METABOLISME OBAI
Senyawa-senyawa asing bagi tubuh atau xenobiotik di-
metabolisme melalui jalur enzimatih dan sistem transpor
lang sama lang dimanfaatban sebagai konstituen makan-
an. Xenobiotik yang terpajan pada manusia meliputi
poiutan iingkungan, zat aditif makanan, ploduk kos-
metik, agrokimia, makanan olahan, dan obat-obatan.
Kebanyakan xenobiotik merupakan senyawa kimia
lipofilik yang ketika tidak terjadi metabolisme, tidak
akan tereliminasi secara efisien dan akan terakumulasi
dalam tubuh, sehingga dapat menyebabkan toksisitas.
Kebanyakan xenobiotik akan mengalami jalur metabolik
yang mehgubah senyawa hidrofobik ini menjadi derivat-
nya yang lebih hidLofiiik sehingga mudah dielimasi me-
lalui urine atau empedu.
Proses metabolisme obat yang mengarah ke proses
eliminasi juga berperan penting dalam menghilangkan
aktivitas biologis obat. Sebagai contoh, fenitoin, suatu
antikonvulsan yang digunakan untuk terapi epilepsi,
sebenarnya tidak larut dalam air. Metabolisme melalui
fase I enzim sitokrom P450 (CYP) menghasilkan
4-OH-fenitoin, yang merupakan substrat untuk fase 2
uridin difosfat-glukuronosiltransferase (UGT) yang
memproduksi produk adisi 4-glukuronar larur-air yang
mudah dieliminasi. Meabolisme juga menghentikan
aktivitas biologis obat.
Sebaliknya, enzim-enzim yang sama ini juga meng-
ubah beberapa senyawa kimia tertentu menjadi meta-
bolit toksik yang sangat reaktifdan bersifat karsinogenik.
Bergantung pada struktur kimia substrat, enzim pemeta-
bolisme-xenobiotik memproduksi metabolit elektrofi lik
yang dapat bereaksi dengan makromolekul nukleofilik
seluler seperti DNA, RNA, dan protein. Reaksi elektrofil
ini dengan DNA terkadang dapat menyebabkan kanker
melalui mutasi gen seperti onkogen atau gen penekan
tumor. Aktivitas karsinogenik yang potensial ini mem-
buat pengujian keamanan calon obat menjadi sangat
penting, khususnya obat-obat yang akan digunakan
secara klonis
FASE METABOLISME OBAT Metabolisme xenobio-
fik terdiri dali reaksi fase I (reaksi oksidasi, reduksi, dan
hidrolitik) dan reaksi fase 2, ketika enzim membentuk
konjugat produk fase I (Tabel 3-1). Enzim-enzim fase 1
memasukkan gugus fungsi (seperti -OH, -COOH,
-SH, -O-, atau NHr) ke dalam senyawa tersebut; gugus
ini hanya sedikit meningkatkan kelarutan obat dalam
40
air, tetapi biasanya menyebabkan inaktivasi obat. Meta-
bolisme, biasanya hidrolisis ester atau ikatan amida,
terkadang menyebabkan bioaktivasi suatu obat. Obat
inaktifyang mengalami metabolisme menjadi obat aktif
dikenal sebagai prodrug. Obat antitum or sihlofos.famida
dibioaktivasi menjadi derivat pembunuh-sel yang elek-
tLo6lik (lihatBab 51). Enzim-enzim fase 2 memfasilitasi
eliminasi obat dan inaktivasi metabolit elektrofilik dan
berpotensi toksik yang diproduksi melalui oksidasi.
Kebanyakan reaksi fase I menyebabkan inaktivasi obat,
sedangkan reaksi fase 2 menghasilkan metabolit dengan
kelarutan dalam air yang lebih baik dan meningkatkan
bobot molekul, sehingga memfasilitasi eliminasi obat.
Reaksi oksidasi fase I dikatalisis oleh superfamiii
CYP, monooksigenase yang mengandung flavin (fauin-
containing monooxlgen/tsai [FMO]) dan epoksida hidro,
lase (EH). CYP dan FMO merupakan superfamiiiyang
memiliki berbagai gen. E,nzim-enzim fase 2 mencakup
beberapa superfamili enzim pengonjugasi, seperti gluta-
tion-S-transferase (GST), UDP-glukuronosiltransferase
(UGT), sulfotransferase (SULT), N-asetiltransferase
(NAT), dan metiltransferase (MT). Reaksi konjugasi ini
biasanya membutuhkan substrat yang memiliki atom
oksigen (g*gur hidroksil atau epoksida), nitro$en, atau
sulfur yang bertindak sebagai sisi akseptor untuk gugus
hidrofilik (contohnya, giutation, asam glukuronat,
sulfat, atau gugus asetil) yang dikonjugasi secara kovalen
dengan sisi akseptor pada molekul, seperti contohnya
fenitoin. Pada umumnya, oksidasi dengan enzim fase I
dapat menambah atau memajankan gugus fungsional,
sehingga produk dapat bertindak sebagai subsrrat enzim
pengonjugasi atau enzim sintetik fase2.
TEMPAT METABOLISME OBAT Enzim pemetabolis-
me-xenobiotik diekspresikan di hampir semua jaringan
dalam tubuh; kadar tertinggi ditemukan di saluran
gastrointestinal (GI) (contohnya, hati, usus halus, dan
kolon). Konsentrasi enzim pemetabolisme-xenobiotik
yang tinggi di epitel GI memperantarai tahap awal
proses metabolisme kebanyakan obat oral dan mer-upa-
kan ternpat awal untuk metabolisme lintas-pertama
obat. Selanjutnya, obat yang diabsorpsi masuk ke dalam
sirkulasi portal dan transit di dalam hati, yang merupa-
kan "tempat pembersih metabolik' urama untuk senya-
wa endogen (contohnya, kolesterol, hormon steroid,
asam lemak, dan protein) dan xenobiotik. Meskipun
 BAB 3 Metabolisme obat 4l

Tabel 3-l

Enzim Pemetabolisme Xenobiotik

Enzim Reaksi

Fase 1 'okslgenase'
Sitokrom P450 (P450 atau CYP) Oksidasi C dan 0, dealkilasi, lain-lain
Fl avi n -contatn ing monooxygenase (FMO) Oksidasi N, S, dan P
Epoksida hidrolase (mEH, sHE) Hidrolisis epoksida
Fase 2'transferase'
Sulfotransferase (SU LT) Adisi sulfat
UDP-glukuronosiltransferase (UGT) Adisi asam glukuronat
Glutation-Slransferase (GST) Adisi glutation
N-asetiltransferase (NAT) Adisi gugus asetil
Metiltransferase (MT) Adisi gugus metil
Enzrm-enzin larn
Alkohol dehidrogenase Reduksi alkohol
Aldehid dehidrogenase Reduksi aldehid
NADPH-kuinon oksidoreduktse (NQO) Reduksi kuinon

mEH dan sHE merupakan epoksida hidrolase mikrosomal dan mudah larut. UDP uridin difosfat, NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat tereduksi

bebelapa obat aktif dapat terhindar dari metabolisme
lintas-peltama di saiuran GI dan hati, lintasan belikutnya
melewati hati akan menyebabkan metabolisme obat
induk lebih lanjut hingga akhirnya dieliminasi. Organ-
organ lain yang mengandung enzim pemetabolisme-
xenobiotik yang signifikan termasuk mukosa hidung
dan paru-paru, yang belperan penting untuk meta-
bolisme lintas-peltama polutan udara dan obat-obat
yang dibeLikan dalam 'oentuk aerosol.
Enzim fase 1 CPY FMO, dan EH, dan beberapa
enzim pengonjugasi di fase 2, terutama UGT, berlokasi
di letikulum endoplasma (ER) sel ((lanrbar 3-l).
Lumen ER secara fisik berbeda dali komponen-kompo-
nen sitosolik yang lain dan umumnya sesuai untuk
fungsi metabolik enzim-enzim ini: molekul-molelcr-rl
hidrofobik masuk ke dalam sel dan rertanam dalam
dwilapis lipid, tempat molekul tersebut beltemu dengan
enzim-enzim fase l. Setelah teroksidasi, obat-obat di-
konjugasi di
dalarn membran oleh UGI' atau oleh
sitosolik transferase seperti GST dan ,SULl-. Metabolit-
metabolit ini kemudian ditranspol keluar dari sel dan
masuk ke dalam aliran darah. Hepatosit, yang mengan-

GAMBAR 3-1 Tempat CYP dalam sel.

Retikulum endoplasmik Gambar di samping menunjukkan tingkatan
Retikulum
rincian mikroskopik yang semakin meningkat,
endoplasmik
perluasan area secara berurutan ditunjukkan
Nukleus
! dalam kotak hitam. CYP terikat dalam dwilapis
Mitokondria fosfolipid retikulum endoplasma (ER) Ke-
banyakan enzim terdapat pada permukaan
Sitoplasma
sitoplasmik ER. Enzim yang kedua, NADPH-
sitokrom P450 oksidoreduktase, mentransfer
elektron ke CYP, tempat enzim tersebut
dapat, jika ada O, mengoksidasi substrat
Besi-protopomrin
Kompleks CYP- lX (Heme) xenobiotik, banyak di antaranya bersifat
oksidoreduktase hidroiobik dan terlarut dalam ER. Spesi
CYP + NADPH-P450 NADPH-CYP oksidoreduktase tunggal men-
oksidoreduktase transfer elektron ke semua isoform CYP
Substrat
dalam ER. Tiap CYP mengandung molekul
besi-protoporfirin lX yang berfungsi untuk
r&c's* mengikat dan mengaktifkan 0,. Substituen
Dwilapis J pada cincin porfirin adalah gugus metil (M),
lioid ER
I u* *x
propionil (P), dan vinil (V),
42 McIAN I prinsip umum
dung >90% sel dalam hati, melaksanakan sebagian besar
metabolisme obat dan mengonjugasi substrat-substrat
yang juga dapat ditranspor melalui membran kanalikular
empedu ke dalam empedu untuk dieliminasi dalam
usus (lihat Bab 2).
CYP CYP merupakan protein heme (Gambar 3-l).
Besi heme akan mengikat oksigen di dalam sisi aktif
CYII tempat terjadinya oksidasi substrat. Elektron-elek-
tron disuplaioleh enzim NADPH-sitokrom P450 oksi-
doreduktase dan kofaktornya, NADPH. Metabolisme
suatu substrat oleh CYP memerlukan satu molekul O,
dan menghasilkan suatu substrat teroksidasi dan satu
molekul air. Bergantung pada sifat substrat, reaksi untuk
beberapa'CYP sebagian "tidak berpasangan", sehingga
memerlukan O, lebih banyak daripada substrat yang
termetabolisme dan menghasilkan "oksigen yang ter-
aktivasi" atau Or-. O,- umumnya diubah menjadi air
oleh enzim superoksida dismutase.
Di antara berbagai reaksi yang dilakukan oleh CYP
mamalia antara lain N-dealkilasi, O-dealkilasi, hidrok-
silasi aromatik,,A/-oksidasi, S-oksidasi, deaminasi, dan
dehalogenasi (Thbel 3-2). CYP terlibat dalam meta-
bolisme makanan dan senyawa xenobiotik, serta dalam
sintesis senyawa endogen yang berasal dari kolesterol
(seperti hormon steloid dan asam empedu).
CYP yang memetaboiisme xenobiotik memiliki
kapasitas untuk memetabolisme berbagai struktur kimia
yang berbeda. Hal ini dikarenakan banyaknya bentuk
CYP dan kapasitas CYP tunggal untuk memetabolisme
struktur kimia yang berbeda. Suatu senyawa tunggal
dapat dimetabolisme oleh berbagai CYP dan CYP dapat
memetabolisme senyawa tunggal pada berbagai posisi.
Kemampuan CYP ini (Tabel3-2) dikarenakan sisi peng-
ikatan substrat cairnyay^ng besar muncul pada kecepat-
an katalitikyang relatiflambat. CYP eukariotik memera-
bolisme substrat saat fraksi kecepatan enzim-enzim
yang lebih umum terlibat pada metabolisme intermediet
dan transfer elektron mitokondrial. Akibatnya, obat-
obat pada umumnya memiliki waktu paruh dalam
rentang 3-30 jam, sedangkan senyawa endogen memiliki
waktu paruh dalam saruan detik hingga menit.
Spesifisitas substrat CYP yang luas merupakan salah
satu alasan dasar untuk tingginya frekuensi interaksi
obat. Ketika dua obat yang diberikan secara bersamaan
climetabolisme oleh suatu CYP tunggal, obat.tersebut
akan.berkompetisi untuk dapat berikatan dengan sisi
aktif enzim" Hal ini dapat menyebabkan penghambatan
metabolisme salah satu atau kedua obat tersebut,
sehingga kadar obat di dalam plasma akan meningkat.
Untuk obat-obatan dengan jendela rerapeurik yang
sempit, peningkatan kadar obat dalam serum dapat
mengakibatkan toksisitas yang tidak diinginkan. Inter-
aksi obat-obat merupakan salah satu di antara penyebab
utama reaksi obat yang merugikan.
PENAMAAN CYP
Terdapat 57 gen CYP fungsion.al dan 58 pseudogen
dalam manusia. Gen-gen ini dikelompokkan dalam bebe-
rapa fanili dan subfamili, CYP dinamakan dengan kata
"CYP" diikuti aleh angka penandaan famili, suatu huruf
yang menunjukkan subfamili, dan angka kedua yang
menandai isoform CYP. aleh karena itu, CYP3A4 me-
rupakan CYP darifamili 3, subfamiliA, dan nomor gen 4,
Dalam manusia, 12 CYP dalam famili 1-3 (Cyp1A1, 1A2,
181, 2A6, 286, 2CB, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, dan
3A5) merupakan CYP yang terutama bertanggung jawab
untuk metabolisme xenobiotik. Hati memiliki jumtah ter-
tinggi CYP yang memetabolisme xenobiotik; Cyp juga
diekspresikan dalam saluran Gl, dan sejumlah kecit di
paru-paru, ginja[ dan slslem saraf pusat (SSp), Cyp ter-
penting untuk metabolisme obat adalah subfamiliCyp2C,
CYP2D, dan CYP3A. CYP3A4 -yang pating banyak di-
ekspresikan-terlibat dalam sekitar S0% metabolisme
obat-obat yang digunakan secara klinis (Gambar 3-2A).
Subfamili CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, dan Cyp2E
jarang terlibat dalam metabolisme obat-obat terapeutik,
tetapi subfamil i terse but meng atal i si s aktiv asi metabolik
berbagai protoksin dan prokarsinogen.
Terdapat variasi antarindividu yang besar dalam
aktivitas CYP dikarenakan polimortisme genetik dan per-
bedaan dalam regulasi gen (lihat di bawah ini). Beberapa
gen CYP manusia menunujukkan polimortirme, termasuk
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2D6.
INTERAKSI OBAT-OBAT Interaksi saat metabolisme
obat merupakan dasar terjadinya berbagai interaksi obat.
Sebagian besar interaksi terjadi ketika dua obat (misal-
nya, starin dan antibiotik makrolida arau antifungi)
dimetabolisme oleh enzim yang sama dan saling meme-
ngaruhi metabolisme satu dengan yang lain. Oleh karena
itu, sangat penting untuk menentukan identitas CYP
yang memerabolisme obat tertentu dan untuk meng-
hindari pemberian secara bersamaan dengan obat yang
dimetabolisme oleh CYP yang sama. Beberapa obat jugi
dapat menghambat CYP secara independen menjadi
substrat. Sebagai contoh, senyawa antifungi umum,
ketokonazoi (Nrzoner) merupakan inhibitor- kuat
CYP3A4 dan beberapa CYP lainnya. Pemberian hetoho-
nazolbersama dengan inhibitor anti-HIV viral prorease
mengurangi bersihan inhibitor prorease dan mening-
katkan konsentrasi plasma dan resiko toksisitasnya.
Untuk kebanyakan obat, di dalam kemasannya terrera
daftar CYP yang terlibat dalam metabolisme dan ke-
terangan mengenai interaksi obar yang potensial. Bebe-
 BAB 3 Metabolisme obat 43

Tabel 3-2

Reaksi Utama yang Terlibat dalam Metabolisme Obat

L Reaksi oksidatif
N-Deaikilasi RNHCH3 > RNH2+CHrO lmipramin, diazepam, kodein, eritromisin, morfin,
tamoksifen, teofilin, kafein
0-Dealkilasi ROCH3+ ROH+CHzO Kodein, indometasin, dekstrometorfan
Hidroksilasi alifatik RCHTCH.-+ RCHOHCH3 Tolbutamida, ibuprofen, fenobarbital, meprobamat,
siklosporin, midazolam
Hidroksilasi R RR Fenitoin, fenobarbital, propanolol, etinil estradiol,

d -dtd
aromatik amfetamin, warfarin

J-o 5*
N-Oksidasi RNH2 --> RNHOH Klorfeniramin, dapson, meperidin
R. Rr _._
+
Rr'-NH Rr' -N-OH
S-0ksidasi R. Rr ___ Simetidin, klorpromazin, tioridazin, omeprazol
--s* s:o
R2- Rr'-
Deaminasi OH Diazepam, amfetamin
RCHCH3 I
o
| ---> R- C-CH3 + ll + NH3
NHz I
R-C-CH3
NHz

//. Reaksl hldrolisis

.q R R

H
"orOH
Karbamazepin

o Prokain, aspirin, klofibrat, meperidin, enalapril, kokain

ll *RICOOH+R2OH Lidokain, prokainamida, indometasin
RICOR2
o
_ l! _-* RlcooH + R2NH2
RlCNHR2
lll. Reaksi konjugasi
Glukuronidasi cooH cooH Asetaminofen, morfln, oksazepam, lorazepam

L- + I ^o-n
R+O ffi +UDP
oHlor oH
oH 'UDP
I
OH
Asam UDP-glukuronat

Sulfasi PAPS + ROH --r R-O-SO2-OH + PAP Asetaminofen, steroid, metildopa

3'-fosfoadenosin-5' 3'-fosfoadenosin-5'
fosfosulfai fosfat
Asetilasi CoAS-Co-CHg + RNHz -+ RNH-Co--4Hg + CoA-SH Sulfonamida, isoniazid, dapson, klonazepam
(/rhaf Tabel 3-3)

Metilasi RO-, RS-, RN- + AdoMet -+ RO-CH, + AdoHomCys l-Dopa, metildopa, merkaptopurin, kaptopril
Konjugasi glutation GSH + R+ GS-R Adriamlsin, fosfomisin, busulfan
44 secnN I Prinsip Umum
rapa obat merupakan penginduksi CYP yang tidak
hanya menginduksi metabolismenya sendiri, tetapi juga
metabolisme obat yang diberikan secara bersam aan (lihat
di bawah ini dan Gambar 3-5). Hormon steroid
produk herbal seperti St. Johni tuort dapat meningkatkan
kadar CYP3A4 di hati, sehingga meningkatlan mera-
bolisme berbagai .obat. Metabolisme obat dapat juga
dipengaruhi oleh rnakanan. Inhibitor dan pengindulai
CYP pada umumnya ditemukan dalam makanan dan
pada kasus tertenru dapat memengaruhi toksisitas dan
efikasi suatu obat. Komponen jus grapertuh merupakan
inhibitor CYP3M yang poten; oleh karena itu, periu
diingatkan konsumsi obat dengan jus grapefuit dapat
meningkatkan bioavailabilitas obat. Antihistamin rer-
fenadin ditarik dari pasar karena metabolismenya diblok
oleh substrat CYP3A4 seperti eritromisin dan jus grape-
fr u i t. Ter f enadi n me rupak an suatv p r o dr u g yang meme r-
lukan oksidasi oleh CYP3A4 untuk menjadi metabolit
aktifnya, dan pada dosis yang tinggi, senyawa induk
dapat menyebabkan aritmia. Oleh karena itu, pening-
katan kadar obat indukdalam plasma akibat penghambat-
an CYP3A4 dapat menyebabkan takikardi ventrikular
pada beberapa individu. Perbedaan antarindividual
dalam metabolisme obat dipengaruhi secara signifikan
oleh polimorfisme CYP Polimorfisme CYP2D6 telah
menyebabkan penarikan beberapa obat (seperti debri-
sokuin danperhehsilin) dan peringatan penggunaan obat
lainnya yang merupakan substrat C\?2D6 (contohnya
enbainid dan flehainid lantiaiir.miaf, desipramin dan
nortriptilin fantidepresanf , dan kodein).
MONOOKSIGENASE YANG MENGANDUNG FLAVIN
(flavin-containing monooxygenase [FMOI) FMO me-
rupakan superfamili enzim fase I lain yang diekspresikan
daiam jumlah besar di hati dan terdapar pada ER. Ter-
dapat 6 famili FMO, dengan FMO3 paling banyak ter'-
dapat di hati. FMO hanya berkontribusi kecil
metabolisme obat dan biasanya menghasilkan metabolit
yang tidak berbahaya. FMO tidak diinduksi oleh resep-
tor xenobiotrk (lihat di bawah) atau mudah dihambat;
oleh sebab itu, perbedaan jelas antara FMO dan CYP
adalah FMO kurang terlibat dalam interaksi obat. Per-
bedaan ini memiliki konsekuensi praktis, seperri yang
diilustrasikan dengan dua obat yang digunakan untuk
mengatur motilitas gastrik, itoprid dan sisaprid. Itoprid
dimetabolisme oleh FMO3; sisaprid dimetabolisme
oleh CYP3A4. Oleh karena itu, itoprid diperkirakan
kurang terlibat dalam interaksi obat daripada sisaprid.
CYP3A4 terlibat dalam interaksi obat dalam induksi
dan penghambatan metabolisme, sedangkan FMO3
tidak diinduksi atau dihambat oleh obat yang digunakan
secara klinis (meskipun FMO menjadi penting sebagai
obat baru dalam pengembangan obat). FMO3 memeta-
bolism.e nikotin dan juga antagonis resepror H, (sime-
tidin dan ranitidin), antipsikotik (klozapin), din anti-
emetik (itoprid).
dan
ENZIM.ENZIM HIDROLITIK Epoksida merupakan
elektrofil yang sangar reaktifyang dapat mengikat nuke-
Iofil seluler dalam protein, RNA, dan DNA, sehingga
mengakibatkan toksisitas dan transformasi sel. Dua
bentuk epoksida hidrolase (EH) menghidrolisis epoksida
yang diproduksi oleh CYP: bentuk larutnya (sEH) di-
ekspresikan dalam sitosol dan bentuk mikrosomalnya
(mEH) berada dalam membran ER. Berbagai EH ini
ikut serta dalam mendeaktivasi derivat CYP y".tg
potensi toksik. Obat antiepilepsi harbamazepin (Bab
19) merupakan prodrug yang diubah meniadi bentuk
derivatnya yang aktif secara farmakologis, karba-
mazepin-10,11-epoksida oleh CYP3A4. Metabolit ini
secara efisien dihidrolisis oleh mEH menjadi dihidrodiol,
yang menyebabkan inaktivasi obat. tankuilizer ualnob-
tamida dan antikonvulsan asam ualproar menghambat
mEH, yang menyebabkan interaksi obat yang sangar
signifikan dengan karbamazepin melalui peningkatan
jumlah derivat aktif. Hal tersebut telah menyebabkan
pengembangan obat antiepilepsi baru (contohnya,
gabapentin dan leuetirasetal yang dimetabolisme oleh
CYP, tetapi bukan oleh EH.
Superfamili harbo ksilesterds e mengatalisis hidrolisis
senyawa yang mengandung ester dan amida. Enzim-
enzim ini ditemukan baih dalamER dan sirosol berbagai
sel serta terlibat dalam detoksifikasi atau aktivasi mera-
bolik obat, toksin lingkungan, dan karsinogen. Karbok-
silesterase juga mengatalisis aktivasi prodrug menjadi
asam bebasnya masing-masing. Sebagai contoh, prodrug
dan senyawa kemoterapeutik kanker irinotekan drbii-
aktivasi oleh karboksilesterase intraseluler dan plasma
menjadi inhibitor topoisomerase SN-38 yang kuat.
pada METABOLISME FASE 2: ENZIM PENGONJUGASI
Reaksi konjugasi fase 2 bersifat sintetik alami. Kontribusi
berbagai reaksi fase 2 yang berbeda dalam metabolisme
obat dapat dilihat pada Gambar 3-28. Dua reaksi di
antaranya, glukuronidasi dan sulfasi, menghasilkan
pembentukan metabolit yang meningkatkan hidrofili-
sitas secara signifikan. Glukuronidasi juga secara ber-
makna meningkatkan bobot molekul suaru senyawa,
yang lebih mudah diekskresr oleh empedu. Karakterisik
reaksi fase 2 adalah keterlibatan kofaktor seperti asam
UDP-glukuronat (UDP-GA) untuk UGT dJn 3'-fosfo-
adenosi n-5' -fosfosulfat (PAPS) untuk SUIT; kofaktor-
kofaktor ini bereaksi dengan gugus fungsional pada
substrat yang sering dihasilkan"ot-etr CW"Ase 1. Ter-
kecuali untuk glukuronidasi, yang terjadi pada sisi lumi-
nal ER, seluruh reaksi fase 2terjadidi sitosol. Kecepatan
katalitik reaksi fase 2 jauh lebih tinggi daripada kecepat-

cYP1A1t2 Esterase
CYP181
Epoksida
Lain-lain
CYP2A6 hidrolase
CYP2B6 DPYD
cYP2C8/9
CYP2C1 0
cYP3A4i5
CYP2D6
CYP2E1
UGT
an CYP Oleh kalena itu, jika suatu obat ditargetkan
untuk oksidasifase I melalui CYP dan kemudian diikuti
1.."*"n
reaksi konjugasi fase 2, kecepatan eliminasi obat
ini umumnya terganrung pada reaksi fase 1.
GLUKURONIDASI UGT mengatalisis transfer asam
glukuronat dari kofaktor UDP-GA ke substrat untuk
membentuk asam B-D-glukopiranosiduronar (glukuro-
nida), suatu metabolit yang sensitif untuk pembelahan
oleh B-glukuronidase. Pembentukan glukuronid a dapat
terjadi melalui gugus alkohol dan hidroksil fenolik,
karboksil, sulfuril, dan karbonil, serta melalui ikatan
amin primer, sekunder, dan tersier. Contoh reaksi glu-
kuronidase ditunjukkan pada Thbel 3-2. Spesifisitas
UGT yang luas menunjukkan bahwa obat yang paiing
sering digunakan secara klinis diekskresikan sebagai
glukuronida. Terdapat 19 gen manusia yang mengode
protein UGT; 9 dikode oleh lokus UGTL pada kromo-
som 2; 10 dikode oleh kelompok gen UGT2 pada kro-
mosom 4. Kedua famili protein'tersebur terlibat dalam
metabolisme obat dan xenobiotik, sedangkan famili
UGTz tampaknya memiliki spesifisitas yang lebih besar
untuk glukuronidasi senyawa-senyawa endogen seperri
steroid.
BAB 3 Metabolisme Obat 45
GAMBAR 3-2 Fraksi obat yang digunakan secara klinis dimetabolisrne oleh
enzim fase 1 dan fase 2 yang utama. Ukuran relatif tiap bagian potongan
menunjukkan perkiraan persentase obat yang dimetabolisme oleh enzim fase '1
(panel A) dan enzim fase 2 (panel B) yang utama, Pada beberapa kasus, lebih dari
satu enzim bertanggung jawab atas metabolisme satu obat. CYP, sitokrom p450,
DPYD, dihidropirimidin dehidrogenase; GST, glutation S{ransferase; NAT, N-asetil-
transferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, tiopurin metiltransferase; UGT, UDP-
g lukuronosiltransferase.
UGT dieksplesikan dalam jaringan yang spesifik
dan umumnya dapat diinduksi, dengan konsentrasi ter'-
tinggi dalam saluran GI dan hati. Berdasarkan sifat
fisikokimianya, glukuronida diekskresi oleh ginjal ke
dalam urine arau dengan proses rranspor aktif melalui
permukaan apikal hepatosit hati ke dalam saluran
empedu dan kemudian ke dalam duodenum dengan
empedu. Banyak obat yang diglukuronidasi dan di-
eksresi dalam empedu masuk kembali ke sirkulasi
melalui "resirkulasi enterohepatik": asam B-D-glukopi-
ranosiduronat merupakan target untuk aktivitas B-glu-
kuronidase yang ditemukan dalam galur bakteri yang
umum berada pada saluran GI bawah; akibatnya,
pelepasan obat bebas ke dalam lumen usus; obat bebas
ditranspor melalui difusi pasif atau melalui rransporter
apikal kembali ke dalam sel epitel usus, dan masuk ke
dalam sirkulasi portal (Gambar 3-3).
UGT1A1 sangat penting dalam metabolisme obat.
Sebagai contoh, glukuronidasi bilirubin oleh UGT1A1
merupakan tahap pembatas-kecepatan dalam memasti-
kan bersihan bilirubin yang efisien; kecepatan ini dapat
dipengaruhi oleh variasi genetik dan substrat yang ber-
kompetisi (obat). Bilirubin merupakan produk urai heme,
46 BAGIAN I Prinsip Umum
foo".. ( "
*N-3BG ffifUyg^
-
,,,,f1;
Ekskresi SN-38 glukuronida
(SN-38G) melalui empedu
"n,r*l'Ji"J"
/a
'oro:A^*Ar.^n
\'lr"-,usA<\,,
HOI
I
sN-38
80% berasal dari hemoglobin yang bersirkutasi dan 20%
lainnya berasal dari protein yang mengandung heme
sepefti CYP Bilirubin harus dimetabolisme lebih lanjut
dengan glukuronidasi untuk memastikan eliminasinya.
Kegagalan dalam memetabolisme secara efisien bitirubin
dengan glukuronidasi menyebabkan peningkatan kadar
dalam serum (hiperbilirubinemia). Terdapat lebih dari 50
lesi genetik dalam genUGTlAl yang dapat menyebabkan
hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi bawaan. Dua macam
deflslensi UGT1A1 adalah sindron Crigler-Najjar tipe l;
didiagnosis sebagai kekurangan penuh glukuronidasi bili-
rubin, dan sindrom Cigler Najjar tipe ll, didiferensiasi o/eh
deteksi sejumlah kecil glukuronida bilirubin dalam sekresi
duodenum. Sindrom-sindrom yang jarang ini disebabkan
oleh mutasigen UGTIAI dan produksi protein IJGT|Al
yang sedikit atau tidak berfungsi. selanjutnya.
Sindrom Gilbert merupakan kondisiyang umumnya
tidak berbahaya, terdapat hingga 10% populasi, yang
didiagnosis secara klinis karena kadar bilirubin yang
bersirkulasi sekitar 60-70% Iebih tinggi daripada kondisi
normal. Polimofisme genetik yang paling umum yang
berkaitan dengan sindrom Gilbeft adalah mutasipromoter
gen UGTlAl, yang menyebabkan berkurangnya ekspresi
UGT1A1. Orang-orang dengan sindrom Gilbert dapat
memengaruhi terjadinya reaksi obat merugikan yang
disebabkan oleh berkurangnya kapasitas metabolisme
obat oleh UGT|A1. Pada pasien-pasien tersebut, ter-
dapat kompetisi metabolisme obat dengan glukuronidasi
bilirubin, mengakibatkan hiperbilirubinemia yang parah
dan juga berkurangnya pembentukan metabolit glukuro-
GAMBAR 3.3 Rute transpor St'J-38 dan
pajanan terhadap se/ eplfel usus. SN-38 di-
transpor ke dalam empedu setelah glukuronidasi
oleh UGT1A1 hati dan UGT1A7 ekslrahepatik.
Setelah pemutusan SN-38 glukuronida (SN-3gG)
luminal oleh /-glukuronidase bakteri, reabsorpsi
ke dalam sel epitel dapat terjadi melalui difusi
pasif (ditunjukkan dengan panah putus-putus
yang memasuki sel) dan juga melalui transporter
apikal. Pergerakkan ke dalam sel epitel juga
dapat terjadi dari darah melalui transporter
basolateral. SN-38 usus dapat melakukan efluks
ke dalam lumen melalui P-glikoprotein (p1p)
dan protein resistensi multiobat 2 (muttidrug
resistance protein 2 [[/RP2]) dan ke dalam darah
melalui MRPl Akumulasi SN-38 yang berlebihan
di dalam sel epitel usus, yang disebabkan oleh
glukuronidasi lereduksi, dapat menimbulkan ke-
rusakan dan toksisitas seluler.
nida obat. Sindrom Gilbeft mengubah respons pasien
terhadap irinotekan. Irinotekan, suatu prodrug yang di-
gunakan untuk kemoterapi tumor padat (tihal Bab S1),
dimetabolisme menjadibentuk aktifnya SN-3g o/eh serum
. karboksilesterase. SN-38, suatu inhibitor topoisomerase
kuat, diinaktivasi oleh {JGAT1A1 dan diekskresi datam
empedu (Gambar 3-3). Saal berada dalam lumen usus,
glukuronida SN-38 mengalami pembelahan oteh p_glu-
kuronidase bakteridan masuk kembali ke datam sirkutasi
melalui absorpsi usus. Peningkatan kadar SN-38 dalam
darah mengakibatkan loksisdas hematologis yang di-
tandai dengan Ieukopenia dan neutropenia, dan kerusak_
an sel epitel usus, mengakibatkan diare parah. pasien
dengan sindrom Gilberl yang menerima terapi irinotekan
dipengaruhi oieh fokslsltas hematologis dan GI yang
terjadi dikarenakan kenaikan kadar serum SN-39 hasl/
akhir kekurangan aktivitas UGT\A dan akumulasi obat
toksik dalam epitel Gl.
SULFASI Sulfotransferase (SULI) terdapat di dalam
sitosol dan sulfat konjugatnya yang beraial dari 3,-
fosfoadenosin-5'-fosfosulfat (PAPSt menjadi gugus
hidroksil senyawa aromatik dan alifatik. pada ma.,uiia,
sebanyak 11 isoform SULT telah teridentifikasi. SULI
memetabolisme berbagai jenis substrat endogen dan
eksogen serta. berperan penting dalam homeosrasis
manusia normal. Sebagai contoh, SULIIBl merupakan
bentuk urama yang diekspresikan di kuiit dan otak,
yang melakukan sulfasi kolesterol dan hormon tiroid;
kolestelol sulfat merupakan regulator penting dalam

diferensiasi keratinosit dan perkembangan kulit.
SULTlA3 sangat selektif terhadap katekolamin, sedang-
kan estrogen disulfasi oleh SULIlEl dan dehidroepian-
drosteron (DHEA) disulfasi oleh SULT2AI; akibatnya,
banyak fraksi katekolamin, estrogen, iodotironin, dan
pHEA yang bersirkulasi terdapat dalam bentuk ter-
sulfasi.
lsoform famiti SIJLTI merupakan bentuk SIJLT utama
yang terlibat dalam metabolisme obat, dengan SULT|Al
sebagai bentuk yang paling penting. SULT|C2 dan
SULT|C4 diekspresikan dalam jumlah besar di iaingan
fetus dan dalam jumlah kecil pada orang dewasa; hanya
sedikit yang diketah ui menge n ai spesitslfas substratnya.
SULTIE mengatalisis su/fasl sferoid endogen dan ekso-
gen, dan telah ditemukan dalam hati dan iuga iaringan
yang responsif terhadap hormon atau jaringan produksi
seperfi fesf/s, payudara, kelenjar adrenal, dan plasenta.
Metabolisme obat melalui su/fasi senng menghasil-
kan metabolit yang reaktif secara kimia, katrena sulfat
merupakan penarik elektron dan dapat dibelah secara
heterolitik, sehingga membentuk kation elektrofilik.
Contoh pembentukan melalui su/fasl karsiongenik atau
respons toksik dalam pengujian mutagenisitas terjadi
pada senyawa-senyawa kimia yang berasal dari lingkung-
an atau mutagen makanan yang terbentuk dai daging
yang masakdengan matang. Oleh karena itu, polimortisme
SULT manusia berhubungan dengan kanker yang te*ait
dengan pajanan lingkungan sangat penting untuk di-
p ah ami. Karen a SU LT 1 A1 me ru p akan be
banyak di jaingan manusia dan menuniukkan speslflsifas
subsfraf yang luas, profil polimofik yang betuaitan
dengan gen ini serla onsef berbagai kanker manusia
menarik untuk ditelitilebih jauh.
KONJUGASI GLUTATION Glutation-S-transferase
(GST) mengatalisis transfer glutation ke elektrofil reaktil
yang berfungsi untuk melindungi makromolekul seluler
X
substrat)
cooH .,
Hrl
o
r._- ***A.oon
L.- HzN
II lH
t/ o \*"
e cooH ,.
GSH
o
\ IHII
*,*&\**;^.oo*
'ilt \s" o GAMBAR 3-4 Glutation sebagai kosubstrat dalam konjugasi obat atau
GS-X
BAB 3 Metabolisme obat 47
dari interaksi heteroatom elektrofil (-O, -N, dan -S).
Kosubstrat reaksi ini adalah glutation tripeptida (asam
y-glutamat, sistein, dan glusin) (lihat Gambar 3-4).
Glutation seluler dapat teroksidasi (GSSG) atau tereduksi
(GSH), dan rasio GSH:GSSG merupakah bagian
penting dalam menjaga lingkungan seluler pada kondisi
yang tereduksi. Selain memengaruhi konjugasi xeno-
biotik dengan GSH, reduksi besar terhadap kandungan
GSH dapat memengaruhi sel sehingga terjadi kerusakan
oksidatil suatu kondisi yang terkait dengan sejumlah
penyakit.
Pembentukan konj ugat glutation menghasilkan ikat-
an tioeter antara suatu obat atau xenobiotik dan bagian
sistein tripeptida. Karena konsentrasi tinggi glutation
dalam sel hepatik, sekitar 10mM, banyak obat dan
xenobiotik dapat bereaksi secara nonenzimatik dengan
glutation.'Walaupun demikian, GST telah ditemukan
terdiri atas 10% total protein seluler, yang memastikan
konjugasi enzim glutation yang efisien menjadi elek-
trofil yang reaktif. Konsentrasi tinggi GTS juga meng-
hasilkan reservoir tempat pengikatan intraseluler yang
memfasilitasi interaksi kovalen dan terkadang interaksi
kovalen dengan senyawa yang bukan menjadi substrat
untuk konjugasi glutation. Kumpulan sitosolik GST
mengikat steroid, asam empedu, bilirubin, hormon
seluler, dan toksikan lingkungan, selain pembentukan
kompleks dengan protein seluler lainnya.
Lebih dari 20 GSf manusia terbagi dalam 2 subfamili
yang berbeda dalam speslflsftas substrafnya, Bentuk
ntuk yang p al i ng sitosolik inibanyakterdapat dalam metabolisme obat dan
xenobiotik, sedangkan G ST mikrosomal memetabolisme
senyawa endogen sepeLti leukotrien dan prostaglandin.
Meskipun kapasllas GSf dan GSH betebihan, beberapa
i nte rme d i et re aktif y a n g aka n te rh i n d a r d ari d etoksif i kas i,
berikatan dengan komponen seluler, dan menyebabkan
tokslslfas harus selalu diperhatikan, Pofensl munculnya
kejadian ini akan meningkat jika GSH dldeplesl atau jika
polimofisme GST yang spesif/k kurang aktif . Sementara
xenobiotik (X) dengan glutation-S-transferase (GSI).
48 neeuN I Prinsip Urnum
kadar selulerGSHsu/lf dldeple si, obatyang membutuhkan
dosls besar agar berefikasi secara klinis memiliki poten-
sial terbesar dalam menurunkan kadar GSH se/u/er
Asetaminofen, yang biasanya dimetabolisme oleh glu-
kuronidasi dan sulfasi, juga merupakan substrat untuk
metabolisme oksidatif oleh CYP2E1 untuk menghasilkan
metabolit foksik N-asef/-p-benzokuinon imin (NAPQI).
Overdosis asetaminofen dapat mendeplesi kadar GSH
seluler, meningkatkan kadar NIPQ/, dan memperbesar
polensi NAPQI untuk berintraksi dengan komponen
seluler lainnya.
Seluruh GST memiliki polimofisme, dan beberapa
bentuk polimofisme tersebut menuniukkan fenotip nol.
lndividu yang memiliki polimorfisme ini dipengaruhi toksi-
sifas o/eh senyawa-senyawa yang merupakan subslraf
selektif untuk GST. Alel GSTM 1.0 teramati dalam 50%
populasi Kaukasia dan telah dikaitkan dengan penyakit
ganas pada paru, kolon, dan kandung kemih manusia.
Td ak ad any a aldivitas g e n GSTTI te/ah d ikaitka n deng an
efek samping yang merugikan dan toksisitas kemoterapi
kanker deng an obat-obat sifosfafik, loksisifas dihasilkan
dari kurangnya bersihan obat melalui konjugasi GSH,
Ekspresi genotip nol dapat mencapai 60% dalam populasi
Cina dan Korea. Aldivitas GSf dalam iaringan kanker
juga telah dikaitkan dengan perkembangan resisfensi
obat terhadap senyawa kemoterapi.
N-ASETILASI N-asetiltransferase (NAI) sitosolik
bertanggung jawab untuk metabolisme obat dan
senyawa lingkungan yang mengandung amin aromatik
atau gugus hidrazin. Penambahan gugus asetil dari
kofaktor asetil-koenzim A sering membentuk metabolit
yang sukar larut dalam air karena amin yang dapat di-
ionisasi dinetralkan dengan adisi kovalen gugus asetil.
NAT merupakan enzim pemetabolisme-obat xenobiotik
manusia yang paling polimorfik. Terdapat dua gen NAI
fungsional dalam manusia, NATI dan NAT2. Lebih
dari 25 varian alelik NATL dan NAT2 telah dikarak-
terisasi, dan genotip homozigot untuk sedikitnya dua
varian alel diperlukan untuk memengaruhi penurunan
metabolisme obat. Pola asetilasi yang lambatkebanyakan
berhubungan dengan polimorfism e NAT2.
Setelah pengenalan isoniazid untuk terapi tuber-
kulosis, tercatat adanya toksisitas pada 5-I5o/o pasien
(libatBab 47). Individu yang menderita efek toksik iso-
niazid mengekskresikan sejumlah besar obat yang tidak
diubah dan sejumlah kecil isoniazid terasetilasi. Peneliti-
an farmakogenetika telah mengklasifikasikan asetilator
"cepat" dan "lambat", dengan fenotip "lambat" ber-
pengaruh terhadap toksisitas. Analisis molekuier gen
NAT2 mengungkapkan polimorfisme yang sesuai de-
ngan fenotip asetilator "cepat" dan "lambat". Polimor-
fisme gen NAT2 dan kaitannya dengan asetilasi lambat
isoniazid menghasilkan hubungan yang pertama antara
fenotip farmakogenetika dan polimorfisme genetik.
Obat-obatan yang akan diasetilasi dan toksisitasnya
yang diketahui dapat dilihat pada Tabel 3-3. Banyak
golongan obat yang digunakan secara klinis mengandung
amin aromatik atau gugus hidrazin yang dapat diasetilasi.
Jika suatu obat diketahui akan mengalami modifikasi
tersebut. fenotip asetilasi masing-masing pasien menjadi
hal yang penting. Reaksi obat yang met'ugikan pada
asetilator lambat menunjukkan kelebihan dosis; jadi,
"asetilator lambat" memerlukan penurunan dosis atau
peningkatan rentang dosis. Beberapa obat yang di-
asetilasi (contohnya, sulfonamida) berkaitan dengan
reaksi hipersensitivitas idiosinkratik. Sulfonamida di-
ubah menjadi hidroksilamin yang berinteraksi dengan
protein seluler, menghasilkan hapten yang dapat menye-
babkan respons autoimun. Individu dengan asetilator
lambat cenderung mengaiami reaksi yang diinduksi
obat tersebut. Oleh karena itu, pengetahuan mengenai
fenotip asetilasi seorang pasien menjadi penting dalam
menghindari toksisitas obat.
Ekspresl NAT yang spesifik jaringan dapat memengaruhi
foksislfas polutan lingkungan. NAT1 diekspresikan di
seluruh jaringan manusia, sedangkan NAT2 ditemukan di
hati dan saluran Gl. Kedua enzim tersebut memiliki kapa-
sitas dalam membentuk metabolit yang diasetilasi oleh
N-hidroksi dari hidrokarbon aromatik bisiklik, suatu reaksi
yang menyebabkan pelepasan nonenzimatik gugus asefl/
dan pembentukan ion nitrenium yang sangat reaktif . )leh
sebab itu, asetilasi N-hidroksi diduga mengaktivasi toksin
lingkungan teftentu. Sebaliknya, N-asefl/asl langsung
pada amin aromatik bisilik yang dibentuk lingkungan
be rsifat stabil d an menghasilkan detoksifikasi. Asetilator
cepat NAT2 secara efisien memetabolisme dan men-
detoksifikasi amin aromatik bisiklik melalui asetilasi yang
bergantung pada hati. Asetilator lambat (defisiensi NAT2)
mengakumulasi amin aromatik bisiklik, yang dimetabolis-
me oleh CYP menjadi metabolit N-OH yang dieliminasidi
urine. Pada epitel kandung kemih, NAT1 secara efisrn
mengatalisis asetl/asl N-hidroksi pada amin aromatik
bisiklik, suatu proses yang menghasilkan deasetilasi dan
pembentukan ion nitrenium mutagenik. Asetilator Iambat
akibat defisiensi NAT2 dipengaruhi oleh kanker kandung
kemih jika terpajan amin aromatik bisiklik lingkungan.
METILASI Pada manusia, xenobiotik dapat meng-
alami metilasi O, N, dan S. Metiltransferase (MT) di-
identifikasi dengan substlat dan konjugat medl. Manusia
mengekspresikan tiga N-metiltransferase, satu katekol-
O-metiltransferase (COMT), fenoi-O-metiltransferase
(POMT), tiopurin-S-metiltransferase (TPMT), dan tiol
 BAB 3 Metabolisme Obat 49

Tabel 3-3

lndikasi dan Efek Samping yang Tidak Diinginkan Pada Obat yang Dimetabolisme oleh N-Asetiltransferase

Efek Samping Utama

Asebutolol Aritmia, hipertensi Kantuk, lemah, insomnia

Amantadin lnfluenza A, parkisonisme Kurang nafsu makan, pening, sakit kepala, mimpi buruk
Asam aminobenzoal Gangguan kulit, tabir surya Gangguan lambung, sensitif terhadap kontak
Aminoglutetimida Karsinoma korteks adrenal, kanker payudara Kekakuan, mual, pening, agranulositosis
Asam aminosalisilat Kolitis ulseratif Demam alergi, gatal, leukopenia
Amonafid Kanker prostat Mielosupresi
Amrinon Gagal jantung lanjut Trombositopenia, aritmia
Benzokain Anestesia lokal Dermatitis, gatal, ruam, methemoglobinemia
Kafein Sindrom gangguan saluran napas neonatus Pening, insomnia, takikardi
Klonazepam Epilepsi Ataksia, pening, bicara pelo (s/ured speech)
Dapson Dermatitis, lepra, kompleks terkaitAlDS Mual, muntah, hipereksitabilitas, methemoglobinemia, dermatitis
Dipiron (metamizol) Analgesik Agranulositosis
Hidralazin Hipertensi Hipotensi, takikardi, kemerahan pada kulit, sakit kepala
lsoniazid Tuberkulosis Neuritis perifer, hepatotoksisitas
Nitrazepam lnsomnia Pening, mengantuk
Fenelzin Depresi Eksitasi SSP, insomnia, hipotensi ortostatik, hepatotoksisitas
Prokainamida Takiaritmia ventrikular Hipotensi, lupus eritematosus sistemik
Sulfonamida Senyawa antibakteri Hipersensitivitas, anemia hemolitik, demam, sindrom seperti lupus

metiltransferase (TMT). Seluruh MT menggunakan
S-adenosil-metionin sebagai donor metil. Kecuali untuk
sekuen tanda yang disimpan, terdapat penyimpanan
sekuen keseiuruhan yang terbatas di antara yang Ml
mengindikasikan bahwa setiap MT teiah bertindak untuk
menunjukkan fungsi katalitik yang unik. Meskipun
seluruh MT menghasilkan produk termetilasi, spesifisitas
masing-masing substrat tetap tinggi.
Nikotinamida N-metiltransferase (NNMT) memetilasi
serotonin, triptofan, dan senyawa yang mengandung
piridin seperti nikotinamida dan nikoiln, Feniletanolamin
N-metiltransferase (PNMT) bertanggung jawab untuk
metilasi norepinefrin untuk membentuk epinefrin; histamin
N-metiltransferase (HNMT) memetabolisme zat-zat yang
mengandung cincin imidazol (contohnya, histamin).
C)MT memetilasi neurotransmiter yang mengandung
gugus katekol (contohnya, dopamin dan norepinefrin,
metildopa, dan obat-obat terlarang sepefti ekstasi). MT
yang paling penting secara klinis adalah TPMT, yang
mengatalisis S-mef/asl senyawa aromatik dan senyawa
sulfhidil heterosiklik, termasuk ob at-obat tiopurin seperti
azatioprin ( AZA), l-nerkaptopu ri n (6-M P), dan tiog uan in.
AZA dan 6-MP digunakan untuk penyakit radang usus
(lihat Bab 38) dan ganggunan autoimun sepefti lupus
eritematosus slstemik dan reumatoid aftritis. Tioguanin di-
gunakan pada leukemia mieloid akut, dan 6-MP diguna-
kan untuk terapi leukemia limfoblastik akut pada anak-
anak (ihal Bab 51). Karena TPMT bertanggung jawab
untuk detoksifikasi 6-MP, suatu defisiensi genetik TPMT
dapat menyebabkan toksisitas parah pada pasien yang
menggunakan obalobat ini. Efek samping toksik muncul
ketika kekurangan metilasi 6-MP oleh TPMT menye-
babkan akumulasi 6-MP, menghasilkan pembentukan
kadar toksik nukleotida i-tioguanin. Pengujian aktivitas
TPMT telah memungkinkan untuk mengidentifikasi indi-
vidu yang kemungkinan mengalami efek samping terapi
6-MP, sehingga pasien tersebut harus menerima dosls
yang lebih rendah.
INDUKSI METABOLISME OBAT Xenobiotrk dapat
memengaruhi tingkat metabolisme obat melalui akti-
vasi transkripsi dan induksi ekspresi gen yang mengode
enzim pemetabolisme-obat. Oleh karena itu, obat dapat
menginduksi metabolisme obatnya sendiri. Salah satu
konsekuensi potensial ini adalah penurunan konsentrasi
obat dalam plasma karena metabolisme autoinduksi
obat melebihi kecepatan obat baru yang masuk ke
dalam tubuh, sehingga mengakibatkan efikasi berkurang.
Ligan dan reseptor yang menginduksi metabolisme obat
dapat dilihat diThbel 3-4. Gambar 3-5 menunjukkan
skema ketika obat berinteraksi dengan reseptor nuklear
untuk menginduksi metabolismenya sendiri. Reseptor
tertentu, ketika diaktivasi oleh suatu ligan, dapat meng-
50 secIAN I Prinsip umum
Tabel 3-4
Reseptor Nuklear yang Menginduksi Metabolisme Obat
Reseptor
Reseptor aril hidrokarbon (AHR)
Reseptor androstan konstitutif (CAR)
Reseptor pregnan X (PCR)
Reseptor farnesoid X (FXR)
Reseptor vitamin D
Reseptor proliferator peroksisom teraktivasi (PPAR)
Reseptor asam retinoid (MR)
Reseptor retinoid X (RXR)
induksi transkripsi deretan gen rarger, termasuk CYP
dan transporter obat. Semua obat yang merupakan
ligan untuk suatu resepror yang menginduksi CYP dan
transporter dapat menyebabkan perubahan metabolisme
obat dan interaksi obat.
Reseptor aril hidrokarbon (aryl hydrocarbon receptzr
IAHRI) merupakan faktor transkripsi dasar heliks-loop-
heliks yang menginduksi ekspresi gen-gen yang mengode
CYPIAI dan CYP1A2, yang secara metabolik meng-
aktivasi karsinogen kimia, termasuk kontaminan dan
karsinogen lingkungan yang berasal dari makanan. Se-
bagian besar zat-zat tersebut bersifat inert kecuali jika
dimetabolisme oleh CYP Induksi CYP oleh AHR dapat
menyebabkan peningkatan toksisitas dan karsinogenitas
senyawa prokarsinogen ini. Sebagai contoh, omeprazol,
suatu inhibitor pompa proron yang digunakan untuk
menangani ulser (lihat Bab 36), merupakan ligan AHR
dan dapat menginduksi CYPIAl dan CYP1A2, yang
mungkin mengaktivasi toksin/karsinogen,
Mekanisme induksi lainnya melibatkan anggota
superfamili reseptor nuklear. Sebagian besar reseptor ini
pada awalnya disebut " orythan receptzr" karena tidak di-
ketahui ligan endogennya. Reseptor nuklear yang
relevan dengan metabolisme obat dan terapi obat me-
liputi reseptor pregnan X (pregrane X receptor [PXR]),
reseptor androstan konstitutif (constitutiue androstane
receptor [CAR]), dan reseptor proliferator peroksisom
teraktivasi (peroxisome p/0liferator actiuated recept0r
[PPAR]). PXR diaktivasi oleh sejumlah obat, termasuk
antibiotik (rifampin dan *oleandomisin), bloker kanal
Ca2- (nifedipin), statin (meuastatin), obat antidiabetes
(rosiglitazon), inhibitor protease IHIY (ritonauir), dan
obat antikanker Qtak litahs el). Hiperforin; suaru kompo-
nen tanaman St. Johnls wort, juga mengaktivasi PXR.
Aktivasi ini diduga merupakan dasar turunnnya efikasi
kontrasepsi oral pada individu yang mengonsumsi SL
John's worr. aktivasi PXR menginduksi C\?3 M, yang
Ligan
Omeprazol
Fenobarbital
Rlfampin
Asam empedu
Vitamin D
Fibrat
asam trans-retinoat
Asam 9-cis-retinoat
dapat memetabolisme steroid yang ditemukan pada
kontrasepsi oral. PXR juga menginduksi ekspresi gen
yang mengode transporter obat rertenru dan enzim fase
2 termasuk SULI dan UGT. Oleh sebab itu, pXR
memfasilitasi metabolisme dan eliminasi xenobiotik,
termasuk obat dengan konsekuensi yang diketahui
(lihat keteranean pada Gambar 3-5).
Resptor nuklear CAR ditemukan berdasarkan
kapasitasnya untuk mengaktivasi gen saat tidak terdapat
ligan. Steroid seperti androstanol, senyawa antifungi
klotrimazol, dan antiemetlk mehlizin merupakan
inversi yang menghambat aktivasi gen oleh "gonit CAR,
sedangkan pestis ida 1,4-bis - (2L3,5 -dikloropiridiloksil )
benzen, steroid 5B-pregnan-3,2}-dion, dan mungkin
senyawa endogen lainnya merupakan agonis yang
mengaktivasi ekspresi gen ketika terikat dengan CAR.
Gen yang diinduksi oleh CAR meliput gen yang
mengode C\?286, C\?2C9, dan CYP3A4, b..bagai
enzim fase 2 (termasuk GST, UGT, dan SULT), seita
transporrer obat dan endobiotik. CYP3A4 diinduksi
oleh PXR dan CAR; jadi, kadarnya sangat dipengaruhi
oleh jumlah obat dan xenobiotik lainnyl. Selain peLan-
annya yang besar dalam menginduksi degradasi obat,
CAR dapat berfungsi dalam kontrol degradasi bilirubin,
suatu proses dekomposisi heme oleh hati. Seperti pada
enzim pemetabolisme-xenobiotik, perbedaan-spesi I uga
terdapat pada spesifisitas ligan resepror nuklear ini.
Sebagai contoh, rifampin mengaktivasi PXR manusia,
tetapi tidak pada tikus arau mencit, sedangkan meklizin
terutama mengaktivasi CAR mencit, tetapi menghambat
induksi gen oleh CAR rnanusia.
Famili PPAR terdiri dari tiga anggora, yakni a, p,
dan y. PPARa merupakan target obat hiperlipidemik
fibrdt (misal nya, gemf b ro zi I dan fe nofibrai) . \Xlalaupun
aktivasi PPARo menginduksi gen target yang mengode
enzim pemetabolisme asam lemak yang menurunkan
serum trigliserida, PPARcT juga menginduksi enzim

q,'sqnj
irF-1!* ,;it} ,r.s*.\ ,ir.*f;" ,,; .
&r\i: *.':{lt 'q{V:. '";FU; "\
CYP4 yang menyebabkan oksidasi asam iemak dan obat
dengan rantai samping yang mengandung asam lemak,
seperti leuhotrien dan analog asam arakidonat.
METABOLISME OBAT, PENGEMBANGAN OBAT, DAN
PENGGUNAAN OBATYANGAMAN DAN EFEKTIF MCIA-
bolisme obat mempengaruhi efikasi dan keamanan
obat. Persentase besar (-50o/o) obat yang berhubungan
dengan respons merugikan dimetabolisme oleh enzim
pemetabolisme-xenobiotik, khususnya CYP Sebagian
besar CYP ini mengalami induksi dan penghambatan
oleh obat, faktor makanan, dan senyawa-senyawa dari
lingkungan. Hal ini dapat menyebabkan penurunan
efikasi obat dan waktu paruh; sebaliknya, perubahan
aktivitas CYP dapat menyebabkan akumulasi obat
hingga tingkat toksik. Oieh karena. itu, sebelum aplikasi
obat baru dicatat oleh FDA, rute metabolisme dan
enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme ini harus
ditentukan, sehingga polimorfisme enzim metabolik
yang relevan dapat diidentifikasi dan interaksi obat yang
potensial dapat diprediksi dan dihindari.
Dahulu, kandidat obat diuiikan pada hewan pengerat
dengan dosis dl atas dosis target manusia untuk mem-
prediksi fokslsifas akut. Untuk kandidat obat yang akan
digunakan secara kronis pada manusia, penelitian karsi'
nogenik jangka panjang dilakukan dengan model hewan
pengerat, Untuk determinasi metabolisme, senyawa
akan diuji interakstnya dengan sel hati manusia atau
Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phannacological Basis of
Therapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.
BAB 3 MetabolismeObat 51
GAMBAR 3-5 lnduksi metabolisme obat
melalui tnnsduksi sinyal yang diperan-
tarai oleh reseptor nuklear. Jika obat
seperti atorvastatin (Ligan) memasuki sel,
obat tersebut dapat berikatan dengan resep-
tor nuklear seperti reseptor pregnan X (PXR).
Selanjutnya, PXR membentuk kompleks de-
ngan reseptor retinoid X (RXR), berikatan
dengan alur DNA gen target yang berlawan-
an, mengambil koaktivator (yang berikatan
dengan protein pengikat kotak TATA, TBP),
dan mengaktivasi transkripsi, Di antara gen
target PXR, yakni CYP3A4, yang dapat me-
metabolisme atorvastatin dan mengurangi
konsentrasi selulernya. Oleh sebab itu, ator-
vastatin menginduksi metabolismenya sendiri,
mengalami ortohidroksilasi dan parahidrok-
silasi.
ekstrak darl selse/ tersebul yang mengandung enzim
pemetabolisme-obat. Penelitian tersebut menentukan
bagaimana manusia akan memetabolisme suatu obat
teftentu, dan pada batasteftentu, memprediksi kecepatan
metabolismenya. Jika suatu CYP terlibat, sekelompok
rekombinan CYP dapat digunakan untuk menentukan
CYP yang dominan dalam metabolisme obat. Jika suatu
CYP tunggal, misalnya CYP3A4. ditemukan sebagal
CYP safu-satunya yang memetabolisme kandidat obat,
kemudian dapat ditentukan sifat interaksi obat yang
terjadi. lnteraksi terjadi ketika berbagai obat diberikan se-
cara bersamaan, misalnya pada pasien lansia, yang
setiap hari nenggunakan obat-obat resep sepefti obat
antiinflamasi, obat penurun kolesterol, obat tekanan
darah, penekan asam lambung, antikoagulan, dan se-
jumlah obat bebas lainnya. Kandidat obat umumnya akan
dimetabolisme oleh beberapa CYP, sehingga variabilitas
tingkat ekspresi safu CYP atau interaksi obat-obat tidak
akan memberikan dampak besar terhadap metabolisme
dan farmakokinetik keseluruhan obat tersebut,
Penelitian serupa dapat dilakukan dengan enzim
fase 2 dan transporter obat untuk memprediksi nasib
metabolisme suatu obat. Selain penggunaan enzim
pemetabolisme-xenobiotik rekombinan manusia dalam
memprediksi metabolisme obat, sistem berbasrs-resepfor
manusia (PXR dan CAR) juga harus digunakan dalam
menentukan apakah kandidat suatu obat dapat meniadi
ligan untuk PXR, CAR, atau PPARI..