Laporan Farmakokimia II

LAPORAN FARMAKOKIMIA
UJI TOKSISITAS SENYAWA
Disusun Oleh:
1.
2.
3.
4.
Nisa Amila R
Dhini Jiwa R
Dian Christivan
Hernawan Yogo P
5. Rosa Pangestika Islami
(19133991A)
(19133998A)
(19134000A)
(19134001A)
(19134010A)
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
2016
I. JUDUL
Uji toksisitas senyawa
II. TUJUAN
Mahasiswa mampu mengoperasikan software Toxtree dan memanfaatkannya untuk
meprediksi parameter toksisitas beberapa senyawa kimia.
III.
DASAR TEORI
Toksikologi adalah pengetahuan tentang efek racun dari obat terhadap tubuh
dan sebenarnya termasuk pula dalam kelompok farmakodinamika, karena
efek terapeutis obat berhubungan erat dengan efek toksisnya. Pada
hakikatnya setiap obat dalam dosis yang cukup tinggi dapat bekerja sebagai
racun dan merusak organisme (Sola dosis facit venenum: hanya dosis
membuat
racun, Paracelsus).
Pada
umumnya,
hebatnya
reaksi
toksis
berhubungan langsung dengan tingginya dosis: bila dosis diturunkan, efek

toksis dapat dikurangi pula (Tjay & Rahardja, 2002).
Ada beberapa kemungkinan untuk menggolongkan toksikologi. Antara lain
dapat dibedakan atas :
1. Efek toksik akut, yang langsung berhubungan dengan pengambilan zat
toksik dan
2. Efek toksik kronis, yang pada umumnya zat dalam jumlah sedikit diterima
tubuh dalam jangka waktu yang lama sehingga akan terakumulasi mencapai
konsentrasi toksik dan dengan demikian menyebabkan terjadinya gejala
keracunan.
(Tjay & Rahardja, 2002).
Setiap obat dalam dosis yang cukup tinggi dapat mengakibatkan toksis.
Pada umumnya hebatnya toksis berhubungan dengan tinggi dosis, bila dosis
diturunkan, efek toksis dapat pula dikurangi. Efek teratogen merupakan
salah satu bagian dari efek toksis, yang bekerja dari peredaran darah ibu
hamil semua zat gizi dan zat pertumbuan masuk kedalam sirkulasi janin
dengan melintasi urin. Plasma dapat disamakan dengan rintangan darahotak dengan membran semipermeabel pula, maka zat-zat lipofil dapat
melaluinya dengan lancar. Zat-zat hidrofil, bila kadar plasmanya tinggi,
akhirnya akan melintasi plasenta juga. Dalam peredaran janin obat akan
bertahan lebih lama, karena sistem eliminasinya belum berkembang
secukupnya. Obat teratogen adalah obat pada dosis terapeutis untuk ibu
hamil dapat menyebabkan cacat pada janin, seperti focomelia. Toksoid atau
anatoksin adalah suatu toksin yang telah diubah strukturnya, sehingga tidak
terjadi toksik lagi. Sifat antingennya tidak dihilangkan, yakni kemampuan
untuk menstimulasi pembentukan antibodi (Tjay & Rahardja, 2002).
Sebelum percobaan toksikologi dilakukan sebaiknya telah ada data
mengenai identifikasi, sifat obat dan rencana penggunaannya. Data ini dapat
dipakai untuk mengarahkan percobaan toksisitas yang akan dilakukan. Hal
ini memerlukan judgement seorang yang berpengalaman dalam bidang ini.
Respon berbagai hewan coba terhadap uji toksisitas sangat berbeda, tetapi
hewan coba yang lazim digunakan ialah salah satu strain tikus putih. Kadangkadang digunakan mencit dan satu dua spesies yang lebih besar seperti
anjing, babi atau kera. Batas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehingga
dapat memperoleh suatu kurva dosis respons yang dapat berwujud respons
bertahap (misalnya mengukur lamanya waktu tidur) atau suatu respons
kuantal (misalnya mati). Biasanya digunkan 4-6 kelompok terdiri dari
sedikitnya 4 ekor tikus. Cara pemberian obat harus dipilih sesuai dengan
yang digunAkan di klinik. Jadi untuk obat yang akan dipakai sebagai obat
suntik perlu diuji dengan cara parenteral dan obat yang digunakan sebagai
salep terutama harus diuji terhadap kulit (Katzung, 2001).
Ada beberapa kemungkinan untuk menggolongkan toksikologi yang
dapat dibagi menjadi dua yaitu efek toksik akut yang langsung berhubungan
dengan pengambilan zat toksik sedangkan efek toksik kronis yang pada
umumnya zat dalam jumlah sedikit diterima tubuh dalam jangka waktu yang
lama sehingga akan terkumulasi mencapai konsentrasi toksik dan dengan
demikian menyebabkan terjadinya gejala keracunan (Mutschler, 1991).
Efek samping toksik bergantung kepada dosis dan sfesifik bagi obat.
Sepanjang di berikan dosis yang cukup tinggi, Efek samping toksis terjadi
pada setiap orang karena toleransi perorangan terhadap suatu obat sangat
beragam, selalu terdapat kemungkinan bahwa akibat dosis yang dapat di
terima kebanyakan pasien, pada beberapa penderita terjadi efek samping.
Penyebab pokok jenis variasi biologi kini mirip dengan perbedaan kerja
dalam percobaan hewan mungkin adalah perbedan perbedaan akibat
konstitusi atau genetic dalam absorpsi, distribusi, biotransformasi dan /atau
eliminasi, yaitu dalam farmakokinetika bahan obat, serta dalam kerapatan
reseptor termasuk ditribusi reseptor. Disamping perbedaan penerimaan obat
terhadap tubuh oleh perorangan, juga terdapat perbedaan kelompok akibat

genetik (Mutschler, 1991).
Toksisitas
akut
merupakan
percobaan
yang
meliputi Single
Dose
Experiments yang dievaluasi 3-14 hari sesudahnya tergantung dari gejala

yang ditimbulkan. Batas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehingga dapat
memperoleh suatu kurva dosis respons yang dapat berwujud respons
bertahap (misalnya mengukur lamanya waktu tidur) atau suatu respon
skuantal (misalnya mati). Biasanya digunkan 4-6 kelompok terdiri dari
sedikitnya 4 ekor tikus. Kematian yang timbul oleh kerusakan pada hati,
ginjal
atau
system
hemopoetik
tidak
akan
terjadi
pada
hari
pertama.Kematian yang ditimbulkan karena kerusakan alat tersebut, baru

timbul paling cepat pada hari ketiga (Ganiswarna, 1995).
Prediksi metabolisme atau toksisitas obat secara in vitro terhadap
manusia selama ini menggunakan sistem in vivo pada hewan uji, genomik
yang tinggi dan metode proteomik, dan baru-baru ini dilakukan pendekatan
komputasi. Memahami kompleksitas sistem biologis membutuhkan perspektif
yang lebih luas daripada berfokus hanya pada satu metode dalam isolasi
untuk prediksi. Oleh karena itu beberapa metode mungkin diperlukan dan
dikombinasikan untuk lebih akurat prediksi. Di bidang metabolisme obat dan
toksikologi, kita telah melihat pertumbuhan, dalam beberapa tahun terakhir,
dari struktur-aktivitas hubungan (QSARs), sebagai serta data empiris dari
mikroarray. Dalam studi saat ini telah dikembangkan lebih lanjut pendekatan
komputasi dengan memprediksi metabolit untuk molekul berdasarkan
struktur kimia, memprediksi aktivitas asli metabolitnya dengan absopsi,
distribusi, metabolisme, excretion, and toxicity models, menggabungkan
sinyal sel manusia dan jalur metabolik dan mengintegrasikan jaringanjaringan dan metabolitnya (Ekins et al., 2005).
IV.
V.
ALAT DAN BAHAN

- Computer PC
- Software Chem Draw 3D
- Software Toxtree
CARA KERJA
1. Buaka file struktur dengan klik file kemudian open. Lakukan pengujian parameter
toksisitas untuk senyawa-senyawa: aflatoksin, benzopyrene, antracene, acrylamide,
chloroform, chloramphenicol, safrol, hydroquinone, methotrexate, griseofulvin.
2. Tampilkan layar utama Toxtree : pilih parameter yang akan dihitung dengan klik
methode , pilih parameter, klik estimate.
3. Hasil perhitungan ditampilkan pada Classification Area
4. Untuk melihat rincian decision tree dilakukan dengan memilih menu method view
decision tree.
VI.
HASIL
1. Akrilamida
a. Carmers rule with extension
Q1.Normal constituent of the body
No
Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S
No
No
Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)...
No
Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate

Q6.Benzene derivative with certain substituents
No
No
Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q7.Heterocyclic
No
Q16.Common terpene No
Q17.Readily hydrolysed to a common terpene
Q19.Open chain
No
Yes
Q20.Aliphatic with some functional groups (see explanation)

Q21.3 or more different functional groups
No
Q44.Free a,b-unsaturated heteroatom...
Yes
Yes
Class High (Class III)
b. Verhaar
Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I)
Q0.2.Have a logKow between 0 and 6
No
Q4.Compounds acting by a specific mechanism

possible to classify according to these rules)
c. Beniggni/Bossa rule base
QSA1.Acyl halides
No
Yes
No
Class Class
(Not
QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo
QSA4.Monohaloalkene
No
QSA5.S or N mustard No
QSA6.Propiolactones and propiosultones
QSA7.Epoxides and aziridines
QSA8.Aliphatic halogens
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No
QSA11.Simple aldehyde
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
QSA14.Aliphatic azo and azoxy
No
QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups
No
QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons
QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups
QSA22.Azide and triazene groups
QSA23.Aliphatic N-nitro
No
No
No
QSA24., unsaturated alkoxy
No
QSA25.Aromatic nitroso group
No
QSA26.Aromatic ring N-oxide
No
QSA27.Nitro aromatic
No
No
QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No
QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine
QSA28ter.Aromatic N-acyl amine
No
No
QSA29.Aromatic diazo
No
QSA30.Coumarins and Furocoumarins
No
QAny alert?.At least one alert fired? No

activity
Class No
alerts
for
carcinogenic
QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens)
QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens)
No
No
QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls)

carcinogens) No
(Nongenotoxic
QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired?
Class No alerts for carcinogenic activity
QQSAR13 applicable?., unsaturated aldehyde
QSA10., unsaturated carbonyls
carcinogenicity
QaN=Na.Aromatic diazo
Yes
No
No
Class Structural Alert for genotoxic
No
Qar-N=CH2.Derived aromatic amines
No
QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents
QSA1.Acyl halides No
QSA3.N-methylol derivatives
No
QSA4.Monohaloalkene
No
QSA6.Propiolactones and propiosultones No
No
No
QSA9.Alkyl nitrite No
QSA10., unsaturated carbonyls Yes
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
No
QSA22.Azide and triazene groups No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No
No
No
QSA32.1,3-dialkoxy-benzeneNo
QSA33.1-phenoxy-benzene No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptor
No
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No
QAny alert?.At least one alert fired? Yes
Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)
2. Anthracene
a. Carmers rule with extension
No

No
No
No

No

Q7.Heterocyclic
No
No
No
Q19.Open chain
No
Q23.Aromatic Yes
Q27.Rings with substituents No
b. Verhaar (nacrosis baseline toxicity)

Yes
Yes
Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons

Q1.1.Not contain I
Yes
Yes
Q1.2.Not contain ionic groups
Yes
Q1.3.Contain only C&H
Class Class 1 (narcosis or baseline toxicity)
Yes
c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No

carcinogenicity

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No

No
QSA4.Monohaloalkene
No
QSA6.Propiolactones and propiosultones No
No
No
QSA10., unsaturated carbonyls No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons Yes
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No
3. Aflatoxins
a. Carmers rule with extension (high class iii)
No

No
No
No

No
No

Q7.Heterocyclic
Yes
Q8.Lactone or cyclic diester Yes

Q9.Lactone, fused to another ring, or 5- or 6-membered a,b-unsaturated lactone? Yes
b. Verhaar
Yes
Yes

Q1.1.Not contain I
Yes
Yes

Yes
No
Q1.4.Contain only C,H and halogen No

Q1.5.Contain C,H & O
Yes
Q1.5.1.Be linear ethers or monocyclic mono ethers, but not epoxides or peroxides No
Q1.5.2.Be aliphatic alcohols but not allylic/propargylic alcohols
No
Q1.5.3.Be alcohols with aromatic moieties, but NOT phenols or benzylic alcohols No
Q1.5.4.Be ketones, but not alpha-, beta unsaturated ketones (e.g. 1-butenone or
acetophenone) No
Q1.6.Contain only C,H,N
No
Q1.7.Contain only C,H,O and halogen
No
Q2.1.Be non- or weakly acidic phenols
No
Q2.2.Be anilines with one nitro substituent and/or one to three chlorine substituents,
and/or alkyl substituents
No
Q2.3.Be mononitroaromatics with one or two chlorine substituents and/or alkyl
substituents No
Q2.4.Be primary alkyl amines (containing only C,H,N)
No
Q2.5.Be pyridines with one or two chlorine substituents and/or alkyl substituents No
Q3.1.Possess alylic/propargylic activation. Compounds with a (good) leaving group at
an alpha position of C-C double or triple bond.
No
Q3.2.Possess benzylic activation. Compounds with a (good) leaving group at an alpha
position of an aromatic bond No
Q3.3.Be other compound with a (good) leaving group at an alpha position of a double
or triple bond fragment
No
Q3.4.Possess a three-membered heterocyclic ring. Compounds containing an epoxide
or azaridine function No
Q3.5.Possess activated C-C double/triple bonds. Compounds containing a polarizable
substituent R1 (carbonyl, nitrile, amide, nitro, sulphone, etc) at an alpha position of a
double or triple bond No
Q3.6.Be hydrazines or other compounds with a single , double or triple N-N linkage
No
Q3.7.Be activated nitriles like alpha hydroxynitriles (cyanohidrins) or allylic
/propargylic nitriles No
Q3.8.Contain one of the following structural entities Yes
reactivity)
Class Class 3 (unspecific

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No

No
No
No
Yes

carcinogenicity

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No

No
QSA4.Monohaloalkene
No
No
No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
Yes
QSA32.1,3-dialkoxy-benzeneYes
Yes
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No
4. Griseofluvin
No

No
Yes
Q4.Elements not listed in Q3 occurs only as a Na,K,Ca,Mg,N salt, sulphamate,

sulphonate, sulphate, hydrochloride ...
No
b. Verhaar
Yes
Yes

Q1.1.Not contain I
Yes
Yes
Yes
No

No
No
Yes
Q1.7.1.Are halogenated compounds that comply with rule Q.1.5 but not alpha-, betahalogen substituted compounds
No
No
No
substituents No
No
No
No
No
Q3.8.Contain one of the following structural entities No

No
Class Class

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
(Not
restrictions) No
No
No
No
No

activity
Class No
alerts
for
carcinogenic

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

carcinogenicity
Yes
No
No
No
No

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No

QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
Yes
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No
QSA32.1,3-dialkoxy-benzene Yes
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorYes
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No

5. Benzopyrene
No

No
No
No

No

Q7.Heterocyclic
No
Q19.Open chain
No
No
Q23.Aromatic Yes
Q27.Rings with substituents No
b. Verhaar
No
Yes
No

No
Class Class

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
(Not
restrictions) No
No
No
No
No

carcinogenicity

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No

No
QSA4.Monohaloalkene
No
No
No
No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No
6. kloroform
No

No
Yes
Q4.Elements not listed in Q3 occurs only as a Na,K,Ca,Mg,N salt, sulphamate,

sulphonate, sulphate, hydrochloride ...
No
b. Verhaar
Yes
Yes

Q1.1.Not contain I
Yes
Yes

Yes
No
Q1.4.Contain only C,H and halogen Yes

Q1.4.1.Be acyclic compound NOT containing halogen at beta-positions from
unsaturations (e.g. allylic / propargilyc halogens) Yes
Class Class 1 (narcosis
or baseline toxicity)
QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
Yes
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No

carcinogenicity

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No

QSA1.Acyl halides
No
QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
Yes
No

QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No
QSA32.1,3-dialkoxy-benzene No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorNo
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No

7. Kloramfenikol
No

High (Class III)
Yes
b. Verhaar
QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
Yes
No
No
No
No
Class
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
Yes
restrictions) No
No
No
No
No

carcinogenicity

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
Yes
No

QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
No

No

No
No
No
No
No
No
Yes
restrictions) No
No
No
No
No
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No

8. Safrol
No

No
No
No

Yes
No
b. Verhaar
Yes
Yes

Q1.1.Not contain I
Yes
Yes

Yes
No

Yes
No
acetophenone) No
No
No
No
No
substituents No
No

No
No
No
No
Class Class

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
QSA12.Quinones
No
No
No
No
No
(Not
QSA13.Hydrazine
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No

activity
Class No
alerts
for
carcinogenic

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No
No

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No

QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
No

No
No

No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No

9. Hydroquinone
No

No
No
No
No
No
Q42.Possibly harmful analogue of benzene...Yes
b. Verhaar
Yes
Yes

Q1.1.Not contain I
Yes
Yes

Yes
No

Yes
No
acetophenone) No
No
No
No
No
substituents No
No

No
No
No
No
Class Class

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
QSA12.Quinones
No
No
No
No
No
(Not
QSA13.Hydrazine
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No

activity
Class No
alerts
for
carcinogenic

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No
No
No
No
No

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No

QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
No

No
No

No
No
No
No
No
No
restrictions) No
No
No
No
No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorNo
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No

assay (Class II)
Class No alerts for the micronucleus
10. Methotrexate
No

No
No
No
No
No

Q7.Heterocyclic
Yes
Q8.Lactone or cyclic diester No

Q10.3-membered heterocycle No
Q11.Has a heterocyclic ring with complex substituents.
Yes
Q33.Has sufficient number of sulphonate or sulphamate groups

High (Class III)
No
Class
b. Verhaar
Yes
No

No
Class Class

QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
(Not
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) Yes
No
No
No
No

carcinogenicity

No
No

carcinogens) No
(Nongenotoxic

No

No
No
No
QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring Yes
QProceed with QSAR6 and QSAR8?.User input
Yes
QQSAR8.Carcinogenicity in rodents (mice, rats); aromatic amines No

Class
Error when processing QSAR8: Sterimol L(R) (length) of amine group substituent
not available. Most probably this substituent is not found in the current set of
tabulated values (substituents.sdf)
QQSAR6.Mutagenic activity in Salmonella typhimurium TA100, with S9 metabolic
activation; aromatic amines. Yes
Class Potential S. typhimurium TA100
mutagen based on QSAR
QSA1.Acyl halides
No

QSA4.Monohaloalkene
No
QSA9.Alkyl nitrite
No
No
No
No

QSA12.Quinones
No
QSA13.Hydrazine
No
No
No
No
No

No
No
No
No
No
No
No
No
restrictions) Yes
No
No
No
No
QSA35.Oxolane
No
QSA36.Carbodiimides
No

VII.
PEMBAHASAN
PEMBAHASAN
1. Akrilamida
a. Carmers rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam

tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Pada senyawa
akrilamida, diketahui bahwa akrilamida bukan konstituent normal tubuh, maka
selanjutnya diidentifikasi penyusun akrilamida. Dari hasil analisis
menggunakan toxtree diketahui bahwa akrilamida tidak mengandung gugus
fungsional yang berhubungan dengan peningkatan toksisitas. Akrilamida tidak
mengandung elemen selain C, H, O, N dan divalen S. Akrilamida tidak
mengandung divalen S yang kemungkinan dapat bebahaya. Akrilamida bukan
hidrokarbon alifatik bercabang sederhana atau karbohidrat yang umum.
Akrilamida tidak mengandung derivat benzen dengan konstituen tertentu.
Akrilamida bukan analog benzen yang kemungkinan berbahaya. Akrilamida
bukan senyawa heterosiklik, bukan terpen, tidak dapat terhidrolisis menjadi
terpen. Akrilamida merupakan senyawa dengan rantai terbuka dengan
beberapa gugus fungsional. Akrilamida mengandung ikatan heteroatom a,btidak jenuh bebas yang dapat menjadi indikasi bahwa akrilamida merupakan
senyawa toksik dengan ketoksikan tinggi (Class High, Class III)
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Identifikasi berdasar aturan
verhaar dengan aplikasi toxtree ini juga dilakukan dengan menggunakan
decission tree dimana dilakukan pengecekan parameter parameter toksikologi
secara runtut sampai didapatkan decission ketoksikan. Identifikasi pertama
dilakuakn dengan mengecek apakah akrilamida hanya terdiri dari unsur C, H,
O, N, S dan halogen, dan hasilnya adalah Ya, akrilamida hanya terdiri dari
beberapa unsur tersebut atau berarti tidak ada unsur lain yang menyusun
akrilamida selain unsur-unsur tersebut. Identifikasi dilanjutkan dengan
mengecek apakah akrilamida memiliki pKow antara 0-6 dan hasilnya
diketahui bahwa akrilamida tidak memiliki pKow 0-6. Akrilamida diketahui
tidak beraksi dengan mekanisme yang spesifik. Dari analisis dengan toxtree
menggunakan decission tree dengan aturan verhaar diketahui bahwa toksisitas
akrilamida terhadap lingkungan tidak dapat dispesifikasi dengan aturan ini.
c. Benigni/Bossa Rule Base
Pada parameter Benigni (Mutagenesis dan Karsinogenisis) senyawa
Acrylamide termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang menyebabkan
kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat DNA, dimana
didalamnya terdapat ikatan senyawa dan karbonil yang jenuh.Genotoxins
termasuk agen kimia seperti N-nitroso-N-methylurea (NMU) atau agen nonkimia seperti sinar ultraviolet dan radiasi pengion.Virus tertentu juga dapat
bertindak sebagai karsinogen dengan berinteraksi dengan DNA.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada parameter struktur alert setidaknya terdapat satu tanda struktural positif
untuk uji mikronukleus.
2. Antharcene
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Antracene
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas yang tergolong tinggi
menurut parameter Cramer Rules, hal ini karena adanya rantai aromatis pada
struktur senyawa antracene.
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Berdasarkan aturan verhaar,
Antracene masuk ke dalam kelas 1 (narcosis/baseline toxicity), hal ini karena
antrasen hanya mengandung unsur C dan H.
Pada parameter Benigni (Mutagenesis dan Karsinogenisis) senyawa Antracene
termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang menyebabkan kerusakan
genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat DNA.Genotoxins termasuk
agen kimia seperti N-nitroso-N-methylurea (NMU) atau agen non-kimia
seperti sinar ultraviolet dan radiasi pengion.Virus tertentu juga dapat bertindak
sebagai karsinogen dengan berinteraksi dengan DNA.
Pada struktur Antracene terdapat ikatan Polycyclic Aromatic Hydrocarbons,
dengan tiga atau lebih cincin. Tidak termasuk senyawa heterosiklik sehingga
antrasen digolongkan dalam golongan yang berperan dalam struktur alert
sebagai salah satu tanda positif untuk uji nukleus.
3. Aflatoxins
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Aflatoxin
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas rendah pada parameter
Cramer Rules, ditunjukkan pada Q1 konstituen tubuh normalnya tidak ada,
sehingga dilanjutkan pada Q2 yang menunjukkan bahwa aflatoxin tidak
mengandung gugus fungsional yang berhubungan dengan peningkatan
toksisitas, masuk pada Q3 dimana tidak mengandung unsure-unsur lain selain
C, H, O, N, dan S, dimana Q5 menunjukkan aflatoxin mengandung
hidrokarbon alifatik seningga termasuk dalam kelas 1
b. Verhaar

meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Dalam aturan ini aflatoxin
termasuk golongan kelas 3 (reaktivitas unspesifik) karena mengandung C,H,O,
N dan halogen denga pKow 0-6.
Aflatoxin termasuk senyawa yang menyebabkan karsinogen yang
menyebabkan kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat
DNA. Hal ini dikarenakan adanya struktur kumarin dan furokumarin pada
aflatoxin.
Terdapat struktur yang mengindikasikan positif untuk uji nukleus yaitu adanya
kumarin dan fumarin serta H-acceptor-path3-H-acceptor.
4. Griseufluvin
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Griseovulvin
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas yang tergolong tinggi
menurut parameter Cramer Rules, hal ini ditunjukkan dengan adanya elemen
selain C, H, O, N dan S.
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Griseovulvin termasuk kelas 5
( tidak dapat diklasifikasikan ) , hal ini ditunjukkan dengan adanya terdiri dari
C, H, N, O, S serta halogen dan tidak mengandung atom I dan juga gugus
ionik. Memiliki LogKow antara 0 dan 6, memiliki massa molekul (MW) tidak
lebih dari 600 Dalton.
Griesofulvin mengandung ikatan - tak jenuh karbonil yang merupakan tanda
struktur bahwa griseofulvin bersifat gentoksik karsinogenik.
Griseofulvin mengandung struktur - tak jenuh karbonil, 1,3-dialkoxybenzene, H-acceptor-path3-H-acceptor yang mengindikasikan postif untuk uji
nukleus.
5. Benzopyrene

secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Benzopyrene
memiliki tingkat toksisitas tinggi pada parameter Cramer Rules karena bukan
merupakan konstituen tubuh normal, tidak ada kelompok fungsional yang
terkait dengan tikngkat toksisitas, tidak berisi element lain seperti C, H, O, N.
namun Benzopyrene memiliki cincin aromatis dan tidak memiliki cincin
dengan substituent sehingga masuk dalam kelas 3
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Benzopyrene termasuk ke
dalam kelas 5 dijelaskan pada senyawa Benzopyrene hanya terdiri dari C, H,
N, O, S halogen.
Pada parameter Benigni (Mutagenesis dan Karsinogenisis) senyawa
Benzopyrene termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang menyebabkan
kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat DNA karena
mengandung Polycyclic Aromatic Hydrocarbons.
untuk uji mikronukleus yaitu adanya Polycyclic Aromatic Hydrocarbons.
6. Kloroform
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Kloroform
memiliki tingkat toksisitas tinggi
karena tidak memiliki konstituen tubuh
normal, tidak ada kelompok fungsional yang terkait dengan tikngkat toksisitas,
tidak ada sebagian elemen yang tidak tercantum pada Q3 dan hanya terjadi Na,
K, Ca, Mg atau N garam dari asam karboksilat, atau sulfat atau hidroklorida
dari amina, atau sulfonat Na, K, atau Ca, sulphamate atau sulfat, dimana
semua elemen tersebut tidak terdapat Kloroform.
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Kloroform masuk ke dalam
kelas 1 (pembiusan dan toksisitas dasar)dijelaskan bahwa memiliki asiklik

senyawa yang tidak mengandung halogen di beta-posisi tanpa saturasi (mis
alilik / halogen propargylic).
senyawa Kloroform termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang
DNA karena adanya halogen alifatik.
Pada aturan ini kloroform memiliki satu tanda struktur yang positif untuk uji
nukleus yaitu adanya halogen alifati.
7. Kloramfenikol
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Kloramphinecol
memiliki tingkat toksisitas tinggi pada parameter Cramer Rules karena buakan
merupakan konstituen tubuh normal, kelompok fungsional yang terkait dengan
tingkat toksistas menunjukkan senyawa tersebut berada pada tingkat toksisitas
tinggi dengan dijelaskan bahwa Kloramphinecol memiliki substansi yang
mengandung salah satu kelompok fungsional berikut: amina sekunder alifatik
atau garamnya, siano, N-nitroso, diazo, triazine atau nitrogen kuaterner.
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere.
senyawa Kloramphinecol termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang
DNA karena adanya halogen alifatik dan nitro aromatik.
Pada parameter struktur alert terdapat tanda struktural positif untuk uji
mikronukleus yaitu adanya halogen alifatik, nito aromatis dan H-acceptorpath3-H-acceptor
8. Safrol
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Safrol
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas tinggi berdasarkan
parameter Cramer Rules karena bukan konstituen tubuh normal. safrol tidak
mengandung kelompok fungsional yang dapat meningkatkan toksisitas, tidak

mengandung unsur selain C, H, O, N atau divalen S dan juga tidak memiliki
cabang asiklik alifatik ataupun hidrokarbon sederhana namun safrol
mengandung turunan derivat benzen yang terdiri dari rantai hidrokarbon ester
tersubstitusi dan kelompok alkoksi lebih sehingga termasuk dalam kelas tinggi
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. safrol masuk ke dalam kelas 5
( tidak mungkin untuk mengklasifikasi menurut aturan-aturan ini), yang dapat
dijelaskan bahwa safrol hanya terdiri dari C, H, N, O, tidak mengandung atom
halogen dan gugus ionik. Memiliki LogKow antara 0 dan 6, memiliki massa
molekul (MW) tidak lebih dari 600 Dalton. Tidak memiliki gugus ionik. Safrol
juga dapat berbentuk eter monosiklik (tapi bukan epoksida atau peroksida),
alkohol alifatik (tapi bukan fenol ), alkohol aromatik (tapi bukan alkil). Dapat
juga berbentuk anilin dengan satu nitro substituen dan / atau 1-3 substituen
klorin, dan / atau substituen alkil. Safrol juga termasuk dalam aromatik
mononitro dengan satu atau dua substituen klorin dan / atau substituen alkil,
Memiliki aktivasi benzilik. Senyawa yang memiliki cincin heterosiklik tiga
beranggota. Dan mengandung C-C ganda / ikatan rangkap tiga. Senyawa yang
mengandung terpolarisasi substituen R1 (karbonil, nitril, amida, nitro,
sulphone, dll) di posisi alpha dari ikatan dua atau tiga.
Tidak terdapat struktur yang menunjukan bahwa safrol bersifat karsinogenik,
genotoksik maupun mutagenik
untuk uji mikronukleus yaitu adanya H-acceptor-path3-H-acceptor.
9. Hydroquinone
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Pada parameter
cramer rules, hydroquinone termasuk kelas III (kelas tinggi) sehingga
memiliki potensi toksisitas tinggi karena merupakan analog benzen yang
berbahaya.
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. hydroquinone termasuk kelas
V yang tidak dapat diklasifikasikan berdasarkan parameter yang ada, karena
hydroquinone hanya terdiri dari gugus halogen C, O, N, H, S dan memiliki
logKow diantara 0 sampai 6. Hydroquinone memiliki massa molekuler tidak

lebih dari 600 dalton.
hydroquinone termasuk kelas yang tidak memiliki peringatan aktivitas
karsinogenik karena tidak memiliki seluruh parameter yang mengindikasikan
senyawa ini termasuk karsinogen, mutagen, maupun genotoksin.
hydroquinone termasuk kelas II yang artinya tidak ada peringatan berarti pada
uji mikronukleus karena tidak memiliki seluruh parameter/
10. Methotrexate
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Senyawa ini
memiliki tingkat toksisitas tinggi berdasarkan parameter Cramer Rules dimana
karena adanya cincin heterosiklik tersubstitusi
b. Verhaar
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. methotrexate masuk ke dalam
kelas 5 ( tidak mungkin untuk mengklasifikasi menurut aturan-aturan ini)
karena hanya mengandung C,H,O,N,S dan halogen (kecuali I) dan tidak
beraksi dengan mekanisme yang spesifik.
methotrexate termasuk golongan ( Mutagenesis dan Karsinogenisis) dapat
DNA karena adanya amina aromatis primer, hydroxyl amine and derivat
esternya.
untuk uji mikronukleus karena adanya amina aromatis primer, hydroxyl amine
dan derivat esternya serta H-acceptor-path3-H-acceptor.
VIII. KESIMPULAN
Seluruh senyawa yang dianalisis dengan aturan carmers rule (with extensions)
menunjukan bahwa senyawa-senyawa tersebut memilki toksisitas yang tinggi (kelas
III)
IX.
DAFTAR PUSTAKA
Ganiswarna, S., 1995, Farmakologi dan Terapi, edisi IV, 271-288 dan 800-810,
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Katzung, Bertram G. Farmakologi Dasar dan Klinik edisi pertama. Salemba Medika.
Jakarta. 2001.
Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi. Edisi Kelima.
Bandung: Institut Teknologi Bandung.
Tjay, T.H., Rahardja, K. (2002). Obat-obat Penting : Khasiat, Penggunaan, dan EfekEfek Sampingnya. Edisi VI. Jakarta: Penerbit PT. Elex Media Komputindo.
Halaman 540-541

Laporan Farmakokimia II

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Laporan Farmakokimia II

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

LAPORAN FARMAKOKIMIA

UJI TOKSISITAS SENYAWA

berhubungan langsung dengan tingginya dosis: bila dosis diturunkan, efek

terhadap tubuh oleh perorangan, juga terdapat perbedaan kelompok akibat

Experiments yang dievaluasi 3-14 hari sesudahnya tergantung dari gejala

pertama.Kematian yang ditimbulkan karena kerusakan alat tersebut, baru

ALAT DAN BAHAN

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)...

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q20.Aliphatic with some functional groups (see explanation)

Q44.Free a,b-unsaturated heteroatom...

Class High (Class III)

Q4.Compounds acting by a specific mechanism

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA24., unsaturated alkoxy

QSA25.Aromatic nitroso group

QSA26.Aromatic ring N-oxide

QSA30.Coumarins and Furocoumarins

QAny alert?.At least one alert fired? No

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls)

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

Class Structural Alert for genotoxic

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)...

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Class High (Class III)

b. Verhaar (nacrosis baseline toxicity)

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons

Q1.2.Not contain ionic groups

Q1.3.Contain only C&H

Class Class 1 (narcosis or baseline toxicity)

c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA26.Aromatic ring N-oxide

QSA30.Coumarins and Furocoumarins

QAny alert?.At least one alert fired? Yes

Class Structural Alert for genotoxic

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls)

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)...

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q8.Lactone or cyclic diester Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons

Q1.2.Not contain ionic groups

Q1.4.Contain only C,H and halogen No

Q1.5.2.Be aliphatic alcohols but not allylic/propargylic alcohols

Q1.7.Contain only C,H,O and halogen

Q2.1.Be non- or weakly acidic phenols

Class Class 3 (unspecific