PENDAHULUAN
hingga ke tingkat molekular. Kemajuan ini juga merupakan tantangan bagi tenaga
medis sendiri untuk memahami farmakodinamik dan farmakokinetik obat yang akan
Demam karena obat adalah suatu kondisi dimana terjadi demam yang
bersamaan dengan pemberian obat dan hilang setelah penghentian obat yang
obat banyak salah diagnosis karena dicurigai sebagai infeksi dan baru
sendiri diperkirakan hanya berkisar 5-15% dari kejadian efek samping obat, namun
Tis05 \l 1057 ].
demam sangat bervariasi dan terdapat perbedaan varian demam yang muncul
diantara masing-masing golongan obat, tetapi paling sering muncul setelah 7-10
hari setelah pemberian obat dan menghilang seiring penghentian obat yang
1
Pengetahuan demam karena obat sebagai diagnosis dapat dikenali saat
intervensi diagnostik dan pengobatan yang tidak tepat dan dapat mencegah
timbulnya efek samping dari obat yang ditambahkan itu sendiri. Setelah dapat
pemberian obat yang dicurigai tersebut selanjutnya sebagian bagian dari terapi yang
yang sulit untuk manajemen pasien berikutnya setelah demam karena obat teratasi.
Karenanya, dibuat referat ini sebagai pengetahuan mengenai demam karena obat
dan dapat menjadi landasan klinik berikutnya dalam memberikan obat kepada
pasien.
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi
Demam karena obat adalah suatu diagnosa ekslusi yang ditandai dengan
respons demam yang bertepatan dengan pemberian obat tanpa adanya kondisi
lainnya yang dapat bertanggung jawab untuk terjadinya demam pada kondisi
tidak, itu dianggap sebagai demam obat saat pasien mengalami reaksi alergi (dengan
atau tanpa ruam kulit) yang dikombinasikan dengan salah satu dari kondisi berikut:
(i) untuk pasien dengan infeksi. suhu tubuh berkurang saat antibiotik digunakan tapi
antibiotik, suhu tubuh menjadi lebih tinggi dan tidak bisa dijelaskan penyebab nya
baik infeksi dan alasan lain yang lainnya berada dalam kondisi normal; dan (iii)
dosis obat yang diberikan yang tidak bisa dijelaskan oleh infeksi
demam lainnya adalah bahwa demam ini menghilang setelah obat yang dicurigai
Karenanya penting bagi dokter untuk memiliki pengetahuan dan sifat skeptis
terhadap diagnosa ini dan memiliki kecurigaan terhadap obat obat yang diberikan
3
yang menjadi penyebab demam, sehingga dapat menghindari pemeriksaan penunjang
1057 ]
Kategori Obar
Antibiotik Acyclovir, Amphotericin B, aureomycin, declomycin,
erythromycin, furadantin, isoniazid, minocycline,
nitrofurantoin, novobiocin, rifampin,7 streptomycin,
terramycin, tetracycline, trimethoprim-
sulfamethoxazole, vancomycin
Penisilin Ampicillin, carbenicillin, cloxacillin, mezlocillin,
nafcillin, oxacillin, penicillin, piperacillin,
staphcillin, ticarcillin
Cefalosforin Cefazolin, cefotaxime, ceftazidime, cephalexin,
cephalothin
Anti Neoplasma 6-Mercaptupurine, bleomycin, chlorambucil,
cisplatin, cytosine arabinoside, daunorubicin,
hydroxyurea, interferon, L-asparaginase,
procarbazine, streptozocin, vincristine
Agen Kardiovaskular Clofibrate, diltiazem, dobutamine,, furosemide,
heparin, hydrochlorothiazide, methyldopa,
oxprenolol, procainamide, quinidine and quinine,
triameterene
Immunosupresan Azathioprine, everolimus, mycophenolate mofetil,
sirolimus
NSAIDs Ibuprofen, naproxen, tolmetin
Agen simpatomimetik Amphetamine, lysergic acid, 3,4-methylene
dan halusinogen dioxymethamphetamine
Antikonvulsan Carbamazepine, phenytoin
Antideprresan Doxepine , nomifensine
Other Allopurinol, cimetidine, folate, iodide, mebendazole,
metoclopramide, piperazine adipate,
propylthiouracil, prostaglandin E, ritodrine,
sulfasalazine, theophylline, thyroxine
NSAIDs : Non Steroidal Antiinflamantory drugs
4
2.2. Epidemiologi
rawat inap di Amerika Serikat [ CITATION Tis05 \l 1057 ]. Namun, demam karena
obat sebagai satu-satunya manifestasi atau fitur klinis yang paling menonjol dari
reaksi yang terjadi diperkirakan 3-5% kasus (Hanson, 1991). Namun insidensi dari
demam karena obat sebenarnya tidak diketahui karena sedikitnya pelaporan dan
sering tidak didiagnosis. Ada perbedaan pendapat dalam literatur tentang yang
populasi yang paling rentan terhadap demam karena obat,. Beberapa publikasi telah
menemukan bahwa wanita dan populasi yang lebih tua berisiko terhadap kejadian
demam karena obat, terutama pada obat selain antibiotik [CITATION Rou93 \l 1057
]. Namun, pasien yang lebih muda mungkin pada peningkatan risiko untuk risiko
1057 ].
2.3. Patofisiologi
bertanggung jawab untuk mempertahankan set titik suhu pada manusia. Selama
demam, ada pergeseran ke atas titik set termoregulasi. Selain itu, berbagai pirogen
eksogen memicu aktivitas leukosit dan sel fagositik untuk menghasilkan pirogen
5
adenosin monofosfat siklik, dan monoamina di sistem saraf. Semua itu
meminimalkan kehilangan panas dan meningkatkan produksi panas hingga titik set
disebabkan oleh lima mekanisme utama yaitu dapat timbul akibat efek obat pada
Levotiroksin adalah contoh obat yang meningkatkan metabolisme, oleh karena itu
1057 ].
6
kadar katekolamin jaringan dan dengan demikian meningkatkan produksi panas.
dikarenakan adanya kontaminasi atau karena efek intrinsik dari obat itu sendiri.
Pirogen yang muncul yang tercampur dalam proses manufaktur dapat mencemari
waktu dicurigai sebagai penyebab demam karena obat karena mengandung pirogen
eksogen yang dikenal sebagai mud missisipy. Obat-obatan seperti amfoterisin B dan
Demam yang berhubungan dengan cara pemberian obat juga dapat terjadi
dengan injeksi, sebagai akibat dari flebitis dari injeksi dan larutan infus dengan berat
molekul tinggi seperti sefalosporin dan vankomisin.. Vaksin dan ekstrak alergi
Terkadang efek farmakologis obat itu sendiri penyebab demam obat. Reaksi
Jarisch-Herxheimer adalah contoh klasik yang terlihat selama terapi antibiotik untuk
7
Rou93 \l 1057 ]. Hipotesisnya adalah bahwa pelepasan endotoksin dari organisme
terbunuh atau mati menyebabkan reaksi demam. Endotoksin, juga dikenal sebagai
lipopolisakarida, merupakan bagian integral dari dinding sel bakteri gram negatif dan
dilepaskan ketika neutrofil mencerna organisme. Contoh lain termasuk demam yang
disebabkan oleh agen antineoplastic. Agen ini dapat menimbulkan demam ketika sel-
sel neoplastik rusak akibat obat melepaskan pyrogen endogen yang bekerja pada
d. Reaksi Idiosinkrasi
predisposisi genetic yang diturunkan. Contoh yang paling menonjol dari ini adalah
hipertermia (suhu> 106 F atau lebih dari 41c), kekakuan otot, takikardia, aritmia,
dan hipotensi pada pasien yang menjalani pengobatan dengan agen anestesi inhalasi. ,
A
gen yang paling sering terlibat termasuk halotan (sendiri atau dalam kombinasi
oleh genetik yang mengakibatkan rilis abnormal ion kalsium ke dalam myoplasma
otot, yang menyebabkan reaksi katabolik yang menghasilkan sejumlah besar panas
lebih umum ditemui oleh dokter dan ditandai oleh hipertermia, kekakuan otot,
kesadaran berfluktuasi, dan gangguan otonom. Hal ini paling sering dikaitkan dengan
[CITATION Rou93 \l 1057 ].. Beberapa obat dapat menyebabkan reaksi hemolitik
8
pada pasien dengan defisiensi dehidrogenase glukosa-6-fosfat, yang dapat disertai
73
dengan demam. . Banyak obat, seperti sulfonamid, agen antimalarial (misalnya,
reaksi ini. Mekanisme ini menimbulkan demam akibat pelepasan pyrogen endogen
oleh sel-sel darah merah yang pecah selanjutnya menyebabkan peninggian suhu
e. Reaksi hipersensitivitas
Mekanisme yang paling umum untuk demam karena obat adalah reaksi
hipersensitivitas, yang paling mungkin dimediasi oleh respon humoral. Obat atau
produk degradasi dapat bertindak baik sebagai antigen lengkap atau hapten.
hipersensitivitas lain yang mendasari demam karena obat adalah melalui- respon
imun limfosit sel T atau kekebalan seluler. Mekanisme demam diperantarai imunitas
penting. Suhu yang tinggi dapat muncul beberapa hari atau minggu setelah
memulai terapi obat. Variabilitas dalam timbulnya demam karena obat ini menjadi
tantangan dalam diagnosis, terutama pada pasien yang minum beberapa obat baru
9
Tabel 2. Mekanisme Demam karena obat dan obatnya
Mekanisme Obar
Perubahan pada Antikolinergik (misalnya antihistamin, atropin,
mekanisme antidepresan trisiklik), cimetidin, levothyroxine,
termoregulasi inhibitor monoamine oxidase, fenotiazin, agen
simpatomimetik (misalnya amfetamin, kokain,
epinefrin, 3,4-metilen dioxymethamphetamine)
Reaksi akibat pemberian Amfoterisin B, bleomycin, sefalosporin, paraldehida
obat dan pentazocine (injeksi intramuskular), Vaksin dan
Alergi Ekstrak, Vankomisin
Demam terkait Antineoplastik agen (misalnya, 6-mercaptopurine,
farmakologis aksi obat Bleomycin, Klorambucil, Cisplatin, Sitosin
arabinosida, L-asparaginase, streptozocin,
vincristine), heparin, penisilin, Warfarin
Reaksi Idiosinkresi agen anestesi (misalnya, enfluran, halotan atau
bersama dengan suksinilkolin, isoflurane),
kloramfenikol, dopamin-2 reseptor antagonis
(misalnya, haloperidol, fenotiazin, thiothixene),
metildopa, nitrofurantoin ,primakuin fosfat,
quinidine, kina, sulfonamida
Reaksi Hipersensitivitas Allopurinol, agen antimikroba, carbamazepine,
heparin, metildopa, fenitoin, procainamide,
quinidine, kina, sulfonamide, Allopurinol, agen
antimikroba, carbamazepine, heparin, metildopa,
fenitoin, procainamide, quinidine, kina, sulfonamida
Diagnosa demam karena obat, adalah diagnosa ekslusi, sehingga dokter harus
terhadap kejadian demam harus jeli, apakah seiring dengan pemberian obat. Demam
bisa menjadi ciri khas dari banyak proses penyakit selain infeksi, termasuk
10
darah kolagen, asam urat akut, operasi, dan trauma [CITATION Joh96 \l 1057 ].
Pada kasus munculnya demam, terutama dalam situasi ketika seorang pasien
dinyatakan secara klinis baik, maka demam karena obat harus dipertimbangkan
dalam diferensial diagnosis. Diagnosis pasti dapat dibuat hanya ketika demam
menghilang setelah menghentikan agen yang dicurigai. Ada variasi waktu yang
signifikan di antara kelas obat yang berbeda dalam memunculkan kejadian demam
karena obat. Waktu rata-rata antara inisiasi obat dan timbulnya demam adalah 7-10
hari. Interval terpendek antara inisiasi terapi dan onset demam diamati pada agen
antineoplasma (rata-rata 0,5-6 hari) dan antimikroba (median 6 hari, rata-rata 7,8
hari). Interval waktu yang lebih lama terlihat dengan obat yang bekerja di sistem
saraf pusat (median 16 hari, rerata 18,5 hari) dan obat-obatan kardiovaskuler
Berbagai pola demam terjadi pada penderita demam karena obat. Pola yang
tetapi secara konsisten meningkat dari normal; demam intermiten, demam dimana
masih ada periode oleh suhu normal sehari-hari; dan demam hectic, yang
adalah pola yang paling umum, terutama karena penggunaan obat antipiretik dan
pengunaan kompres dingin yang dapat mengubah pola demam dari respon
alamiahnya [CITATION Sap94 \l 1057 ].Petunjuk lain membantu dalam deteksi obat
demam relatif bradikardia, suatu kondisi yang terjadi ketika denyut jantung yang
Keterlibatan kelainan kulit dalam demam karena obat diperkirakan terjadi 18-29%
karena obat, walaupun sangat bervariasi dan tidak dapat diandalkan untuk diagnosis
pasti. jumlah leukosit dengan diferensial harus dilakukan untuk semua pasien
dengan hasil yang menunjukkan leukositosis dengan atau tanpa pergeseran kiri.
Tingkat Eosinofil sering meningkat, dan tingkat sedimentasi eritrosit juga. Terdapat
juga peningkatan enzim transaminase hati namun tidak lebih dari 2 kali batas atas
2.6. Pengobatan
Pendekatan yang paling masuk akal untuk mengobati demam karena obat
adalah menghentikan agen penyebabnya. Menentukan agen yang tepat bisa menjadi
suatu tantangan, dan tidak ada pendekatan standar. Tergantung pada keparahan dari
reaksi yang menyertainya, mungkin tepat untuk menghentikan semua obat yang
dicurigai, yang ditambahkan baru-baru ini atau semua obat yang tidak penting.
Setelah penghentian, resolusi demam terjadi dalam 48-72 jam dan dapat bertahan
selama beberapa hari hingga minggu jika disertai manifestasi lainnya seperti ruam
makulopapular, atau waktu eliminasi agen dari tubuh membutuhkan waktu lebih
lama. Di situasi di mana pengobatan terus diperlukan, maka pengalihan ke obat lain
yang memiliki target yang sama diperlukan untuk menghindari terjadinya demam
karena obat lebih lanjut. Beberapa obat tidak memiliki pengganti yang memadai
12
seperti antibiotik yang bekerja di mikroorganisme yang resisten, maka dimungkinkan
prostaglandin inhibitor sambil tetap waspada untuk tanda-tanda lebih lanjut dari
13
BAB III
SIMPULAN
laporan kasus telah menyebutkan berbagai jenis obat yang terlibat dalam
dihadapkan dengan pilihan dan pertimbangan atas risiko dan manfaat menghentikan
agen yang dicurigai. Pada pasien yang demam karena obat menjadi sembuh setelah
dibutuhkan untuk kondisi kronis yang stabil), agen ini dapat dimulai kembali secara
demam karena obat juga tidak harus mengalihkan perhatian dokter dari probabilitas
14
DAFTAR PUSTAKA
Fang Y., Xiao H., Tiang S., Liang L., Sha W., and Fang Y, 2014. clinical features and treatment of drug
fever cause anti tuberculosis drug. The Clinical Respiratory Journal.
Hanson, 1991. Drug Fever : remember to consider it in diagnosis. Postgrad Med, Volume 89, pp. 167-
73.
Johson DH., Cunha BA, 1996. Drug Fever. Infect Dis Clin North Am, Volume 10, p. 85.
Lee Chiong, 1995. disorder of temperature regulation. Compr Ther, Volume 21, p. 697.
Nimmo SM, Kennedy BW, Tullet WM, 1993. Drug Induced Hyperthermia. Anasthesia, Volume 48, p.
892.
Patel A., Gallagher J, 2010. Drug Fever. Pharmacotherapy, Volume 30, pp. 57-69.
Roush MK, Nelson KM., 1993. Understanding drug induce febrile reaction. Am Pharm, Volume 33, pp.
39-42.
Saper CB, Breder CD, 1994. The neurology basis of fever. N Engl J Med, Volume 330, p. 1880.
Tisdale JE, M. D., 2005. Drug Induce Disease : prevetion, detection and managemen. American
Society of Health System Pharmacist.
15