Cell Injury, Cell Death, and

Adaptations

dr Rena Normasari, M.Biomed

Lab. Patologi Anatomi
Fakultas Kedokteran Universitas Jember

1
  Sel mrpkn partisipan aktif di lingkungannya, menyesuaikan
struktur dan fungsi sesuai perubahan ekstrasel
 Sel mempertahankan homeostasis normal, dengan
beradaptasi
 Respon adaptasi utama
 Atrofi, Hipertrofi, Hiperplasi, Metaplasi
 Jika kemampuan adaptif berlebihan  jejas sel
 Cedera reversibel dan ireversibel
 Pola dasar kematian sel: nekrosis dan apoptosis

2
3
4
 CELLULAR ADAPTATIONS TO STRESS
 Adaptasi merupakan perubahan dari jumlah, ukuran, fenotip,
aktivitas metabolik atau fungsi sel yang bersifat reversibel
sebagai respon terhadap perubahan lingkungan
 Adaptasi fisiologis, umumnya karena stimulasi normal oleh
hormon (mis. pembesaran uterus saat kehamilan)
 Adaptasi patologis, respon terhadap stress yang menyebabkan
sel merubah struktur dan fungsinya dalam menghadapi
cedera

5
 Hipertrofi
 Hipertrofi merupakan penambahan ukuran sel dan
menyebabkan penambahan ukuran organ
 Dapat fisiologik atau patologik
 Hipertrofi fisiologik; hipertrofi uterus selama kehamilan
 Hipertrofi patologik; hipertrofi otot jantung

6
7
 Hiperplasia
 Hiperplasia merupakan peningkatan jumlah sel dalam organ
atau jaringan
 Hiperplasia fisiologik
 Hormonal; prolif sel epitel kelenjar payudara selama kehamilan
 Kompensatoris; saat penyembuhan luka
 Hiperplasia patologik; stimulasi faktor pertumbuhan/
hormon yang berlebihan
 Hiperplasia endometrium  perdarahan menstruasi abnormal

8
 Atrofi
 Penurunan ukuran sel dengan hilangnya komponen dan
struktural sel
 Penyebab
 Berkurangnya beban kerja, Hilangnya persyarafan, Berkurangnya
suplai darah, Nutrisi yang tidak adekuat, Hilangnya rangsang
endokrin
 Ketidakseimbangan ant. sintesis dan degradasi

9
10
 Metaplasia
 Metaplasia adalah perubahan reversibel; satu jenis sel
digantikan oleh jenis sel yang lain
 Contoh metaplasi epitel; pada perokok
 Epitel silindris bersilia pada trakhea dan bronkhus berubah
menjadi epitel pipih berlapis

11
12
 OVERVIEW OF CELL INJURY AND CELL
DEATH
 Cedera sel yang parah dapat menyebabkan sel tidak mampu
lagi beradaptasi
 Reversible cell injury.
 Meskipun tjd perubahan morfologi dan fungsi yang signifikan
namun tidak sampai menyebabkan kerusakan membran ataupun
nukleus
 Cell death.
 Cedera yg berkelanjutan dapat mnyebabkan cedera yg bersifat
irreversibel, dmn sel tidak mampu memperbaiki diri dan
kemudian mati
 Dua tipe kematian sel; nekrosis dan apoptosis

13
14
15
 CAUSES OF CELL INJURY
 Oxygen Deprivation
 Chemical Agents
 Infectious Agents
 Immunologic Reactions
 Genetic Factors
 Nutritional Imbalances
 Physical Agents
 Aging

16
 THE MORPHOLOGY OF CELL AND TISSUE
INJURY
 Perubahan fungsional mendahului setiap perubahan
morfologi jejas sel
 Perubahan morfologi jejas sel membutuhkan waktu
 Dideteksi dengan tehnik histokimiawi atau ultrastruktur 
perubahan bisa terlihat dlm bbrp menit-jam setelah jejas
 Namun bisa memerlukan waktu berhari-hari jika hanya
diamati dg mikroskop cahaya atau diamati secara
makroskopik

17
 Reversible Injury
 Perubahan ultrastruktur jejas sel meliputi
 Perubahan membran plasma
 Perubahan mitokondria
 Dilatasi retikulum endoplasma
 Perubahan nukleus
 Pola morfologis jejas reversibel
 Pembengkakan sel
 Sel tidak mampu mempertahankan homeostasis ion dan cairan
 Mikros; vakuola kecil, jernih di stplasma
 Perubahan hidrofik (degenerasi vakuolar)
 Perlemakan
 Munculnya vakuola lipid dalam sitoplasma

18
19
 MECHANISMS OF CELL INJURY
 Terdapat banyak cara berbeda untuk menginduksi jejas sel
 Bbrapa prinsip umum
 Respon seluler thd stimulus yg berbahaya tgantung pada tipe cedera,
durasi, keparahan
 Akibat suatu stimulus yg berbahaya bergantung pada tipe, status,
kemampuan adaptasi, dan susunan genetik sel yg mngalami jejas
 Sistem intraseluler yang mudah terkena
 Keutuhan membran sel, pembentukan ATP, sintesis protein, keutuhan
perlengkapan genetik
 Komponen struktural dan biokimiawi suatu sel terhubung secara utuh
 Fungsi sel hilang jauh sebelum tjd kematian sel dan perubahan
morfologi

20
21
 Depletion of ATP
 Fosfat berenergi tinggi ATP penting bagi setiap proses yang terjadi
di dalam sel
 Hilangnya sintesis ATP menyebabkan penutupan jalur homeostasis
yang paling kritis
 Aktivitas dari plasma membrane ATP-dependent sodium pumps berkurang,
mnyebabkan akumulasi sodium dan efluks potasium  sel
membengkak
 Peningkatan glikolisis anaerobik, untuk mempertahankan sumber
energi. Akibatnya terjadi akumulasi asam laktat, pH intrasel turun,
sehingga akan menurunkan aktivitas enzim-enzim seluler
 Kegagalan ATP-dependent Ca pumps, terjadi influks Ca
2+

 Hilangnya ATP yang berkelanjutan akan menyebabkan gangguan dari

protein synthetic apparatus

22
23
 Mitochondrial Damage and Dysfunction
 Keutuhan mitokondria penting bagi pertahanan hidup sel
 Mitokondria sensitif terhadap berbagai jenis cedera, termasuk
hipoksia, toksin bahan kimia, dan radiasi
 Kerusakan mitokondria dapat menyebabkan berbagai gangguan
 Kegagalan fosforilasi oksidatif menyebabkan hilangnya ATP yang dapat
berujung pada nekrosis sel
 Gangguan fosforilasi oksidatif juga dapat menyebabkan terbentuknya
ROS
 Kerusakan mitokondria juga dapat berujung pada pembentukan
mitochondrial permeability transition pore. Pembukaan saluran ini dapat
menyebabkan hilangnya potensial membran dari mitokondria
 Mitokondria memiliki bbrp protein, yang jika keluar ke sitosol akan
mengaktifkan jalur kematian apoptosis

24
25
 Influx of Calcium
 Peningkatan Ca2+ sitosol akan mengaktivasi berbagai enzim
seluler
 Phospholipase, menyebabkan kerusakan membran
 Protease, memecah membran dan protein sitoskeletal
 Endonuklease, fragmentasi DNA dan kromatin
 ATPase, memperparah hilangnya ATP
 Peningkatan Ca2+ juga akan menginduksi apoptosis, dengan
cara mengaktivasi caspase dan meningkatkan permeabilitas
mitokondria

26
27
 Accumulation of Oxygen-Derived Free
Radicals (Oxidative Stress)
 Radikal bebas adalah agen kimia dengan satu elektron tak
berpasangan di orbit terluarnya.
 Radikal bebas ini cenderung tidak stabil.
 Di dalam sel, radikal bebas ini akan mendegradasi asam
nukleat
 Radikal bebas dibentuk di dalam sel
 Reaksi redoks selama proses fisiologi normal
 Leukosit fagositik, terutama neutrofil dan makrofag
 Nitrit oksida (NO)
 Kerusakan akibat radikal bebas bergantung pada
keseimbangan antara produksi dan scavenger nya

28
 Most important reactive oxygen species
.
 Superoxide anion ( O 2 )
.
 Hydroxyl radical ( OH )

 Hydrogen peroxide ( H2O2 )

29
30
31
  Sel mempunyai mekanisme untuk menonaktifkan radikal
bebas
 SOD, superoksida dismutatase, mengubah superoksid menjadi
H2O2
 GSH, glutation peroksida, 2 GSH (glutathione) + H2O2 → GS-
SG + 2 H2O
 Katalase, tdp dlm peroksisom, mendegradasi H2O2 (2H2O2 →
O2 + 2H2O).
 Antioksidan eksogen dan endogen

32
  Radikal bebas menimbulkan cedera sel melalui beberapa
reaksi
 Peroksidasi lipid membran
 Ikatan ganda pada lemak tak jenuh (polyunsaturated lipid) mudah terkena
serangan radikal bebas, menghasilkan peroksida
 Fragmentasi DNA
 Rusaknya untai tunggal DNA (timin)
 Ikatan silang protein
 Radikal bebas mencetuskan ikatan silang protein yang diperantarai
sulfhidril, menyebabkan peningkatan kecepatan degradasi
 Radikal bebas juga bisa scr langsung menyebabkan fragmentasi polipeptida

33
34
 Defects in Membrane Permeability
 Peningkatan permeabilitas membran dapat menyebabkan
kerusakan membran.
 Penurunan sintesis fosfolipid
 Produksi fosfolipid akan menurun saat ATP juga menurun, hal ini akan
menurunkan aktivitas enzimatik. Penurunan sintesis fosfolipid akan
mempengaruhi membran sel termasuk membran mitokondria.
 Peningkatan pemecahan fosfolipid
 Cedera sel yang berat akan meningkatkan degradasi dari fosfolipid, karena
aktivasi dari fosfolipase akibat peningkatan kadar Ca intrasel
 ROS
 Menyebabkan kerusakan membran akibat adanya lipid peroksidasi
 Abnormalitas sitoskeleton
 Aktivitas protease karena peningkatan Ca intrasel akan menyebabkan
kerusakan sitoskeleton, yang berujung pada kerusakan membran

35
36
  Beberapa lokasi penting terjadinya kerusakan membran saat
terjadi cedera sel
 Kerusakan membran mitokondria
 Menyebabkan turunnya produksi ATP
 Kerusakan membran plasma
 Menyebabkan gangguan keseimbangan cairan dan ion
 Cedera pada membran lisosom
 Keluarnya enzim lisosom ke dalam sitoplasma
 Lisosom mengandung ribonuclease (RNase), DNase, protease,
glucosidase, dan enzim lain

37
 Damage to DNA and Proteins
 Sel memiliki mekanisme yang dapat memperbaiki kerusakan
DNA
 Namun jika kerusakan terlalu berat (misal karena radiasi), sel
akan mengaktifkan program apoptosis

38
 Ischemia

Hypoxia

Decreased oxidative phosphorlation

In mitochondria, fall in ATP production

Depletion of Cellular ATP

 Depletion of Cellular ATP

Failure of membrane Failure of membrane

Na/K pump Ca pump

K leaves the cell

Ca enters the cell
Na& water enter the cell

Cell Swelling
Loss of microvilli
Blebs
Endoplasmic reticulum swelling
Myelin figures
 Stimulate
Depletion of Cellular ATP
phospofructokinase

Increase lactic acid

Increase glycolysis
Decrease pH

Clumping of nuclear chromatin

&
Activation/release of
lysosomal enzymes
Activation / release of Lysosomal enzymes

Detachment of ribosomes from RER

Decreased protein synthesis

Lysosomal enzymes degrade cytoplasmic

and nuclear components
 Necrosis
 Nekrosis merupakan tipe kematian sel yang diasosiasikan
dengan hilangnya integritas membran sel dan bocornya
komponen seluler yang berujung pada pecahnya sel
 Keluarnya komponen seluler ini menimbulkan reaksi
inflamasi
 Nekrosis ditandai dengan perubahan pada sitoplasma dan
nukleus
 Perubahan sitoplasma; peningkatan eosinofilia
 Perubahan nukleus;
 Karyolysis; kromatin menghilang karena aktivitas DNAse
 Pyknosis; nukleus mengkerut, kromatin terkondensasi
 Karyorrhexis; nukleus yang piknotik terfragmentasi

43
Necrosis
 Normal cell has an intact
nucleus with visible nucleolus
 Cytoplasm is pale pink,with
purple from RNA of the rER
 Sublethal damage may
produce cytoplasmic
vacuolation
Necrosis
 Early necrotic cell shows
increased cytoplasmic
eosinophilia due to loss of
cytoplasmic RNA
 Nucleus becomes
small,basophilic termed
pyknosis, indication
cessation of DNA
transcription
Necrosis
 Process continues with
releases of nucleases causing
fragmentation of the nucleus
in to pieces, termed
karyorrhexis
Necrosis
 Process continues with
complete dissolution of the
nucleus termed karyolysis

?
?
Necrosis

Pyknosis Karyolysis

Normal Karyorrhexis
 Patterns of Tissue Necrosis
 Coagulative necrosis;
 Sruktur dasar sel masih terjaga
 Jejas mendenaturasi protein struktural dan protein enzim shg
mhambat proteolisis seluler

49
  Liquefactive necrosis
 Khas utk infeksi
bakterial atau fungal
 Rangsang yg sangat kuat
untuk akumulasi
leukosit

50
  Gangrenous necrosis
 Kondisi pada regio
ekstremitas yang disertai
hilangnya suplai darah,
terdapat nekrosis koagulasi
yang mengenai bbrp lapis
jaringan

51
  Caseous necrosis
 Pada infeksi tuberculosa
 Fokus nekrotik tersusun
atas debris granuler amorf,
arsitektur jaringan
seluruhnya terobliterasi

52
  Fat necrosis
 Area fokal destruksi lemak,
khas terjadi setelah cedera
pankreatik

53
54
 APOPTOSIS
 Apoptosis merupakan jalur kematian sel yg terprogram dimana sel
akan mengaktifkan enzim yang akan mendegradasi DNA nukleus
 Membran plasma dari sel apoptosis masih intak, namun membran
berubah sedemikian rupa sehingga sel dan fragmen2nya akan
langsung menjadi sasaran fagositosis
 Sel yang mati dan fragmennya akan segera dibersihkan sebelum
konten seluler bocor, sehingga sel yang mengalami apoptosis tidak
memicu reaksi inflamasi
 Apoptosis berbeda dengan nekrosis
 Hilangnya integritas membran, digesti enzimatik dari sel, bocornya
konten seluler, dan menimbulkan reaksi inflamasi
 Namun apoptosis dan nekrosis dapat terjadi bersama, apoptosis
yang diinduksi oleh stimulus patologis dapat berkembang menjadi
nekrosis

55
 Causes of Apoptosis
 Apoptosis banyak terjadi pada proses fisiologis
 Proses embriogenesis, involusi endometrium saat haid, kelenjar mammae
saat laktasi, delesi sel pada populasi yg berproliferasi (epitel kripta usus),
delesi sel T autoreaktif di timus, delesi netrofil dan limfosit di akhir proses
inflamasi
 Namun juga terjadi pada kondisi patologis
 Kerusakan DNA, akumulasi dari misfolded protein, cedera karena infeksi
virus
 Pada pengecatan HE, nukleus dari sel apoptosis, tampak
kondensasi dari kromatin, DNA terfragmentasi dalam ukuran
kecil, sel secara cepat mengkerut, membentuk cytoplasmic
buds, dan terpisah pisah menjadi apoptotic bodies

56
 Mechanisms of Apoptosis
 The Mitochondrial (Intrinsic) Pathway of Apoptosis
 Mitokondria mengandung bbrp protein yg mampu menginduksi
apoptosis, di antaranya Bcl-2 family  mengaktifkan protein Bax dan
Bak, membentuk saluran di membran mitokondria  citokrom c
keluar ke sitosol, bersama bbrp faktor mengaktifkan caspase-9 
timbul cascade caspase, yg berujung pada fragmentasi nukleus
 The Death Receptor (Extrinsic) Pathway of Apoptosis
 Di permukaan sel ada death receptor, menginduksi apoptosis
 Di antaranya adalah TNF receptor family (type I TNF receptor dan Fas
(CD95))
 Fas ligand (FasL) adalah protein membran yg diekspresikan oleh sel
limfosit T
 Ketika berikatan akan mengaktivasi caspase-8.

57
  Activation and Function of Caspases
 Jalur mitokondria dan death receptor akan mengaktivasi caspase 9 dan 8
 Aktivasi dari enzim ini akan menginduksi serangkaian reaksi yg
berujung pada aktivasi nuklease yg akan mendegradasi nukleoprotein
 Caspase juga akan mendegradasi komponen matriks nukleus dan
sitoskeleton, dan menyebabkan fragmentasi dari sel
 Clearance of Apoptotic Cells
 Sel apoptosis dan fragmennya memiliki penanda, fosfatidilserin, di
permukaan ekstrasel
 Dimana penanda ini akan segera dikenali oleh makrofag
 Proses fagositosis sangat efisien, tidak sampai menimbulkan kerusakan
sel sekunder (yg akan berujung pada timbulnya reaksi inflamasi)

58
 Mechanisms of apoptosis

59
 The mitochondrial pathway of apoptosis

60
 AUTOPHAGY
 Merupakan fenomena umum yg terlibat dalam eliminasi organel
yg rusak/mati dan pada remodelling sel yg disertai diferensiasi sel,
jg terjadi pada sel yg atrofi krn kekurangan nutrisi
 Organel intraseluler berfusi dg lisosom mjd autofagolisosom

61
62