BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Tumor grawitz adalah tumor yang berasal dari epitel tubulus ginjal,
terutama terletak di korteks. Nama lain dari tumor Grawitz adalah renal cell
carcinoma, renal adenocarcinoma, hypernephroma, clear cell carcinoma dan
alveolar carcinoma.9,18
2.2 Epidemiologi
Tumor grawitz terjadi pada 2-3% dari semua keganasan yang terjadi pada
orang dewasa dan merupakan kanker di bidang urologi yang paling mematikan.
Tumor Grawitz ikut berkontribusi sebanyak 90% dari seluruh keganasan pada
ginjal.3
Secara keseluruhan, diperkirakan 9 kasus baru di temukan dalam
100.000 populasi tiap tahunnya. Secara umum, selama dua dekade terakhir dan
sampai saat ini, telah terjadi peningkatan tahunan sekitar 2% dalam kejadian
baik diseluruh dunia dan di Eropa.3,10
Tumor grawitz terjadi umumnya pada dekade usia 50-60 tahun dengan
rasio laki dan perempuan 3:2. Insiden tumor grawitz bervariasi sesuai dengan
ras, dimana insiden lebih tinggi pada orang berkulit hitam jika dibandingkan
dengan orang berkulit putih dengan alasan yang belum diketahui. Mayoritas
kasus tumor grawitz terjadi sporadik, hanya 4% yang diperkirakan bersifat
genetik. 3,9
2.3 Etiologi
Penyebab dari tumor grawitz sendiri belum diketahui, tetapi paparan
pekerjaan (occupational exposure), gangguan kromosom dan gen penekan
tumor (tumor supressor genes) telah diimplikasikan. Asap rokok merupakan
satu-satunya faktor resiko yang secara konsisten berhubungan dengan
terjadinya tumor grawitz berdasarkan hasil studi. Paparan asbes, solvent, dan
cadmium juga dapat meningkatkan resiko terjadinya tumor grawitz. Beberapa
studi case-control menunjukkan bahwa tumor grawitz umum terjadi di antara
individu yang mengalami obesitas jangka panjang dan hipertensi. 3,9
Tumor grawitz terjadi dalam dua bentuk, yaitu bentuk herediter dan
sporadik. Sebagian besar kasus tumor Grawitz adalah tipe sporadik, hanya 4%
kasus bersifat herediter. Tumor grawitz herediter memiliki pola yang konsisten
6

dengan gen autosomal dominan dengan adanya translokasi resiprokal yang

berimbang antara lengan pendek kromosom 3 dan lengan panjang kromosom 8.
Beberapa studi menunjukkan bahwa bentuk herediter dan sporadik dari tumor
grawitz ini berhubungan dengan perubahan struktur pada kromosom 3. Bentuk
herediter dari tumor Grawitz terdiri dari 4 penyakit meliputi penyakit Von HippelLindau diseases, karsinoma sel papiler ginjal herediter (hereditery papillary renal
carcinoma), leiomiomatosis herediter dan sindrom Birt-Hogg-Dube. 3,9,13
2.4 Patologi
Tumor Grawitz berasal dari epitel tubular proksimal ginjal sesuai dengan
hasil pemeriksaan mikroskop elektron dan analisa imunohistokimia. Tumor ini
terjadi dengan frekuensi yang sama pada kedua ginjal, dengan distribusi letak
yang acak pada kutub atas dan kutub bawah ginjal. Tumor ini berasal dari
korteks ginjal dan cenderung tumbuh keluar menuju jaringan perinefrik,
menyebabkan karakteristik berupa tonjolan atau efek massa yang dapat
dideteksi dengan pemeriksaan radiologis. 3
Secara kasat mata, tumor ini berwarna kuning oranye, diakibatkan oleh
banyaknya jaringan lemak, khususnya pada tipe karsinoma sel jernih (clear cell
carcinoma). Tumor grawitz tidak memiliki true capsule, tetapi sebuah
pseudokapsul yang terdiri dari jaringan parenkim ginjal yang terkompresi,
jaringan fibrosa dan sel-sel inflamasi.3
Secara histologis, tumor grawitz yang paling sering terdiri dari
adenokarsinoma campuran yang mengandung sel jernih, sel granular dan
kadang-kadang sarcomatoid-appearing cells. Tumor grawitz paling banyak
diklasifikasikan dalam bentuk subtipe histologi : conventional clear cell, papillary
(chromophilic), kromofob, duktus koligentes, medulla ginjal, sarkoid dan tidak
terklasifikasikan.3,9
Klasifikasi histopatologis dari tumor grawitz:
1. Conventional renal cell carcinoma / clear cell carcinoma
Meliputi 70%-80% dari semua karsinoma sel ginjal, sumber lain
menyebutkan 65%. Jenis ini berwarna kuning dan banyak vaskularisasinya. 3
Pada pemeriksaan mikroskopis, conventional renal cell carcinoma
terdiri dari sel jernih (clear cell), sel granuler, atau tipe campuran. Sel jernih
berbentuk bulat atau memiliki banyak sudut (poligonal) dengan sitoplasma
yang banyak, mengandung glikogen, kolesterol, kolesterol ester, dan
7

fosfolipid

dimana senyawa senyawa tersebut akan terekstraksi oleh

pelarut yang digunakan pada perwanaan rutin. Hal tersebut menyebabkan

sel tumor tampak jernih. 3,9
Perubahan pada kromosom 3 dan mutasi VHL umum terjadi pada
conventional renal cell carcinoma.3

Gambar 2.1: Clear cell carcinoma secara makroskopis dan mikroskopis.

(Campbell)
2. Chromophilic renal cell carcinoma / papillary renal cell carcinoma
Merupakan subtipe histologis kedua yang paling umum, mewakili 10%
sampai 15% dari semua karsinoma sel ginjal dan sering ditemukan pada
pasien dengan penyakit gagal ginjal stadium akhir dan penyakit kista ginjal
yang didapat (acquired renal cystic diseases). Satu hal yang unik dari
chromophilic renal cell carcinoma adalah kecenderungan untuk memiliki inti
yang banyak / multisentris, mencapai 40% dari semua kasus. Pada
pemeriksaan mikroskopik, kebanyakan tumor di kategori ini terdiri dari sel
eosinofil atau basofil yang tersusun dalam konfigurasi papilar/ tubular.3,9
Delahunt, dkk telah mendeskripsikan 2 subtipe dari chromophilic renal
cell carcinoma yaitu : 2

Tipe 1, jenis yang lebih umum, mengandung sel basofil dengan sedikit
sitoplasma.

Tipe 2 merupakan varian yang lebih agresif dengan sel eosinofilik dan
sitoplasma yang lebih banyak, mengandung banyak butiran butiran
(granuler).
Abnormalitas sitogenik yang berhubungan dengan chromophilic renal

cell carcinoma adalah trisomi kromosom 7 dan 17.3

Tipe1
Tipe2

Gambar 2.2: Gambaran mikroskopis dari Karsinoma Sel Ginjal Papiler tipe
1 dan Tipe 2 (Campbell)
3. Chromophobe cell carcinoma / Karsinoma Sel Ginjal Kromofob

Karsinoma sel ginjal kromofob merupakan subtipe karsinoma sel ginjal

berwarna kecoklatan berasal dari bagian permukaan dari duktus koligentes,
mewakili 4%-5% dari karsinoma sel ginjal.3,9
Sel tumor ini umumnya memiliki sitoplasma yang jernih dengan fine
reticular pattern, disebut plant cell appearance. Biasanya ditemukan
perinuclear halo dan dari pemeriksaan mikroskopik ditemukan 150-300nm
microvesicles.3

Gambar 2.3: Karsinoma Sel Ginjal Kromofob secara makroskopik dan mikroskopik
(Campbell)
4. Karsinoma Duktus Koligentes/ Collectings duct carcinoma

Karsinoma duktus koligentes dari Bellini adalah tipe karsinoma sel

ginjal yang sangat jarang (1%). Berasal dari medulla tetapi kebanyakan
infiltratif dan umumnya terjadi perluasan ke korteks. Dari pemeriksaan
9

mikroskopik, tumor ini terdiri dari campuran tubulus yang terdilatasi dan
struktur papilar yang dilapisi oleh epitel selapis kubus, membentuk
cobblestone appearance.3
Banyak kasus dari tipe ini dilaporkan dengan grade yang tinggi,
stadium lanjut, dan tidak memberikan respons pada terapi konvensional. 2
5. Karsinoma Medula Ginjal / Renal Medullary Carcinoma
Karsinoma medula ginjal merupakan subtipe renal cell carcinoma baru
yang hampir secara eksklusif berhubungan dengan sifat dari sel sabit (sickle
cell).3
6. Diferensiasi Sarkoid/ Sarcomatoid Differentiation
Diferensiasi sarkoid ditemukan pada 1-5% dari karsinoma sel ginjal.
Subtipe ini dikarakteristikan dengan histologi sel spindel, pengecatan positif
untuk vimentin, pola pertumbuhan infiltratif, perilaku agresif dalam metastasis
lokal, dan prognosis buruk.3
7. Karsinoma sel ginjal tidak terklasifikasikan
Jenis ini merupakan kasus minor (<3%), bentuk yang tidak dapat
dideskripsikan walaupun dengan analisis yang menyeluruh. Jenis ini terkait
dengan sifat biologis yang agresif dengan prognosis yang kurang baik. 3

Gambar 2.4: Karsinoma Sel Ginjal dengan diferensiasi sarkoid secara makroskopik
dan mikroskopik (Campbell)
2.5 Staging tumor
Hingga tahun 1990, sistem yang paling sering digunakan untuk
mengetahui stadium dari karsinoma sel ginjal adalah sistem Flock dan Kadesky
yang dimodifikasi oleh Robson atau sistem klasifikasi Robson. 3,9
Pembagian stadium dari tumor Grawitz menurut Robson dibagi menjadi :

Stadium I : tumor masih terbatas di dalam parenkim ginjal.

Fascia gerota masih utuh.
10

Stadium II : tumor invasi ke jaringan lemak perirenal dengan

fascia gerota masih utuh.

Stadium III : tumor invasi ke vena renalis/ vena kava atau limfonodi regional.
Stadium tiga dibagi lagi menjadi menjadi:
a. IIIA : tumor menembus fasia gerota dan masuk ke v.renalis
b. IIIB : melibatkan kelenjar limfe regional
c. IIIC : melibatkan pembuluh darah lokal dan kelenjar limfe regional
Stadium IV : tumor ekstensi ke organ sekitarnya/ metastasis jauh.
Stadium empat dibagi lagi menjadi :
a.
IVA : metastase ke organ di sekitarnya, selain adrenal (colon,
pankreas,dll)
b. IVB : metastasis jauh

Gambar 2.5: Stadium dari renal cell carcinoma oleh Holland, menurut sistem
klasifikasi yang ditemukan Robson, Murphy, Flocks, Kadesky (Campbell)
Pada tahun 2009, American Joint Comitee on Cancer

(AJCC)

mengemukakan revisi terhadap sistem TNM yang hingga kini digunakan untuk
sistem penentuan stadium dari karsinoma sel ginjal dan merupakan revisi dari
klasifikasi 2002. Klasifikasi ini hanya berlaku bagi karsinoma sel ginjal. Sistem
TNM terdiri dari pembagian menurut lokasi primer / primary site (T), kelenjar
getah bening (N), dan lokasi Metastase (M). 3,9
Sistem TNM meliputi:3
Tumor primer ( T )
TX : Tumor primer tidak dapat dinilai
11

T0 : Tidak terbukti adanya tumor primer

T1 : Tumor 7 cm dan terbatas pada ginjal
T1a : Tumor 4 cm dan terbatas pada ginjal
T1b : 4 cm tumor 7 cm dan terbatas pada ginjal
T2 : Tumor > 7 cm dan terbatas pada ginjal
T2a: Tumor dalam dimensi terbesar berukuran >7 cm tapi 10 cm, terbatas
pada ginjal
T2b: Tumor berukuran >10 cm, terbatas pada ginjal
T3 : Tumor menyebar ke dalam vena mayor atau menginvasi kelenjar
adrenal atau jaringan perinefrik, tapi tidak menembus fascia Gerota
T3a : Tumor menginvasi kelenjar adrenal atau jaringan perinefrik, tapi

tidak menembus fascia Gerota

T3b : Tumor menyebar ke vena renalis atau vena cava dibawah diafragma
T3c : Tumor menyebar ke vena cava diatas diafragma
T4 : Tumor menembus fascia Gerota
Kelenjar Nodus Limfe Regional ( N )
NX : Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai
N0 : Tidak ada penyebaran dari kelenjar limfe regional
N1 : Terdapat penyebaran kelenjar limfe regional tunggal, dengan ukuran
2 cm
N2 : Terdapat penyebaran kelenjar limfa regional lebih dari satu
Metastase jauh (M)
MX : Metastasis tidak dapat dinilai
M0 : Tidak ada metastasis jauh
M1 : Terdapat metastasis jauh

(AJCC,campbell dan Smith)

12

Gambar 2.6: Stadium dari Karsinoma Sel Ginjal T1a, T1b, T2a, T2b,T3a, T3b, T3c,
dan T4 menurut (AJCC 2010)

2.6 Manifestasi klinis

Oleh karena lokasi ginjal terletak di retroperitoneal, maka 25-30% pasien
tumor Grawitz pada stadium awal tidak memiliki gejala (asimptomatik) dan tidak
teraba adanya massa. Gejala yang berkaitan dengan tumor Grawitz dapat

13

disebabkan oleh pertumbuhan tumor lokal, sindroma paraneoplastik atau

metastase.3,17
1. Pertumbuhan lokal tumor
Tanda tanda pertumbuhan lokal dari tumor merupakan trias klasik
dari yang terdiri dari hematuria yang kasat mata (gross hematuria), nyeri
pinggang, dan adanya massa abdomen yang teraba pada 7-10% pasien dan
sering merupakan manifestasi dari stadium lanjut dari penyakit. 9
Hematuria yang terjadi pada pasien dengan tumor Grawitz dapat
bersifat mikroskopis/ gross, total, dan tanpa rasa nyeri (painless). Nyeri
pinggang

bisa

timbul

bila

ukuran

tumor

semakin

membesar

yang

menyebabkan peregangan pada kapsul fibrosa ginjal. 4

Gejala yang jarang diperhatikan namun merupakan presentasi yang
penting dari karsinoma sel ginjal adalah perdarahan perirenal spontan
(spontaneus perirenal haemorrhage).3
Karakteristik unik dari tumor Grawitz adalah ditemukannya suatu pola
yang sering terjadi pada penderita tumor Grawitz, dimana terjadi pertumbuhan
tumor secara intraluminal ke dalam sirkulasi vena renalis yang disebut juga
dengan trombus tumor vena. 4-10% pasien dapat mengalami penyebaran dari
vena renalis ke vena cava inferior hingga setinggi atrium kanan jantung.
Penyebaran tumor ke vena renalis dapat menyebabkan terjadinya varicocele
dan penyebaran tumor ke intravena dapat menyebabkan gejala obstruksi
pada vena cava inferior (edema kaki bilateral dan sirkulasi vena kolateral). 2,3
2. Sindroma paraneoplastik
Sindroma paraneoplastik ditemukan pada 10-40% penderita tumor
Grawitz. Manifestasi sindroma paraneoplastik yang dapat terjadi termasuk
eritrositosis, hiperkalsemia, hipertensi, polisitemia, cachexia dan disfungsi hati
non metastatik. Sindroma paraneoplastik ini terjadi karena substansi yang di
lepaskan oleh tumor atau sel imun sebagai respon terhadap tumor.1,9
Tumor Grawitz merupakan penyebab tersering dari eritrositosis
paraneoplastik, yang dilaporkan terjadi pada 3 - 10% dari semua pasien
dengan tumor ini. Eritrositosis pada pasien dengan tumor Grawitz dapat
terjadi akibat peningkatan produksi eritropoietin dari tumor atau akibat dari
hipoksia

ginjal

setempat

yang

menyebabkan

peningkatan

produksi

eritropoietin dari jaringan ginjal non neoplastik. 9

Hiperkalsemia dilaporkan terjadi pada 20% pasien dengan tumor
Grawitz dan bisa disebabkan oleh fenomena paraneoplastik atau metastase
osteolitik dari tulang. Produksi peptida yang menyerupai hormon paratiroid
14

merupakan

penyebab

paraneoplastik

yang

paling

sering

walaupun

peningkatan kadar 1,25-dihidroksikalsiferol dan prostaglandin juga terjadi

pada sebagian kecil kasus. Produksi faktor humoral seperti osteoclastactivating factor, tumor necrosis factor, transforming growth factor-alpha juga
menyebabkan terjadinya hiperkalsemia. Tanda dan gejala dari hiperkalsemia
seringkali tidak spesifik dan meliputi mual, penurunan nafsu makan,
kelelahan, dan menurunnya refleks tendon.3,9
Hipertensi yang berhubungan dengan tumor Grawitz dilaporkan terjadi
pada 40% penderita tumor Grawitz. Hipertensi pada karsinoma sel ginjal
dapat terjadi akibat produksi renin secara langsung dari tumor, kompresi atau
penyelubungan dari arteri ginjal dan cabangnya sehingga terjadi stenosis
arteri renalis atau fistel arteriovena di dalam tumor.3,9
Polisitemia juga umum ditemukan pada penderita tumor Grawitz.
Polisitemia ini dapat terjadi karena meningkatnya produksi eritropoietin baik
secara langsung dari tumor ataupun dari parenkim sebagi respon terhadap
terjadinya hipoksia yang disebabkan oleh pertumbuhan tumor. 3
Disfungsi hepar non metastatik (non metastatic hepatic dysfunction)
atau dikenal dengan Sindroma Stauffer dilaporkan terjadi pada 3-20% dari
kasus. Abnormalitas fungsi hati yang terjadi meliputi peningkatan alkali
fosfatase dan bilirubin, hipoalbuminemia, pemanjangan prothrombin
time, dan hipergammaglobulinemia, trombositopeni dan neutropeni.
Sindroma Stauffer ini seringkali diikuti gejala demam, kelelahan (fatigue), dan
penurunan berat badan. Fungsi hepar biasanya kembali (6070% dari kasus)
setelah nefrektomi.3,9
Tumor Grawitz diketahui dapat menghasilkan banyak produk aktif yang
dapat menyebabkan sindrom yang signifikan secara klinis, termasuk hormon
adrenokortikotropik (Sindrom Cushing), enteroglucagon (enteropati protein),
prolaktin (galaktorea), insulin (hipoglikemia), dan gonadotropin (gynecomastia
dan penurunan libido, atau hirsutisme, amenore, dan kebotakan). 9
3. Metastase
Karsinoma sel ginjal merupakan tumor vaskuler yang cenderung
menyebar baik melalui invasi langsung melewati kapsul renalis ke jaringan
lemak perirenal (perinephric fat) dan organ yang berdekatan atau melalui
penyebaran langsung ke vena ginjal. 25-30% pasien memiliki gambaran
metastatik. Lokasi metastase jauh paling sering adalah paru paru. Hati,
15

tulang, kelenjar getah bening dan suprarenal, otak, ginjal, serta jaringan
subkutan juga merupakan lokasi yang sering menjadi tempat metastase
penyakit.9
Gambaran klinis dengan gejala sistemik seperti kehilangan berat badan
yang terjadi secara signifikan (>10% dari berat badan awal), cacheksia
(wasting syndrome), status performa yang buruk, demam lama tanpa
penyebab yang jelas, batuk dalam waktu lama, dypsneu, nyeri tulang, kejang
dan sakit kepala menunjukkan gejala metastase lebih lanjut. 3,9
2.7 Diagnosa
Penentuan klinis diagnosa dari penyakit keganasan pada ginjal dimulai
dengan anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang yang
tepat. Pendekatan yang sistematis diperlukan untuk evaluasi massa ginjal, serta
membedakan antara lesi ginjal jinak dan ganas. 3
2.7.1
Anamnesa
Dari anamnesa dan pemeriksaan fisik, dapat ditemukan gejala klinis
sebagai berikut : 3
Pertumbuhan Lokal Tumor
Hematuria
Nyeri pinggang
Massa pada perut
Perdarahan pada daerah perinefrik
Metastase
Batuk yang menetap
Nyeri tulang
Limfadenopati servikal
Gejala konstitusional
Penurunan berat badan / demam / malaise
Obstruksi Vena Kava Inferior
Edema ekstremitas bawah bilateral
Varikokel pada sisi kanan yang tidak bisa hilang
Sindroma paranoplastik
Hiperkalsemia
Hipertensi
Polisitemia
Sindroma Stauffer
2.7.2

Pemeriksaan fisik
16

Diperkirakan 30% pasien yang baru didiagnosa tumor Grawitz

memiliki metastase (Campbell). Maka dari itu, selain dilakukan pemeriksaan
fisik untuk mencari tanda di atas, juga dilakukan pemeriksaan fisik secara
keseluruhan untuk mengevaluasi adanya metastase, terutama pada organ
paru, tulang, hepar, jaringan kutaneus, CNS dan soft tissue.17
Ditemukannya varicocel dan tanda paraneoplastik

syndrome

meningkatkan kecurigaan tumor Grawitz. Selain itu, amati ada tidaknya

hipertensi, limfadenopati, flank pain, flank mass dan hematuria.17
2.7.3

Pemeriksaan penunjang
1. Laboratorium
Kelainan dalam penemuan laboratoris pada tumor Grawitz meliputi
anemia, hematuria, dan peningkatan laju endap darah. Anemia terjadi
pada 30% pasien dengan serum besi (SI) dan kapasitas total Hb untuk
mengikat besi (TIBC) rendah. Hematuria, baik kasat mata maupun
mikroskopis, terjadi pada 60% pasien. 75% pasien mengalami peningkatan
LED, LDH, dan CRP. Penemuan laboratoris bersifat non spesifik dan hasil
yang normal tidak menyingkirkan diagnosa tumor Grawitz. 3,9
2. IVP
Tes awal yang dilakukan untuk mendiagnosa massa ginjal dan
mengevaluasi hematuria adalah IVP (Intravenous Pyelography). Saat ini,
IVP jarang digunakan untuk menegakkan diagnosa dan evaluasi dari
karsinoma sel ginjal, tapi penting untuk mendeteksi adanya massa pada
ginjal.4,9
Gambaran tumor Grawitz pada IVP yaitu adanya massa yang
meluas (ekspansi), berbentuk tonjolan (contour bulge). Tumor grawitz lebih
bersifat ekspansif daripada infiltratif, dengan adanya displacement dari
kaliks ginjal. Tanda-tanda IVP lain dari tumor Grawitz akibat efek massa
dan kebutuhan perfusi vaskular yang meningkat adalah pembesaran ureter
dan pelvis ginjal, obstruksi duktus koligentes dan penurunan fungsi ginjal
akibat hipervaskularisasi dari tumor Grawitz. Dapat tampak gambaran
hidronefrosis pada massa yang besar, akibat kompresi dari kaliks mayor,
pelvis renalis dan ureter.16
Massa dengan ukuran <3cm tidak dapa dideteksi oleh IVP.
Menurunnya fungsi ginjal membutuhkan pemeriksaan tambahan untuk
menyingkiran diagnosa tumor Grawitz. Tetapi faktanya, penemuan
17

penuruan fungsi ginjal dan adanya massa renal mendekati diagnosa tumor
Grawitz. Adanya trombus pada vena renalis merupakan penyebab umum
fungsi ginjal menurun.16
3. Ultrasonografi
Pada massa

ginjal,

setelah

IVP,

dilakukan

pemeriksaan

ultrasonografi. Ultrasonografi adalah pemeriksaan non invasif dan relatif

murah untuk menggambarkan massa renal yang tampak. Memiliki akurasi
98% untuk membedakan kista ginjal dengan lesi yang padat/ solid. 9
USG memberikan gambaran yang tipikal tapi tidak diagnostik pada
tumor Grawitz. Pada hasil usg didapatkan gambaran massa ginjal
ekspansil, soliter, bisa hipoechoic, isoechoic atau hiperechoic dibandingkan
dengan parenkim ginjal. Massa yang berukuran kecil (<5cm) sering tampak
sedikit hiperechoic jila dibandingkan dengan parenkim ginjal normal.
Penampakan tumor Grawitz dengan USG seringkali overlapping dengan
massa ginjal lain. Maka dari itu, pemeriksaan USG selalu disertai dengan
CT-scan/

MRI

untuk

lebih

memperjelas

karakteristik

massa

dan

menentukan staging tumor.16

Gambar 2.7: Gambaran USG A. Kista ginjal B. Massa solid ginjal (Smith)

4. CT-Scan

CT scan merupakan pemeriksaan yang lebih sensitif untuk

mendeteksi massa pada ginjal dibandingkan ultrasonografi dan IVP.
Karsinoma sel ginjal menunjukan densitas (unit Hounsfield) lebih rendah
dibandingkan parenkim ginjal yang normal (hipodense) dan menunjukkan
perubahan atau peningkatan densitas saat kontras digunakan. CT scan
18

dapat mendeteksi massa yang kecil, berukuran <3 cm, dan dapat
digunakan

untuk

menentukan

stadium

dari

keganasan

dengan.

Pemeriksaan CT scan kepala dan abdomen dapat digunakan untuk

mengevaluasi adanya metastase.9
Studi awal mengemukakan bahwa gambaran CT Scan dari tumor
Grawitz dideskripsikan dengan adanya massa ginjal yang memiliki
gambaran isodense sebelum kontras dan menjadi hipodense setelah
pemberian kontras, densitas tumor yang tidak homogen, permukaan
massa tidak jelas dengan batas ireguler dan bisa didapatkan gambaran
kalsifikasi. Namun nyatanya, banyak tumor Grawitz yang tidak sesuai
dengan kriteria ini. Penampakan tumor Grawitz dapat bervariasi. 16

Gambar 2.8: Gambaran CT Scan dengan kontras dari tumor grawitz

(Smith)

5. MRI
MRI dianggap ekuivalen dengan CT dan lebih mahal. Digunakan
untuk menentukan stadium dari penyakit tumor Grawitz. Keuntungan dari
MRI adalah lebih mudah untuk mengevaluasi pasien dengan penyebaran
vaskuler. MRI lebih baik dari CT scan untuk melihat keterlibatan dari vena
kava inferior.4,9

19

Gambar 2.9: Gambaran MRI transaxial dari tumor Grawitz (panah besar)
dengan trombus tumor di vena cava inferior (panah kecil). (Smith)

6. Pet-Scan
Teknik ini bertujuan untuk agen biokimia yang diberikan secara
sistemik seperti 18-fluoro-2-deoxy-glucose (FDG), yang dapat terakumulasi
dalam ginjal. Pemeriksaan ini terutama untuk memonitoring respon
penderita terhadap terapi sistemik bagi mereka dengan penyakit metastatik
serta mendeteksi progresi dari keganasan.9
7. Fine Needle Aspiration
Sitologi fine needle aspiration memiliki kemampuan yang terbatas
untuk mengevaluasi tumor Grawitz. Walaupun dinilai memiliki kemampuan
untuk mendeteksi keganasan 100% pada kasus dengan tumor >4cm dan
95% pada kasus dengan tumor <4cm namun akurasi yang kurang baik
menyebabkan pemeriksaan ini hanya digunakan untuk membedakan
penyakit primer dengan metastasis ginjal dari tumor di luar ginjal.
Sebelumnya, prosedur ini tidak direkomendasikan karena takut akan
terjadinya penyebaran tumor di sepanjang traktus jarum, tapi setelah
dilakukan penelitian, hal ini sangatlah jarang terjadi dan teknik ini dianggap
aman.4,9
8. Pemeriksaan sitologi
Pasien dengan hematuria harus dievaluasi dengan sistoskopi. Darah
yang keluar dari orificium ureter menunjukkan sumber pendarahan berasal
20

dari upper urinary tract. Pemeriksaan sitologi urin jarang membantu dalam
menegakkan diagnosa tumor Grawitz.9
2.8 Diagnosa banding
1. Abses ginjal16
2. Angiomyolipoma
Tumor jinak ginjal yang langka ini sering ditemukan pada pasien
dengan sklerosis tubulus (45-80%), bersifat bilateral, dan asimtomatik. Tumor
ini tidak berkapsul, berwarna kuning kelabu, bulat hingga oval, dan
menyebabkan kapsula renalis terangkat dengan permukaan yang menonjol
dan iregular. Secara histologis terdiri dari sel lemak matur, otot polos, dan
pembuluh darah.9,16
3. Oncocytoma
Oncocytoma adalah tumor jinak epitelial yang tersusun atas oncocyt.
Oncocytes adalah sel-sel epitel besar dengan sitoplasma eosinofilik granular.
Oncocytomas dapat terjadi pada kelenjar paratiroid, tiroid, kelenjar adrenal,
kelenjar ludah, dan ren. Prosentase oncocytomas 3,1% sampai 6,6% dari
semua tumor ginjal. Terjadi lebih sering pada pria (1,7: 1), dengan kejadian
puncak pada dekade keenam dan ketujuh. Kebanyakan pasien tidak
menunjukkan gejala.9,16
4. Sarkoma ginjal
Tumor primer sarkoma pada ginjal jarang ditemukan, hanya 1-3% dari
seluruh neoplasma ginjal. Tumor ini berasal dari kapsul ginjal. Banyak terjadi
pada dekade ke 5 dan dominan pada laki laki. Secara histologis, tumor ini
sulit dibedakan dengan karsinoma ginjal sarkomatoid. Sarkoma ginjal meliputi
leiomiosarkoma

(50%),

fibrosarkoma,

liposarkoma,

hemangiosarkoma,

sarkoma osteogenik, dan schwannoma maligna.9,16

5. Adenoma ginjal
Tumor jinak dari parenkim ginjal yang paling umum. Berukuran kecil,
batas jelas dan merupakan tumor kelenjar dari korteks ginjal. Biasanya
asimptomatis. Secara klinis, histologis, maupun imunohistokima tidak ada
kriteria yang membedakan tumor ini dari karsinoma sel ginjal. 9,16
6. Tumor ginjal sekunder
Ginjal merupakan organ yang sering terkena metastase baik oleh
tumor padat maupun tumor darah. Lokasi primer dari kanker yang
menyebabkan tumor ginjal sekunder umumnya meliputi paru (20%), payudara
(12%), lambung (11%), dan ginjal (9%). Gambaran patologis seringkali berupa
invasi stroma dan kapsul ginjal tanpa metastase pada daerah pelvis ginjal;
21

keterlibatan ginjal bilateral terjadi dengan insidensi 50%. Hematuria dan

albuminuria merupakan gejala yang umum pada pasien dengan metastase
ginjal sekunder tanpa adanya nyeri dan insufisiensi ginjal. 9,16
2.9 Penatalaksanaan
2.9.1 Tatalaksana untuk tumor grawitz yang terlokalisir
a. Nefrektomi radikal
Merupakan terapi primer atau kuratif untuk tumor Grawitz yang
terlokalisir. Tujuannya adalah untuk menghilangkan tumor dan mengambil
sejumlah jaringan normal.3,7,9
Indikasi dari nekrektomi radikal adalah untuk massa ginjal solid yang
terlokalisir pada pasien dengan ginjal kontralateral yang berfungsi dengan
normal.7
Prinsip prototipikal dari nekfrektomi radikal meliputi ligasi arteri dan
vena ginjal, pembuangan ginjal dan fascia Gerotanya termasuk eksisi
kelenjar adrenal ipsilateral, proksimal ureter dan limfadenektomi
regional komplit mulai dari dasar diafragma sampai percabangan aorta. 3,9
Prosedur awal yaitu ligasi arteri ginjal hingga kini tetap dilakukan.
Pembuangan kelenjar adrenal ipsilateral saat ini tidak diperlukan apabila
tidak terdapat pembesaran pada gambaran radiologis, kecuali jika lesi
tumor meluas secara lokal ke bagian atas dan bersinggungan dengan
kelenjar adrenal.

Prosedur limfadenektomi

regional

komplit

pada

nefrektomi radikal masih kontroversial.3

Berbagai macam insisi terbuka menyediakan akses yang optimal
untuk

nefrektomi

radikal,

termasuk

subcostal

anterior/

Chevron/

Transabdominal atau insisi thoracoabdominal, dan midline incision/ flank

incision.7,9
Penelitian menunjukkan bahwa resiko terjadinya kekambuhan
setelah nefrektomi radikal hanya 2-3 % dan bergantung pada stadium
patologi awal dari penyakit. 3,9
Tumor Grawitz dapat menginvasi vaskular renal dan memproduksi
trumor thrombi yang meluas ke dalam vena renalis, vena cava inferior,
vena hepatika dan terkadang hingga atrium kanan. 5-10% pasien dengan
tumor Grawitz, vena cavanya ikut terlibat. Pasien yang vena renalis dan
vena cavanya ikut terlibat dengan batas masih dibawah vena hepatika
(T3bN0M0) tapi tidak disertai metastase regional atau jauh memiliki
prognosa yang sama dengan pasien stadium 2 ketika diterapi dengan
22

eksisi radikal. Untuk tumor thrombi yang telah mencapai setinggi atrium
kanan, biasanya dibutuhkan cardiopulmonary bypass.9
Kini, radikal nefrektomi laparoskopik semakin banyak digunakan
untuk pasien dengan tumor Grawitz yqng terlokalisir. Pasien dengan
tumor Grawitz pada kedua ginjalnya atau adanya penyakit pada ginjal
yang tidak terkena tumor memiliki kebutuhan yang berbeda. Jika
dilakukan radikal nefrektomi pada pasien ini, maka akan dibutuhkan
dialisis jangka panjang atau transplatasi ginjal. Alternatif

dari operasi

nefrektomi radikal termasuk nefrektomi parsial terbuka atau laparoskopik. 9

Gambar 2.10: Batas nefrektomi radikal ginjal kiri. (Smith)

b. Nefrektomi parsial
Saat ini, penggunaan

nefrektomi

parsial

distimulasi

oleh

kemajuan pada pencitraan ginjal, pengalaman operasi ginjal dengan

kondisi lain, peningkatan metode untuk mencegah kerusakan ginjal
iskemik, meningkatnya jumlah penemuan tumor Grawitz pada stadium
awal secara insidentil, dan angka kelangsungan hidup yang tinggi pada
pasien yang melalui prosedur ini. 3
Pada neferektomi parsial dilakukan reseksi lokal komplit dari
tumor dengan meninggalkan sebanyak mungkin parenkim ginjal yang
masih berfungsi pada ginjal tersebut.3
Indikasi dari nefrektomi parsial meliputi situasi dimana nefrektomi
radikal akan mengakibatkan pasien anefrik/ harus menjalani dialisis. Hal
ini termasuk pada pasien dengan unilateral karsinoma dengan ginjal
kontralateralnya mengalami suatu kondisi yang dapat mengancam fungsi
ginjal tersebut di masa depan seperti hidronefrosis, penyakit batu,
pyelonefritis kronis, stenosis arteri renalis, refluks ureter dan penyakit
23

sistemik seperti diabetes melitus dan nefrosklerosis. Selain itu, juga pada
pasien dengan tumor Grawitz bilateral atau tumor grawitz mengenai 1
ginjal yang masih berfungsi normal dimana mungkin 1 ginjal lainnya tidak
terbentuk (agenesis) / sudah diambil/ adanya kelainan yang bersifat
irreversibel. 3,8
Pada pasien dengan tumor Grawitz bilateral, pendekatan yang
harus dilakukan adalah meninggalkan sebanyak mungkin jaringan ginjal
normal yang masih berfungsi pada kedua ginjal. Satu ginjal dengan fungsi
yang baik tersisa minimal 20% dibutuhkan untuk menghindiri gagal ginjal
stadium akhir.3,8
Nefrektomi parsial dan reseksi dari parenkim ginjal yang normal
pada batas yang cukup semakin banyak digunakan sebagai terapi operasi
primer untuk tumor dengan ukuran <4cm. Resiko terjadinya kekambuhan
pasca operasi bervariasi antara 0-10%. Kekambuhan ini biasanya
disebabkan karena adanya microscopic multifocal Grawitz tumor yang
tidak terdetekasi pada sisa ginjal.3,8,9
Komplikasi utama dari tindakan ini adalah pendarahan. Selain itu,
juga dapat terjadi cedera atau obstruksi ureter, disfungsi ginjal, loss of
kidney dan malformasi arteriovenosus.3,8
Tingkat keberhasilan operasi nefrektomi parsial untuk tumor
Grawitz bagus dan banyak studi melaporkan adanya peningkatan angka
harapan hidup sebesar 78-100%.3,8

Gambar 2.11: Tahap penting pada nefrektomi parsial. A. Oklusi temporer

dari vaskular dan eksisi tumor dengan sejumlah parenkim normal yang

24

mengelilinginya. B. Penutupan sistem koligente dan ligasi dari pembuluh

darah yang terpotong. C. Rekonstruksi kapsular (Campbell)

c. Ablasi termal
Terapi

ablasi

termal,

termasuk

cryoablasi

dan

ablasi

radiofrekuensi menjadi terapi alternatif nefrektomi parsial. Keduanya

dapat diberikan per kutan maupun melalui laparoskopik sehingga
mengurangi resiko morbiditas dan penyembuhan yang lebih cepat. Terapi
ini ideal untuk pasien berusia tua atau memiliki resiko operasi yang tinggi
tetapi ingin menjalani terapi aktif, pasien yang mengalami rekurensi lokal
stelah menjalani nefrektomi parsial sebelumnya dan pasien dengan
kanker

ginjal

herediter

yang

disertai

gejala

lesi

multifocal

dan

membutuhkan nefrektomi parsial multiple.3

Prosedur ablasi termal (cryoablasi) termasuk pembekuan yang
cepat dan pencairan lambat dan pengulangan siklus tersebut. memiliki
resiko tinggi terjadinya kekambuhan pada tumor dengan ukuran besar
(>3,5 cm) atau tumor dengan bentuk yang ireguler atau infiltratif. 3
d. Observasi
Hanya ada sedikit informasi mengenai kecepatan pertumbuhan
tumor Grawitz karena hampir selalu dilakukan eksisi begitu tumor Grawitz
terdeteksi. Bosniak melakukan penelitian dimana ditemukan bahwa
selama periode observasi, didapatkan tumor tumbuh dengan lambat dan
secara variatif tumbuh hingga 1,1 cm tiap tahunnya, dengan rata-rata
kecepatan pertumbuhan tumor 0,36 cm per tahun. Beberapa hasil
penelitian telah membuktikan bahwa massa kecil dalam jumlah banyak
akan tumbuh relatif lambat. Hal ini menjadikan observasi sebagai salah
satu strategi manajemen untuk pasien yang tidak bisa menjalani operasi
atau ablasi termal.3
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan tumor
yang kecil, padat, berbatas tegas, homogen yang terjadi pada individu
yang tua atau memiliki resiko operasi yang buruk dapat dilakukan
observasi dan pencitraan ginjal serial dengan interval tiap 6 bulan sampai
1 tahun. Cara ini tidak dilakukan pada pasien dengan tumor padat
25

berukuran besar (>3 cm), berbatas tidak tegas, dan non homogen, serta
bagi pasien berusia muda dengan tumor padat berukuran kecil yang
memiliki gambaran radiografi konsisten dengan karakteristik tumor
Grawitz.3
2.9.2 Tatalaksana untuk tumor grawitz yang terlokalisir stadium lanjut
a. Trombus vena cava inferior
Salah satu fitur unik dari tumor Grawitz adalah seringnya
pertumbuhan massa kedalam lumen pembuluh darah vena, yang disebut
juga trombus tumor vena. 45-75% penderita tumor Grawitz dan trombus
vena cava inferior dapat diterapi dengan pembedahan agresif termasuk
nefrektomi radikal dan trombektomi vena cava inferior.3
Adanya trombus tumor vena harus dicurigai pada pasien dengan
tumor ginjal yang mengalami edema ekstremitas bawah, varikokel yang
terbatas pada sisi kanan atau varikokel yang tidak hilang saat berbaring,
pelebaran dari vena superfisial abdomen, proteinuria, emboli paru, massa
pada atrium kanan jantung, atau hilangnya fungsi ginjal yang terlibat.
Stadium dari trombus vena kava inferior ini terdiri dari: (I) perluasan ke
ostium dari vena renalis (II) perluasan ke atas, sampai bagian bawah hati
(III) keterlibatan bagian intrahepatik dari vena kava inferior, tapi di bawah
diafragma, dan (IV) meluas pada vena di atas diafragma. 3
MRI merupakan pemeriksaan non invasif dan akurat untuk
mengetahui dan melihat seluas mana trombus tumor vena. 3

26

Gambar 2.12: Ilustrasi tumor Grawitz pada ginjal kanan dengan trombus
tumor yang meluas melalui vena renalis ke dalam vena cava inferior dan
berakhir di atrium kanan.(Campbell)
b. Invasi tumor Grawitz ke organ sekitar
Pasien dengan tumor grawitz lokal stadium lanjut mengalami gejala nyeri
akibat invasi ke dinding abdomen posterior, akar saraf, atau otot
paraspinal. Oleh karena terapi operatif adalah satu satunya tatalaksana
yang efektif pada tumor Grawitz, maka operasi yang luas (en-bloc
resection) dari organ organ yang terlibat sering dilakukan. Tujuan terapi
adalah eksisi komplit dari tumor, termasuk reseksi usus, lien, dan dinding
abdomen yang terlibat. Terapi radiasi untuk tumor Grawitz ekstensif lokal
masih kontroversial.3
2.9.3 Tatalaksana untuk tumor grawitz metastase (disseminated diaseases)
Diperkirakan 30% pasien yang baru didiagnosa tumor Grawitz memiliki
metastase. 20 40% pasien dengan gejala lokal akan mengalami metastase.
Metastase tumor Grawitz berkembang dengan cepat dan agresif, dan
memiliki angka kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 10%. 3,9
a. Pembedahan
Studi menunjukkan nefrektomi radikal disertai imunoterapi dapat
meningkatkan angka kelangsungan hidup bila dibandingkan dengan
pasien yang menerima imunoterapi saja.9
Pasien dengan lokasi metastase soliter terutama pada paru paru
merupakan kandidat yang tepat untuk dilakukannya nefrektomi disertai
dengan pembuang jaringan metastatik. Terapi ini dapat menghasilkan
angka kelangsungan hidup 5 tahun sebanyak 30-40%. Pada pasien
dengan terapi ajuvan, sedikit pembedahan pada daerah metastase dapat
meningkatkan angka kelangsungan hidup.9
b. Radiasi
Terapi radiasi merupakan metode penting untuk dilakukan pada
masa paliatif pasien dengan metastatik karsinoma sel ginjal. Walaupun
karsinoma sel ginjal dianggap sebagai tumor yang resisten terhadap
radiasi, namun dua per tiga pasien dengan metastase ke otak, tulang, dan
paru paru mengalami efek paliatif yang efektif. 9
c. Terapi sitokin dan senyawa lain
Interferon merupakan sekumpulan protein dengan aktivitas antiviral,
modulasi imun dan anti proliferatif. Dosis interferon 3-5 hari/minggu
27

melalui injeksi subkutan. Pasien dengan beban tumor rendah, yaitu pada
pasien dengan tumor primer yang sudah di ambil, metastase nodul
ataupun paru paru saja, dan kondisi umum yang baik disarankan
menerima terapi interferon.9
Interleukin-2 (IL-2) adalah T-cell growth factor yang diproduksi ketika
limfosit T teraktivasi. Di Amerika, Interleukin-2 (IL-2) diberikan dengan
injeksi bolus intravena dengan dosis 600000 720000 IU/kgBB setiap 8
jam selama 5 hari (15 dosis). Bahaya dari pengobatan ini adalah
toksisitas. Gejala toksisitas IL-2 disebut vascular leak syndrome yang
meliputi hipotensi, oligouria dan kerusakan multi organ menyebabkan
tingginya angka kematian dalam pengobatan. IL-2 banyak diberikan
karena agen lain tidak bisa membentuk respon yang lama sebaik IL-2. 3
d. Agen biologis yang baru

Gambar 2.13: Target Terapi pada lintasan VHL (Von Hippel Lindau)
Karsinoma Ginjal Sel Jernih (Campbell)
Saat ini ada banyak evaluasi mengenai obat antiangiogenik, inhibitor
tirosin kinase dan aktivator siklus sel lain berkaitan dengan karsinoma sel
ginjal. Baik tumor Grawitz genetik maupun sporadik, didapatkan mutasi
dari gen Von Hippel Lindau (VHL) yang menyebakan hilangnya produk
gen. Hal ini dapat menyebabkan meningkatnya kadar faktor - pemicu
28

hipoksia, kemudian akan meningkatkan vascular endithelial growth factor

(VEGF) dan platelet- derived growth factor (PDGF). Sifat hipervaskuler
karsinoma sel ginjal diduga disebabkan meningkatnya VEGF dan PDGF
yang nantinya akan memicu angiogenesis di dalam tumor.9
Agen oral seperti Bevacizumab dan Sunitinib dapat menghambat
reseptor VEGF dan PDGF sehingga dapat mencegah angiogenesis dan
progresi tumor. Sorafenib merupakan agen lain yang dapat menghambat
VEGF dan PDGF juga turut mencegah progresi penyakit. 9
mTOR (mamallian Target of Rapamycin) merupakan protein kinase
yang terlibat dalam jalur VEGF untuk memicu terjadinya angiogenesis.
Dua analog dari inhibitor mTOR: temsirolimus dan everolimus. 3,9
2.10 Komplikasi 4
Varicocele akut
Edema ektremitas bawah
Fraktur patologis
Obstruksi ureter oleh blood clots
2.11 Prognosis
Faktor

prognostik

yang

penting

untuk

menentukan

angka

kelangsungan hidup pada pasien dengan karsinoma sel ginjal meliputi tanda
dan gejala spesifik, faktor yang terkait dengan tumor, dan pemeriksaan
laboratorium. Stadium patologis terbukti telah menjadi satu satunya faktor
prognostik yang penting untuk karsinoma sel ginjal. Penentuan stadium
berdasarkan sistem TNM sangat jelas membagi grup pasien berdasarkan hasil
dari penyakit ini.3
Penemuan

Stad.

Stadium TNM

Angka Kelangsungan

Robson

(2009)

Hidup 5tahun (%)

Terbatas pada organ

T1-2N0M0

70-90

Invasi lemak perinefrik atau

II

T3aN0M0

50-70

Invasi vena renalis + cabang

IIIA

T3aN0M0

40-60

Invasi vena kava inferior di

IIIA

T3bN0M0

30-50

IIIA

T3cN0M0

20-40

lemak pada sinus ginjal

bawah diafragma
Invasi vena kava inferior di
atas diafragma atau invasi
29

dinding karotid interna

Keterlibatan kelenjar adrenal

II

T4N0M0

0-30

IVA

T4N0M0

0-20

Keterlibatan limfatik

IIIB

T N1M0

0-20

Metastase Sistemik

IVB

T N M1

0-10

Stadium Lokal lanjut (invasi

melewati fascia Gerota)

Tabel 2.1 Stadium TNM dan Prognosis Karsinoma Sel Ginjal. (Campbell)

30