Agen pengakilasi (siklofosfamid dan ifosfamid, nitrosourea, busulfan, procarbazine dan

dacarbazin, temozolamid, cisplatin dan carboplatin)

a. Jelaskan mekanisme kerja antikanker golongan agen pengakilasi!
Mekanisme aksi
Agen pengalkilasi memberi efek sitotoksik melalui transfer gugus alkil ke berbagai
konstituen seluler. Alkilasi DNA di dalam nukleus merepresentasikan interaksi utama yang
menyebabkan kematian sel. Namun, obat ini juga bereaksi secara kimia dengan sulfhidril, amino,
hidroksil, karboksil, dan gugus fosfat dari nukleofil sel lain. Mekanisme kerja obat ini secara
umum melibatkan siklisasi intramolekul untuk membentuk ion ethyleneimonium secara langsung
atau melalui pembentukan ion karbonium yang mentransfer gugus alkil ke konstituen seluler
(Gambar 54-4).

Selain alkilasi, mekanisme sekunder yang terjadi dengan nitrosoureas melibatkan

karbamilasi residu lisin dari protein melalui pembentukan isosianat. Situs utama alkilasi dalam
DNA adalah posisi N7 guanin; namun, basa lain juga dialkilasi termasuk N1 dan N3 adenin, N3
sitosin, dan O6 guanin, serta atom fosfat dan protein terkait DNA. Interaksi ini dapat terjadi pada
untai tunggal atau kedua untai DNA melalui iakatan silang (cross-linking), karena kebanyakan
agen pengalkilasi utama adalah bifungsional, dengan dua kelompok reaktif. Alkilasi guanin dapat
mengakibatkan terjadinya kesalahan coding melalui basa abnormal yang dipasangkan dengan
timin atau dalam depurinasi dengan eksisi residu guanin. Efek terakhir mengarah pada kerusakan
untai DNA melalui pemotongan ikatan gula-fosfat DNA. Ikatan silang DNA memiliki peranan
penting pada mekanisme sitotoksik dari agen pengalkilasi, serta mereplikasi sel-sel yang paling
rentan terhadap obat. Sehingga, meskipun agen pengalkilasi bukanlah siklus spesifik sel, sel-sel
paling rentan terhadap alkilasi pada fase G 1 dan S dalam siklus sel.

Sumber:
Katzung, Bertram G. Basic And Clinical Pharmacology. 1st ed. Appleton-Century-Crofts, East Norwalk,
Conn., 1987.