Jalur Keterangan: Nuclear factor-B (NF-B) / Protein rel meliputi NF-B2 p52 / p100, NF-B1 p50 /

p105, c-Rel, RelA / p65, dan RelB. Protein ini berfungsi sebagai faktor transkripsi dimer yang mengatur
ekspresi gen yang mempengaruhi berbagai proses biologis termasuk kekebalan bawaan dan adaptif,
pembengkakan, respons stres, pengembangan sel B, dan organogenesis limfoid. Dalam jalur klasik (atau
kanonik), protein NF-B / Rel terikat dan dihambat oleh protein IB. Sitokin proinflamasi, LPS, faktor
pertumbuhan, dan reseptor antigen mengaktifkan kompleks IKK (IKK, IKK, dan NEMO), yang
memfosforilasi protein IB. Fosforilasi IB menyebabkan degradasi di mana-mana dan proteasomal,
membebaskan kompleks NF-kB / Rel. Kompleks Aktif NF-B / Rel selanjutnya diaktifkan dengan
modifikasi pasca translasi (fosforilasi, asetilasi, glikosilasi) dan translokasi ke nukleus dimana, baik
sendiri atau kombinasi dengan faktor transkripsi lainnya termasuk AP-1, Ets, dan Stat, mereka
menginduksi ekspresi gen target Dalam jalur NF-B alternatif (atau tidak kanonik), kompleks NF-B2
p100 / RelB tidak aktif di sitoplasma. Sinyal melalui subkumpulan reseptor, termasuk LTR, CD40,
dan BR3, mengaktifkan NIK kinase, yang pada gilirannya mengaktifkan kompleks IKK sehingga
residu C-terminal fosforat dalam NF-B2 p100. Fosforilasi NF-B2 p100 menyebabkan pemrosesan
ubiquitination dan proteasomal ke NF-B2 p52. Ini menciptakan kompleks NF-B p52 / RelB
transkripsi yang kompeten yang mentranslokasi nukleus dan menginduksi ekspresi gen target. Hanya
sebagian dari agonis NF-B dan gen target yang ditunjukkan di sini.
ACTIVATION OF NF-kB IN INFLAMMATION
Respon inflamasi ditandai dengan aktivasi koordinat dari berbagai jalur sinyal yang mengatur
ekspresi mediator pro-dan anti-inflamasi pada sel jaringan residen dan leukosit yang direkrut dari darah.
Saat ini, sebagian besar pengetahuan kita tentang pensinyalan dalam peradangan diperoleh dari
mempelajari anggota keluarga reseptor IL-1 dan TNF dan reseptor pengenalan pola mikroba seperti Tol
(TLRs), yang termasuk dalam keluarga IL-1R. IL-1 dan TNFa mewakili sitokin proinflamasi tipikal
yang cepat dilepaskan pada cedera jaringan atau infeksi. TLR mengenali pola molekuler mikroba, maka
istilah pola pengenalan reseptor (PRR). TLRs merupakan sistem pengenalan nonself yang dikodekan
germosa yang disuntikkan untuk memicu peradangan (Akira et al 2006). Namun, ada beberapa
anggapan bahwa ligan endogen dapat memicu TLR selama cedera jaringan dan penyakit tertentu, yang
dapat bertindak untuk meningkatkan peradangan jika tidak ada infeksi (Karin et al 2006). Meskipun
berbeda secara struktural, reseptor ini menggunakan mekanisme transduksi sinyal serupa yang
mencakup pengaktifan IkB kinase (IKK) dan NF-kB (Ghosh dan Karin 2002). Dalam beberapa tahun
terakhir, telah menjadi jelas bahwa setidaknya ada dua jalur terpisah untuk aktivasi NF-kB (Gambar 1).
Jalur "kanonik" dipicu oleh produk mikroba dan sitokin proinflamasi seperti TNFa dan IL-1 seperti
yang dijelaskan sebelumnya, biasanya mengarah pada pengaktifan kompleks Relasi atau Relatif (Karin
dan Ben-Neriah 2000). Jalur NF-kB alternatif adalah diaktifkan oleh sitokin TNF-keluarga limfotoxin
b (TNFSF3) (Senftleben et al, 2001a; Dejardin et al., 2002), ligan CD40 (CD40L dan TNFSF5)
(Senftleben et al, 2001a) Faktor pengaktifan sel B (BAFF dan TNFSF13B) (Bonizzi et al., 2004), dan
aktivator reseptor ligan NF-kB (RANKL dan TNFSF11) (Novack et al., 2003) - tetapi bukan TNFa
(Matsushima et al, 2001; Dejardin et al. 2002; Bonizzi et al., 2004), menghasilkan aktivasi kompleks
RelB / p52 (Bonizzi dan Karin 2004). Jalur ini dicirikan oleh persyaratan diferensial untuk subunit IKK.
Kompleks IKK terdiri dari dua subunit kinase, IKKa (IKK1) dan IKKb (IKK2), dan subunit peraturan
IKKg (NEMO). IKKb mengatur aktivasi jalur kanonik melalui fosforilasi IkBs dan mensyaratkan
subunit IKKg namun tidak IKKa (Zandi et al 1997). IKKa diperlukan untuk pengaktifan jalur alternatif
melalui fosforilasi dan pemrosesan p100, prekursor untuk p52 (Senftleben et al. 2001a), dan ini terlepas
dari IKKb dan IKKg (Ghosh dan Karin 2002).
PATHWAY NF-KB CANONICAL Jalur NF-kB kanonik telah didefinisikan terutama sebagai
respons terhadap pensinyalan TNFa dan IL-1, sitokin proinflamasi prototipikal yang memiliki peran
penting dalam patogenesis penyakit peradangan kronis seperti rheumatoid arthrtitis (RA), penyakit usus
inflamasi (IBD), asma , dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) (Holgate 2004; Chung 2006;
Williams dkk., 2007). Aktivasi NF-kB juga terlibat dalam penyakit inflamasi (Tabel 1) (Tak dan
Firestein 2001) dan banyak perhatian difokuskan pada pengembangan obat anti-inflamasi yang
menargetkan NF-kB (Karin et al., 2004). Selalu, aktivitas NF-kB di lokasi peradangan diasosiasikan
dengan aktivasi jalur kanonik dan kompleks RelA atau cRel. Ada beberapa penelitian untuk
menunjukkan sitokin proinflamasi dan produksi kemokin oleh jaringan penyakit bergantung pada
NFkB; misalnya, menggunakan sinoviosit fibroblastosa dari pasien RA (Aupperle et al., 1999; Aupperle
et al., 2001). Penelitian serupa telah menunjukkan bahwa produksi sitokin proinflamasi pada plak
aterosklerotik manusia juga bergantung pada NF-kB (Monaco et al., 2004). Namun, penelitian ini
bergantung pada sistem kultur jaringan ex vivo dan ekspresi penghambat negatif yang dominan atau
ekspresi berlebih dari IkBa yang mungkin tidak mencerminkan peran NF-kB dalam konteks penyakit.
Ada juga korelasi aktivasi NF-kB dengan penyakit inflamasi pada model hewan arthritis (Miagkov et
al 1998) dan penyakit saluran napas alergi (Poynter et al., 2002). Namun, aktivitas NF-kB dan penyakit
inflamasi tidak mudah ditafsirkan karena mediator anti-inflamasi proand diproduksi selama peradangan
dan keseimbangan antara faktor-faktor ini cenderung mendikte perkembangan penyakit (Lawrence dan
Gilroy 2007). Hal ini jelas dari percobaan genetik pada tikus bahwa aktivasi NF-kB belum tentu bersifat
proinflammatory dan memiliki peran kompleks dalam respon inflamasi. Peran RelA sebagai pengukur
kritis jalur kanonik telah ditunjukkan dengan perkembangan tikus KO RelA dan IKKb (Beg dan
Baltimore 1996; Li et al., 1999). Menggunakan chimeras radiasi, Alcamo dkk. menunjukkan bahwa
ekspresi RelA pada sel jaringan penyangga radiasi diperlukan untuk rekrutmen leukosit di paru-paru
setelah mendapat tantangan dengan produk bakteri lipopolisakarida (LPS), namun RelA tidak
diharuskan dalam sel hematopoietik untuk peradangan (Alcamo et al., 2001). Ini cukup mengejutkan
mengingat aktivasi kuat NF-kB pada makrofag paru-paru sebagai respons terhadap LPS dan
menyarankan peran berbeda untuk NF-kB dalam sel sistem kekebalan tubuh.
Teknologi penargetan gen Cre / lox (Sauer 1998) telah memungkinkan untuk secara khusus
menargetkan aktivasi NF-kB pada garis keturunan sel yang berbeda, sebuah pendekatan yang
menunjukkan bahwa NF-kB memainkan peran spesifik jaringan dalam respons inflamasi. Penghapusan
IKKb atau IKKg pada sel epitel usus jelas menunjukkan peran sitoprotektif untuk NF-kB. Kerusakan
yang terjadi pada integritas penghalang epitel menyebabkan peningkatan pembengkakan karena bakteri
komensal mengaktifkan makrofag jaringan (Chen et al 2003; Nenci et al 2007; Eckmann et al., 2008).
Menariknya, peradangan macrophage-driven sebagai respons terhadap hilangnya fungsi penghalang
juga disarankan untuk bergantung pada NF-kB (Eckmann et al 2008). Sebaliknya, penargetan spesifik
NF-kB pada sel epitel paru tampaknya tidak mempengaruhi integritas epitel tetapi mengganggu
peradangan dengan menghambat ekspresi sitokin dan kemokin proinflamasi (Poynter et al 2003;
Poynter et al., 2004; Broide et al. 2005). Pada tahun 2001, kami menunjukkan keterlibatan NF-kB pada
onset dan resolusi peradangan akut dalam sistem model tunggal dengan menggunakan penghambat
farmakologis (Lawrence et al., 2001). Studi ini mengkonfirmasi peran NF-kB yang diharapkan dalam
induksi gen proinflamasi selama onset peradangan tetapi juga menunjukkan peran NF-kB dalam
ekspresi gen anti-inflamasi dan induksi apoptosis leukosit selama resolusi peradangan. Penghambatan
NF-kB selama resolusi inflamasi respon inflamasi berkepanjangan dan menghambat apoptosis,
bertentangan dengan pandangan yang diterima secara umum bahwa NF-kB antiapoptotik pada sel
inflamasi. Baru-baru ini, Greten dkk. juga menunjukkan peran anti-inflamasi untuk IKKb dalam sepsis
(Greten et al 2007). Penghapusan khusus IKKb pada sel myeloid meningkatkan sensitivitas mencit pada
endotoksin (LPS) -induced shock yang disebabkan oleh peningkatan kadar IL-1b plasma akibat
peningkatan pengolahan pro-IL-1b pada makrofag dan neutrofil. Selain itu, Greten et al.
mengkonfirmasi peran proapoptosis untuk NF-kB pada neutrofil, yang mungkin juga berkontribusi pada
peran antiinflamasi NF-kB seperti yang telah dijelaskan sebelumnya (Lawrence et al., 2001). Studi yang
lebih baru oleh kelompok kami telah menunjukkan peran pro-dan anti-inflamasi untuk IKKb selama
infeksi bakteri (Fong et al 2008). Dalam model pneumonia Streptococcal, IKKb telah dihapus baik pada
makrofag atau sel epitel paru-paru, dan rekrutmen neutrofil dan pembersihan bakteri dihambat pada
tikus yang kekurangan IKKb pada sel epitel paru namun disempurnakan pada tikus dengan
penghapusan IKKb pada makrofag. Selain itu, makrofag kekurangan IKKb menunjukkan peningkatan
ekspresi MHC II, iNOS, dan IL-12, yang merupakan ciri aktivasi makrofag "klasik" atau M1 (Gordon
dan Taylor 2005). Ekspresi CD124 (IL-4 reseptor) tidak ada pada makrofag IKKbdefisien,
menunjukkan bahwa sel-sel ini telah kehilangan kemampuan untuk merespons IL-4 dan
mengembangkan fenotip M2 anti-inflamasi (Gordon 2003). Data ini menunjukkan bahwa IKKb
menekan M1phenotype proinflammatory dan mendukung pengembangan makrofag M2
antiinflammatory. M2 makrofag juga dianggap penting dalam mempromosikan kanker terkait
peradangan (Mantovani et al 2008). Hagemann dkk. menunjukkan bahwa menghambat IKKb pada
makrofag yang terkait dengan tumor (TAM) mengubah fenotipe dari M2 menjadi M1, ditandai dengan
peningkatan IL-12, iNOS, dan MHH II (Hagemann et al., 2008). Menariknya, Saccani dkk. juga
menunjukkan bahwa NF-kB menghambat fenotipe proinflamasi TAM (Saccani et al 2006). Studi ini
menunjukkan peran anti-inflamasi untuk NF-kB yang membatasi fungsi bakterisida dan tumorik dari
makrofag. Penelitian gen Gene juga menunjukkan bahwa protein NF-kB dapat memiliki peran pro-dan
antiinflamasi. Homodimers dari subunit p50 NF-kB, yang kekurangan domain transaktivasi, telah
terbukti dapat menekan ekspresi gen target NF-kB dan menghambat peradangan (Bohuslav et al 1998).
Komplek homodimerik p50 ditemukan pada sel T yang beristirahat dan ekspresi p50 yang berkurang
diamati setelah aktivasi sel T. Selain itu, terlalu banyak ekspresi p50 ditunjukkan untuk menekan
ekspresi IL-2 pada sel T (Kang 1992). Meskipun peningkatan ekspresi p50 dilaporkan menekan
produksi TNFa dalam toleransi LPS (Bohuslav et al 1998; Kastenbauer dan Ziegler-Heitbrock 1999),
Gadjeva et al. menunjukkan bahwa tikus dengan kekurangan p50 yang heterozigot untuk Rela (p502 /
2 p65 / 2) sangat sensitif terhadap shock LPSinduced (Gadjeva et al., 2004). Studi ini menunjukkan
peran anti-inflamasi dari hivimer p50 homodimer dan p50 / p65 dalam syok septik sesuai dengan studi
Greten et al. menargetkan jalur kanonik melalui IKKb (Greten et al 2007). Selain sepsis, peran
antiinflamasi NF-kB juga dilaporkan terjadi pada penyakit radang usus dimana tikus p502 / 2p65 / 2
lebih rentan terhadap kolitis Helicobacter hepaticus (Erdman et al., 2001).
Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa kolitis dikaitkan dengan peningkatan ekspresi IL-
12p40 di usus besar (Tomczak dkk, 2003), dan sebuah penelitian lebih lanjut telah menunjukkan bahwa
pemberian protein fusi IL-10 menghambat produksi IL-12p40 dan H. hepaticus induced colitis, yang
bergantung pada ekspresi p50 / p105 pada makrofag (Tomczak et al 2006). Studi ini menunjukkan
bahwa NF-kB dapat memiliki peran anti-inflamasi dengan secara langsung menghambat ekspresi gen
proinflammatory dan dengan memanipulasi ekspresi atau aktivitas sitokin anti-inflamasi seperti IL-10.
Apoptosis adalah mekanisme penting yang mencegah peradangan berkepanjangan: apoptosis Neutrofil
selama peradangan akut dan kematian sel induksi yang diinduksi (AICD) sel T antigenspesifik adalah
mekanisme penting yang membatasi respons inflamasi dan kekebalan tubuh (Lawrence dan Gilroy
2007). Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, NF-kB memiliki peran proapoptosis pada neutrofil
selama peradangan (Lawrence et al., 2001; Greten et al., 2007), yang mungkin merupakan mekanisme
antiinflamasi penting untuk NF-kB selama peradangan akut. Namun, NF-kB juga telah terbukti menjadi
penghambat penting apoptosis yang disebabkan patogen pada makrofag, setidaknya secara in vitro
(Park et al., 2005). Dalam konteks ini, NF-kB mungkin memiliki peran proinflamasi dengan
mengaktifkan aktivasi makrofag yang berkepanjangan. Hal ini akan meningkatkan ketahanan bawaan
terhadap infeksi dan karena itu menghambat peradangan yang disebabkan patogen selama infeksi. Studi
dari Teixeiro dkk. dan Kasibhatla et al. telah menunjukkan bahwa penghambatan aktivasi NF-kB
menurunkan ekspresi ligan Fas (CD95) pada sel T, yang diperlukan untuk AICD (Ju et al 1995; Emma
Teixeiro 1999; Kasibhatla et al., 1999). Ekspresi yang berlebihan dari penghambat NF-kB endogen
IkBa, khususnya pada sel T, juga menunjukkan peran proapoptosis NF-kB pada timpita positif ganda
(Hettmann et al., 1999). Penelitian ini bertentangan dengan peran antiapoptosis NF-kB dalam
menginduksi ekspresi Bcl-xL, TRAF1, TRAF2, c-IAP1, dan cIAP2 (Martin SJ 1995; Wang et al 1998).
IKKb juga terbukti menghambat apoptosis sel T dalam percobaan chimera radiasi menggunakan sel
hati embrio janin dari embrio KOKK (Senftleben et al., 2001b). Studi dari Lin et al. (1999) telah
menunjukkan keterlibatan NF-kB pada fungsi pro dan antiapoptosis pada sel T. Menghambat NF-kB
mengurangi induksi dan apoptosis FasL pada sel T namun meningkatkan apoptosis yang dimediasi
glukokortikoid. Glukokortikoid diproduksi di timus dan berfungsi untuk menginduksi apoptosis
thymocyte selama seleksi positif. Namun, interaksi Fas dan FasL penting dalam penghapusan sel T
AICD dan perifer. Data ini menunjukkan bahwa NF-kB menghambat apoptosis yang dimediasi
glukokortikoid dan kelangsungan hidup selama seleksi positif. Di sisi lain, NF-kB memiliki peran
berlawanan pada sel T perifer dewasa, yang mempromosikan apoptosis dengan meningkatkan ekspresi
FasL, yang mungkin terkait dengan penghentian respons sel-T (Lin et al., 1999). Tikus KO FasL
memberikan model penyakit autoimun yang ditandai dengan baik karena hiperaktifasi limfosit
autoreaktif, yang menunjukkan pentingnya jalur ini dalam menghilangkan sel patologis yang berpotensi
(Roths et al 1984). Studi ini menunjukkan bahwa aktivasi NF-kB juga dapat memiliki peran kontras
dalam garis keturunan sel yang sama, tergantung pada konteks fisiologisnya.
PATHWAY ALTERNATIF NF-kB Jalur NF-kB alternatif ditandai oleh fosforilasi inducible
p100 oleh IKKa, yang menyebabkan aktivasi heterodimer RelB / p52. The hulu kinase yang
mengaktifkan IKKa dalam jalur ini telah diidentifikasi sebagai NIK (NF-kB inducing kinase)
(Senftleben et al., 2001a). Studi genetika pada tikus telah menunjukkan peran penting untuk jalur ini
dalam organogenesis limfoid dan fungsi limfosit B (Senftleben et al, 2001a; Bonizzi et al., 2004), namun
peran yang dimainkan jalur ini dalam peradangan masih belum jelas (Bonizzi dan Karin 2004 Lawrence
dan Bebien 2007). Penelitian gangguan gen telah menunjukkan bahwa subunit IKKg dan IKKb
diperlukan untuk fosforilasi IkBa dan aktivasi NF-kB kanonik, sedangkan jalur alternatif tidak
bergantung pada IKKg dan IKKb (Ghosh dan Karin 2002). Hal ini menimbulkan pertanyaan mengapa
kompleks IKK selalu berisi IKKa. Kami membahas hal ini dengan menggunakan tikus transgenik yang
mengekspresikan bentuk mutan IKKa di mana dua residu serin dalam lingkaran aktivasi kinase
bermutasi menjadi alanin (IKKaAA) (Cao et al., 2001). Sel dari tikus ini mengekspresikan kompleks
IKK asli namun tidak memiliki aktivitas IKKa yang NIK-inducible. Menggunakan sel dari tikus ini
IKKa ditunjukkan untuk mengatur perekrutan kestabilan dan promotor RelA dan C-Rel yang
mengandung NF-kB melalui fosforilasi terminal karboksi dan degradasi proteosomal (Lawrence et al.,
2005). Aktivasi IKKa terbukti membatasi respon inflamasi selama infeksi bakteri dan menghambat
aktivasi NF-kB kanonik. Studi selanjutnya juga menunjukkan bahwa IKKa secara negatif mengatur
aktivasi NF-kB kanonik, menggunakan makrofag yang berasal dari sel hati janin embrio KOKK (Li et
al. 2005) atau ikan zebra dengan mutasi yang ditargetkan pada IKKa ortolog mamalia (Correa et al.,
2005) . Makrofag kekurangan IKKa menunjukkan peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi dan
kemampuan yang ditingkatkan untuk merangsang proliferasi sel T (Li et al., 2005). Namun, interpretasi
dari penelitian ini mungkin disebabkan oleh penggunaan sel KO KOKa: Percobaan ini menunjukkan
aktivitas IKKb yang meningkat terhadap IkBa, yang tidak terlihat pada sel tikus IKKaAA (Cao et al.,
2001; Lawrence et al., 2005). Kita akan menduga bahwa tidak adanya protein IKKa menghasilkan
homodimers IKKb dengan peningkatan aktivitas terhadap IkBa dan oleh karena itu konteks eksperimen
ini kurang fisiologis daripada yang dilakukan pada sel IKKaAA. IKKa juga telah terbukti memiliki
peran antiinflamasi melalui regulasi aktivitas ligase SUMO PIAS (inhibitor protein STAT diaktifkan)
1 (Liu et al 2007). Protein PIAS pada awalnya digambarkan sebagai inhibitor aktivasi faktor transkripsi
STAT tetapi juga telah ditunjukkan untuk mengatur aktivitas NF-kB (Liu et al 1998; Tahk dkk., 2007).
Fosforilasi PIAS1 yang dimediasi IKKa ditunjukkan untuk menghambat pengikatan kedua STAT-1 dan
NF-kB ke promotor gen proinflamasi (Liu et al 2007), namun signifikansi jalur ini dalam respon
inflamasi secara in vivo tidak diuji. Belum ditentukan bagaimana regulasi jalur NF-kB kanonik oleh
IKKa mempengaruhi peran spesifik sel NF-kB dalam peradangan yang dijelaskan sebelumnya. Salah
satu anggapan bahwa peran anti-inflamasi IKKa hanya akan hadir dalam konteks aktivasi NF-kB
proinflammatory.
Sangat menarik bahwa penelitian dengan tikus defisien RelB juga telah mengungkapkan peran
antiinflammatory untuk RelB (Weih et al 1995; Xia et al 1997), walaupun hal ini belum dikaitkan
dengan aktivitas IKKa, menunjukkan komponen lain dari NF-kB alternatif. jalur mungkin memiliki
fungsi anti-inflamasi. Tikus relbdeficient meninggal karena peradangan multiorgan (Weih et al 1995),
sebuah fenotipe yang dikaitkan dengan pemecahan toleransi imunologis yang disebabkan oleh
perkembangan timus yang tidak normal. Memang, patologi pada tikus Relb2 / 2 didorong oleh sel T
autoreaktif (Burkly et al 1995; DeKoning et al 1997). Namun, Relb2 / 2 fibroblas menunjukkan
peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi dan kemokin pada stimulasi dengan LPS in vitro (Xia et al
1997). Sebuah studi yang lebih baru juga menunjukkan bahwa RelB memiliki peran dalam toleransi
endotoksin (Yoza et al 2006), sekali lagi menunjukkan bahwa komponen jalur alternatif memiliki peran
anti-inflamasi. Mekanisme dimana RelB menganugerahkan efek antiinflamasi ini tidak jelas. Bekerja
dari David Lo dan rekan menunjukkan bahwa RelB mengatur stabilitas IkBa dan oleh karena itu
membatasi aktivasi NF-kB kanonik (Xia et al., 1999). Penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa
RelB dapat mengganggu aktivitas NF-kB di nukleus melalui interaksi protein -protein dengan RelA
(Jacque et al., 2005). Pekerjaan lain telah menggambarkan rekrutmen timbal balik RelA dan RelB ke
promotor gen NF-kB dan menunjukkan bahwa penggantian dimer yang mengandung RelA dengan
kompleks RelB menghasilkan turunnya regulasi gen target NF-kB tertentu (Saccani et al., 2003). ).
Signifikansi fisiologis mekanisme dugaan ini belum ditetapkan secara in vivo. Genetic "knockout"
beberapa komponen jalur alternatif, termasuk RelB dan p52, telah memiliki peran penting dalam
organogenesis limfoid (Bonizzi dan Karin 2004). Analisis tikus IKKaAA (Senftleben et al, 2001a;
Bonizzi et al., 2004) dan transfer adopsi sel hematopoietik yang kekurangan IKK ke tikus yang
diiradiasi secara mematikan (Kaisho et al., 2001) menunjukkan peran penting IKKa dalam
pengorganisasian marginal limpa. zona dan reaksi pusat germinal dalam menanggapi tantangan
antigenik, yang melibatkan jalur alternatif dalam imunitas humoral. Peran IKKa dalam organogenesis
limfoid dikaitkan dengan perannya dalam reseptor lymphotoxin b (LTBR) - menandakan sel stroma
limpa (Bonizzi et al., 2004; Bonizzi dan Karin 2004). Induksi kemoterapi organogenik LTBR-CCL19,
CCL21, CCL22-bergantung pada aktivasi kompleks relB / p52 yang dimediasi IKKa (Bonizzi et al.,
2004). IKKa juga telah digambarkan memiliki peran dalam pematangan sel B (Senftleben et al, 2001a),
dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa hal ini dapat berkontribusi pada patogenesis autoimun yang
dimediasi sel B (Enzler et al 2006). Studi kami juga menetapkan bahwa IKKa diperlukan untuk
menghasilkan respons imun yang dimediasi oleh sel, terlepas dari imunitas humoral, seperti reaksi
hipersensitivitas tipe tertunda (DTH) pada tikus (pengamatan yang tidak dipublikasikan). Ini
menunjukkan bahwa IKKa mengatur respon imun adaptif humoral dan sel. Studi pada tikus defisien
RelB dan p52 telah menetapkan peran penting protein ini dalam fungsi sel dendritik (DC) dan generasi
imunitas yang dimediasi sel (Caamano et al 1998; Franzoso et al 1998; Wu et al.1998 , Weih et al 2001;
Speirs et al., 2004). Peranan fungsi IKKa dalam DC dan pematangan belum diperiksa, walaupun
penelitian terbaru menunjukkan bahwa pensinyalan LTBR penting untuk mempertahankan populasi DC
secara in vivo (Kabashima et al., 2005). Fungsi IKKa dalam produksi kemokin organogen juga penting
dalam homing DC yang mengandung antigen ke jaringan limfoid sekunder dimana sel prima dapat
prima. Sebagai alternatif, homing sel T spesifik antigen dapat dikurangkan dengan tidak adanya
kemokin ini. Peran IKKa dalam imunitas adaptif mungkin berkembang melampaui perannya dalam sel
stroma dan regulasi limfoidorganogenesis. Studi terbaru ini menunjukkan bahwa IKKa telah berevolusi
berbeda, namun mungkin saling melengkapi, berperan dalam peradangan dan kekebalan adaptif. IKKa
berfungsi untuk mempromosikan resolusi peradangan dengan mematikan jalur NF-kB kanonik, namun
mengatur perkembangan kekebalan adaptif melalui jalur alternatif. Meskipun peradangan secara klasik
dianggap prima respons adaptif, misalnya dengan mempromosikan pematangan DC, resolusi
peradangan diperlukan untuk menghindari cedera pada jaringan sambil mendukung pengembangan
memori imunologis. Pembicaraan silang antara jalur NF-kB alternatif dan kanonik dapat mengatur
transisi dari peradangan akut ke respons kekebalan spesifik antigen yang mendorong penyakit autoimun
seperti RA dan multiple sclerosis. Pada akhirnya, penghambatan IKKa dapat mewakili target terapeutik
untuk mencegah peradangan autoimun sambil mempertahankan kekebalan bawaan.