JEJAS DAN KEMATIAN SEL

dr Indarto S Sp PK

1
PENDAHULUAN

Patologi berpusat pada empat aspek

penyakit:
– Penyebabnya (etiologi)
– Mekanisme perkembangannya (patogenesis)
– Perubahan struktur yang terjadi dalam sel dan
jaringan (morfologi)
– Konsekuensi fungsional perubahan morfologik
yang terlihat secara klinis

2
BATASAN

• Semua bentuk jejas dimulai dengan

perubahan molekul atau struktur sel.
Dalam keadaan normal, sel berada dalam
keadaan hemostasis mantap.
• Sel bereaksi terhadap pengaruh yang
merugikan dengan cara
1. Beradaptasi
2. Mempertahankan jejas tidak menetap
3. Mengalami jejas menetap dan mati

3
• Adaptasi sel terjadi bila stres fisiologik
berlebihan atau suatu rangsangan yang patologik
menyebabkan terjadinya keadaan baru yang
berubah yang mempertahankan kelangsungan
hidup sel. Mis: hipertrofi (pertambahan masa sel)
atau atrofi (penyusutan masa sel)
• Jejas sel yang reversibel menyatakan perubahan
patologik yang dapat kembali, bila rangsangannya
dihilangkan atau penyebab jejas lemah
• Jejas yang ireversibel merupakan perubahan
patologik yang menetap dan menyebabkan
kematian sel.
4
Terdapat 2 pola morfologik kematian sel

1.Nekrosis
 Bentuk umum setelah rangsangan eksogen dan
berwujud sebagai pembengkakan, denaturasi,
dan koagulasi protein, pecahnya organel sel dan
robeknya sel
2.Apoptosis
 Ditandai oleh pemadatan kromatin dan
fragmentasi, terjadi sendiri atau dalam
kelompok kecil sel, dan berakibat
dihilangkannya sel yang tidak dikehendaki
selama embriogenesis dan dalam keadaan
fisiologik dan patologik
5
PENYEBAB JEJAS SEL

1. HIPOKSIA
 Iskemia
 Oksigenasi tidak mencukupi
 Hilangnya kapasitas pembawa oksigen darah
2.FAKTOR FISIK
 Termasuk trauma, panas, dingin, radiasi & renjatan listrik
3.BAHAN KIMIA DAN OBAT-OBATAN
 Obat terapeutik
 Bahan bukan obat
4.BAHAN PENGINFEKSI
 Virus, bakteri, jamur, parasit
5.REAKSI IMUNOLOGIK
6.KEKACAUAN GENETIK
7.KETIDAKSEIMBANGAN NUTRISI 6
 JEJAS SEL DAN NEKROSIS

Mekanisme Umum
• Sistem intrasel tertentu terutama rentan
terhadap jejas sel
 Pemeliharaan integritas membran sel
 Respirasi aerobik dan produksi ATP
 Sintesis enzim dan protein struktural
 Preservasi integritas aparat genetik
• Sistem-sistem ini terkait erat satu dengan yang
lain sehingga jejas pada satu lokus membawa efek
sekunder yang luas. Konsekuensi jejas sel
bergantung kepada jenis, lama dan kerasnya gen
penyebab dan juga kepada jenis, status dan
kemampuan adaptasi sel yang terkena.
7
4 Aspek biokimia yang penting sebagai
perantara jejas dan kematian sel

1. Radikal bebas berasal dari oksigen yang terbentuk

pada banyak keadaan patologik dan menyebabkan efek
yang merusak pada struktur dan fungsi sel
2. Hilangnya homeostasis kalsium, dan meningkatnya
kalsium intrasel. Iskemi dan toksin tertentu
menyebabkan masuknya ion kalsium ke dalam sel dan
lepasnya ion kalsium dari mitokondria dan retikulum
endoplasmik. Peningkatan kalsium sitosolik
mengaktifkan fosfolipase yang memecah fosfolipid
membran, protease yang menguraikan protein
membran dan sitoskeletal, ATPase yang mempercepat
pengurangan ATP, dan endonuklease yang terkait
dengan fragmentasi kromatin
3. Deplesi ATP
4. Defek permeabilitas membran
8
9
10
PATOGENESIS

1. JEJAS ISKEMIK DAN HIPOKSIK

2. JEJAS SEL AKIBAT RADIKAL
BEBAS
3. JEJAS KIMIAWI
4. JEJAS SEBAGAI AKIBAT VIRUS

11
JEJAS ISKEMIK DAN HIPOKSIK

1.JEJAS REVERSIBEL
– Mula-mula hipoksia menyebabkan hilangnya
fosforilasi oksidatif dan pembentukan ATP
oleh mitokondria. Penurunan ATP merangsang
fruktokinase dan fosforilasi, menyebabkan
glikolisis aerobik. Glikogen cepat menyusut, dan
asam laktat dan fosfat organik terbentuk,
sehingga menurunkan pH intrasel. Pada saat ini
terjadi penggumpalan kromatin inti.
– Manifestasi awal dan umum pada jejas hipoksik
non letal ialah pembengkakan sel akut. Ini
disebabkan oleh:
12
 a) Kegagalan transpot aktif dalam membran ion
Na+, K- -ATPase yang sensitif ouabain,
mengakibatkan Na masuk ke dalam sel, kalium
keluar dari dalam sel dan bertambahnya air
secara isosmotik
b) Peningkatan beban osmotik intrasel karena
penumpukan fosfat dan laktat anorganik,
serta nukleosida purin.
• Penemuan jejas hipoksik awal lainnya ialah
termasuk hilangnya polaritas fungsional pada
sel epitel yang berpolarisasi, lepasnya ribosom
dari retikulum endoplasmik, terbentuknya
gelembung membran dan gambaran mielin.
• Semua gambaran di atas adalah reversibel
bila oksigenasi dipulihkan
13
2. JEJAS IREVERSIBEL
– Jejas ireversibel ditandai oleh vakuolisasi
keras mitokondria, kerusakan membran
plasma yang luas, pembengkakan lisosom dan
terlihatnya densitas mitokondria yang besar
dan amorf.
– Jejas membran lisosom disusul oleh bocornya
enzim ke dalam sitoplasma, dan karena
aktivitasnya terjadi pencernaan enzimatik
komponen sel dan inti
– Ada 2 peristiwa yang penting pada jejas
ireversibel: deplesi ATP dan kerusakan
membran sel

14
 1. Deplesi ATP ?
2. Kerusakan membran sel
a) Kehilangan fosfolipid yang progesif
b) Abnormalitas sitoskeletal
c) Spesies oksigen reaktif
d) Produk pemecahan lipid
e) Hilangnya asam amino intrasel
• Hilangnya integritas membran
menyebabkan influks masif kalsium dari
ruang ekstrasel, berakibat disfungsi
mitokondria, inhibisi enzim sel, denaturasi
protein, dan perubahan sitologik yang
karakteristik bagi nekrosis koagulatif
15
16
 JEJAS SEL AKIBAT RADIKAL BEBAS

• Radikal bebas adalah molekul yang sangat

reaktif dan tidak stabil yang berinteraksi
dengan protein, lemak dan karbohidrat dan
terlibat dalam jejas sel yang disebabkan
oleh bermacam kejadian kimiawi dan
biologik
• Terjadinya radikal bebas dimulai dari
– Absorpsi energi sinar (cahaya UV, sinar X)
– Reaksi oksidatif metabolik
– Konversi enzimatik zat kimia eksogen atau obat
(CCl4 menjadi CCl3)
17
18
• Radikal bebas menyebabkan jejas sel
melalui peroksidasi lemak, ikatan silang
protein dengan pembentukan ikatan
disulfid, inaktivasi enzim sulfhidril dan
induksi kerusakan DNA yang terjadi pada
kematian sel dan transformasi keganasan

• Terminasi radikal bebas terjadi baik melalui

kerusakan spontan atau dengan inaktivasi

19
JEJAS KIMIAWI

Zat kimia menyebabkan jejas sel melalui 2

mekanisme:
1. Secara langsung. Mis: Hg dari merkuri
klorida terikat pada grup SH protein
membran sel, menyebabkan peningkatan
permeabilitas dan inhibisi transpor yang
bergantung kepada ATPase
2. Melalui konversi ke metabolik toksik
reaktif

20
JEJAS SEBAGAI AKIBAT VIRUS

• Virus sitopati atau sitolisis, yang menyebabkan

berbagai derajat jejas dan kematian sel
• Virus onkogen, yang merangsang replikasi tuan
rumah dan dapat menimbulkan tumor

1. Dampak sitopati langsung, di mana partikel virus

yang melakukan replikasi cepat itu mempengaruhi
beberapa aspek metabolisme dan oleh karena itu
menyebabkan kerusakan sel
2.Mekanisme yang melibatkan induksi reaksi imun
terhadap antigen virus atau antigen hasil
perubahan oleh virus dan perusakan sel oleh
antibodi atau reaksi perantaraan sel
21
BENTUK DAN MORFOLOGI JEJAS SEL

1. Morfologi jejas sel

reversibel
 Pembengkakan sel
dan perlemakan
2. Nekrosis
3. Apoptosis
4. Perubahan subseluler
5. Akumulasi intraseluler

22
NEKROSIS

• Merupakan perubahan morfologik yang

menyusul kematian sel pada jaringan atau
organ hidup
• 2 proses menyebabkan perubahan
morfologik dasar pada nekrosis
– Denaturasi protein
– Pencernaan enzimatik organel dan sitosol
• Autolisis: menunjukkan pencernaan
enzimatik oleh enzim lisosom sel mati
sendiri
• Heterolisis adalah pencernaan oleh enzim
lisosim lekosit imigran
23
Tanda jelas kematian sel terdapat dalam inti

• Pada jejas tahap lanjut tetapi reversibel,

kromatin sering menggumpal pada membran inti.
Selanjutnya dengan kematian sel, perubahan inti
tampak sebagai salah satu dari 3 gambaran:
1. Kariolisis: kromatin basofil menjadi pucat, perubahan
yang diduga mencerminkan aktivitas DNAse pada
penurunan pH sel
2. Piknosis ditandai oleh pengisutan inti dan bertambah
basofil. Disini DNA menggumpal menjadi masa solid,
basofil dan mengisut
3. Karioreksis: inti piknosis atau sebagian yang piknosis
mengalami fragmentasi
• Dengan perjalanan waktu, inti sel pada sel yang
nekrosis akan menghilang

24
25
• Sementara sitoplasma berubah menjadi masa
asidofil suram bergranula. Asidofil ini
mencerminkan afinitas terhadap zat warna asam
(eosinofil) sebagai akibat denaturasi protein
sitoplasma, yang gugus basanya terbuka dan
akibat aktivasi asam ribonukleat yang
menghancurkan RNA sitoplasma yang normal
basofil. Dalam keadaan ini, sel nekrosis menjadi
bangkai asidofil tanpa inti.

• Bila sel mati dan mengalami perubahan awal

seperti diatas, timbul salah satu dari:
26
1.Nekrosis koagulativa.
 Menyatakan pemeliharaan atas struktur asal
sel yang digumpalkan minimal dalam beberapa
hari. Diduga jejas atau atau peningkatan
asidosis menyebabkan denaturasi tidak hanya
protein struktural tetapi juga enzim protein,
dengan demikian menghambat proteolisis sel.
Selanjutnya untuk sementara waktu, bentuk
morfologi sel seutuhnya jelas sekali
dipertahankan

 Proses nekrosis koagulatif khas untuk kematian

hipoksia sel pada semua jaringan kecuali otak.
27
2. Nekrosis likuefaktif
 Sebagai akibat autolisis atau heterolisis, melebihi
denaturasi protein, terutama khas pada infeksi mikroba
(bakteri, jamur), karena mikroba memiliki rangsang
kuat pengumpulan sel darah putih. Juga pada otak
 Mencerna bangkai kematian sel dan sering meninggalkan
cacat jaringan yang diisi lekosit imigran dan
menimbulkan abces
3. Nekrosis kaseosa
 Merupakan bentuk lain nekrosis koagulatif, dijumpai
paling sering pada fokus infeksi tuberkulosis. Istilah
‘kaseosa’ berasal dari gambaran makro (putih dan
seperti keju) daerah nekrosis. Histologi fokus nekrosis
tampak sebagai debris bergranula amorf yang
tampaknya tersusun oleh sel-sel berfragmentasi dan
menggumpal dengan radang nyata meliputi tepi yang
dikenal sebagai rekasi granulomatosa
28
4.Nekrosis lemak
 Adalah nekrosis pada jaringan lemak,
disebabkan oleh kerja lipase (yang berasal dari
sel pankreas rusak atau makrofag) yang
mengkatalisis dekomposisi trigliserid menjadi
asam lemak, yang kemudian bereaksi dengan
kalsium membentuk sabun kalsium
 Secara histologik lemak nekrotik menunjukkan
bayang-bayang sel dan bintik-bintik basofilik
karena deposisi kalsium

29
APOPTOSIS

• Destruksi sel terprogram selama embriogenesis

• Involusi jaringan bergantung kepada hormon (mis:
endometrium, prostat) pada usia dewasa
• Delesi sel pada populasi sel berproliferasi (mis:
epitel krista intestin), tumor dan organ limfoid
• Atrofi patologi organ parenkimal akibat obstruksi
duktus
• Kematian sel oleh T sitotoksik
• Jejas sel pada penyakit virus tertentu
• Kematian sel karena beberapa stimulus yang
merusak yang terjadi

30
Ciri morfologik apoptosis

1. Penyusutan sel
2. Kondensasi dan fragmentasi kromatin
3. Pembentukan gelembung sitoplasma dan jisim
apoptotik
4. Fagositosis jisim apoptotik oleh sel sehat
didekatnya atau makrofag
5. Tidak adanya peradangan

31
PERUBAHAN SUBSELULER

• Abnormalitas sitoskeletal
• Katabolisme lisosom
– Heterofagi
– Autofagi
• Perubahan mitokondria
• Induksi Retikulum endoplasmik

32
AKUMULASI INTRASELULER

• Protein, karbohidrat dan lipid dapat terakumulasi

dalam sel dan kadang-kadang menyebabkan jejas
pada sel
1. Isi sel normal, yang terkumpul berlebihan
2. Bahan abnormal, biasanya produk metabolisme abnormal
3. Suatu pigmen
• Proses yang berakibat akumulasi intrasel abnormal:
1. Metabolisme abnormal suatu bahan endogen normal
(perlemakan)
2. Kekurangan enzim yang dibutuhkan untuk metabolisme
bahan endogen normal atau abnormal (penyakit
penimbunan lisosomal)
3. Deposisi bahan eksogen abnormal (makrofag berisi
karbon) 33
KALSIFIKASI PATOLOGIK

• Kalsifikasi patologik menunjukkan deposisi

abnormal dari garam kalsium dalam jaringan
lunak. Kalsifikasi distropik terjadi dalam
jaringan mati atau yang akan mati pada
keadaan kadar kalsium serum normal. Pada
kalsifikasi metastatik deposisi garam kalsium
berada dalam jaringan vital dan selalu
dihubungkan dengan hiperkalsemia

34
• Kalsifikasi distropik
– Terjadi pada arteri yang mengalami
aterosklerosis, katup jantung yang rusak dan di
daerah nekrosis (koagulatif, kaseosa dan
likuefaktif)
– Kalsium dapat terjadi intraseluler,
ekstraseluler atau keduanya

• Kalsifikasi metastatik
– Hal ini terjadi karena hiperkalsemia akibat
hiperparatiroidisme, intoksikasi vitamin D,
sarkoidosis sistemik, hipertiroidisme, penyakit
Adison, tumor tulang, metastase kanker tulang,
imobilisasi dan hiperkalsemia idiopatik.
– Deposit kalsium terjadi secara luas dalam
tubuh, mengganggu jaringan interstsial
pembuluh darah, ginjal, paru dan lambung 35
36