JOURNAL READING

Effect of BCG Vaccination Against Mycobacterium tuberculosis

Infection in Children: systematic review and meta-analysis

Disusun oleh :
Zahra Puspita, S.Ked
110.2011.301

Pembimbing :
Dr. Argo, Sp.A

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
RSUD DR. DRADJAT PRAWIRANEGARA

ABSTRAK
Tujuan :
Untuk menentukan apakah vaksin BCG mampu melindungi anak-anak dari infeksi kuman
Mycobacterium tuberkulosis yang ditentukan dengan alat uji pelepasan interferon (IGRA).
Desain Penelitian :
Berupa tinjauan meta-analisis sistematis. Pencarian sumber data elektronik dimulai dari tahun
1950 sampai November 2013, pemeriksaan daftar referensi, pencarian sumber jurnal, dan
menghubungi para ahli.
Lokasi :
Lokasi pemukiman warga dan rumah tangga.
Kriteria inklusi :
Anak-anak usia < 16 tahun yang sudah divaksin BCG dan belum divaksin BCG yang diketahui
sedang terpapar dengan pasien TB paru aktif. Anak-anak ini kemudian diskrining terhadap
infeksi M.tuberkulosis menggunakan alat uji pelepasan interferon .
Pengambilan data :
Hasil studi yang berkaitan dengan ketepatan diagnosis akan diambil untuk penelitian dan
perkiraan risiko akan dikombinasikan dengan meta-analisis efek acak.
Hasil :
Analisis utama mencakup sebanyak 14 penelitian dan 3855 peserta. Perkiraan risk ratio
keseluruhan adalah 0.81, yang menunjukkan efektivitas proteksi vaksin terhadap infeksi TB
hanya sebesar 19% pada anak-anak yang divaksin setelah terpapar dibandingkan dengan anakanak yang tidak divaksin. Efek proteksi yang diamati ternyata hasilnya sama ketika
menggunakan 2 alat uji pelepasan interferon (yaitu ELISpot dan QuantiFERON). Analisis
dibatasi hanya pada 6 penelitian saja (n = 1745) yang berisi informasi tentang berkembangnya
infeksi TB menjadi kasus TB aktif saat pemeriksaan skrining yang menunjukkan proteksi vaksin
BCG terhadap infeksi TB sebesar 27% dibandingkan dengan efek proteksi BCG terhadap kasus
TB aktif yaitu sebesar 71%. Di kalangan peserta yang terinfeksi, efek proteksi vaksin BCG
terhadap berkembangnya kasus TB aktif sebesar 58%.

Kesimpulan :
Efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tuberkulosis sama besarnya dengan efek proteksi
vaksin terhadap perkembangan infeksi TB menjadi kasus TB aktif.
PENDAHULUAN
Vaksin BCG telah menjadi subyek berbagai penelitian efektivitas dan berbagai penelitian
epidemiologis selama lebih dari puluhan tahun. Berbagai penelitian tersebut menunjukkan bahwa
vaksin BCG memiliki efektivitas proteksi sebesar 60-80% terhadap bentuk parah dari TB pada
anak-anak, terutama meningitis, dan efektivitasnya pun terhadap TB paru beranekaragam sesuai
wilayah geografis. Vaksin BCG cenderung tidak memberi perlindungan terhadap penyakit TB,
saat diberikan pada orang yang telah terinfeksi atau tersensitisasi dengan lingkungan yang penuh
kuman TB, sehingga mampu menjelaskan mengapa efek proteksi vaksin BCG berbeda-beda
secara geografis. Sampai saat ini, masih belum dapat dipastikan apakah efek proteksi vaksin
BCG terhadap penyakit adalah karena kemampuannya dalam mencegah infeksi TB atau hanya
sebatas mencegah berkembangnya infeksi TB menjadi kasus TB aktif.
Sedikitnya bukti yang menunjukkan efektivitas vaksin BCG terhadap infeksi M
tuberkulosis disebabkan karena terbatasnya penerapan uji kulit tuberkulin dalam praktik medis.
Uji tuberkulin pada dasarnya tidak bisa membedakan apakah respon positif yang timbul
disebabkan oleh infeksi M.tb atau karena reaksi vaksinasi BCG sebelumnya atau karena infeksi
mikobakteri non-TB. Uji pelepasan interferon (IGRA) berbasis sel T yang baru-baru ini
dikembangkan, mampu mendeteksi infeksi M.tuberkulosis dan membedakannya dari reaksi
vaksinasi BCG sebelumnya serta dari infeksi mikobakteri non-TB, sehingga dengan
menggunakan uji ini maka akan memungkinkan untuk meneliti efek proteksi vaksin BCG
terhadap infeksi M tuberkulosis. Seandainya vaksin BCG terbukti mampu melindungi dari
infeksi TB, maka penggunaan vaksin ini akan sangat terlibat dalam berbagai program imunisasi
saat ini, serta sangat berperan juga dalam pengembangan vaksin TB terbaru di masa yang akan
datang.
Dalam tinjauan sistematis ini peneliti membahas tentang bukti-bukti dari efek proteksi
vaksin BCG terhadap infeksi M.tuberkulosis, dibandingkan dengan efek proteksinya terhadap
kasus TB aktif, di lokasi dimana anak-anak diduga telah terpapar M. tuberkulosis. Perbandingan

ini menilai derajat vaksinasi BCG peserta sebelum paparan yaitu hasilnya negatif pada uji
pelepasan interferon . Peneliti juga mempertimbangkan beberapa faktor yang mampu
mengacaukan hasil pengitungan dari efek proteksi vaksin BCG, yaitu : garis lintang, usia yang
dianjurkan vaksin di daerah dimana penelitian diadakan, jenis alat uji yang digunakan, dan
kualitas studi. Saat tersedia cukup informasi, maka peneliti akan memilih efek proteksi BCG dari
perkembangan awal infeksi TB sampai menjadi kasus TB aktif selama pemeriksaan skrining.
METODE PENELITIAN
Pencarian dan Pengambilan Data
Peneliti mencari di Embase (dari tahun 1980 sampai November 2013), Medline (dari
tahun 1950 sampai November 2013), dan juga di perpustakaan Cochrane, begitu juga dengan
pencarian daftar referensi dari artikel dan abstrak dari pertemuan ilmiah yang diperoleh. Strategi
pencarian tidak dibatasi oleh bahasa atau tahun. Peneliti menggunakan istilah pencarian berikut,
disesuaikan dengan masing-masing sumber data agar sesuai : BCG, Bacillus Calmette Guerin,
tuberculosis, TB, interferon release assay, IGRA, ELI Spot, T-Spot TB, dan QuantiFERON.
Peneliti juga meninjau perpustakaan pribadi milik tim peneliti. Dua orang peninjau (AR dan ME)
secara bebas menyaring judul-judul dan abstrak (bila tersedia) dari berbagai hasil pencarian dan
studi yang sudah diperoleh untuk mengarahkan pencarian pada artikel dengan teks lengkap.
Adanya perselisihan dipecahkan dengan meminta pendapat peninjau ketiga (IA) untuk
penyelesaiannya sampai tercapai mufakat (konsensus) di setiap tahap penyaringan data.
Informasi diambil dalam bentuk data pra uji yang mencakup rincian penelitian (penulis,
tahun, daerah geografis, desain penelitian, besarnya sampel), populasi penelitian (rerata usia,
jenis kelamin dan lokasi), paparan (metode pengukuran dan waktu), serta dua hasil yang diukur,
yaitu: uji pelepasan interferon (yang merupakan perwakilan dari infeksi M.tuberkulosis) dan
kasus tuberkulosis aktif (melalui pelaporan). Saat informasi yang berkaitan ada yang terlewat
atau hilang, peneliti akan menghubungi penulis dari studi tersebut melalui email. Untuk beberapa
studi, hasil utama yang dicantumkan bukanlah mengenai infeksi M.tb namun justru data hasil uji
pelepasan interferon yang telah dikumpulkan. Sehingga untuk studi semacam ini, peneliti
menghubungi penulis studi tersebut untuk memperoleh data mentahnya.
Kriteria Inklusi :

Berbagai studi yang memenuhi kriteria berikut ini dimasukkan dalam analisis :

Peserta diketahui saat ini sedang terpapar dengan penderita TB paru. Peneliti menduga dalam
studi tersebut, rendahnya laju infeksi pada anak yang divaksin BCG dibanding dengan anak
yang tidak divaksin BCG berhubungan dengan efek proteksi vaksin BCG bukan karena

kurangnya paparan kuman TB.

Peserta adalah anak-anak usia < 16 tahun, meliputi anak-anak yang sudah pernah mendapat

vaksin BCG maupun anak-anak yang belum pernah divaksin BCG.

Semua peserta diskrining terhadap infeksi M.tb dengan menggunakan uji pelepasan interferon
; bisa berupa kuantifikasi interferon berbentuk tabung (QuantiFERON) maupun
penghitungan jumlah sel T pelepas interferon (ELISpot).

Kriteria Eksklusi :
Peneliti mengeluarkan semua studi yang mana uji pelepasan interferon digunakan
hanya pada anak-anak yang uji kulit tuberkulinnya positif, atau pada peserta yang diskrining
bukan menggunakan uji pelepasan interferon , atau ketika studi hanya membahas tentang kasus
tuberkulosis aktif atau hasil studi hanya berfokus pada uji kulit tuberkulin saja atau ketika studi
dilakukan terhadap hewan.
Penilaian Kualitas Untuk Studi Perorangan
Dua tim peninjau (AR dan ME) menilai aspek-aspek yang menentukan kualitas dari
masing-masing studi yang dipilih dengan menggunakan suatu versi modifikasi skala NewcastleOttawa yang memang berfungsi dalam menilai studi kohort observasional. Skala tersebut
memberikan maksimal 9 poin untuk masing-masing kategori berikut ini, yaitu : 4 poin untuk
kecukupan dalam menyeleksi peserta penelitian, 2 poin untuk kecukupan dalam membandingkan
penelitian berdasarkan desain dan analisisnya, dan 3 poin untuk kecukupan dalam menetapkan
hasil penelitian. Peneliti menetapkan suatu studi berkualitas tinggi bila nilainya 66.6%, kualitas
sedang (33.3-66.6%), dan kualitas rendah (<33.3%). Adanya ketidakcocokan dalam penilaian
kualitas akan dibahas dan dipecahkan oleh dua orang tim peninjau.
Definisi

Paparan terhadap kuman TB didefinisikan sebagai kontak erat peserta penelitian dengan
penderita TB paru aktif yang telah dipastikan oleh dokter.

Infeksi TB didefinisikan sebagai hasil positif dari uji pelepasan interferon pada anak-anak
yang berkontak dengan kuman TB, terlepas dari apakah mereka mempunyai tanda-tanda
tuberkulosis aktif atau tidak. Peserta dengan status tak dapat ditentukan dikeluarkan dari

analisis.
Penyakit TB didefinisikan sebagai adanya tuberkulosis aktif (menurut penulis) dengan atau
tanpa hasil positif pada uji pelepasan interferon . Hasil dari infeksi TB maupun kasus TB
aktif diperoleh langsung saat pemeriksaan skrining pasca paparan kuman TB. Sedikit kasus
tambahan mungkin telah diikutsertakan sebagai suatu wabah, yang penyelidikannya telah
dikerjakan selama lebih dari beberapa minggu.

Sintesis Hasil Penelitian

Analisis Utama Proteksi vaksin BCG terhadap infeksi TB
Analisis utama penelitian ini berfokus pada apakah vaksin BCG yang diberikan sebelum
paparan berhubungan dengan hasil negatif dari uji pelepasan interferon pada anak-anak yang
berkontak erat dengan penderita TB yang infeksius. Peneliti menggunakan data berpasangan
untuk mengkategorikan peserta menjadi peserta yang divaksin BCG atau tidak divaksin BCG
dan peserta yang hasil ujinya negatif atau tidak negatif (mulai dari sehat sampai sakit), dengan
koreksi berkelanjutan yang menerapkan angka nol pada tabel. Dalam rangka mencakup semua
penelitian menjadi suatu analisis tunggal, peneliti menggabungkan hasil laporan dari uji
QuantiFERON dan hasil ELIspot. Saat hasil dari kedua uji tersebut tersedia dalam satu
penelitian, peneliti lebih memilih hasil uji QuantiFERON karena uji ini yang paling banyak
digunakan dalam studi-studi yang telah terpilih.
Analisis Subkelompok Pada Proteksi Vaksin BCG Terhadap Infeksi TB
Peneliti menggunakan analisis subkelompok untuk menilai apakah penggunaan jenis uji
pelepasan interferon yang berbeda (ELISpot dan QuantiFERON) akan mengarah pada hasil
yang berbeda juga. Peneliti juga menyelidiki hubungan antara efek vaksin BCG dengan usia saat
vaksinasi BCG dianjurkan di daerah di mana penelitian diadakan (peneliti menggunakan
rekomendasi kebijakan karena peneliti tidak punya data mengenai waktu saat vaksin BCG tiap
peserta); garis lintang geografis dimana penelitian diadakan: garis lintang dari lokasi penelitian
dikategorikan menjadi tiga kelompok, yaitu: 0-20, 20-40, dan >40; dan kualitas studi: peneliti
menyelidiki efek kualitas studi dengan menerapkan skala Newcastle-Ottawa yang dimodifikasi.

Dengan menggunakan skala ini, peneliti membandingkan berbagai studi yang terpilih
berdasarkan tingkat poin pada skala yaitu, sama atau di atas atau di bawah median 5 poin.
Analisis sekunder-Proteksi Vaksin BCG terhadap infeksi TB berbanding Proteksi vaksin BCG
terhadap kasus TB aktif
Pada analisis sekunder, peneliti memperkirakan efek proteksi vaksin BCG terhadap kasus
TB aktif yang dilaporkan dalam 6 studi selama pemeriksaan skrining. Hal tersebut diperoleh
melalui perhitungan jumlah peserta dengan TB aktif (apapun hasil ujinya) yang divaksin BCG
dibandingkan dengan peserta dengan TB aktif yang tidak divaksin BCG. Pada populasi yang
infeksi TB-nya ditentukan dari hasil positif uji pelepasan interferon , peneliti juga menghitung
efek vaksin BCG terhadap perkembangan infeksi sampai awal mula kasus TB aktif, dengan
membandingkan jumlah peserta TB aktif yang divaksin BCG dengan peserta TB aktif yang tidak
divaksin BCG.
Analisis Statistik
Analisis penelitian ini menggunakan model efek acak DerSimonian dan Laird, yang
menggabungkan variasi berbagai studi menjadi sistem bobot. Untuk mengukur ketidakcocokan
dari seluruh studi, peneliti menggunakan persentase dalam menggambarkan efek variabilitas dari
heterogenitas studi, dengan memakai statistik I, peneliti memperkirakan I >40% sebagai
sedang, I >60% sebagai substansial, dan I >80% sebagai heterogenitas. Peneliti menerapkan
koreksi berkelanjutan sampai angka nol pada tabel untuk mencakup semua studi dalam analisis;
pendekatan yang digunakan dirancang untuk meminimalkan bias, meskipun dalam penelitian ini
potensi bias dari koreksi tersebut kemungkinan sangat kecil karena hanya ada satu studi yang
terhitung nol dan banyak studi yang dukungannya kuat. Peneliti menilai beberapa faktor
potensial di balik heterogenitas tersebut dengan menggunakan meta-regresi efek acak. Efek
proteksi dari vaksin BCG digambarkan dengan menggunakan risk ratio dan interval keyakinan
95%. Untuk menilai potensi bias publikasi peneliti menggunakan uji Harbord dan disajikan
dalam grafik funnel plot.

HASIL PENELITIAN
Penyeleksian Studi

Pencarian literatur menemukan 601 artikel; berdasarkan dari tinjauan judul, peneliti
memilih 546 abstrak yang selanjutnya mengarah pada 133 artikel tinjauan dengan teks lengkap
(gambar 1).

Gambar 1. Penyeleksian berbagai studi untuk review sistematis vaksinasi BCG terhadap
infeksi mikobakterium tuberkulosis pada anak-anak
Setelah peneliti meninjau teks lengkap tersebut, ternyata 112 artikel tidak memenuhi
kriteria inklusi. Sementara 21 artikel sisanya (menjelaskan 21 penelitian) dipilih karena
berpotensi masuk dalam kriteria inklusi. Sebanyak 14 artikel menggunakan uji pelepasan
interferon dalam studinya namun tidak ada laporan tentang hubungan antara vaksin BCG
dengan hasil pengujian tersebut. Penulis studi tersebut kemudian dihubungi dan diminta untuk
memberikan data mentah studinya. Sebanyak 7 studi diantaranya, peneliti tidak mendapatkan
jawaban setelah dicoba berulang kali. Karena itu analisis penelitian ini hanya mencakup 14 studi
(gambar 1).

Karakteristik Dari Berbagai Studi Yang Dipilih

Penelitian meta-analisis ini mengikutsertakan berbagai studi kohort pada anak-anak yang
diambil sebagai bagian dari penyelidikan wabah TB, yang dirujuk ke rumah sakit karena kontak
eratnya dengan penderita TB infeksius, atau yang berkontak dengan orang dewasa yang infeksius
TB dalam rumah, atau yang berkontak dengan TB infeksius di tempat lain. Sebanyak 4 studi
dilakukan di Inggris, 2 diantaranya masing-masing di Gambia dan Spanyol, dan masing-masing
satu studi di Yunani, Italia, Indonesia, Turki, Afrika Selatan, dan Kamboja (tabel 1).
Tabel 1. Karakteristik semua studi yang dipilih dalam tinjauan sistematis ini yang membahas
tentang efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb pada anak

Penilaian status vaksinasi BCG pada semua studi yang terpilih adalah melalui satu atau
kombinasi dari identifikasi parut bekas BCG, konfirmasi catatan medis peserta, dan ingatan
orangtua mengenai vaksinasi anak mereka. Sebanyak 13 dari 14 studi mencantumkan pasien
pada kasus indeks merupakan kasus TB aktif dengan hasil uji BTA positif. Sedangkan 1 studi
tambahan mencantumkan pasien pada kasus indeks merupakan TB paru dengan hasil uji BTA
negatif. Pasien dalam studi tersebut adalah seorang anak usia 9 tahun yang durasi paparannya
terhadap kuman TB di sekolah dalam jangka waktu lama yang tidak dapat ditentukan.

Analisis Utama
Analisis utama melibatkan 14 studi dan 3855 peserta, perkiraan risk rasio keseluruhan
adalah 0.81 (gambar 2), nampak efektivitas proteksi sebesar 19% terhadap infeksi TB di
kalangan anak-anak yang divaksin BCG dibandingkan dengan yang tidak divaksin BCG, setelah
terpapar TB.

Gambar 2. Efek Proteksi terhadap infeksi M.tb yang ditunjukkan oleh uji pelepasan interferon
(QuantiFERON) pada anak-anak yang divaksin BCG. D + L = metode DerSimonian dan Laird;
M-H = metode Mantel-Haenszel. Satu tes digunakan tiap lembar kertas dan bila tersedia kedua
data baik ELISpot maupun QuantiFERON, maka yang digunakan adalah hasil uji
QuantiFERON.
Peneliti mencatat adanya heterogenitas sedang (I sebesar 40%) antara tiap studi. Semua
studi yang menyertakan populasi non-imunokompromais dengan probabilitas rendah yang secara
spesifik mampu menetapkan nilai diperlukan dalam penelitian ini. Efek proteksi yang diperoleh,
ternyata serupa antara dua jenis alat uji, yaitu : ELISpot dan QuantiFERON (gambar 3).

Gambar 3. Efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb yang ditunjukkan oleh uji pelepasan
interferon (ELISpot banding QuantiFERON) pada anak-anak yang divaksin BCG. D+L =
DerSimonian dan Laird; M-H = Mantel-Haenszel.
Sebanyak 8 dari 10 studi Quantiferon menggunakan Quantiferon dalam tabung emas,
yang menyertakan antigen lebih lanjut (TB7.7). Stratifikasi lebih lanjut menggunakan ELISpot,
Quantiferon, dan Quantiferon dalam tabung menunjukkan tidak adanya bukti-bukti
ketidaksesuaian (data tidak dicantumkan). Sebanyak 8 studi menetapkan hasil positif pada uji
interferon sebesar 0.35 IU/mL atau cukup laporan positif berdasarkan ketentuan dari pabrik
pembuatannya; salah satu studi menetapkan sebesar 10 IU/mL dan satu lagi tidak ada informasi
kelalaian dari studi ini tidak mengubah kesimpulan penelitian.
Analisis Subkelompok : variabel-variabel yang mampu mempengaruhi efek proteksi vaksin BCG
terhadap infeksi TB
Gambar 4 menunjukkan ringkasan dari analisis subkelompok berdasarkan karakteristik
studi. Dalam subkelompok garis lintang, didapati heterogenitas sedang; dan peneliti menemukan
bahwa efek proteksi lebih besar pada garis lintang yang lebih tinggi, walaupun perbedaan efek
proteksi berdasarkan garis lintang tidaklah berbeda jauh pada meta-regresi (gambar 4).

Gambar 4. Analisis subkelompok mengenai proteksi vaksin pada anak-anak yang divaksin BCG
terhadap infeksi TB, berdasarkan jenis uji pelepasan interferon , garis lintang, kualitas studi, dan
usia saat divaksin, dibandingkan dengan (A) kebijakan vaksinasi, (B) tanpa kebijakan vaksinasi
(yang menganjurkan untuk vaksinasi BCG sejak lahir); dan peneliti memisahkan analisis
mengenai proteksi vaksin terhadap kasus TB aktif dengan proteksi vaksin terhadap
berkembangnya infeksi TB menjadi kasus TB aktif dalam subset penelitian (metode
DerSimonian dan Laird)
Studi yang dilakukan di atas garis lintang 40 menunjukkan efektivitas proteksi vaksin
BCG sebesar 26%, sedangkan studi yang dilakukan di garis lintang kurang dari 20-40 dan 20-0
(Gambar A, Apendiks 1) menunjukkan tidak adanya efek proteksi vaksin terhadap infeksi TB.
Analisis subkelompok yang membandingkan daerah menurut usia yang dianjurkan vaksin
BCG (gambar B, Apendiks 1) menunjukkan tidak adanya perbedaan efektivitas vaksin
berdasarkan kebijakan vaksinasi: didaerah dimana tidak ada kebijakan yang menganjurkan untuk
vaksin BCG saat lahir, menunjukkan efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb tetap
efektif; dan di tempat lain justru tidak terlalu efektif, dengan meta-regresi memberikan nilai P
sebesar 0.27. Merupakan hal yang sulit untuk membedakan pengaruh dari kebijakan vaksinasi
dengan wilayah .
Paparan terhadap kuman Mycobacterium tuberculosis
Sekitar setengah (48%) dari anak-anak (n = 1862) yang terdaftar telah terpapar dengan 1
sumber infeksi secara terus-menerus atau telah diketahui tidak ada perbedaan dalam paparan.

Suatu analisis subkelompok dari studi ini menemukan efektivitas vaksin yang lebih tinggi yaitu
sebesar 28% (risk ratio 0.73).
Penilaian Kualitas Studi
Berdasarkan modifkasi skala Newcastle-Ottawa, peneliti memperoleh 3 studi berkualitas
tinggi, 8 studi kualitas sedang dan 3 studi kualitas rendah (tabel 1 dan apendiks 2 untuk
rincinya). 5 artikel memberikan informasi tentang derajat paparan terhadap kasus infeksius. 3
artikel melaporkan bahwa vaksin BCG diberikan segera setelah lahir, sementara sisanya tidak
memberikan informasi mengenai waktu saat vaksinasi. 2 artikel memberikan informasi akurat
tentang waktu dilakukannya uji pelepasan interferon yang secara relatif memperkirakan
paparan dengan kasus infeksius. 3 dari 14 studi menyatakan bahwa hubungan antara vaksin BCG
dengan hasil uji negatif merupakan hasil penelitian utama atau sekunder.
Pertanyaan studi dari Soysal dkk, apakah vaksin BCG mampu mempengaruhi risiko
infeksi pada anak-anak yang terpapar kuman TB. Studi Eisenhut dkk dilakukan saat terjadi
wabah TB di sekolah dan studi Eriksen dkk dilakukan saat ada wabah TB di kalangan perawat;
pada kedua studi tersebut, tujuan utamanya adalah menilai apakah vaksin BCG mempunyai efek
proteksi terhadap infeksi M.tb atau tidak. Pada kedua artikel tersebut, peneliti dibutakan dari
informasi. Studi pertama menyatakan diagnosis klinis TB dibuat tanpa ada hasil uji dan para
peneliti di lab tidak melihat adanya data klinis sebelum tes dilakukan. Pada studi yang kedua,
orang-orang yang melakukan dan membaca hasil uji dibutakan dari semua identitas pribadi
peserta dan hasil uji kulit tuberkulin peserta.
Sebagian besar studi (n=10) menunjukkan follow up yang memadai sejak peserta
terpapar kuman TB sampai waktu dilaksanakannya uji pelepasan interferon , dengan sedikit
bahkan tidak ada anak-anak yang luput dari follow up. Peneliti membandingkan studi dengan
kualitas rating 3-4 dengan studi yang ratingnya 5 (gambar C, apendiks 1). Studi dengan rating
5 menunjukkan adanya efek proteksi vaksin BCG dan studi dengan rating 3-4 tidak
menunjukkan efek proteksi vaksin BCG (gambar 4). Hal ini menjelaskan adanya heterogenitas
sebesar 16,4% antara studi (heterogenitas residual I = 24%).

Penilaian Bias Publikasi

Pada Grafik funnel plot di gambar 5 menunjukkan tidak ada bias publikasi, dan tes
Harbord memberi nilai P sebesar 0.69. Satu studi dikeluarkan dari analisis ini karena adanya
angka nol dalam kotak-kotak pada tabelnya.

Gambar 5. Grafik funnel plot (dengan interval keyakinan palsu) pada studi menunjukkan adanya
hubungan antara vaksin BCG dengan hasil uji pelepasan interferon .
Analisis Sekunder - Proteksi Vaksin Terhadap Infeksi Banding Proteksi Terhadap Penyakit TB
Peneliti melakukan analisis terhadap 6 studi yang melaporkan jumlah peserta infeksi TB
yang berkembang menjadi kasus TB aktif selama pemeriksaan skrining. Informasi tambahan ini
memungkinkan peneliti untuk memperkirakan efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi TB;
keseluruhan efek proteksi vaksin terhadap kasus TB aktif; dan efek proteksi vaksin terhadap
berkembangnya infeksi M.tb menjadi penyakit TB (gambar 6).

Gambar 6. Penyajian skematis dari efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb, kasus TB
aktif, dan perkembangan dari infeksi TB menjadi kasus TB aktif selama pemeriksaan skrining,
dari subset 6 artikel dengan data pada TB aktif (Efektivitas vaksin (VE) dan interval keyakinan
95%).

Saat peneliti menghitung jumlah peserta yang berkembang menjadi kasus TB aktif di
kalangan populasi, peneliti mengabaikan status uji pelepasan Interferon (dilakukan maupun
tidak). Dalam keenam studi ini, proteksi vaksin terhadap infeksi TB (pada semua peserta,
terlepas dari berkembang menjadi kasus TB atau tidak) adalah sebesar 27% (gambar 7) dan
proteksi vaksin terhadap penyakit TB aktif sebesar 71%. Efek proteksi vaksin BCG terhadap
berkembangnya kasus TB aktif sejak peserta terinfeksi TB, yang dihitung dari jumlah peserta
yang terinfeksi TB, yaitu sebesar 58% (gambar 6 dan gambar 7).

Gambar 7. Jenis-jenis Proteksi vaksin BCG terhadap M.tb pada anak-anak yang divaksin BCG:
Proteksi vaksin terhadap infeksi TB (semua peserta, baik yang terinfeksi maupun yang sudah TB
aktif); keseluruhan efek proteksi vaksin terhadap TB aktif; proteksi vaksin terhadap
perkembangan infeksi TB menjadi penyakit TB aktif selama pemeriksaan skrining.
D + L = metode DerSimonian dan Laird; M-H = metode Mantel-Haenszel.
DISKUSI
Penemuan Utama
Tinjauan sistematis ini menunjukkan bahwa vaksinasi BCG dapat melindungi terhadap
infeksi TB dan memperkuat hasil studi baru-baru ini yang membuktikan tentang efek
perlindungan vaksin BCG terhadap infeksi kuman TB. Hasil ini mendukung pergeseran pola
pikir dalam memahami bagaimana kerja vaksin anti mikobakterial (yang lama dan baru), mulai

dari teori bahwa vaksin BCG hanya melindungi dari penyakit TB tapi tidak melindungi terhadap
infeksi TB, sampai ke teori dimana vaksin BCG juga melindungi dari infeksi kuman TB.
Penelitian acak buta ganda dengan fase 2b dikendalikan plasebo yang dilakukan barubaru ini terhadap booster vaksin BCG MVA85A perdana pada bayi menunjukkan tidak ada
proteksi tambahan terhadap infeksi TB. Meskipun MVA85A merangsang tingginya jumlah sel
CD4 spesifik Ag85 yang mampu melepas interferon , interleukin 2 dan TNF dibandingkan
dengan plasebo. Penjelasan yang paling mungkin dari kurangnya kenaikan efektivitas tersebut
adalah mungkin karena efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi M.tb sudah cukup tinggi
sehingga pemberian imunisasi tambahan dengan MVA85A tidak lagi ampuh memberikan
proteksi tambahan.
Perlindungan terhadap infeksi M.tb tidak bergantung dari alat uji yg digunakan dalam
pengukuran. Tidak ada efek proteksi vaksin BCG terhadap infeksi di daerah garis lintang kurang
dari 40 dari khatulistiwa, meskipun jumlah studi sedikit dan perbedaannya tidak signifikan. Jika
temuan ini dikonfirmasi, maka efek garis lintang akan konsisten dengan bervariasinya
kemampuan proteksi vaksin BCG terhadap TB paru. Dalam kasus ini, mekanismenya bisa saja
sama: bahwa makin tingginya prevalensi infeksi mikobakteri non-TB di dekat garis khatulistiwa
maka semakin menurunnya efek proteksi vaksin BCG yang terukur. Terbatasnya jumlah studi
tinjauan dari lokasi-lokasi yang dekat dengan khatulistiwa, menunjukkan bahwa kesimpulan ini
harus menunggu hingga adanya studi terbaru yang juga menemukan hasil yang sama.
Studi berkualitas tinggi juga menunjukkan adanya efek proteksi vaksin BCG terhadap
infeksi kuman TB, sedangkan studi kualitas rendah tidak menunjukkan demikian, sehingga
diduga ada faktor-faktor dari desain penelitian studi yang menyebabkan ketidakmampuannya
untuk mendeteksi efek proteksi vaksin BCG. Hal ini telah diamati dalam penelitian tinjauan
sistematis vaksin BCG terhadap kuman TB.
Peneliti menemukan adanya perkembangan infeksi TB menjadi kasus TB aktif yang
diperoleh saat pemeriksaan skrining kasus indeks. Maksud dari perkembangan infeksi saat
skrining adalah termasuk perkembangan awal dan akhir (lanjutan) karena ketidakpastian waktu
berkembangnya infeksi TB hingga menjadi kasus TB aktif. Hasil publikasi analisis data follow
up dari studi yang digunakan dalam meta-analisis ini melaporkan efektivitas proteksi vaksin

sebesar 67% untuk proteksi terhadap perkembangan infeksi TB menjadi kasus TB aktif.
Penelitian kontrol acak dan kohort longitudinal yang serupa akan memberikan pemahaman yang
lebih baik mengenai efektivitas proteksi vaksin BCG.
KETERBATASAN DAN KEKUATAN
Hasil penelitian ini harus ditafsirkan dengan seksama karena beberapa alasan berikut :
Data tidak selalu lengkap dan peneliti tidak bisa mengendalikan atau menggali interaksi antara
semua variabel penelitian. Misalnya, peserta dianggap tidak terinfeksi apapun sebelum terpapar
dengan pasien TB aktif atau wabah yang tercatat. Paparan tersebut mempengaruhi anak yang
divaksin BCG dan tidak divaksin BCG sama besarnya. Anak yang divaksin tidak berbeda dari
anak yang tidak divaksin, yang dapat mempengaruhi efek proteksi vaksin terhadap infeksi TB.
Peneliti berusaha untuk menurunkan kemungkinan paparan sebelumnya dengan membatasi
analisis hanya pada anak-anak usia <16 tahun.
Peneliti mencoba memperkecil bias dari perbedaan paparan ke dalam dua kelompok
dengan membatasi tinjauan studi diantara peserta yang berkontak saja yaitu, penularan
diantara peserta yang berkontak dengan kasus TB infeksius atau paparan TB di dalam rumah
yang mana paparan cenderung mirip antara anak yang divaksin dengan yang tidak divaksin.
Merupakan hal yang penting untuk mempertimbangkan kemungkinan bahwa studi yang
diikutsertakan dalam tinjauan ini memiliki penerima vaksin yang cenderung kurang terpapar
infeksi sebelum terjadi wabah. Paparan bisa saja berbeda-beda karena beragamnya durasi infeksi
dari pasien dan jumlah kontak yang efektif.
Rendahnya tingkat infeksi pada anak-anak yang divaksin BCG bisa juga disebabkan oleh
orang tua yang berasal dari keluarga berpendidikan tinggi dengan paparan rendah terhadap
kuman M.tb, sehingga mereka lebih waspada terhadap risiko infeksi dan telah memberikan
imunisasi secara menyeluruh kepada anak mereka termasuk vaksin BCG. Sumber bias potensial
yang lebih lanjut berkaitan dengan kemungkinan besar dokter anak pribadi yang merawat anakanak ekonomi menengah keatas mungkin menganjurkan untuk tidak vaksinasi BCG jika mereka
mempertimbangkan anak-anak tersebut berisiko rendah terhadap infeksi. Peneliti menyertakan
berbagai studi observasional dari lokasi yang berbeda latar belakang sosioekonominya, yang
berpotensi menetralisasi bias tersebut.

Peneliti juga mengakui bahwa penghitungan lebih lanjut dari derajat paparan kasus TB,
termasuk kedekatannya dengan kasus indeks dan jumlah kasus yang kontak erat, tidak
memungkinkan dalam penelitian ini karena studi utama tidak dirancang untuk membandingkan
paparan kuman TB pada anak-anak yang divaksin BCG dengan yang tidak divaksin.
Penyelidikan terhadap pengaruh usia saat divaksin pada tiap peserta dan lamanya waktu
sejak vaksinasi sampai paparan kuman TB, akan menjadi perhatian khusus. Penggunaan uji
pelepasan interferon sebagai indikator infeksi TB masih menjadi perdebatan, meskipun uji ini
adalah penanda terbaik untuk infeksi dan jelas mampu membedakan antara infeksi M.tb dan
reaksi dari vaksin BCG sebelumnya.
Terdapat dugaan bahwa perbedaan strain BCG dapat mencetuskan berbagai respon
Imunologis, yang nantinya akan membawa perubahan pada tingkat proteksi vaksin BCG. Uji
coba meta-analisis terbaru yang meliputi 18 studi melaporkan adanya efek proteksi vaksin BCG
terhadap TB paru dan 6 studi melaporkan adanya efek proteksi vaksin terhadap TB miliar atau
TB meningeal, sehingga tidak ada bukti bahwa efektivitas vaksin BCG berkaitan dengan strain
vaksin. Hasil ini sejalan dengan hasil studi UKMRC, yang menerangkan bahwa efek proteksi
setara antara vaksin BCG strain Copenhagen dengan vaksin BCG strain M.microti. Hanya ada 3
dari 14 studi yang disertakan dalam tinjauan ini yang memberikan informasi mengenai strain
vaksin BCG yang digunakan, sehingga peneliti juga memakai studi dari Inggris yang mana dari
studi tersebut peneliti mendapat informasi mengenai strain dari vaksin BCG yang digunakan
pada anak usia sekolah di Inggris dan peneliti tidak menemukan bukti adanya bias pada strain
vaksin (data tidak dicantumkan).
Peneliti membatasi analisis subkelompok menjadi penyelidikan heterogenitas saja karena
berpotensi untuk penemuan-penemuan yang palsu. Dalam penilaiannya, perbedaan utama dalam
analisis subkelompok yaitu dalam hal rating skala Newcastle-Ottawa, nilai P yang dihasilkan
sama dengan nilai P dari tes permutasi yang direkomendasikan oleh Higgins dan Thompson.
Tujuan utama dari sebagian besar studi (75%) yang ditinjau bukan untuk menyelidiki efek
proteksi vaksin BCG terhadap infeksi TB. Bila dikombinasikan dengan alur simetris penelitian
ini, menunjukkan bahwa hasil penelitian ini kemungkinan bukan akibat bias publikasi atau bias
pelaporan.

IMPLIKASI DAN KESIMPULAN

Efek vaksin BCG dan implikasinya pada kebijakan ternyata berbeda-beda di negaranegara yang insidensi TB-nya tinggi dibanding dengan negara yang insidensinya rendah,
terutama dalam hal efektivitas biaya dari kebijakan. Negara-negara yang punya kebijakan untuk
vaksinasi saat lahir cenderung merupakan negara yang insidensi TB-nya lebih tinggi (sekitar >
20/100.000 menurut European Centre for Disease Prevention (ECDC)) dibanding negara tanpa
kebijakan vaksinasi (< 20/100.000). Mengingat pengendalian TB masih belum sempurna,
terutama di negara-negara insidensi tinggi, maka optimalisasi penggunaan vaksin BCG adalah
hal yang masuk akal. Analisis peneliti mendukung untuk memvaksinasi anak-anak sesegera
mungkin setelah lahir untuk mencegah infeksi dan penyakit TB.
Hasil penelitian ini memberikan bukti bahwa vaksin BCG mampu melindungi terhadap
infeksi TB dari berbagai lokasi epidemiologi yang berbeda-beda dan tidak bergantung dari jenis
uji pelepasan interferon yang digunakan untuk mendeteksi infeksi. Uji coba calon vaksin
diperlukan untuk menyelidiki efektivitas dari vaksin baru ini melawan infeksi TB, perkembangan
awal TB, perkembangan lanjut TB sampai penyakit TB aktif. Selain itu, transparansi laporan dari
wabah dan penelitian yang berhubungan dengan usia dan waktu vaksinasi tiap peserta dan
paparan TB tiap peserta, harus memungkinkan dilakukan meta-analisis kelak, guna menyelidiki
efek perlindungannya terhadap infeksi. Hasil dari penelitian ini juga menyarankan bahwa
dampak BCG sebaiknya direvisi dengan menyertakan efek terhadap infeksi dan akibat dari
infeksi laten dan reaktivasi M.tb karena tanpa efek tersebut maka vaksinasi BCG akan dianggap
remeh.