine
Lamotrigi Carbam
ne* (eg,
azepine
Lamictal)
* (eg,
Tegretol
)

Signifikansi Management
Klinik
Penyesuaian dosis
lamotrigine. Amati
parameter
klinis
saat
pemberian
obat. Amati efek
toksisitas
yang
terjadi.

Diskusi : pada beberapa kasus membuktikan bahwa carbamazepine dapat menurunkan konsentrasi dari
lamptrigine. Dengan adanya penyesuaian dosis kombinasi ini dapat berlangsung lebih baik.

No Interaksi Obat

Efek

Mekanisme

13 Lamotrigine Valproic acid

Lamotrigi Divalproex
ne* (eg,
Sodium*
Lamictal)
(eg,
Depakote)

Konsentrasi
valproic acid
dalam serum
menurun
sedangkan
konsentrasi
lamotrigin
meningkat
dan toksisitas
pun
meningkat

Valproic
acid
2
dapat
Delayed
menghambat
Moderate
metabolism
Probable
lamotrigine

Valproate
Sodium*
(eg,
Depacon)

Valproic
Acid* (eg,
Depakene)

Signifikansi Management
Klinik
Pasien
yang
mendapat
terapi
antiepilepsi
gabungan
harus
memperhatikan
dosis dan efeknya.

Diskusi: beberapa kasus menunjukkan adanya penurunan kadar asam valproic 25%. Pada beberapa pasien,
asam valproat dapat mengurangi pembersihan total dari lamotrigin selama 21% dan waktu paru eliminasi
meningkat 37,4-48,3 jam.

InteraksiO bat Antikonvulsan

(Tatro,2009)
Carbamaze
pine

Lamotrigine

Valproic
acid

Phenobarbit
al

Hydantoin

No Interaksi Obat

14

Barbiturate

Phenobar
bital*

Primidone
(eg,
Mysoline)

valproic
acid

Divalpr
oex
Sodium
(Depak
ote)

Valproi
c Acid*
(eg,
Depake
ne)

Efek

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik

Konsentrasi
barbiturate dalam
plasma
meningkat , efek
farmakologisnya
meningkat
dan
efek
yang
merugikan
meningkat

Valproic
acid
2
menghambat
Delayed
metabolism
Moderate
Phenobarbital
Established

Memantau
konsentrasi
barbiturate
serum.
barbiturate
dikurangi.

dalam
Dosis
perlu

Diskusi: metabolism dari fenobarbital akan dihambat dengan adanya asam valproat. Dalam suatu peneltian,
perlu dilakukan penurunan dosis fenobarbital sebesar 30 % ketika asam valproat diberikan. Hal ini terjadi
karena parameter klinis yang terjadi tidak sesuai.

InteraksiO bat Antikonvulsan

(Tatro,2009)
Carbamaze
pine

Lamotrigine

Valproic
acid

Phenobarbit
al

Hydantoin

No Interaksi Obat

Efek

15

Penurunan
konsentrasi
valproic acid
dan
peningkatan
konsentrasi
carbamazepin
e

Valproic acid

Carbamazepin
e
Divalproe Carbamaze
x
pine* (eg,
Sodium*
Tegretol)
(Depakote
)

Valproate
Sodium*
(eg,
Depacon)

Valproic
Acid* (eg,
Depakene)

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik
2
Delayed
Moderate
Established

Memantau kadar
serum, mengamati
pasien
dengan
melihat
aktivitas
kejang
dan
toksisitas dari obat
selama 1 bulan
baik
sesudah
minum obat atau
sebelum
minum
obat.

Diskusi: carbamazepine dapat menurunkan kadar serum dan meningkatkan pembersihan asam valproat.
Carbamazepine dapat meningkatkan metabolism asam valproat di hati. Dan bebarapa kasus menyebabkan
adanya hepatotoksik akibat dari interaksi yang terjadi.

No Interaksi Obat

Efek

16 Valproic Acid Cholestyra

mine
Divalproe Cholest
x Sodium
yramin
(Depakote
e* (eg,
)
Questr
an)
Valproic
Acid*
(eg,
Depakene
)

Bioavailibilitas
dan
konsentrasi
valproic
acid
dalam
serum
menurun.
Efek
farmakologisnya
menurun

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik

Cholestyramin
2
e mengganggu Delayed
proses
Moderate
absorpsi
Suspected
valprooic acid
dalam GI

Memantau

parameter
klinispasien
dan
melakukan
penyesuaian dosis

Diskusi: pemberian asam valproat bersamaan dengan cholestyramine mengakibatkan penurunan 21 % puncak
konsentrasi serum asam valproat dan penurunan 15 % AUC asam valproat.

No Interaksi Obat

Efek

17 Valproic acid Felbamate

Divalproe Felbam
x
ate*(Fe
Sodium*(
lbatol)
Depakote
)

Konsentrasi
Menghambat
valproic
acid metabolism
dalam
serum valproic acid
meningkat
dan
adanya toksisitas

Valproate
Sodium
(eg,
Depacon)

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik
2
Delayed
Moderate
Probable

Penyesuaian dosis
valproic acid dan
felbamate.
Pemantauan
konsentrasi
valproic acid

Valproic
Acid*
(eg,
Depakene
)

Diskusi: kadar asam valproat dan AUC meningkat sebagai akibat dari penurunan bersihan dari felbamate.
Felbamate dapat mempengaruhi peningkatan protein plasma asam valproat akibat adanya metabolism yang
dihasilkan.

No Interaksi Obat

Efek

18

Peningkatan
Aspirin merubah
2
fraksi
bebas jalur metabolism Delayed
dari valproic dari valproic acid Moderate
acid sehingga
Suspected
muncul racun
yang
dihasilkan

Valproic Acid
Salicylate
Valproic
Aspirin*
(eg,

Acid* (eg,
Bayer)
Depakene)
Bismuth

Subsalicylate
(eg,
PeptoBismol)

Magnesium
Salicylate (eg,
Doan's)

Salsalate
Amigesic)

Sodium
Thiosalicylate

Mekanisme

Signifikansi Management
Klinik
Ketika
aspirin
diberikan
bersamaan
dengan valproic acid
maka perlu dilakukan
pemantauan
pada
pasien dengan melihat
konsentrasi
dalam
serum dan efek toksik
yang dihasilkan

(eg,

Diskusi : secara in vitro asam salisilat memiliki sifat yang sama dengan asam valproat. Aspirin terbukti mengganggu proses
metabolism asam valproat pada beberapa kasus. Toksisitas terjadi setelah aspirin terurai di dalam serum. Kadar konsentrasi asam
valproat dapat berkurang jika pemberian aspirin dihentikan.

InteraksiO bat Antikonvulsan

(Tatro,2009)
Carbamaze
pine

Lamotrigine

Valproic
acid

Phenobarbit
al

Hydantoin

No

Interaksi Obat

Hydantoins

Ethotoin(Peganone)

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Mephenytoin

Phenytoin
(eg, Dilantin)

Efek

Amiodarone

Amiodarone
(Cordarone)

Peningkatan konsentrasi
hydantoin dalam
serum dengan
gejala toksisitas.
Hydantoins dapat
menurunkan kadar
amiodarone dalam
serum.
(Tatro,2009)

Mekanisme

Penurunan
metabolisme
hydantoins dan
peningkatan
metabolisme
amiodarone.
(Tatro,2009)

Signifikansi
Klinik

Management

2
Delayed
Moderate
Probable

Memantau
konsentrasi obat
dan pasien diamati
terhadap toksisitas
atau hilangnya
efek terapetik saat
kombinasi obat ini
digunakan.
Lakukan
penyesuaian
dosis.Karena efek
mungkin
tertunda selama
beberapa minggu.
Pemantauan jangka
panjang
diperlukan.
(Tatro,2009)

Diskusi: Konsentrasi fenitoin dalam serum meningkat sebanyak 2 kali lipat dengan gejala toksisitas (misalnya, ataksia, nistagmus, lesu, vertigo)
ketika amiodarone diberikan pada pasien yang sebelumnya memiliki konsentrasi phenytoin dalam serum yang stabil. Amiodarone dapat
menghambat metabolisme fenitoin di hati dan meningkatkan waktu paruh fenitoin sebesar 30% menjadi 150% dan mengurangi clearance
oleh 25% sampai 61%. Sebuah studi dosis tunggal pada 7 pasien sehat memperlihatkan bahwa amiodarone dapat menurunkan klirens fenitoin
dari 1,57-1,17 L / jam dengan perubahan ikatan protein. Fenitoin dan amiodarone sangat mudah terikat protein, dimana dengan adanya fenitoin
dapat meningkatkan pengikatan amiodarone terhadap protein (Tatro, 2009).

Anticoagulants

Hydantoins

Ethotoin(Peganone)

Dicumarol

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Warfarin
(eg, Coumadin)

Phenytoin
Dilantin)

(eg,

Efek

Mekanisme

Peningkatan konsentrasi Mekanisme belum

hydantoin dalam
diketahui secara
serum dengan
pasti (Tatro,2009).
kemungkinan toksisitas,
serta peningkatan
risiko pendarahan
(Tatro,2009)

Signifikansi
Klinik

Management

2
Delayed
Moderate
Probable

Memantau pasien
untuk tanda-tanda
atau gejala respon
untuk hydantoins
atau antikoagulan
saat menerima
kombinasi
atau ketika
memulai atau
menghentikan obat
(Tatro,2009)

Diskusi: Suatu penelitian menyebutkan peningkatan konsentrasi fenitoin dalam serum yang disertai dengan gejala toksisitas bila diberikan
bersamaan dengan warfarin. Namun pada penelitian ini tidak diukur konsentrasi serum sehingga perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai
interaksi antara antikoagulan dan fenitoin. Fenitoin dapat meningkatkan waktu protombin ketika diberikan kepada pasien yang sedang
menggunakan terapi warfarin, sehingga dapat menyebabkan pendarahan yang cukup parah. Mekanisme ini belum diketahui secara pasti, namun
fenitoin dapat menggantikan warfarin pada sisi aktif protein yang berikatan dengan warfarin sehingga dapat meningkatkan metabolisme
(Tatro,2009).

3
Hydantoins

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Phenytoin
Dilantin)

Antineoplastic

Bleomycin
(eg,Blenoxane)

(eg,

Carboplatin

Carmustine
BiCNU)

Cisplatin

Methotrexate (eg,
Trexall)

Vinblastine
Velban)

(eg,

Efek

Mekanisme

Signifikansi
Klinik

Management

Konsentrasi fenitoin
dalam serum
mungkin akan menurun,
yang mengakibatkan
hilangnya efek terapi
(Tatro,2009).

Penurunan absorpsi
atau peningkatan
metabolisme fenitoi
n
(Tatro,2009).

2
Delayed
Moderate
Suspected

Memantau fenitoin
dalam serum
dan menyesuaikan
dosis fenitoin
dengan tepat.
IV fenitoin
mungkin berguna.
(Tatro,2009)

(eg,

Diskusi : Penurunan konsentrasi fenitoin terjadi jika diberikan pada pasien yang sedang melakukan kemoterapi. Dalam suatu penelitian
disebutkan bahwa penyerapan fenitoin menurun secara signifikan menjadi 22%. Suatu penelitian menyebutkan bahwa penurunan konsentrasi
serum bila diberikan pada dosis IV dan suatu studi farmakokinetik menyebutkan peningkatan metabolism fenitoin (Tatro,2009).

Hydantoins

Chloramphenicol

Ethotoin(Peganone)

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Phenytoin
Dilantin)

(eg,

Chloramphenicol
(eg,
Chloromycetin)

Efek

Mekanisme

Signifikansi
Klinik

Management

Peningkatan konsentrasi
fenitoin dalam
serum dengan potensi
toksisitas.
Konsentrasi
kloramfenikol
juga dapat berubah.
(Tatro,2009).

Perubahan dalam
metabolisme fenitoi
n
(Tatro,2009).

2
Delayed
Moderate
Suspected

Jika kloramfenikol
Harus digunakan
pada pasien yang
menggunakan
fenitoin, monitor
konsentrasi serum
untuk kedua
obat dan
menyesuaikan
dosis
sesuai kebutuhan
(Tatro,2009).
.

Diskusi : Kloramfenikol dapat meningkatkan konsentrasi fenitoin serum pada beberapa pasien, seiring dengan gejala toksisitas pada fenitoin.
Sebuah studi retrospektif menyatakan bahwa pasien yang menggunakan fenitoin dan kloramfenikol memiliki insiden yang lebih besar terhadap
toksisitas fenitoin dibandingkan dengan pasien yang menggunakan fenitoin dengan tetrasiklin atau dengan kloramfenikol. Meskipun
tidak spesifik penelitian ini namun diduga bahwa kloramfenikol dapat mengganggu metabolism fenitoin.
Dalam studi lain, semua dari 11 pasien yang menerima fenitoin dan kloramfenikol memiliki konsentrasi kloramfenikol pada serum dengan
puncak yang toksik dibandingkan dengan 9 dari 17 pasien yang menerima kloramfenikol. Fenitoin memiliki efek yang kompleks terhadap
kloramfenikol dengan cara menginduksi enzim mikrosomal hepatik dan bersaing dalam pengikatan sel-sel hepatosit (Tatro,2009).

Hydantoins

Carbamazepine

Ethotoin(Peganone)

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Mephenytoin

Phenytoin
Dilantin)

(eg,

Efek

Fenitoin mengurangi
Carbamazepin (eg, konsentrasi
Tegretol)
karbamazepin dalam
serum.
Efek dari
karbamazepin pada
fenitoin adalah
bervariasi.
(Tatro,2009).

Mekanisme

Kemungkinan
perubahan dalam
metabolisme,
termasuk
peningkatan
metabolisme dari
karbamazepin yang
dihasilkan
dari induksi enzim.
Karbamazepin
dapat mengurangi
bioavailabilitas
fenitoin.
(Tatro,2009).

Signifikansi
Klinik

Management

2
Delayed
Moderate
Suspected

Memantau
konsentrasi serum k
edua obat, terutama
ketika memulai
atau menghentikan
obat.
Alter dosis yang
diperlukan untuk
mempertahankan
efek terapi dan
menghindari
toksisitas.
(Tatro,2009).

Diskusi : Fenitoin dapat mengurangi konsentrasi karbamazepin dalam serum, karena akibat induksi enzim. Pengaruh karbamazepin terhadap
fenitoin lebih bervariasi. Tidak ada penjelasan jelas untuk hasil yang bervariasi. Meskipun enzim yang diinduksi oleh karbamazepin dapat
menyebabkan penurunan konsentrasi fenitoin dalam serum, ada juga bukti bahwa karbamazepin dapat mengurangi bioavaibilitas fenitoin. Suatu
penelitian ditemukan bahwa karbamazepin dapat meningkatkan kadar fenitoin,fenitoin yang kadar konsentrasinya tinggi
ini kemudian menginduksi metabolisme karbamazepin , sehingga konsentrasi karbamazepin rendah dari yang diharapkan. Suatu penelitian
melaporkan bahwa toksisitas fenitoin dapat terjadi pada konsentrasi fenitoin yang tinggi (Tatro,2009).

Hydantoins

Cimetidine

Ethotoin (Peganone)

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Phenytoin
Dilantin)

(eg,

Cimetidine
Tagamet)

Efek

(eg,

Peningkatan konsentrasi
hydantoin dalam serum,
meningkatkan
efek farmakologis
(Tatro,2009).

Mekanisme

Signifikansi
Klinik

Management

Penghambatan
Metabolisme
simetidin di hati
(Tatro,2009).

2
Delayed
Moderate
Established

Memantau level
Hydantoin dalam
serum
dan mengamati
respon
pasien ketika
memulai atau
menghentikan
simetidin.
Sesuaikan dosis
hydantoin sesuai
kebutuhan.
(Tatro,2009).

Diskusi : Dalam studi dan laporan kasus yang melibatkan pasien epilepsi yang menerima pengobatan dengan fenitoin, pemberian
bersamaan simetidin secara konsisten menghasilkan peningkatan level serum fenitoin dan gejala toksisitas fenitoin diamati pada beberapa pasien.
Temuan serupa, dengan tingkat peningkatan sebagai sebanyak 140%,diamati secara retrospektif terhadap pasien rawat inap yang
menerima simetidin dan fenitoin secara bersamaan, pasien non-epilepsi yang diberikan fenitoin untuk indikasi neurologis atau jantung dan pada
sukarelawan sehat menerima simetidin (400 sampai 2.400 mg / hari) dan fenitoin (250 atau 500 mg sebagai dosis tunggal). Ada bukti bahwa
peningkatan tingkat fenitoin dalam serum tergantung dosis (Tatro,2009).

Hydantoins

Disulfiram

Ethotoin (Peganone)

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Phenytoin
Dilantin)

(eg,

Disulfiram
(Antabuse)

Efek

Level hydantoin dalam

serum dapat meningkat,
mengakibatkan
peningkatan dalam efek
farmakologis
dan toksisitas
dari hydantoins
(Tatro,2009).

Mekanisme

Signifikansi
Klinik

Management

Disulfiram
2
Memantau level
menghambat
Rapid
hydantoin dalam
enzim mikrosomal
Moderate serum dan
hati yang
Established mengamati pasien
memetabolisme
untuk toksisitas
hydantoins.
hydantoin
Selain itu,
atau penurunan
disulfiram dapat
aktivitas hydantoin
mengganggu laju
jika disulfiram
eliminasi hydantoins
ditambah
dengan mekanisme
atau dihentikan
kompetitif
dari regimen
(Tatro,2009).
pengobatan.
Sesuaikan dosis
hydantoin sesuai
kebutuhan
(Tatro,2009).

Diskusi : Beberapa studi dan sejarah kasus telah menunjukkan bahwa disulfiram pemberian bersamaan secara signifikan meningkatkan
kadar fenitoin serum, yang dapat mengakibatkan toksisitas fenitoin Dalam sebuah penelitian terhadap 4 pasien epilepsi yang
menerima pengobatan jangka panjang dengan fenitoin, pemberian bersamaan disulfiram menghasilkan 100 sampai 500% % peningkatan level
fenitoin dalam serum. Peningkatan ini cepat, terjadi dalam waktu 4 jam dari dosis pertama disulfiram. Level fenitoin meningkat sepanjang
perjalanan 9-hari terapi dan terus meningkat selama beberapa hari setelah disulfiram dihentikan. Dalam penyelidikan lain, kenaikan 73%
pada t dan penurunan 34% dalam tingkat clearance metabolisme fenitoin diamati pada 5 relawan setelah pemberian bersamaan disulfiram
(Tatro,2009).

13

Hydantoins

Isoniazid

Ethotoin (Peganone)

Fosphenytoin
(Cerebyx)

Phenytoin
Dilantin)

(eg,

Isoniazid
Nydrazid)

Efek

Konsentrasi hydantoin
(eg, dalam serum dapat
meningkat,
menghasilkan
peningkatan efek
farmakologis
dan toksisitas
dari hydantoins.
Dalam dosis terapi
umum, toksisitas fenitoin
tampaknya paling
menonjol pada pasien
yang asetilator lambat
isoniazid.
(Tatro, 2009).

Mekanisme

Isoniazid
menghambat
enzim mikrosomal
hati yang
memetabolisme
hydantoins
(Tatro, 2009).

Signifikansi
Klinik

Management

2
Delayed
Moderate
Established

Memantau
konsentrasi
hydantoin dalam
serum
dan mengamati
pasien untuk
toksisitas
hydantoin atau
penurunan
aktivitas hydantoin
jika Isoniazid dita
mbah
atau dihentikan
dari regimen
pengobatan.
Sesuaikan dosis
hydantoin sesuai
kebutuhan.
(Tatro, 2009).

Diskusi: Interaksi ini sudah banyak diketahui, dengan dokumentasi yang diperoleh dari studi klinis dan kasus
reports. Insiden pasien mengalami toksisitas SSP saat menerima fenitoin dan isoniazid bersamaan berkisar dari 11% menjadi 27%, dibandingkan
dengan 3% dari pasien diberikan fenitoin saja. Pasien yang telah menerima fenitoin 300 mg setiap hari selama bertahun-tahun tanpa efek
samping dapat menimbulkan gejala toksisitas setelah pemberian isoniazid. Isoniazid menghambat secara reversibel metabolisme fenitoin.
Toksisitas fenitoin selama pemberian bersamaan isoniazid tampaknya terjadi terutama pada pasien yang memiliki asetilator lambat isoniazid
(Tatro, 2009).

No
1

Nama obat
Carbamazepin

Diazepam

Phenytoin

Mekanisme solusi

Aturan minum

Meningkatkan produksi
empedu,
meningkatkan disolusi &
absorbsi.

Diminum bersama
makanan

Meningkatkan enterohepatik,
disolusi
Tidak ada
sekunder pada sekresi asam
lambung.
Menunda pengosongan
lambung, Meningkatka
n produksi empedu,
meningkatkan disolusi &
absorbsi.

Diberikan pada
saat
makan pagi, siang
dan malam

INTERAKSI OBAT ANTI KONVULSI DENGAN VITAMIN

Vit D dengan fenitoin (dilantin), akibatnya efek vit D berkurang.

Obat dengan Enzim

Beberapa obat (misalnya fenobarbital, carbamazepine,
meningkatkan
aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme obat.
Carbamazepine harus terus ditingkatkan agar tetap berada
dalam rentang steady state, karena setiap pemberian
berulang dari carbamazepine akan meningkatkan produksi
dari enzim CYP3A4 yang berpengaruh pada peningkatan laju
klirens dari carbamazepine.

INTERAKSI OBAT DENGAN OBAT HERBAL

Penghambatan absorbsi
Penggunaan bahan penyusun ramuan yang
mengandung tanin misal teh, buah jati belanda, kayu
rapat. Tanin akan bereaksi dengan protein dan
membentuk senyawa yang melapisi dinding usus.
Keadaan tersebut akan menghambat absorpsi
kandungan zat aktif lain, misal protein, vitamin,
mineral. Bahkan pada dosis besar bisa menimbulkan
konstipasi atau malnutrisi.
Pengurangan waktu transit di usus
Penggunaan bahan penyusun ramuan yang
mengandung Antrakinon atau serat larut air akan
mengurangi waktu transit obat lain dalam usus.
Antrakinon bersifat laksansia yaitu mempermudah
pengeluaran feses. Contoh tanaman yang
mengandung antrakinon adalah senna dan lidah

CONTOH INTERAKSI OBAT HERBAL-OBAT

KONVENSIONAL
Evening primrose oil dan borage tidak boleh
digunakan dengan antikonvulsan karena mereka
mungkin melemahkan ambang kejang.
Shankapulshpi, suatu sediaan Ayurvedic, dapat
menurunkan kadar fenitoin serta mengurangi
khasiat obat.
Valerian tidak boleh digunakan bersamaan dengan
obat tidur karena sedasi berlebihan dapat terjadi.
Kava bila digunakan dengan alprazolam bisa
mengakibatkan koma.
Akar valerian mengandung valepotriate yang
berefek sedatif. Biji Pala mengandung miristisin
yang juga bersifat sedative. Jika digabung efek

DAFTAR PUSTAKA

Bailie, George R., Curtis A. Johnson, Nancy A. Mason, dan Wendy L. St. Peter. 2004.
Medfacts, Pocket Guide of Drug Interaction, 2nd Edition. International: Bone Care
International.

Dalimunthe, Aminah. 2009. Interaksi pada Obat Antiikroba. Medan: Departement

Farmakologi Fakultas Farmasi Universitas Sumatra Utara. Available at:
repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/3612/1/10E00503.pdf (diakses pada tanggal
24 Maret 2012).

Miller, LG., 1998, Herbal Medicinals: Selected Clinical Considerations Focusing on Known or
Potential Drug-Herb Interactions, Arch Intern Med.;158:2200-11

Rodrigues, A. David (ed.). 2008. Drug-Drug Interaction, 2nd Edition, Volume 179. New
York: Infroma Healthcare USA, Inc.

Rogawski MA, Lscher W (July 2004). The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat. Rev.
Neurosci. 5 (7): 55364. doi:10.1038/nrn1430. PMID15208697

Tatro,D. 2009. Drug Interaction Fact. Wolter Kluwers Health Inc.