DISKUSI Tibolone dikaitkan dengan penurunan risiko patah tulang belakang pada wanita tua dengan osteoporosis.

Penurunan absolut yang lebih besar (20,8 per 1.000 orang/ tahun) pada wanita yang sudah memiliki patah tulang belakang dibandingkan mereka yang tidak mengalami seperti patah tulang (4,6 per 1.000 orang-tahun). Besarnya pengurangan risiko relatif adalah serupa dengan yang diamati untuk terapi dengan estrogen, bifosfonat, dan raloxifene. Tibolone juga dikaitkan dengan penurunan risiko patah tulang nonvertebral, perbaikan yang juga lebih besar pada wanita yang sudah memiliki patah tulang belakang. Penurunan risiko fraktur nonvertebra yang sama telah ditunjukkan oleh terapi estrogen, tetapi tidak untuk modulator reseptor estrogen selektif (SERMs) raloxifene dan tamoxifen. Tibolone dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara invasif ke tingkat yang serupa dengan yang diamati dalam pengobatan dengan tamoxifen atau raloxifene. Status reseptor estrogen-tidak tersedia untuk pasien yang dikaji, tapi Tibolone mungkin terkait dengan penurunan risiko penyakit estrogen-reseptor-positif karena sejauh ini merupakan jenis yang paling umum saat ini. Pengamatan terhadap studi jutaan wanita, melaporkan bahwa penggunaan Tibolone hingga 5 tahun terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara, dibandingkan dengan tidak menggunakan terapi hormon (risiko relatif, 1,21; 95% CI, 1,07 1.37). Tetapi sebaliknya, sebuah studi kasus, yang juga dilakukan di United Kingdom, menunjukkan tidak ada peningkatan risiko kanker payudara (risiko relatif, 0.86; 95% CI, 0,65 1.13) dengan rata-rata 6,5 tahun penggunaan tibolone. Tidak jelas mengapa hasil studi pengamatan ini berbeda dari mengurangi risiko yang kami melaporkan. Jika Tibolone diresepkan, bukannya terapi estrogen, untuk perempuan yang memiliki risiko peningkatan kanker payudara, maka hasilnya akan meningkatkan risiko kanker payudara yang terkait dengan Tibolone secara palsu (positif palsu). Namun, faktor-faktor risiko untuk kanker payudara hampir sama pada wanita yang mengambil terapi Tibolone maupun estrogen dalam studi jutaan wanita. Tidak jelas bagaimana Tibolone dapat mengurangi risiko kanker payudara. Tibolone muncul untuk merangsang proliferasi sel-sel manusia MCF-7, namun aktivitasnya lebih kurang dari estradiol. Studi lain telah menunjukkan bahwa Tibolone menurun proliferasi sel-sel epitel payudara dan menyebabkan apoptosis sel kanker payudara. Tibolone mungkin mengurangi produksi estradiol intraseluler dengan menghambat aromatase, dan mungkin menghambat

sulfatase dan merangsang kegiatan sulfotransferase, sehingga meningkatkan peredaran bentuk estrogen yang lemah atau sulfat inaktif, yang mungkin menghambat estradiol secara kompetitif. Peningkatan risiko stroke pada penggunaan Tibolone ini juga telah dilaporkan pada penggunaan terapi estrogen, tetapi mekanisme biologisnya tidak pasti. Dalam studi acak dengan placebo terkontrol menunjukkan bahwa 2,5 mg tibolone dan konjugat estrogen plus medroxyprogesterone sedikit menambah ketebalan intima media 0.004 mm per tahun. Tibolone juga meningkatkan C - reactive protein, yaitu salah satu faktor risiko untuk stroke, ke tingkat yang mirip dengan konjugat estrogen. Dalam uji coba acak, Tibolone menyebabkan penurunan kadar kolesterol HDL tetapi meningkatkan lipoprotein, tidak merubah tingkat homosistein secara signifikan, dan meningkatkan kadar plasminogen. Pengobatan dengan Tibolone tidak punya efek pada tekanan darah atau gula darah puasa. Karena risiko stroke meningkat secara eksponensial terhadap usia, Tibolone umumnya tidak boleh digunakan pada wanita Lansia. Tibolone telah digunakan oleh perempuan antara usia 50 dan 60 tahun untuk gejala menopause dan pencegahan osteoporosis ketika risiko serangan stroke ini rendah, tetapi harus dihindari pada wanita yang memiliki faktor-faktor risiko tinggi untuk stroke, seperti hipertensi, merokok, diabetes, dan fibrilasi atrium. Walaupun jumlah keseluruhan peristiwa-peristiwa yang tidak diinginkan itu kecil, namun tidak ada peningkatan risiko vena thromboembolism, seperti yang telah dilihat dengan terapi hormon dan SERM, atau peningkatan risiko peristiwa koroner, seperti yang telah dilihat dengan konjugat estrogen yang dikombinasikan dengan medroxyprogestrone. Sehubungan dengan empat perempuan di dalam grup Tibolone yang di antaranya berkembang menjadi kanker endometrium, studi jutaan wanita melaporkan sebuah hubungan antara penggunaan tibolone dan peningkatan risiko kanker endometrium. Dalam 2 tahun uji coba 2,5 mg tibolone harian melibatkan 1598 perempuan yang lebih muda (usia rata-rata 54 tahun) daripada pasien dalam studi kami (berarti umur, 68 tahun), tidak ada terjadi kasus kanker endometrium. Kami menemukan bahwa perempuan di dalam grup Tibolone tiga kali lebih mungkin untuk terjadi pendarahan vagina dan memiliki ketebalan endometrium lebih dari 4 mm (mengarah ke peningkatan nilai endometrium biopsi oleh faktor 3) seperti orang-orang di grup plasebo. Peningkatan pengawasan mungkin penting untuk diagnosis peningkatan kanker endometrium. Tidak ada perbedaan antara kedua kelompok tersebut di tingkat rendah hiperplasia endometrium. Meskipun Tibolone mungkin meningkatkan risiko kanker endometrium, risiko

mutlaknya kecil selama 3 tahun terapi. Ada sedikit peningkatan dalam laporan nyeri panggul, seperti yang terlihat dalam penelitian Tibolone sebelumnya, tapi penyebabnya adalah tidak jelas. Pengobatan dengan Tibolone adalah dikaitkan dengan beberapa gejala ginekologi yang juga telah diamati dengan terapi hormon wanita, termasuk pendarahan vagina, cairan vagina dan ketidaknyamanan payudara. Peningkatan laju hasil sitologi abnormal serviks minimal pada grup Tibolone juga terlihat pada konjugat estrogen plus medroxyprogesterone di Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) dan studi Women's Health Initiative (WHI). Penyebab efek ini tidak diketahui. Insiden kanker usus besar tidak menjadi fokus hasil percobaan, dan jumlah kasusnya pun kecil. Namun demikian, laju penurunan kanker usus besar dalam kelompok tibolone, dibandingkan dengan grup plasebo, menyerupai pengurangan risiko kanker usus besar yang terkait dengan kombinasi estrogen dan progestin tetapi tidak estrogen dosis tunggal, dalam studi WHI. Potensial mekanisme untuk efek estrogen termasuk penurunan produksi asam empedu yang berpotensi karsinogenik, menurunkan proliferasi sel-sel epitel usus dan mengurangi tingkat insulin dan insulin-like growth factor. Pengobatan dengan Tibolone kadang-kadang meningkatkan tingkat glutamyltransferase, khas intrahepatic steatohepatitis non-alkohol, efek jarang terapi estrogen yang umumnya teratasi ketika penggunaan dihentikan. Efek ini sebelumnya tidak pernah dilaporkan. Karena tes fungsi hati baru dilakukan setelah 36 bulan, jangka waktu efek ini tidak diketahui dengan pasti. Uji sebelumnya dilaporkan bahwa Tibolone menyebabkan kenaikan berat badan. Sebuah studi menyarankan bahwa Tibolone mungkin meningkatkan kekuatan otot kaki ekstensor. Jadi, tingkat untuk jatuh lebih rendah dalam grup Tibolone, mungkin mencerminkan efek androgenik pada fungsi otot. Telah teramati bahwa di antara laki-laki tua, dimana tingkat testosterone yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan tingkat lebih rendah untuk jatuh. Sebaliknya, terapi estrogen tidak mengurangi risiko jatuh. Studi kami ini menelaah insiden fraktur, kanker payudara, peristiwa kardiovaskular, dan efek Tibolone terhadap endometrium. Namun, studi memiliki keterbatasan untuk menganalisis hasil penting lainnya, seperti penyakit jantung koroner dan kanker endometrium. Karena studi berlangsung rata-rata 3 tahun, profil risiko dan manfaat mungkin berubah dengan penggunaan yang lebih lama. Sebagai contoh, meskipun tidak signifikan, risiko stroke berkurang seiring

berjalannya waktu. Di sisi lain, pengaruh Tibolone pada risiko kanker endometrium mungkin meningkatkan dengan waktu. Latar belakang ras atau etnis dan dosis adalah faktor yang perlu dipertimbangkan ketika menafsirkan data ini. Penelitian ini bersifat internasional, tetapi ada beberapa pasien hitam atau Asia. Kami meneliti efek 1,25 mg tibolone harian, tetapi 2,5 mg digunakan untuk gejala vasomotor. Studi sebelumnya telah menemukan bahwa 2,5 mg tibolone pengaruh hanya sedikit lebih besar daripada 1,25 mg pada kepadatan tulang, tanda-tanda resorpsi, dan level lemak. Kami menyimpulkan bahwa di antara wanita yang lebih tua dengan osteoporosis, Tibolone penurunan risiko fraktur vertebra dan nonvertebral, terutama pada pasien yang telah menjadi fraktur vertebra. Itu dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara dan kanker usus besar. Namun, itu dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke dan karena itu tidak boleh digunakan pada wanita tua dan wanita dengan faktor risiko untuk stroke. Tibolone memiliki efek lain yang menyerupai orang-orang dari terapi yang menggabungkan estrogen dan progestin. Dalam kasus di mana tibolone disetujui untuk digunakan, potensi risiko dan manfaat dan efek lain harus dipertimbangkan ketika mempertimbangkan penggunaan tibolone untuk pengobatan gejala menopause atau pencegahan fraktur.