Karsinoma Kolorektal: Aspek Patologi

INTRODUKSI
Kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia. Pada tahun 2012
tercatat sebanyak sekitar 8,2 juta kasus kematian yang diakibatkan oleh kanker. Berdasarkan
Data GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC), diketahui bahwa
pada tahun 2012 terdapat 14.067.894 kasus baru kanker dan 8.201.575 kematian akibat
kanker di seluruh dunia. Data di Indonesia berdasarkan wawancara Riskesdas tahun 2013
menunjukkan prevalensi penderita kanker pada penduduk semua umur di Indonesia sebesar
1,4%.
Kanker merupakan penyebab kematian nomor tujuh di Indonesia dengan presentasi 5,7% dari
seluruh penyebab kematian. Penyebab terbesar kematian akibat kanker setiap tahunnya antara
lain disebabkan oleh kanker paru, hati, perut, kolorektal, dan kanker payudara. Kanker
tertinggi di Indonesia pada perempuan adalah kanker payudara dan kanker leher rahim,
sedangkan pada laki-laki adalah kanker paru-paru dan kanker kolorektal.
Kanker kolorektal yang akan dibahas berikut ini merupakan keganasan yang menyerang usus
besar (kolon) dan rektum (bagian usus paling bawah sampai anus/dubur). Kanker kolorektal
sendiri menduduki peringkat ketiga terbanyak di Indonesia, dengan jumlah kasus 1,8 /
100.000 penduduk (Depkes, 2006). Jumlah ini diperkirakan akan semakin meningkat seiring
dengan perubahan pola hidup penduduk Indonesia. Berdasarkan estimasi Globocan, IARC
2012, insidens kanker kolorektal mencapai 16 per 100 ribu laki-laki.
Di era perkembangan teknologi saat ini, peran ahli patologi sangat diperlukan terutama dalam
menegakkan diagnosis kanker kolorektal, baik dengan menyediakan diagnosis histopatologi
yang akurat, menentukan stadium patologis, batas operasi, parameter prognistik, hingga
menilai efek terapi neoadjuvant yang telah diberikan, yang pada akhirnya diharapkan dapat
meningkatkan angka kesembuhan.
DEFINISI
Kanker kolorektal adalah jenis tumor epitel ganas yang berada di daerah kolon dan rektum.
Hanya tumor yang telah menembus lapisan tunika muskularis hingga mencapai submukosa
yang dikategorikan sebagai ganas. Adanya sel panet, sel neuroendokrin, atau fokus kecil dari
sel skuamosa berdiferensiasi menjadi dasar dari diagnosis adenokarsinoma.
KLASIFIKASI

Epithelial tumours
Adenoma (benign)
Tubular
Villous
Tubulovillous
Serrated
Intraepithelial neoplasia (dysplasia) associated

Non-epithelial tumours
Lipoma
Leiomyoma
Gastrointestinal stromal tumour
Leiomyosarcoma
Angiosarcoma
Kaposi sarcoma

with chronic inflammatory diseases

Low-grade glandular intraepithelial Malignant melanoma
neoplasia
High-grade glandular intraepithelial Others
neoplasia
Carcinoma (malignant)
Adenocarcinoma

Malignant lymphomas
Marginal
zone

B-cell

Mucinous adenocarcinoma
Signet-ring cell carcinoma

lymphoma of MALT Type

Mantle cell lymphoma
Diffuse
large
B-cell

Small cell carcinoma

Squamous cell carcinoma

lymphoma
Burkitt lymphoma
Burkitt-like/atypical Burkitt-

lymphoma
Adenosquamous carcinoma
Others
Medullary carcinoma
Secondary tumours
Undifferentiated carcinoma
Polyps
Carcinoid (well differentiated endocrine Hyperplastic (metaplastic)
neoplasm)
EC-cell,

serotonin-producing Peutz-Jeghers

neoplasm
L-cell, glucagon-like peptide and Juvenile
PP/PYY producing tumour
Others
Mixed carcinoid-adenocarcinoma
Others
Tampilan Makroskopis
Kanker kolorektal umumnya berlokasi di daerah kolon sigmoid dan rektum, namun pada
beberapa kasus, kanker kolorektal bisa ditemukan di daerah yang lebih proksimal (bb2-shap
6; 1928).

Lokasi kanker kolorektal

(diambil dari: http://www.esciencecentral.org/ebooks/practice-of-cancerprevention/colorectal-cancer.php)
Tampilan makroskopik kanker kolorektal sangat dipengaruhi oleh fase perjalanan penyakit
pada saat ditemukan. Tampilan karsinoma dapat berupa pertumbuhan eksofitik (fungating)
dengan penonjolan ke dalam lumen saluran cerna, endofitik/ulseratif dengan pertumbuhan
intramural, diffusely infiltrative/linitis plastica dengan pertumbuhan endofitik halus, dan
annular dengan keterlibatan dinding kolorektal sirkumferensial yang menyebabkan
penyempitan lumen. (kanker kolorektal dapat dinilai baik melalui pemeriksaan fisik (rektum)
maupun kolonoskopi. Pada beberapa kasus dapat pula ditemukan kombinasi dari bentukbentuk tersebut.
Karsinoma di daerah kolon proksimal umumnya tumbuh sebagai massa eksofitik, sementara
di daerah kolon transversum dan desenden lebih sering berbentuk endofitik atau annular.
Adenokarsinoma tipe musinosa (koloid) seringkali tampak sebagai area yang tertutup oleh
mukus. Karsinoma dengan instabilitas mikrosatelit derajat tinggi (MSI-H) umumnya
circumscribed dan 20% di antaranya adalah musinosa (bb2-shap 6; 842).
Patologi molekuler juga menunjukkan adanya perbedaan dari sisi sitologi: tumor yang
memiliki derajat microsatelite instability (MSI-H) atau ras mutasi proto-onkogen yang tinggi
umumnya berlokasi di daerah sekum, kolon asendens, dan kolon transversum 9bb2-shap 6;
842, 1563, 1897).
Pada pemeriksaan rektum, dinding lateral, posterior, dan anterior, serta spina iskiadika,
sakrum, dan koksigeus dapat diraba dengan mudah. Adanya metastasis intraperitoneal dapat
teraba pada bagian anterior rektum, sesuai dengan posisi anatomis kantong douglas sebagai
akibat infiltrasi sel neoplastik. Terabanya massa abdominal menunjukkan suatu penyakit yang
sudah lanjut.

Pada rectal examination, yang harus dinilai adalah:

Keadaan tumor: letak tumor pada dinding rektum, serta posisinya terhadap cincin anorektal,
serviks uteri, bagian atas kelenjar prostat, atau ujung os koksigeus.
Mobilitas tumor: lesi awal umumnya masih dapat digerakkan (mobile) karena sel kanker
belum menginvasi terlalu dalam. Pada lesi yang sudah mengalami ulserasi lebih dalam,
umumnya telah terjadi perlekatan ke struktur ekstrarektal. Penting untuk mengetahui hal ini
untuk mengetahui staging, terapi yang akan diberikan, serta prospek terapi.
Kolonoskopi dapat digunakan untuk menunjukan gambaran seluruh mukosa kolon dan
rektum. Teknologi kromoendoskopi dapat membantu membedakan jenis polip dan lesi awal
adenokarsinoma, sehingga tindakan polipektomi dapat dilakukan bersamaan dengan
kolonoskopi tanpa perlu konfirmasi pemeriksaan histopatologi. Sementara itu, kanker
kolorektal stadium lanjut nampak sebagai massa eksofitik besar tumbuh ke intralumen, atau
sebagai striktur kolon karena pertumbuhan adanya pertumbuhan srikumferential intralumen.
Keganasanan dicirikan sebagai striktur kolon yang ulseratif, berindurasi, asimetris, dan
memiliki tepi yang irregular. Meskipun demikian, pemeriksaan kolonoskopi hanya dapat
menunjukkan gambaran sugestif, sehingga masih diperlukan pemeriksaan histopatologi dari
biopsi kolon untuk menegakkan diagnosis.
Tampilan Mikroskopis
Konfirmasi diagnosis adanya malignansi dengan pemeriksaan biopsi sangat penting. Jika
terdapat obstruksi sehingga tidak memungkinkan dilakukan biopsi, penggunaan sikat sitologi
akan sangat bermanfaat.
Kanker kolorektal berasal dari sel epitel yang terdapat di lapisan dinding kolon dan rektum.
Lesi prekursor utama merupakan jenis adenoma yang dapat dengan mudah dideteksi
menggunakan teknik endoskopi. Polip non-neoplastik tidak dimasukkan ke dalam lesi
prekanker kecuali ditemukan pada sindrom poliposis.
Pada penelitian mengenai gambaran histologi kanker kolorektal dari tahun 1998-2001 di
Amerika Serikat yang melibatkan 522.630 kasus, didapatkan lebih dari 95% merupakan jenis
adenokarsinoma. Jenis lain yang lebih jarang meliputi neuroendocrine, squamous cell,
adenosquamous, spindle cell, dan undifferentiated carcinoma.
PENENTUAN STAGING
Staging sangat penting dalam menentukan apakah kanker sudah menyebar ke organ lainnya.
Penilaian mengenai lokasi, ukuran, dan stadium dari kanker akan menentukan prognosis,

panduan terapi, dan respons terapi yang telah diberikan. Terdapat 2 sistem staging karsinoma
kolorektal yang digunakan saat ini: Sistem klasifikasi Dukes yang kemudian digantikan
secara bertahap oleh sistem TNM yang diharapkan dapat memberikan informasi staging yang
lebih terperinci.
Sistem Klasifikasi Dukes
Dukes A
Dukes B

Kanker masih terbatas di dalam kolon dan rektum.

Kanker telah menyebar ke dalam lapisan otot kolon dan rektum namun

Dukes C

belum mencapai kelenjar limfe.

Kanker telah menyebar ke satu atau lebih kelenjar limfe di dekat saluran

Dukes D

cerna.
Kanker telah menyebar ke bagian tubuh lain seperti hati dan paru-paru.

Sistem TNM (Tumor, Nodul, Metastasis)

Pada tahun 1987, American Joint Committee on Cancer (AJCC) dan International Union
Against Cancer (IUCC) merekomendasikan sistem staging kanker kolon berdasarkan
kedalaman invasi/ukuran tumor (T), adanya nodul metastasis (N), dan adanya penyebaran
jauh (M).
T
Tx
T0
Tis

Tumor Primer
Tumor primer tidak bisa dinilai
Tidak ditemukan bukti adanya tumor primer
Karsinoma in situ: terdapat invasi tumor ke intraepitel atau lamina

T1
T2
T3

propria
Invasi tumor hingga lapisan dalam kolon (submukosa)
Invasi tumor ke lapisan otot kolon (muskularis propria)
Invasi tumor ke menembus lapisan otot hingga mencapai struktur lain di

T4

sekitar kolon dan rektum

Tumor secara langsung

N
Nx
N0
N1
N2
M
Mx
M0
M1

menyebabkan perforasi lapisan peritoneum viseralis

Kelenjar Getah Bening (KGB) Regional
KGB tidak dapat dinilai
Belum ada KGB yang terlibat
Metastasis ke 1-3 KGB di sekitar kolon
Metastasis ke > 4 KGB
Metastasis jauh
Metastasis jauh tidak dapat dinilai
Tidak terdapat metastasis
Terdapat metastasis jauh ke organ/struktur lain

Stadium Karsinoma Kolon

menginvasi

organ/struktur,

dan/atau

Stadium 0

Stadium paling awal; kanker terbatas di dalam lumen kolon; sering

dikenal sebagai carcinoma in situ

Stadium 1

(Tis N0 Mo)
Sel kanker mulai menembus dinding kolon hingga mencapai lapisan
otot. Belum ada keterlibatan nodus limfatik

Stadium 2A

(T1 N0 M0)
(T2 N0 M0)
Sel kanker tumbuh hingga menginvasi lapisan otot luar kolon; belum
menyebar ke struktur maupun nodus limfatik

Stadium 2B

(T3 N0 M0)
Sel kanker telah menyebar ke struktur di sekitar kolon; belum ada
keterlibatan nodus limfatik

Stadium 3A

(T4 N0 M0)
Sel kanker memenuhi lapisan dalam kolon atau menginvasi lapisan otot
dan terdapat keterlibatan 1-3 nodus limfatik di dekat kolon.
Kanker belum menyebar ke organ tubuh lain

Stadium 3B

(T1 N1 M0)
(T2 N1 M0)
Kanker telah mencapai lapisan luar kolon atau struktur di sekitar kolon,
dan terdapat keterlibatan 1-3 nodus limfatik (T3, N1, M0 or T4, N1,

Stadium 3C

M0).
Kanker bisa belum/sudah tumbuh melebihi dinding kolon, namun telah
ada keterlibatan > 4 nodus limfatik.
Kanker belum menyebar ke organ tubuh lain.

Stadium 4

(any T N2 M0)
Kanker bisa belum/sudah tumbuh melewati dinding kolon; bisa
belum/sudah ada keterlibatan nodus limfatik
Kanker telah menyebar ke organ tubuh lain seperti hati atau paru-paru
(any Tx any N M1)

Grading
Grading menggambarkan penampilan sel kanker apabila dilihat di bawah mikroskop.
Grading dapat sekaligus memberikan gambaran seberapa cepat perkembangan sel kanker
tersebut.
Grade 1 (low-grade)

gambaran sel kanker masih sangat menyerupai sel kolon normal (sering disebut well
differentiated. Sel kanker umumnya tumbuh lambat dan memiliki kecenderungan lebih
rendah untuk menyebar.
Grade 2 (moderate- atau intermediate-grade)
Sering disebut moderately differentiated
Grade 3 (high-grade).
Gambaran sel kanker sudah jauh berbeda dibanding sel normal (sering disebut poorly
differentiated)
Sel kanker tumbuh dengan cepat dan memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk menyebar.
Moderate-grade cancers fall between these two grades and
have a level of activity somewhere in between. They are
sometimes described as being moderately differentiated.
DIAGNOSIS HISTOPATOLOGI KARSINOMA KOLOREKTAL
Didapatkan gambaran histopatologi dari

kanker kolorektal

sebesar

96% berupa

adenokarsinoma, 2% karsinoma lainnya (termasuk karsinoid tumor), 0,4% epidermoid

karsinoma, dan 0,08% berupa sarkoma (flemming,3). Adenokarsinoma konvensional
memiliki gambaran khas yaitu adanya gambaran kelenjar yang juga menjadi dasar bagi ahli
patologi dalam menentukan grading tumor. Grading histopatologi dibagi menjadi:
Gx : Grade tidak bisa dinilai
G1 : Well differentiated: >95% kelenjar atipik, disorganisasi dengan epitel disorganisasi, inti
pleomorfik, hiperkromatik, kromatin kasar, sitoplasma eosinofilik.
G2 : Moderately well differentiated: 50-90% kelenjar proliferatif, disorganisasi dengan epitel
disolarisasi, inti pleomorfik, hiperkromatik, membran inti irregular, sitoplasma eosinofilik.
G3 : Poorly differentiated: kebanyakan solid, tampak sel sebagian masih membentuk struktur
kelenjar (<50%), sel epitel yang displastik, inti membesar plemorfik, kromatin kasar,
sitoplasma eosinofilik.
G4 : Undifferentiated: Tidak beraturan lagi, sel seluruhnya sudah membentuk struktur
kelenjar.
Pada prakteknya, sebagian besar adenokarsinma kolorektal ( + 70%) terdiagnosa sebagai
moderately differentiated. Well dan poorly differentiated ditemukan pada 10% dan 20% kasus
karsinoma.

Histopatologi
Kebanyakan adenokarsinoma kolorektal merupakan tipe gland-forming, dengan adanya
variasi ukuran dan konfigurasi dari struktur glandula. Pada adenokarsinoma berdiferensiasi
baik dan sedang, sel epitel biasanya berukuran besar dan tinggi, serta lumen kelenjar berisi
debris sel.
Adenokarsinoma Musinosa
Istilah adenokarsioma musinosa biasanya digunakan bila >50% volume tumor tersusun atas
koponen musin (BB + fleming hal 155+dapus 3). Adenokarsinoma musinosa secara spesifik
memperlihatkan adanya struktur kelenjar besar yang disertai kolam musin ekstraseluler.
Prognosis jenis ini masih kontroversial bila dibandingkan dengan adenokarsinoma jenis
lainnya (fleming dapus 10). Kebanyakan adenokarsinoma musinoma ditemukan pada pasien
dengan kelainan herediter kanker kolorektal nonpoliposis (HNPCC atau sinrom Lynch) dan
dengan demikian mewakili tumore MSI derajat tinggi (MSI-H) (fleming dapus 12).
Adenokarsinoma musinoma jenis mikrosatelit stabil (MSS) umumnya lebih ganas terutama
bila terdeteksi pada tahap lanjut. Ciri khas dari tipe jenis ini adalah adanya kumpulan musin
ekstraselular yang tersusun atas epitel ganas yang membentuk struktur asinar. Kebanyakan
karsinoma tipe MSI-H termasuk dalam kelompok ini.
adenokarsinoma Signet-ring cell
Berbeda dengan gaster, adenokarsinoma jenis ini lebih jarang ditemukan di daerah kolorektal,
<1% dari seluruh karsinoma kolorektal. Adenokarsinoma signet-ring cell ditandai oleh
adanya >50% sel tumor berbentuk signet-ring cell yang dikarakterisasikan oleh adanya
vakuola musin intrasitoplasma berukuran besar yang mendesak inti sel ke pinggir sel.
Karsinoma jenis ini berdiferensiasi buruk (high grade) dan prognosisnya lebih buruk
dibanding adenokarsinoma jenis lainnya (fleming dapus 11,13,14). dengan kandungan musin
intrasitoplasma (bb2-shap 6; 1672). Adanya sel signet-ring yang khas memiliki vakuola
musin berukuran besar yang mengisi sitoplasma sehingga mendesak dan menggantikan
nukleus. Beberapa karsinoma tipe MSI-H juga dapat termasuk dalam kelompok ini.
Karsinoma Adenoskuamosa

Karsinoma jenis ini merupakan gabungan jenis karsinoma sel skuamosa dan adenokarsinoma,
baik dalam area yang berbeda dalam 1 tumor, atau pun saling bercampur. Dikatakan
adenoskuamosa apabila terdapat banyak small foci skuamosa yang mengalami diferensiasi.
Karsinoma Meduler
Karsinoma jenis ini sangat jarang ditemukan, sekitar 5-8 per 10.000 kasus kanker kolorektal
(fleming hal 156). Jenis ini dikarakterisasikan oleh adanya lapisan sel neoplastik epiteloid
dengan inti vesikel berukuran besar, nukleolus yang menonjol, dan sitoplasma yang banyak.
Jenis ini memiliki batas yang menonjol apabila dilihat dari potongan spesimen., dan
dikarakterisasikan oleh adanya infiltrasi limfosit. Karsinoma meduler merupakan jenis yang
secara histologi sangat berkaitan dengan MSI-H (fleming dapus 16-17)., dan umumnya
memiliki prognosis yang cukup baik meskipun seringkali secara histologi jenis ini termasuk
dalam jenis berdiferensiasi buruk atau tidak berdiferensiasi.
dan dikarakterisasikan oleh adanya lapisan sel-sel ganas dengan inti sel vesikuler, nukleolus
yang menonjol, dan sitoplasma merah muda, memperlihatkan infilitrasi oleh adanya limfosit
intraepitel (bb2-shap 6; 856). Jenis ini biasanya dikaitkan dengan MSI-H dan memiliki
prognosis yang lebih baik bila dibandingkan dengan jenis karsinoma kolorektal
berdiferensiasi buruk maupun yang tidak berdiferensiasi lainnya.
Jenis karsinoma kolorektal lain meliputi pleomorphic (giant cell), choricarcinoma,
pigmented, clear cell, stem cell, dan Paneth cell-rich (crypt cell carcinoma). Campuran dari
beberapa jenis gambaran histopatologi juga dapat ditemukan.
Grading
Derajat adenokarsinoma ditentukan berdasarkan adanya tampilan glandular, dan dibagi ke
dalam kelompok berdiferensiasi baik, sedang, dan buruk; atau ke dalam kelompok low-grade
(diferensiasi baik dan sedang) dan high-grade (berdiferensiasi buruk dan tidak
berdiferensiasi).
Adenokarsinoma berdiferensiasi buruk meperlihatkan paling tidak adanya pembentukan
kelenjar atau produksi mukus; tubulus yang irrregularly folded dan distorted.
Fenotip Imunohistokimia

Penanda imunohistokimia yang banyak digunakan untuk adenokarsinoma kolorektal adalah

cytokeratin (CK) 20, CK7, dan CDX2. Kebanyakan imunofenotip dari adenokarsinoma
kolorektal positif untuk CK20 dan negatif untuk CK7, yang merupakan pola pewarnaan yang
relatif spesifik yang berasal dari kolorektal (fleming 18). Meskipun demikian, sekitar 20%
tumor dapat memperlihatkan pola positif-CK7 / negatif CK-20, dan diduga tidak
ditemukannya CK20 pada karsinoma kolorektal dapat dikaitkan dengan MSI-H.
CDX2 merupakan marker diferensiasi saluran cerna dan dapat positif pada >90%
adenokarsinoma kolorektal (fleming 20-21). Meskipun demikian, CDX2 juga dapat positif
pada karsinoma lainnya yang menunjukkan diferensiasi saluran cerna, sehingga dianggap
tidak spesifik untuk karsinoma kolorektal saja. Yang menarik, karsinoma kolorektal meduler
seringkali negatif-CK20 dan negatif-CDX2.
Staging Patologi
Penentuan staging tumor hingga saat ini menjadi faktor penting dalam menentukan prognosis
pasien dengan karsinoma kolorektal. Pemeriksaan histologi dari spesimen reseksi dapat
memberikan informasi penting mengenai kdalaman invasi tumor (T) dan jumlah nodul
metastasis (N).