Referat

Sindrom myelodysplastic

Diajukan Oleh :
Nana Khoirun Nisa, S.Ked

Pembimbing :
dr. Juspeni Kartika, Sp.PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI
RS PERTAMINA BINTANG AMIN
BANDAR LAMPUNG
2018

1
 Sindrom myelodysplastic

Oleh : Nana Khoirun Nisa

17360122

Gambaran Umum

Sindrom myelodysplastic (MDS) merupakan hemoglobin klonal myelaid

dengan spektrum presentasi yang relatif heterogen. Masalah klinis utama dalam

gangguan ini adalah morbiditas yang disebabkan oleh cytopenia dan potensi MDS

berevolusi menjadi myeloid akut leukemia (AML). Pada populasi umum, tingkat

kejadian MDS adalah sekitar 4,9 per 100.000 orang per tahun.MDS jarang terjadi

pada anak-anak atau remaja dan dewasa muda, dengan tingkat kejadian 0,1 per

100.000 orang per tahun pada mereka yang berusia kurang dari 40 tahun.Namun,

di antara individu antara usia 70 dan 79 tahun,tingkat insiden meningkat menjadi

30,2 per 100.000 orang dan selanjutnya menjadi 59,8 per 100.000 orang di antara

mereka yang berusia 80 tahun dan lebih tua.

Manajemen MDS dipersulit oleh pasien yang umumnya usia lanjut (usia

median saat diagnosis, 70-75 tahun), 2 komorbiditas non-hematologic, dan

ketidakmampuan relatif pasien yang lebih tua untuk mentolerir terapi intensif

tertentu. Selain itu, ketika penyakit berkembang menjadi AML, pasien ini

mengalami tingkat respon lebih rendah terhadap terapi standar dibandingkan

pasien dengan de novo AML.

Panel multidisiplin ahli MDS untuk NCCN Clinical Practice Guidelines

in Oncology (NCCN Guidelines®) bertemu setiap tahun untuk memperbarui

2
rekomendasi tentang pendekatan standar untuk diagnosis dan pengobatan MDS

pada orang dewasa. Rekomendasi ini didasarkan pada tinjauan bukti klinis terbaru

yang telah menyebabkan kemajuan penting dalam pengobatan atau telah

menghasilkan informasi baru tentang faktor biologis yang mungkin memiliki

prognosis signifikansi pada MDS.

Kriteria Literature dan Panduan Metodologi Terbaru.

Sebelum pembaruan versi pada panduan NCCN ini untuk Myelodysplastic

Syndrome, pencarian elektronik PubMed database dilakukan untuk memperoleh

literatur kunci menggunakan istilah pencarian berikut ini: sindrom

myelodysplastic. Database PubMed dipilih karena tetap merupakan sumber daya

yang paling banyak digunakan untuk literatur medis dan indeks hanya literatur

biomedis peer-review.

Hasil pencarian dipersempit dengan memilih studi pada manusia yang

diterbitkan dalam bahasa Inggris. Hasilnya terbatas pada jenis artikel berikut: Uji

Klinis, tahap uji klinis,Tahap I; Uji Klinis, Tahap II; Uji klinis, Tahap III; Uji

klinis,tahap IV; Panduan; Meta-Analysis; Uji Coba kontrol Acak; Tinjauan

sistematis; dan Studi Validasi.

Pencarian PubMed menghasilkan 12 kutipan dan relevansi potensialnya

diperiksa. Data dari artikel kunci PubMed juga artikel dari sumber tambahan yang

dianggap relevan dengan Pedoman ini dan dibahas oleh panel telah dimasukkan

dalam versi Bagian diskusi ini (mis., E-publikasi sebelum dicetak, abstrak

pertemuan) sejak Pedoman terakhir diterbitkan. Rekomendasi yang tidak memiliki

3
bukti yang tinggi didasarkan pada tinjauan panel yang lebih rendah bukti level

dan pendapat ahli.

Detail lengkap tentang Pengembangan dan Pembaruan NCCN tersedia

di halaman web NCCN.

Klasifikasi Diagnostik

Sindrom Myelodisplastik

Evaluasi awal pasien dengan dugaan MDS membutuhkan penilaian yang

cermat dari apusan darah perifer dan jumlah darah, morfologi sumsum tulang

belakang, sitogenetika, durasi jumlah darah yang abnormal, penyebab potensial

lain dari sitopenia, dan penyakit lain yang menyertainya. Untuk menegakkan

diagnosis MDS, tinjauan marfologis yang teliti dan korelasi dengan gambaran

klinis pasien itu penting karena sejumlah obat dan infeksi virus (termasuk infeksi

HIV) dapat menyebabkan perubahan morfologis sel-sel sumsum tulang yang

mirip dengan MDS. Pedoman NCCN untuk Myelodysplastic Syndrome termasuk

sistem klasifikasi WHO 2016 untuk evaluasi diagnostik.

Untuk membantu dalam memberikan konsistensi dalam pedoman

diagnostik untuk MDS, Kelompok kerja Konsensus Internasional

merekomendasikan bahwa kriteria diagnostik minimal untuk penyakit ini

termasuk dua prasyarat: sitopenia stabil (setidaknya selama 6 bulan kecuali

disertai dengan kariotipe tertentu atau displasia bilinase, dalam hal ini hanya

dibutuhkan waktu 2 bulan untuk stabilnya sitopenia) dan pengecualian gangguan

potensial lainnya sebagai alasan utama untuk displasia atau sitopenia atau

keduanya. Selain itu, diagnosis MDS membutuhkan setidaknya satu dari tiga

4
kriteria MDS (yang menentukan): 1) displasia (>10% dalam satu atau lebih dari

tiga garis keturunan sumsum tulang utama); 2) jumlah sel blast 5% hingga 19%,

dan 3) kariotipe terkait MDS yang spesifik [misalnya, del (5q), del (20q), + 8,

atau-7/del (7q) Selanjutnya, beberapa kriteria bersama dapat membantu

mengonfirmasi diagnosis MDS. Kriteria ini termasuk imunofenotip menyimpang

oleh aliran cytometry, histologi sumsum tulang yang abnormal dan

imunohistbistimia, atau adanya penanda molekuler (yaitu, ekspresi antigen CD34

yang abnormal, fibrosis, dysplastic megakaryocytes, lokalisasi atipikal dari

progenitor yang belum matang, klonalitas myeloid).

Konsisten dengan rekomendasi ini, sebagaimana dinyatakan oleh WHO,

fitur-fitur yang penting untuk diagnosis MDS memerlukan displasia yang

ditentukan dalam satu atau garis sel hematopoietik selain sitopenia. Sitopenia

harus persisten (setidaknya 4-6 bulan) dan tidak memiliki kondisi lain yang

mendasari yang berfungsi sebagai penyebab utama sitopenia. Selanjutnya, analisis

studi termasuk database MDS yang menghasilkan Sistem Penilaian Prognostik

Internasional (IPSS) dan IPSS yang direvisi ( IPSS-R), telah menunjukkan bahwa

penggunaan nilai hematologi standar untuk menentukan titik potongan sitopenia

untuk diagnosis MDS lebih tepat daripada titik potongan sitopenia prognostik

yang direkomendasikan WHO.

Pada tahun 2001, WHO mengusulkan klasifikasi alternatif untuk MDS

yang dimodifikasikan dari Prancis-Amerika-Inggris (FAB) yang asli. Sejak itu,

klasifikasi WHO telah diperbarui dua kali, sekali pada tahun 2008 dan pada tahun

2016. Panduan WHO saat ini mengidentifikasi enam identitas MDS: MDS dengan

5
displasia garis keturunan tunggal (MDS-SLD) ; MDS dengan cincin sideroblas

(MDS-RS): MDS dengan MDS-MLD MDS multilineage dengan MDS-EB); MDS

dengan isolasi del(5q); dan MDS yang tidak diklasifikasikan (MDS-U) (lihat

WHO 2016 algoritma Klasifikasi MDS dan Myelodysplastic / Myeloproliferative

Neoplasma). Ada entitas sementara tambahan yang disebut "cytopenia refrakter

masa kanak-kanak (RCC). MDS-SLD termasuk anemia refrakter (RA; unilineage

erythroid dysplasia), refrakter neutropenia (disgranulapoiesis unilineage), dan

trombositopeni refraktori (dismegakaryocytapoiesis unilineage). Dua yang

terakhir sebelumnya diklasifikasikan sebagai MDS-U pada tahun 2001 tetapi telah

direklasifikasi dalam pembaruan 2008.

Sebuah artikel ulasan membahas perubahan besar dan dasar pemikiran di

balik revisi WHO tahun 2016 tentang klasifikasi MDS dan AML yang berevolusi

dari MDS. WHO tahun 2016 menyusun stratifikasi klasifikasi MDS - RS

berdasarkann dysplasia garis keturunan tunggal (MDS-RS-SLD) dan displasia

multilinease (MDS-RS-MLD). Kehadiran mutasi SF3B1 dikaitkan dengan

kehadiran sideroblas. Klasifikasi WHO yang diperbarui memperluas definisi

MDS-RS untuk memasukkan pasien yang memiliki mutasi SF3B1 tetapi tidak

memiliki kelebihan menghancurkan atau kelainan del (5q) yang terisolasi. Kasus

MDS-EB dipisahkan menjadi yang kurang dari 10% blast sumsum (MDS - EB -

1) dan dengan 10% hingga 19% blast sumsum tulang belakang (MDS-EB-2).

Perlu juga dicatat bahwa penyebut yang digunakan untuk menentukan persentase

blast di semua neoplasma myeloid didefinisikan ulang untuk memasukkan semua

sel sumsum tulang berinti sebagai lawan hanya dari sel-sel noneritroid. Modfikasi

6
ini akan menggeser kelompok terpilih dari paten yang sebelumnya dikategorikan

sebagai "AML, tidak ditentukan" (subentitas spesifiknya adalah M6 AML

[erythroleukemial]) b "MDS-EB.

Entitas del (5q) didefinisikan oleh kehadiran penghapusan ini dan dapat

mencakup satu kelainan cytogenetic tambahan, dengan pengecualian monosomi 7

atau del (7q), yang berhubungan dengan hasil yang buruk. Modifikasi definisi ini

berasal dari data yang menunjukkan stratifikasi prognostik antara pasien dengan

del (5q) berdasarkan jumlah kelainan cytogenetic tambahan dibandingkan dengan

del mutasi tunggal (5q) .5-17 Karena reproduksibilitas rendah, perubahan lain

dalam pembaruan 2016 termasuk persyaratan untuk 1% penghancuran dalam

darah perifer pada dua kesempatan terpisah sebelum mendiagnosis MDS-U.

Pembagian antara MDS dan AML adalah area perdebatan yang terus

berlanjut, definisi FAB awal MDS termasuk pasien dengan 30% penghancuran.

Klasifikasi WHO 2001 mengurangi batas atas untuk blast persentase untuk MDS

hingga 19%, daripada cut-off sebelumnya 29%. dengan demikian mengklasifikasi

ulang pasien-pasien ini sebagai "AML dengan perubahan terkait myelodysplasia."

Telah dicatat dalam klasifikasi WHO 2008 bahwa beberapa pasien dengan AML

dengan perubahan terkait myelodysplasia yang memiliki 20% hingga 29%

ledakan sumsum tulang mungkin berperilaku dengan cara yang sama. lebih mirip

dengan MDS daripada AML. Data menunjukkan bahwa pasien ini memiliki

penyakit yang kurang agresif dan hasil yang lebih baik serta respons terapeutik

dibandingkan dengan pasien lebih dari 30% ledakan dan harus dianggap sebagai

kelompok AML yang menguntungkan. Panel NCCN mengakui bahwa MDS tidak

7
hanya terkait dengan kuantisasi ledakan, tetapi mereka juga memiliki laju

penyakit yang berbeda terkait dengan fitur-fitur biologis yang berbeda bila

dibandingkan dengan de novo AML2 Therefare, Panel NCCN mengklasifikasikan

pasien yang memiliki 20% hingga 29% ledakan sumsum tulang belakang. sebagai

- MDS-EB dalam transfarmasi (MDS-EB-T). sebuah istilah yang dibawa dari

klasifikasi FAB aslinya. MDS Panel merekomendasikan penggunaan sas klas

WHO dengan kualifikasi bahwa subkelompok paten MDS-EB-T dianggap sebagai

MDS atau AML. Seperti yang ditunjukkan dalam algoritma (lihat MDS-A 1 dari

2), Pedoman NCCN memungkinkan pasien dengan 20% hingga 29% ledakan dan

kursus klinis stabil selama minimal 2 bulan untuk dianggap memiliki MDS atau

AML. Individu dengan mutasi FLT3 dan NPM1 kemungkinan besar memiliki

AML daripada MDS. Keputusan untuk mengobati pasien dengan terapi AML

intensif adalah kompleks dan harus individual. Pasien yang sebelumnya telah

dimasukkan dan mendapat manfaat dari uji terapeutik untuk MDS harus terus

memenuhi syarat untuk terapi tipe MDS. Klinisi harus mempertimbangkan faktor

seperti usia, faktor anteseden, cytogenetics, komorbiditas, laju penyakit, status

kinerja, dan tujuan perawatan pasien. Rekomendasi ini didukung lebih lanjut oleh

hasil dari beberapa studi validasi dan analisis.

Klasifikasi WHO direvisi untuk memperbaiki kemampuan diagnostik

dan prognostik dari entitas-entitas ini. MDS dengan del (5q) umumnya memiliki

prognosis yang relatif baik dan sangat responsif terhadap terapi lenalidomide.

Dengan tingkat variabilitas yang moderat, pasien MDS-EB dan MDS-EB-T

8
umumnya memiliki prognosis yang relatif buruk, dengan rentang kelangsungan

hidup median dari 5 hingga 12 bulan. Sebaliknya, MDS-RS-SLD (RA) atau

pasien MDS-RS memiliki kelangsungan hidup rata-rata sekitar 3 sampai 6 tahun.

Proporsi individu-individu ini dengan penyakit yang berubah menjadi AML

berkisar dari 5% hingga 15% dalam kelompok MDS-RS-SLD / MDS-RS risiko

rendah hingga 40%-50% pada kelompok MDS-EB / MDS-EB-T yang relatif

berisiko tinggi. Dalama sebuah penelitian yang mengevaluasi evolusi waktu-ke-

penyakit, 25% dari kasus MDS-EB dan 55% dari kasus MDS-EB-T mengalami

transformasi ke AML pada tahun pertama, meningkat menjadi 35% pada kasus

MDS-EB dan 65% dari kasus MDS-EB-T dalam 2 tahun. Sebaliknya, kejadian

transformasi untuk RA adalah 5% pada tahun pertama dan 10% dalam 2 tahun.

Tidak ada pasien dari MDS-RS mengalami leukemia dalam 2 tahun.

Bukti biologis menunjukkan bahwa fenotipe klinis yang serupa,

termasuk jumlah ledakan yang lebih rendah, usia yang lebih tua, jumlah sel darah

putih yang lebih rendah (WBC), dan jumlah eritroblast yang lebih tinggi dalam

sumsum tulang, terlihat pada pasien dengan splicing factor (SF) mutasi antara

MDS-EB, MDS-EB-T, dan beberapa kategori AML dibandingkan dengan kasus

SF-non-mutasi. Hal ini menunjukkan bahwa kasus-kasus SF yang bermutasi

terdiri dari entitas yang berbeda di antara MDS / AML dan MDS-EB / MDS-EB-

T SF-mutant merupakan gangguan utama yang berhubungan dengan pemisahan

buatan antara AML dan MDS. AML yang berevolusi dari MDS(AML-MDS)

sering lebih resisten terhadap kemoterapi sitotoksik standar daripada de novo

AML, terutama kasus AML yang tidak memiliki mutasi TP53 atau yang khas

9
pada MDS sekunder, yang muncul didahului gangguan hematologi tanpa

diketahui. MDS risiko tinggi, AML-MDS, dan beberapa pasien lansia dengan

AML mungkin memiliki perjalanan klinis yang lebih lamban dalam hal

perkembangan jangka pendek dibandingkan dengan pasien yang memiliki standar

presentasi dari de novo AML. Ini menekankan perlunya merawat setidaknya

beberapa pasien dengan presentasi standar de novo AML30 berbeda dari pasien

dengan MDS lamban (lihat pedoman NCCN untuk Leukemia Myeloid Akut).

Myelodysplastic / Myeloproliferative Neoplasma

Kategori neoplasma myelodysplastic / myeloproliferative (MDS / MPN)

ditambahkan pada pembaruan klasifikasi WHO tahun 2008 dari neoplasma

myeloid. Kategori ini termasuk leukemia myelamonocytic kronis (CMML):

atypical chronic myeloid leukemia (aCML), BCR-ABL1 negatif; dan juvenile

myelomonocytic leukemia (JMML) sebagai kelainan yang memiliki fitur

displastik dan proliferatif yang tumpang tindih. MDS / MPN dengan cincin

sideroblas dan trombositosis (MDS / MPN-RS-T) dan kelompok MDS / MPN

unclassifiable juga termasuk dalam kategori ini. Lihat WHO tahun 2016 algoritma

Klasifikasi MDS dan Myelodysplastic / Myeloproliferative Neoplasma.

CMML telah dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan perbedaan

molekuler dan klinis: tipe proliferatif CMML (jumlah WBC ≥13 x 109/L) dan tipe

displastik CMML (WBC <13 x 109/L). Selain menghitung jumlah

WBC,persentase ledakan ditambah monosit dalam darah perifer dan sumsum

tulang telah menunjukkan signifikansi prognostik. Tiga kelompok berbasis

10
ledakan telah dibuat dalam klasifikasi 2016 (sebelumnya hanya dua kelompok

yang diidentifikasi) dan didefinisikan sebagai berikut CMML - 0, untuk pasien

dengan kurang dari 2% darah perifer ledakan dan kurang dari 5% blast sumsum

tulang. CMML - 1 untuk pasien dengan 2% hingga 4% blast darah perifer dan /

atau 5% hingga 9% ledakan sumsum tulang, dan CMML - 2 untuk pasien dengan

5% hingga 19% blast darah perifer, 10% hingga 19% blast sumsum tulang , dan /

atau keberadaan batang Auer (lihat WHO tahun 2016 algoritma Klasifikasi MDS

dan Myelody splastic / Myeloproliferative Neoplasma).

Subtipe kedua, aCML, langka dan memiliki neutrofilia yang sama

dengan subtipe MPN neutrofilik kronis (CNL). Namun, karakterisasi molekuler

dapat membedakan kedua entitas. Kehadiran mutasi CSF3R sangat berkaitan

dengan CNL tetapi menyajikan kurang dari 10% kasus Acml. MPN lain - mutasi

driver terkait (yaitu, JAK2 CALR, MPL) jarang terjadi di aCML. Kehadiran

SETBP1 atau ETNK1 mutasi (atau keduanya) dilaporkan pada hingga sepertiga

pasien CML.

JMML adalah kanker anak yang langka yang terjadi pada bayi dan anak

kecil. Kriteria klinis dan hematologi untuk diagnosis JMML meliputi: jumlah

monosit darah perifer sama dengan atau lebih besar dari 1 x 109/L; persentase

blast dalam darah perifer dan sumsum tulang kurang dari 20%; splenomegali, dan

tidak adanya penataan ulang BCR/ABL1. Meskipun tidak ada mutasi yang

eksklusif untuk subtipe penyakit ini, gen yang paling sering bermutasi di JMML

adalah PTPN11 (40% -50%), NRAS (15% -20%), KRAS (10% -15%), CBL (15

% -18%), dan NF1 (10% -15%). Pada beberapa pasien, mutasi ini dapat hadir

11
sebagai varian germline di mana mereka sering dikaitkan dengan sindrom Noonan

sindrom kongenital lainnya (lihat Mutasi Freguent pada Gen MDS-Associated

Kemungkinan untuk Menunjukkan Hematopoiesis Klonal dalam algoritma). Pada

pasien yang tidak memiliki ciri-ciri genetik JMML, monosomi 7 atau setiap

kelainan kromosom lainnya harus ada dengan setidaknya dua dari berikut:

hemoglobin F meningkat untuk usia; myeloid atau prekursor erythroid pada

apusan darah perifer, granulocyte-makrofage colony-stimulating factor (GM-CSF)

hipersensitivitas dalam uji koloni; dan hyperphosphorylation dari STAT5.

MDS-RS-T termasuk kasus-kasus dengan gambaran klinis dan

morfologis yang konsisten dengan MDS dan trombositosis (jumlah trombosit ≥

9
450 x 10 L). Morfologi MDS-RS-T ditandai dengan fitur MDS-RS (tidak ada

blast pada darah perifer , proliferasi eritroid displastik, cincin sideroblas ≥15%

dari prekursor erythroid, dan <5% blast di sumsum tulang belakang) dengan

proliferasi megakaryocytes atipikal besar mirip dengan yang terlihat pada

trombositemia esensial atau mielofibrosis primer. Frekuensi mutasi SF3B1 gen

spliceosome hingga 60% dari kasus MDS - RS - T telah mengakibatkan masuknya

MDS / MPN-RS-T sebagai mutasi entitas SF3B1 penuh dikaitkan dengan

keberadaan cincin sideroblas dan sering memiliki mutasi JAK2 V617F atau

mutasi MPL W515K /L. Berbeda dengan mutasi MDS-RS SF3B1 tidak

mengubah persentase yang diperlukan cincin sideroblas untuk klasifikasi

diagnostik.

Gangguan Hematopoietik Myeloid Indolent

12
Spektrum gangguan hematopoietik myeloid meliputi empat kelompok: sitopenia

idiopatik dengan signifikansi yang tidak dapat ditentukan (ICUS); displasia

idiopatik dengan signifikasi yang tidak diketahui (IDUS); hematopoiesis klonal

dari potensi tak tentu (CHIP): dan sitopenia klonal dengan signifikansi yang tidak

dapat ditentukan (CCUS). Berdasarkan mutasi somatik, kelainan kariotypik

klonal, displasia sumsum tulang, dan fitur sitopenia, pasien dapat diklasifikasikan

dalam spektrum (lihat Spektrum Gangguan Hematopoietoid Myeloid Induk dalam

algoritme). Gangguan ini dapat berevolusi menjadi MDS atau AML, meskipun

frekuensi perkembangannya mungkin berbeda di antara keempat kelompok.

CHIP dan CCUS didefinisikan oleh adanya kelainan kariotypik klonal

(hadir dalam ≥2 metafase) dan / atau mutasi somatik dalam gen yang terlibat

dalam hematopoiesis (hadir pada> 2% varian frekuensi alel). Tidak ada displasia

sumsum pada pasien ini. CCUS berbeda dari CHIP dengan memiliki kehadiran

sitopenia. Meskipun CHIP umumnya jinak dan memiliki kemungkinan

pengembangan yang rendah dibandingkan dengan kondisi pra-ganas lainnya, ada

risiko lebih tinggi dari penyakit hematologi berikutnya dibandingkan dengan

pasien yang tidak memiliki mutasi somatik. Selain itu, kelangsungan hidup lebih

pendek pada pasien ini dibandingkan dengan usia kontrol yang sesuai yang telah

ditunjukkan dan dapat dikaitkan dengan penyebab non-hematologi. ICUS dan

IDUS tidak memiliki penyebab yang diketahui, tidak memiliki mutasi somatik

atau kelainan kariotypik klonal dan berbeda satu sama lain hanya dengan adanya

sitopenia atau displasia sumsum tulang, masing-masing. Ada heterogenitas yang

signifikan dalam ICUS, dengan beberapa pasien mengalami resolusi penyakit

13
spontan dan yang lain mengembangkan neoplasma myeloid. Data terbatas

mengenai sejarah alam dan perkembangan penyakit untuk dua gangguan ini.

Dua penelitian baru-baru ini berfokus pada peran analisis mutasi pada

penyakit ganas indolent. Dalam analisis prospektif dari 144 pasien, Kwok dan

rekannya menggunakan panel 22 gen untuk menentukan frekuensi MDS - mutasi

terkait. Di antara pasien ini, 17% dikategorikan sebagai MDS, 15% sebagai ICUS

dengan displasia ringan, dan 69% sebagai ICUS tanpa displasia. Analisis lebih

lanjut menunjukkan bahwa 35% pasien ICUS memiliki mutasi somatik dan

kelainan kromosom yang mirip dengan MDS: paien ini dicirikan sebagai CCUS.

Fitur mutasi serupa mungkin memiliki peran dalam nilai diagnostik dari gangguan

ini.

Cargo dkk mengevaluasi fitur mutasi yang terkait dengan ICUS pada

pasien dengan penyakit yang berkembang menjadi displasia progresif atau AML.

Meskipun penelitian ini tidak dirancang untuk mengevaluasi peran diagnostik

mutasi, deteksi fitur mutasi memprediksi perkembangan penyakit berisiko tinggi

dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS). Penelitian ini mengusulkan

bahwa pasien yang didefinisikan sebagai risiko buruk mungkin mendapatkan

manfaat dari intervensi awal.

NCCN merekomendasikan bahwa setelah evaluasi awal, pemantauan

rutin jumlah darah pada pasien dengan penghambat hematopoietik myeloid

indolent ini terjadi setidaknya setiap 6 bulan. Pemantauan yang lebih sering dapat

direkomendasikan berdasarkan keahlian klinis.

14
MDS Pediatri

Beberapa perbedaan ada antara mielodisplasia dewasa dan masa kanak-

kanak. MDS dan myelodysplasia cukup langka pada anak-anak, terjadi dalam 1 -

4 kasus per juta per tahun dengan usia rata-rata 6,4 tahun. MDS pada anak-anak

sangat terkait dengan kelainan kongenital. Sindrom genetik terlihat pada 50%

kasus, termasuk Down syndrome, trisomi 8 sindrom, Fanconi anemia, congenital

neutropenia (sindrom Kostmann) Anemia Diamond-Blackfan, sindrom hachman-

Diamond, dyskeratosis congenita (DC), neurofibromatosis tipe 1, sindrom Bloom,

Noonan syndrome,dan Dubowitz syndrome. Paparan sebelumnya untuk terapi

sitotoksik (misalnya, agen alkilasi, epipodophyllotaxins, topoisomerase Il

inhibitor) atau radiasi meningkatkan risiko MDS.

Klasifikasi WHO 2008 memisahkan penyakit myeloproliferative

pediatrik (MPD) menjadi tiga kelompok: MDS (RCC, MDS-EB, MDS-EB-T.

Atau AML dengan perubahan terkait MDS); penyakit myelodysplastic /

myeloproliferative (JMML); dan penyakit Down Syndrome (myelopoiesis

abnormal sementara dan leukemia myeloid dari sindrom Down). RCC adalah

subtipe MDS yang paling umum ditemukan pada anak-anak, terhitung sekitar

50% kasus. kariotipe abnormal ditemukan pada 30% hingga 50% anak-anak.

dengan MDS, 72 yang paling umum adalah anomali numerik kurang dari 10%

menunjukkan kelainan struktural. Monosomi 7 adalah kelainan cytogenetic yang

paling umum, terjadi pada 30% kasus, diikuti oleh trisomi 8. dan trisomi 21,

Kelainan del (5q) jarang terlihat pada anak-anak. Secara klinis, RAs yang

terisolasi jarang terjadi pada anak-anak. Trombositopenia dan / atau neutropenia,

15
sering disertai dengan sumsuml hiposelular, merupakan presentasi umum. Tingkat

hemoglobin janin sering meningkat.

Diagnosis banding meliputi anemia aplastik (AA) dan AML.

Dibandingkan dengan AA, anak-anak dengan MDS memiliki peningkatan volume

rata-rata corpuscular yang signifikan; hematopoiesis klonal telah di konfirmasi.

Tanda p53 yang lebih tinggi, tanda survivin yang lebih rendah, atau keberadaan

kelainan sitogenetik MDS terkait juga dapat membantu membedakan MDS dari

AA. Dibandingkan dengan AML, jumlah sel darah putih yang rendah, displasia

multipel garis keturunan, dan hematopoiesis klonal dengan numerik, bukan

struktural,kelainan sitogenetik menunujukkan MDS. Jumlah blast sumsum tulang

kurang dari 20% juga menunjukkan MDS, tetapi fitur biologis lebih penting

daripada nilai cut-off blast yang sempurna. Monosomi 7 sangat menyarankan

MDS. Ketika pasien datang dengan AML, sumsum tulang sering menunjukkan

gambaran displastik, tetapi ini tidak selalu menunjukkan bahwa AML muncul

setelah MDS. Memang, kriteria untuk diagnosis MDS pada pasien yang datang

dengan AML itu tepat. Displasia pada sel sumsum tulang juga mungkin

disebabkan oleh etiologi lain termasuk infeksi (misalnya, virus Parvo, virus

herpes, HIV), defisiensi B12 dan tembaga, terapi obat, dan penyakit kronis.

Anemia diseritropoietik kongenital, anemia sideroblastik kongenital, dan sindrom

Pearson juga harus disingkirkan.

Anak-anak dengan sindrom Down memiliki peningkatan risiko untuk

mengembangkan leukemia (risiko 50 kali lipat lebih besar jika lebih muda dari 5

tahun), dan biasanya dikategorikan memiliki leukemia megakaryoblastik akut

16
(AMKL M7). Umumnya memiliki fase prodromal sitopenia yang mirip dengan

MDS dan dapat dianggap sebagai spektrum penyakit yang sama. Prognosis pasien

dengan sindrom Down dan AMKL cukup baik dengan tingkat penyembuhan 80%

ketika diobati dengan kemoterapi intensif. Hematopoietik transplantasi sel (HCT)

tidak diindikasikan dalam remisi lengkap pertama untuk anak-anak ini. Bayi baru

lahir dengan Sindrom Down dapat mengembangkan myelopoiesis abnormal

dengan leukositosis, sirkulasi blasts, anemia, dan trombositopenia, tetapi ini

menghilang secara spontan dalam beberapa minggu minggu hingga beberapa

bulan. Sekitar 20% anak-anak dengan sindrom Down. yang memiliki

myelopaiesis abnormal sementara, yang kemudian akan berkembang menjadi

AMKL.

Ada kekurangan uji klinis karena kelangkaan dan heterogenitas MDS

pada anak-anak. Tujuan utama pengobatan umumnya adalah penyembuhan

daripada palliation. HCT adalah satu-satunya pilihan kuratif pada MDS masa

kanak-kanak dengan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit 3-tahunan sekitar

50%, terapi Myeloablative dengan busulfan, siklofosfamid, dan melfalan, diikuti

oleh keluarga yang cocok atau donor yang tidak terkait HCT alogenik adalah

pengobatan pilihan untuk anak-anak dengan MDS. Perawatan lain seperti

kemoterapi, faktor pertumbuhan, dan terapi imunosupresif (IST) memiliki peran

yang terbatas. Prognosis untuk MDS yang tidak diobati tergantung pada tingkat

perkembangan menjadi AML. Tahap penyakit pada saat HCT sangat memprediksi

hasil.

17
 Pasien dengan RCC memiliki waktu rata-rata untuk pengembangan

MDS lanjutan sebesar 1,7 tahun, tetapi waktu untuk perkembangan sangat

bervariasi, tergantung pada penyebab MDS dan prognosis standar. Pasien dengan

JMML memiliki prognosis variabel; beberapa pasien yang lebih muda dengan

genetika yang menguntungkan dan gambaran klinis memiliki resolusi JMML

tanpa pengobatan, sementara yang lain berkembang pesat meskipun HCT

allogeneic.Anak-anak yang didiagnosis sebelum usia 2 tahun memiliki prognosis

terbaik. Gambaran prognostik yang buruk termasuk hemoglobin F yang tinggi,

usia yang lebih tua, dan trombositopenia.

AML Pediatric atau MDS dengan monosomi 7 memiliki prognosis

buruk dengan terapi konvensional. Sebuah tinjauan terbaru terhadap 16 pasien

dengan AML dan MDS dengan monosomi 7 yang ditangani oleh dua program

transplantasi dari tahun 1992 hingga 2003 (MDS, n 5; MDS terkait terapi [t-

MDS], n 3; AML, n 5; AML terkait terapi [t-AML], n 3) melaporkan

kelangsungan hidup event-free 2 tahun sebesar 69%. Empat dari 5 kematian

terjadi pada pasien yang ditransplantasikan dengan leukemia aktif. Tujuh dari 8

pasien MDS hidup tanpa bukti penyakit (6 dalam remisi lengkap pertama, 1 di

remisi lengkap kedua, dan 1 kematian karena komplikasi).

Meskipun kasus MDS dapat terjadi baik pada populasi dewasa dan

anak-anak, strategi pengobatan dan rekomendasi tidak harus sama. Panduan

NCCN untuk Myelodysplastic Syndrome fokus pada rekomendasi untuk

diagnosis, evaluasi, dan pengobatan pasien dewasa dengan MDS; Oleh karena itu,

diskusi yang mengikuti berkaitan dengan pasien dewasa.

18
Evaluasi

Beberapa jenis evaluasi diperlukan untuk menentukan status klinis

pasien dengan MDS. Memahami status klinis diperlukan untuk kategorisasi

diagnostik dan prognostik dan untuk menentukan pilihan pengobatan

Evaluasi Awal

Riwayat klinis harus mencakup waktu, keparahan, dan tempo dari

cytopenia abnormal, infeksi sebelumnya atau episode perdarahan; dan jumlah

transfusi. Sitopenia didefinisikan sebagai nilai yang lebih rendah dari tingkat

hematologi laboratorium standar, yang menyadari usia, jenis kelamin, etnis, dan

tinggi nya norma-norma. Obat penyerta dan kondisi komorbid membutuhkan

penilaian yang cermat. Karena MDS adalah gangguan yang relatif tidak stabil,

stabilitas penghitungan darah digunakan untuk membedakan MDS berkembang

menjadi AML. Kemungkinan penyebab lain dari cytopenias memerlukan evaluasi

yang cermat.

Selain menetapkan jumlah darah dan retikulosit saat ini, dokter

memerlukan evaluasi apusan darah perifer untuk menentukan derajat displasia dan

dengan, sel-sel yang berpotensi disfungsional. Aspirasi sumsum tulang dengan

pewarnaan biru Prusia untuk besi dan biopsi diperlukan untuk mengevaluasi

derajat dan proporsi relatif dari abnormalitas pematangan sel hematopoietik,

persentase blast sumsum tulang, selektivitas sumsum, ada atau tidak adanya cincin

sideroblas (dan adanya iron per se), dan fibrosis. Sitogenetika untuk sampel

sumsum tulang (dengan metode karyotyping standar) harus diperoleh, karena itu

adalah kepentingan prognostik utama. Jika standar sitogenetika dengan 20 atau

19
lebih metafase tidak dapat diperoleh, maka panel fluoresensi in situ hibridisasi

(FISH) terkait MDS harus dilakukan.

Tes skrining laboratorium lain yang berguna termasuk serum

eritropoietin (sEpo), vitamin B12, kadar folat sel darah merah (RBC), feritin

serum, besi, dan kapasitas pengikatan besi total (TIBC). Kadar folat dan serum

folat RBC tidak boleh dianggap setara, dan folat RBC lebih disukai. Tingkat folat

RBC lebih menunjukkan simpanan folat, sedangkan kadar folat serum

mencerminkan nutrisi baru. Namun, jika folat RBC tidak dapat dievaluasi, folat

serum harus dipertimbangkan sebagai alternatif, meskipun dokter harus diberitahu

tentang keterbatasannya. Kadar ferritin serum mungkin tidak spesifik, terutama

dalam menghadapi kondisi peradangan seperti rematoid arthritis. Dalam kasus

seperti itu memperoleh kadar serum besi dan TIBC bersama dengan serum feritin

dapat membantu. Karena hipotiroidisme dan gangguan tiroid lainnya dapat

menyebabkan anemia, pasien juga harus dievaluasi untuk tingkat hormon

perangsang tiroid. Tes HIV juga harus dilakukan jika diindikasikan secara klinis.

Peningkatan kadar dehidrogenase laktat (LDH) merupakan prediksi

penurunan kelangsungan hidup. LDH adalah ukuran peradangan sistemik yang

terjadi sebagai hasil dari pergantian jaringan atau hemolisis. IPSS dan IPSS-R

mengidentifikasi LDH sebagai fitur prognostik dan penelitian lain telah

mendukung asosiasi. Dalam sebuah penelitian retrospektif, kadar LDH yang

diambil saat diagnosis dikelompokkan pada pasien yang dikategorikan sebagai

IPSS-R intermediate. Pasien dengan kadar LDH sama atau lebih dari 320 U/L

(n=8) memiliki OS keseluruhan yang secara signifikan lebih pendek dari pasien

20
dengan kadar di bawah 320 U/L (n=28; 347 hari vs 1339 hari, masing-masing;

P=-.03).

Ada laporan bahwa defisiensi tembaga dapat meniru banyak temuan

darah perifer dan sumsum tulang yang terlihat pada MDS. Defisiensi tembaga

merupakan etiologi dari anemia, neutropenia, dan displasia sumsum tulang yang

mungkin kurang dikenali. Ada pasien langka dengan presentasi klinis yang

konsisten dengan MDS yang mungkin kekurangan tembaga dan suplementasi

tembaga dapat mengatasi kelainan hematologi. Penilaian kadar tembaga dan

ceruloplasmin harus dipertimbangkan sebagai bagian dari pemeriksaan diagnostik

awal pada pasien yang diduga memiliki MDS risiko rendah, terutama yang

memiliki gangguan gastrointestinal (Gl) dan neuropati. Gambaran klinis yang

terkait dengan defisiensi tembaga termasuk vacuolation myeloid dan atau

prekursor eritroid, operasi Gl sebelumnya,riwayat defisiensi vitamin B12,

malnutrisi berat, dan riwayat suplementasi zinc.

Pengujian Tambahan

Jika pasien memerlukan transfusi trombosit untuk trombositopenia yang

parah, pemeriksaan antigen leukosit manusia (HLA) (A dan B) mungkin dapat

membantu. Untuk kandidat HCT, status cytomegalovirus (CMV) dan pengetikan

HLA penuh (AB, C, DR, dan DQ) dari pasien dan pendonor potensial diperlukan.

Flow cytometry untuk menilai persentase sel-sel blast di sumsum tulang (yang

diukur dengan ekspresi CD34 pada permukaan sel) mungkin juga berharga dalam

beberapa situasi klinis, termasuk deteksi penyakit granular limfosit besar (LGL).

Perlu ditekankan, bagaimanapun bahwa perkiraan persentase blast oleh aliran

21
cytometry tidak memberikan informasi prognostik yang sama seperti persentase

blast berasal dari evaluasi morfologis. Dengan demikian, aliran data cytometry

tidak boleh digunakan sebagai pengganti penentuan persentase morfologi blast

oleh seorang ahli hematologi yang berpengalaman.

Skrining untuk paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) atau

STAT-3 mutant cytotaxic T-cell clones berpotensi berguna untuk menentukan

pasien yang mungkin lebih responsif terhadap IST, terutama pasien muda dengan

cytogenetics normal dan MDS101-103 hipoplastik (lihat Stratifikasi Prognostik).

PNH adalah gangguan langka yang didapat dari darah yang muncul dari mutasi

dalam gen PIGA yang menghasilkan sintesis yang rusak dari jangkar

glikofosfatidilinositol (GPI). Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan kekurangan

protein yang biasanya terkait dengan membran sel sel darah melalui jangkar GPI.

Kekurangan protein GPI-anchred seperti yang terlibat dalam penghambatan

komplemen (misalnya, CD55, CD59) mengarah untuk melengkapi sensitivitas sel

darah merah dan hemolisis berikutnya. Aliran cytometry adalah metode yang

ditetapkan untuk mendeteksi sel-sel kekurangan GPI-anchor untuk diagnosis

PNH. Aerolysin fluoresen (FLAER), protein yang secara khusus berikatan dengan

GPI-anchor, telah terbukti menjadi penanda yang sangat spesifik dan andal untuk

mendeteksi klon yang kekurangan GPI-anchor di antara granulosit atau

monosit.Untuk evaluasi dlonogenicity PNH, direkomendasikan bahwa analisis

cytometry aliran multiparameter dari granulosit dan monosit menggunakan

FLAER, dan setidaknya satu GPH berlabuh protein, dilakukan. Perlu ditekankan

bahwa meskipun bukti dari klon PNH minor dapat hadir pada sekitar 20% pasien

22
dengan MDS, biasanya ada tidak ada bukti hemolisis terkait PNH pada pasien ini.

Kasus pasien dengan fitur myelodysplastic dan ekspansi klonal LGL telah

dilaporkan.108-1 Dalam salah satu penelitian ini, 3 dari 9 pasien menanggapi IST

seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan jumlah darah.8 Meskipun pasien

dengan MDS dan LGL tidak merespon sebagai serta pasien LGL (33% vs 66%; P:

.01), kehadiran klon T-cel dapat mencerminkan target untuk IST. Studi kedua

melaporkan peningkatan hasil pada 61 pasien MDS dengan menerima

dlanogenicity LGL menegakkan diagnosis dalam situasi di mana metode

diagnostik tradisional tidak dapat ditentukan. Studi validasi independen lebih

lanjut diperlukan untuk menentukan kegunaan metode ini.

Karena biaya yang terkait, persyaratan untuk keahlian teknis dan

interpretasi, dan kebutuhan untuk konsensus yang lebih besar pada kombinasi

antibodi spesifik dan prosedur yang paling informatif dan hemat biaya, aliran tes

cytometric harus dilakukan oleh laboratorium berpengalaman, dan digunakan

dalam praktik umum. hanya ketika diagnosis tidak pasti dengan pendekatan

tradisional (misalnya, jumlah darah, morfologi, sitogenetika, peningkatanblast).

Studi aliran cytometry juga dapat digunakan untuk menilai kemungkinan penyakit

LGL, seperti yang ditunjukkan oleh LGL hadir dalam darah perifer. Selain itu,

mutasi STAT3 biasanya ditemukan pada penyakit T-LGL.

Skrining genetik tambahan harus dipertimbangkan untuk pasien dengan

cytopenias familial. Penyakit atau sindrom yang berpotensi terkait mungkin

termasuk anemia Fanconi, DC, sindrom Noonan, sindrom Bloom, dan sindrom Li-

Fraumeni (lihat Mutasi Germline dengan Predisposisi untuk MDS / AML / MPN:

23
Sindroma Keluarga yang Sudah Terbangun & Terjadi dalam Algoritme). Panjang

telomere yang diperpendek telah dikaitkan dengan penyakit kegagalan sumsum

tulang, termasuk gangguan yang diturunkan seperti DC, khususnya dengan

adanya mutasi pada gen DKC1, TERT, atau TERC yang mengkodekan komponen

kompleks telomere. Panjang telomere dapat diukur oleh tes IKAN menggunakan

sampel leukosit (atau leukosit ). Lesi genetik lainnya, seperti yang terjadi pada

gen RUNX1 atau GATA2, telah terlibat dalam kasus-kasus keluarga MDS dan

keganasan myeloid lainnya.

Lesi pada gen RUNX1 (mutasi, delesi, atau translokasi) telah

diidentifikasi sebagai salah satu penyebab dari gangguan platelet familial

autosomal yang relatif jarang yang mempengaruhi pasien ini untuk myeloid

malignancies. Pada keluarga yang terkena dengan lesi RUNX1, insidensi MDS /

AML tinggi, berkisar antara 20% sampai 60% di mana median usia onset adalah

33 tahun. Gangguan platelet familial ini ditandai oleh adanya trombositopenia,

dan kecenderungan perdarahan ringan sampai sedang pada umumnya terjadi sejak

kecil; Namun, beberapa individu yang terkena tidak dapat menampilkan

karakteristik klinis ini. Berbagai jenis lesi genetik dalam akun RUNX1 untuk

fenotip variabel yang terkait dengan gangguan platelet keluarga antara keluarga

yang berbeda. Lesi genetik kriptik pada RUNX1 telah dilaporkan pada beberapa

pasien dengan anemia Fanconi dan MDS / AML. Identifikasi anemia Fanconi

secara klinis penting, karena berhubungan dengan kerapuhan kromosom yang

menghasilkan variabilitas respon penyakit terhadap agen hipometililasi.

Kode gen GATA2 untuk faktor transkripsi yang terlibat dalam regulasi gen

24
selama pengembangan dan diferensiasi sel hematopoietik, dan ekspresinya

terbukti berkorelasi dengan displasia parah pada pasien dengan MDS primer.

Baru-baru ini, mutasi yang diwariskan pada GATA2 diidentifikasi dalam keluarga

dengan sangat penetran, MDS dini dan / atau AML. Mutasi menunjukkan pola

warisan autosomal dominan, dan individu yang terkena dengan bentuk keluarga

MDS / AML memiliki hasil yang buruk dengan tidak adanya HCT alogenik.

Lebih penting lagi, anggota keluarga mungkin tidak memenuhi syarat sebagai

donor untuk HCT allogeneic.

Penentuan penyusunan ulang gen reseptor faktor gen reseptor beta

(PDGFR)) berguna untuk mengevaluasi pasien CMML / MPD dengan translokasi

5q31-33. Aktivasi telahgen ini yang mengkodekan reseptor tirosin kinase untuk

PDGFR diidentifikasi pada beberapa pasien ini. Data 1334 telah menunjukkan

bahwa pasien CMML / MPD dengan gen fusi PDGFR dapat merespon dengan

baik terhadap pengobatan dengan inhibitor tirosin kinase imatinib mesylate.

Mutasi berulang pada beberapa gen dapat ditemukan di MDS sumsum

tulang dan sel darah yang mungkin berguna secara klinis dalam konteks tertentu.

Sebagai contoh, mutasi pada gen SF jauh lebih umum pada pasien dengan MDS,

MDS-RS, dan CMML dibandingkan dengan neoplasma myeloid lainnya. Sekitar

40% dari pasien MDS akan membawa mutasi di salah satu dari tiga SF paling

mutated: SF3B1, SRSF2, dan U2AF1. Sebuah mutasi khas dalam salah satu gen

ini menunjukkan adanya hematopoiesis klonal dan dapat membantu menentukan

diagnosis di konteks klinis yang sesuai.

25
 Mutasi SF3B1 dikaitkan dengan keberadaan sideroblas cincin dan sangat

prevalen pada pasien dengan MDS-RS atau MDS-RS-T (> 80%) .39 Mutasi JAK2

ditemukan pada 50% dari MDS-RS-T, meskipun itu jauh lebih jarang di subtipe

lainnya. Mutasi SRSF2 diperkaya pada pasien dengan CMML, meskipun tidak

unik untuk subtipe ini. Pasien dengan JMML akan sering mengalami mutasi pada

salah satu gen penyinyalan tyrosine kinase seperti PTPN11, NF1, NRAS, KRAS,

atau CBL.36 Dalam banyak kasus, mutasi ini adalah kongenital dan bagian dari

sindrom yang lebih besar.

Mutasi khas pada gen lain (lihat Mutasi Sering pada Gen MDS-

Associated yang Mungkin Menunjukkan Hematopoiesis Klonal dalam Algoritme)

juga dapat menetapkan adanya hematopoiesis klonal, tetapi mereka kurang

spesifik untuk subtipe penyakit. Dari catatan, beberapa gen bermutasi yang terkait

dengan MDS (misalnya, TET2, DNMT3A, SF3B1, EZH2, NRAS, BRAF, TP53)

dapat bermutasi di neoplasma lain, termasuk keganasan limfoid. Pasien yang

jarang dapat memiliki diagnosis ganda (misalnya, MDS dan leukemia limfositik

kronis), yang dapat mengacaukan interpretasi hasil sekuensing. Oleh karena itu,

kehadiran mutasi harus ditafsirkan dalam konteks klinis yang sesuai dengan MDS.

Acuan mutasi TET2 dan DNMT3A sering terjadi di MDS tetapi juga telah

diidentifikasi pada orang tua dengan clonal hematopoiesis and normal blood

counts. Whether mutations of these or other genes are predictive of MDS in

patients with cytopenias who do not meet morphologic diagnostic criteria for

MDS is not known. Therefore, somatic mutations should not be used as

presumptive evidence of MDS in the absence of other diagnostic features. Patients

26
with cytopenias who lack bone marrow findings diagnostic of MDS can have

somatic mutations indicative of clonal hematopoiesis, but the clinical outcomes

for these patients are not known. The mere presence of a mutation is not a

substitute for the pathologic diagnosis of MDS and should not be used as the sole

indication for treatment. Mutations in some non-MDS genes may indicate the

presence of neoplasms that can mimic MDS. These include CALR mutations

associated with primary myelofibrosis, CSF3R mutations associated with aCML

and chronic neutrophilic leukemia, and STAT3 mutations associated with LGL

leukemia.

Untuk diskusi mengenai nilai prognostik kelainan molekuler, lihat

Kelainan Molekuler di MDS

Evaluasi Anemia Terkait

Mayor morbiditas MDS termasuk anemia gejala dan keletihan terkait.

Kemajuan telah dibuat dalam manajemen anemia terkait MDS; namun, penyedia

layanan kesehatan juga harus mengidentifikasi dan mengobati penyebab-

penyebab anemia yang bersamaan. Penilaian standar harus dilakukan untuk

mencari penyebab anemia lainnya, seperti perdarahan GI, hemolisis, penyakit

ginjal, dan defisiensi nutrisi. Jika diperlukan, studi zat besi, folat, atau vitamin

B12 harus diperoleh dan penyebab penipisan dikoreksi, jika memungkinkan.

Setelah mengeluarkan atau menyediakan perawatan yang tepat untuk penyebab

anemia ini, pertimbangan lebih lanjut untuk mengobati anemia terkait MDS harus

dilakukan. Anemia yang terkait dengan MDS umumnya muncul sebagai anemia

makrositik hipoproduktif, sering berhubungan dengan elevasi suboptimal level

27
sEpo. Aspirasi sumsum tulang dengan noda besi, biopsi, dan sitogenetika harus

digunakan untuk menentukan subtipe WHO, status zat besi, dan tingkat sideroblas

cincin.

Stratifikasi Prognostik.

Meskipun kriteria diagnostik memungkinkan kategorisasi pasien dengan

MDS, hasil klinis yang sangat bervariasi dalam subkelompok ini menunjukkan

keterbatasan prognostik. Gambaran morfologis yang berkontribusi terhadap

variabilitas ini termasuk berbagai persentase ledakan sumsum tulang belakang

untuk pasien dengan MDS-EB (5% -19%) dan CMML (1% -19%); sitogenetika

sumsum tulang; dan tingkat dan jumlah cytopenias terkait-morbiditas. Masalah-

masalah yang dipersepsikan baik untuk mengkategorikan pasien dengan MDS

telah mengarah pada pengembangan sistem stratifikasi berbasis risiko tambahan.

Sistem Penilaian Prognostik

IPSS

The IPSS untuk MDS primer muncul dari pembahasan dari International

MDS Risk Analysis Workshop (IMRAW). Dibandingkan dengan sistem

klasifikasi sebelumnya, IPSS berbasis risiko nyata meningkatkan stratifikasi

prognostik dari kasus MDS. The IPSS dikembangkan berdasarkan data gabungan

sitogenetik, morfologis, dan klinis dari kelompok yang relatif besar dari kasus

MDS termasuk dalam studi prognostik yang dilaporkan sebelumnya. 14,141

kriteria morfologi FAB digunakan untuk menegakkan diagnosis MDS. Selain itu,

stabilitas relatif dari jumlah darah perifer selama 4 sampai 6 minggu diperlukan

untuk mengecualikan etiologi lain yang mungkin untuk cytopenias, seperti obat-

28
obatan, penyakit lain, atau evolusi baru jadi ke AML. CMML dibagi menjadi

subtipe proliferatif dan non-proliferatif. Pasien dengan tipe-proliferative CMML

(mereka dengan jumlah WBC ˃12,000 / mcL) dikeluarkan dari analisis ini. Pasien

dengan CMML non-proliferatif (dengan jumlah WBC ≤12.000 / mcL ditambah

fitur lain dari MDS) dimasukkan.

Variabel independen yang signifikan untuk menentukan kelangsungan

hidup dan hasil evolusi AML adalah persentase ledakan sumsum, jumlah

cytopenias, dan subkelompok cytogenetic (baik, menengah, dan miskin). Pasien

dengan anomali kromosom t (8; 21) atau inv (16) dianggap memiliki AML dan

bukan MDS, terlepas dari jumlah ledakan. Usia juga merupakan variabel penting

untuk bertahan hidup, meskipun tidak untuk evolusi AML. Persentase ledakan

sumsum dibagi menjadi empat kategori: 1) kurang dari 5%; 2) 5% hingga 10%; 3)

11% hingga 20%; dan 4) 21% hingga 30%.

Sitopenia didefinisikan untuk IPSS sebagai tingkat hemoglobin kurang

dari 10 g / dL, jumlah neutrofil absolut di bawah 1800 sel / mcL, dan jumlah

trombosit di bawah 100.000 sel / mcL. Pasien dengan kariotipe sumsum tulang

belakang normal, del (5q) saja, del (20q) saja, dan -Y saja memiliki prognosis

yang relatif baik (70%), sedangkan pasien dengan kelainan kompleks (tiga atau

lebih anomali kromosom) atau kromosom 7 anomali memiliki relatif miskin

prognosis (16%). Pasien yang tersisa diklasifikasikan sebagai memiliki hasil

antara (14%). Dari pasien dalam kategori "kompleks", sebagian besar memiliki

kelainan kromosom 5 atau 7 selain anomali lainnya.

29
 Untuk mengembangkan IPSS untuk MDS, skor risiko relatif untuk

setiap variabel yang signifikan (persentase ledakan marrow, subkelompok

cytogenetic, dan jumlah cytopenias) dihasilkan. Dengan menggabungkan skor

risiko untuk tiga variabel utama, pasien dikelompokkan menjadi empat kelompok

risiko yang berbeda. dalam hal kelangsungan hidup dan evolusi AML: rendah,

menengah (int) -1, int-2, dan tinggi. Ketika baik cytopenias atau subtipe

sitogenetik dihilangkan dari klasifikasi, diskriminasi di antara empat subkelompok

jauh kurang tepat. Baik untuk bertahan hidup dan evolusi AML, IPSS

menunjukkan kekuatan diskriminatif prognostik yang lebih besar secara statistik

daripada metode klasifikasi sebelumnya

WPSS

Data telah menunjukkan manfaat untuk penambahan variabel klinis

lainnya ke IPSS untuk meningkatkan akurasi prognosis. Sistem penilaian

prognostik berdasarkan klasifikasi WHO (WPSS) menggabungkan kategori

morfologi WHO, kategori cytogenetic IPSS, dan tingkat ketergantungan transfusi

RBC. Sistem ini menunjukkan bahwa persyaratan untuk transfusi RBC adalah

faktor prognostik negatif untuk pasien di bawah -menghasilkan MDS kategori.

Selain itu, kedalaman anemia per se memiliki aditif dan kepentingan prognostik

negatif untuk kategori IPSS menengah.145 Dibandingkan dengan empat

kelompok yang didefinisikan oleh IPSS, WPSS mengklasifikasikan pasien ke

dalam lima kelompok risiko yang berbeda baik dalam kelangsungan hidup dan

risiko AML. Kelima kelompok risiko adalah: sangat rendah, rendah, menengah,

tinggi, dan sangat tinggi. Setelah laporan awal oleh Malcovati et al, 144 ada

30
penelitian konfirmasi yang menunjukkan kegunaan WPSS.146-148 WPSS awal

telah disempurnakan untuk mengatasi gagasan bahwa persyaratan untuk transfusi

RBC mungkin agak subyektif. Dalam WPSS yang disempurnakan, ukuran derajat

anemia oleh ketergantungan transfusi diganti dengan adanya (atau tidak adanya)

anemia berat, yang didefinisikan sebagai kadar hemoglobin kurang dari 9 g / dL

untuk laki-laki dan kurang dari 8 g / dL untuk perempuan. 149 Pendekatan ini

memungkinkan untuk penilaian obyektif anemia, sambil mempertahankan

implikasi prognostik dari lima kategori risiko yang didefinisikan dalam WPSS asli

(seperti yang disebutkan di atas) .

IPSS-R

The IPSS-R mendefinisikan lima kelompok risiko (sangat rendah,

rendah, menengah, tinggi, dan sangat tinggi) versus empat kelompok di IPSS

awal. IPSS-R, yang berasal dari analisis dataset besar dari beberapa internasional

lembaga, menyempurnakan IPSS asli dengan memasukkan following into the

prognostic model: more detailed cytogenetic subgroups, separate subgroups

within the “marrow blasts <5%” group, and a depth of cytopenias measurement

defined with cut-offs for hemoglobin levels, platelet counts, and neutrophil

counts. In the IPSS- R, the cytogenetic subgroups comprise five risk groups (vs.

three in the original IPSS) based on a cytogenetic scoring system for MDS

published in 2012. Other parameters including age, performance status, serum

ferritin, LDH, and beta-2 microglobulin provided additional prognostic

information for survival outcomes, but not for AML evolution; age was more

prognostic among lower-risk groups compared with the higher-risk groups.150

31
The predictive value of the IPSS-R was validated in a number of independent

studies based on registry data, including studies that evaluated outcomes for

patients treated with hypomethylating agents.

In a multiregional study of MDS patient registry data from Italy

(N = 646), significant differences in outcomes among the IPSS-R risk categories

were found for OS, AML evolution, and progression-free survival (PFS) (later

defined as leukemic evolution or death from any cause).157 Notably, the

predictive power (based on Harrell’s C statistics) of the IPSS-R was found to be

greater than the IPSS, WPSS, and refined WPSS for the three outcome measures

mentioned above. The investigators acknowledged the limitation of a short

follow-up (median, 17 months) in the study cohort.

In a retrospective analysis of data from lower-risk MDS (IPSS low or

intpatients in a large multicenter registry (N = 2410) in Spain, the IPSS- R could

identify 3 risk categories (very low, low, intermediate) within the IPSS low-risk

group with none of the patients categorized as IPSS-R high or very high.158

Within the IPSS int-1-risk group, the IPSS-R further stratified patients into 4 risk

categories (very low, low, intermediate, high) with only 1 patient categorized as

very high risk. The IPSS-R was secara signifikan memprediksi hasil kelangsungan

hidup di kedua sub kelompok pasien IPSS rendah dan int-1. Dalam kelompok

risiko rendah IPSS, kelangsungan hidup rata-rata berdasarkan kategori risiko

IPSS-R adalah 118,8 bulan untuk sangat rendah, 65,9 bulan untuk rendah, dan

58,9 bulan untuk menengah (P <0,001). Dalam kelompok risiko IPSS int-1,

kelangsungan hidup rata-rata berdasarkan kategori risiko IPSS-R adalah 113,7

32
bulan untuk sangat rendah, 60,3 bulan untuk rendah,

30,5 bulan untuk menengah, dan 21,2 bulan untuk risiko tinggi

(P <.001) .158 Selain itu, dalam kelompok risiko IPSS int-1 (tetapi tidak untuk

kelompok risiko rendah IPSS), IPSS-R secara signifikan memprediksi tingkat 3

tahun evolusi AML.158 Jadi, dalam analisis ini, IPSS-R muncul untuk

memberikan perbaikan prognostik dalam kelompok IPSS int-1, dengan sebagian

besar pasien (511 dari 1.096 pasien IPSS int-1) diidentifikasi memiliki prognosis

yang lebih buruk (kelangsungan hidup rata-rata, 21-30 bulan). ). Penelitian ini

juga menerapkan WPSS yang disempurnakan untuk lebih memilah kelompok

risiko rendah dan int-1 IPSS, dan mampu mengidentifikasi sekelompok pasien

(kelompok WPSS berisiko tinggi) dalam kelompok IPSS int-1 yang memiliki

prognosis yang lebih buruk (185 dari 1.096 pasien IPSS int-1; kelangsungan hidup

rata-rata, 24,1 bulan).

Namun, IPSS-R mengidentifikasi proporsi yang lebih besar dari pasien

IPSS risiko buruk dibandingkan dengan WPSS yang disempurnakan (47% vs

17%). Dalam analisis database retrospektif pasien MDS dari lembaga tunggal (N

= 1088), median OS menurut kategori risiko IPSS-R adalah 90 bulan untuk

sangat-rendah-, 54 bulan untuk rendah-, 34 bulan untuk menengah, 21 bulan

untuk tinggi, dan 13 bulan untuk kelompok berisiko tinggi (P <0,005) .154 Tindak

lanjut median dalam penelitian ini adalah 70 bulan. IPSS-R juga memprediksi

hasil kelangsungan hidup di antara pasien yang menerima terapi dengan agen

hipometilat (n = 618). Dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima 5-

azacitidine (AzaC), manfaat kelangsungan hidup yang signifikan dengan AzaC

33
ditunjukkan hanya untuk kelompok pasien dengan risiko sangat tinggi

(kelangsungan hidup rata-rata, 18 vs 25 bulan, masing-masing; P <.028) dan

risiko tinggi IPSS-R (kelangsungan hidup rata-rata, 15 vs 9 bulan masing-masing;

P = 0,005). Selain itu, OS yang secara signifikan lebih panjang dengan HCT

allogeneic hanya diamati untuk pasien yang tinggi (kelangsungan hidup rata-rata,

40 vs 19 bulan tanpa HCT; P <.005) dan sangat tinggi (kelangsungan hidup rata-

rata, 31 vs 12 bulan tanpa HCT; P < .005) risk.154 IPSS-R dapat menyediakan

alat untuk pengambilan keputusan terapeutik.

Sebuah penelitian baru-baru ini menerapkan IPSS-R untuk serangkaian

pasien t-MDS dan oligoblastik t-AML (ot-AML) .159 Meskipun beberapa

cutpoint IPSS-R adalah suboptimal untuk pasien t-MDS / ot-AML, keseluruhan

IPSS- Skor R memisahkan pasien t-MDS / ot-AML menjadi lima kelompok

risiko, dengan masing-masing kategori menunjukkan perbedaan statistik dalam

OS serta probabilitas perkembangan AML di t-MDS. Temuan ini menunjukkan

bahwa variabel utama IPSS-R (jumlah sumsum tulang belakang, cytopenias, dan

data cytogenetic) tetap merupakan prediktor yang kuat dalam pengaturan terkait

terapi. Namun, dibandingkan de novo MDS / oligoblastik AML, OS median untuk

setiap kelompok risiko IPSS-R lebih pendek pada t-MDS / ot-AML, terutama

pada kelompok yang sangat-rendah dan berisiko rendah. Perbedaan ini mungkin

mencerminkan sejumlah faktor, termasuk perbedaan biologi dan pendekatan klinis

(misalnya, pengobatan, penyakit primer, dan terapi) antara t-MDS / ot-AML dan

penyakit de novo. Data dari MDS Clinical Research Consortium juga

menunjukkan nilai prognostik yang lebih baik dari IPSS-R pada 370 t-MDS

34
pasien dibandingkan dengan IPSS, model MD Anderson risiko global, atau model

MDS MD Anderson.160 Studi lebih lanjut dijamin untuk lebih mengevaluasi

dampak terapi spesifik dan variabel lebih halus dan titik potong mereka untuk

analisis kelompok pasien heterogen ini.

Penelitian terbaru lainnya telah mengkonfirmasi nilai IPSS-R pada

pasien yang diobati maupun yang tidak diobati. 156,161-163 Karena stratifikasi

risiko yang lebih akurat oleh IPSS-R dibandingkan dengan IPSS dan WPSS telah

ditunjukkan, 161 kategorisasi IPSS-R adalah disukai, meskipun sistem lain

memiliki nilai bagus. Dapat dipahami bahwa beberapa studi yang sedang

berlangsung menggunakan IPSS atau WPSS. Dengan demikian, periode transisi

diharapkan sebelum stratifikasi risiko prognostik yang lebih seragam diterima

oleh lapangan. Analisis terbaru dari pasien dalam Kelompok Kerja Internasional

(IWG) untuk Prognosis dalam database MDS, yang menghasilkan IPSS-R,

menunjukkan bahwa pemisahan prognostik yang optimal dari pasien yang lebih

rendah dibandingkan dengan risiko yang lebih tinggi diperoleh dengan

dikotomisasi berdasarkan 3,5 poin penilaian dari IPSS. -R skor mentah (yaitu,

≤3.5 vs.

LR-PSS

Sistem Penilaian Prognostik Berisiko Rendah (LR-PSS), yang

dikembangkan oleh peneliti di MD Anderson Cancer Center, adalah model

prognostik yang digunakan dalam evaluasi MDS, dan dirancang untuk

membantu mengidentifikasi pasien dengan penyakit berisiko rendah (IPSS

rendah atau int-1) yang mungkin memiliki prognosis buruk.165 Model

35
prognostik dikembangkan menggunakan data klinis dan laboratorium dari

pasien dengan risiko rendah MDS (n = 250) dan int-1– (n = 606) MDS.

Faktor-faktor yang terkait dengan kelangsungan hidup menurun

diidentifikasi dan model prognostik dibangun berdasarkan hasil analisis

regresi Cox multivariat. Model terakhir termasuk faktor-faktor berikut yang

merupakan prediktor independen untuk hasil survival: cogenogen yang tidak

menguntungkan, usia yang lebih tua (≥60 tahun), penurunan hemoglobin

(<10 g / dL), penurunan jumlah trombosit (<200 × 109 / L), dan lebih tinggi.

persentase ledakan sumsum tulang (≥4%) 165 Pentingnya, kategori

cytogenetic dalam sistem ini berasal dari kategori IPSS yang didefinisikan

sebelumnya daripada dari IPSS-R yang lebih halus. Masing-masing faktor

ini diberi skor tertimbang, dan jumlah skor (rentang, 0–7 poin) digunakan

untuk menghasilkan 3 kategori risiko: skor 0 hingga 2 poin ditetapkan untuk

kategori 1, skor 3 atau 4 ditugaskan untuk kategori 2, dan skor 5 sampai 7

ditugaskan untuk kategori. Dengan menggunakan sistem penilaian ini,

ketahanan hidup rata-rata adalah 80,3 bulan

kategori 1, 26,6 bulan untuk kategori 2, dan 14,2 bulan untuk kategori 3;

tingkat kelangsungan hidup 4 tahun adalah 65%, 33%, dan 7%, masing-

masing. Itu sistem penilaian memungkinkan untuk stratifikasi lebih lanjut ke

dalam 3 kategori risiko ini untuk kedua IPSS risiko rendah dan sub-

kelompok IPSS int-1-risiko .16 LR-PSS mungkin berguna dalam

mengidentifikasi pasien dengan penyakit berisiko rendah yang memiliki

prognosis yang lebih buruk dan memerlukan lebih awal. pengobatan.

36
Nilai prognostik dari LR-PSS telah divalidasi dalam beberapa penelitian

independen. 40.158.166-168 Dalam analisis retrospektif data dari pasien

MDS rendah (IPSS rendah atau int-1) di registri Spanyol multisenter (N =

2410), LR-PSS mampu lebih lanjut stratifikasi pasien berisiko rendah ini ke

dalam 3 kategori risiko.158 LR-PSS secara signifikan memprediksi hasil

survival baik di subkelompok pasien IPSS rendah dan int-1. Dalam

kelompok risiko rendah IPSS, kelangsungan hidup rata-rata adalah

130,3 bulan untuk kategori 1 (risiko rendah), 69,7 bulan untuk kategori 2

(risiko menengah), dan 58,4 bulan untuk kategori 3 (risiko tinggi)

menggunakan kategori risiko LR-PSS (P <0,001); nilai-nilai kelangsungan

hidup median yang sesuai dalam kelompok IPSS int-1-risiko menggunakan

kategori LR-PSS-risiko adalah 115,2 bulan, 51,3 bulan, dan 24,1 bulan,

masing-masing (P <0,001). Sebuah proporsi penting dari pasien (334 dari

1096 pasien; 30,5%) dalam kelompok IPSS int-1-risiko diidentifikasi

memiliki prognosis yang lebih buruk seperti yang ditunjukkan oleh inklusi

mereka dalam kelompok berisiko tinggi (24,1 bulan). Dalam kelompok IPSS

int-1-risiko (tetapi tidak untuk IPSS risiko rendah), LR-PSS secara signifikan

memprediksi laju evolusi AML pada 3 tahun.158

Data dari kohort pasien MDS risiko rendah dari dua pusat

(N = 664) menunjukkan kelangsungan hidup rata-rata sesuai dengan kategori

risiko LR-PSS 91,4 bulan untuk kategori 1, 35,6 bulan untuk kategori 2, dan

22 bulan untuk kategori 3,168 Menggunakan data dari kelompok pasien yang

37
sama, kelangsungan hidup rata-rata sesuai dengan Kelompok risiko IPSS-R

adalah 91,4 bulan untuk IPSS-R sangat baik, 35,9 bulan untuk selamanya,

dan 27,8 bulan untuk gabungan kelompok menengah, tinggi, dan kelompok

berisiko tinggi. Kedua sistem penilaian prognostik ini secara signifikan

memprediksi hasil bertahan hidup. Kekuatan prediktif (berdasarkan statistik

C Harrell) dari LR-PSS dan IPSS-R masing-masing adalah 0,64 dan 0,63.

Abnormalitas Molekuler di MDS

Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa mutasi gen telah diidentifikasi di antara

pasien dengan MDS yang mungkin, sebagian, berkontribusi terhadap

heterogenitas klinis dari perjalanan penyakit, dan dengan demikian mempengaruhi

prognosis pasien. Mutasi gen tersebut akan hadir di sebagian besar pasien yang

baru didiagnosis, termasuk sebagian besar pasien dengan sitogenetika normal.

Beberapa penelitian yang meneliti sejumlah besar sampel tumor MDS telah

mengidentifikasi lebih dari 40 gen yang bermutasi berulang dengan lebih dari

80% pasien yang menyimpan setidaknya satu mutasi.40,169- 171 Gen yang paling

sering bermutasi adalah TET2, SF3B1, ASXL1, DNMT3A, SRSF2, RUNX1 ,

TP53, U2AF1, EZH2, ZRSR2, STAG2, CBL, NRAS, JAK2, SETBP1, IDH1,

IDH2, dan ETV6, meskipun tidak ada

gen bermutasi tunggal ditemukan di lebih dari sepertiga pasien. Beberapa mutasi

gen ini terkait dengan fitur klinis yang merugikan seperti kariotipe kompleks

(TP53), proporsi ledakan sumsum tulang berlebih (RUNX1, NRAS, dan TP53),

dan trombositopenia berat (RUNX1, NRAS, dan TP53).

Meskipun asosiasi dengan fitur klinis dipertimbangkan oleh sistem penilaian

38
prognostik, mutasi pada beberapa gen memiliki nilai prognostik independen.

Mutasi dari TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, dan ASXL1 telah ditunjukkan untuk

memprediksi penurunan OS dalam model multivariabel yang disesuaikan untuk

kelompok risiko IPSS atau IPSS-R dalam beberapa penelitian kohort yang

berbeda.169,171 Dalam kelompok risiko IPSS, mutasi dalam satu atau lebih Gen-

gen ini mengidentifikasi pasien yang memiliki risiko bertahan hidup menyerupai

pasien pada kelompok risiko IPSS tertinggi berikutnya (misalnya, kurva

kelangsungan hidup untuk pasien risiko-1 dengan mutasi gen yang merugikan

mirip dengan pasien yang ditugaskan ke kelompok int-2-risiko oleh IPSS) .169

Ketika diterapkan pada pasien yang dikelompokkan oleh IPSS-R, kehadiran

mutasi pada satu atau lebih dari lima gen ini dikaitkan dengan OS yang lebih

pendek untuk pasien di tingkat rendah. - dan kelompok risiko menengah.171

Dengan demikian, analisis gabungan mutasi gen ini dan IPSS atau IPSS-R dapat

memperbaiki stratifikasi risiko yang diberikan oleh model prognostik ini saja.

Mutasi ASXL1 juga telah terbukti membawa independen prognostik merugikan

signifikan dalam CMML.172,173 gen bermutasi lainnya telah dikaitkan dengan

penurunan OS, termasuk DNMT3A, U2AF1, SRSF2, CBL, PRPF8, SETBP1, dan

KRAS. Hanya mutasi SF3B1 telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih

menguntungkan bahkan setelah penyesuaian untuk IPSS-R pada beberapa, tetapi

tidak semua penelitian.

Mutasi TET2 telah terbukti berdampak pada respon terhadap agen

hipometilat.180,181 Pasien dengan TET2 bermutasi memiliki tingkat tanggapan

82% terhadap AzaC dibandingkan dengan 45% pasien dengan wildtype TET2 (P

39
= 0,007). Durasi respon dan OS tidak berbeda secara statistik.180 Penelitian lain

mengidentifikasi 39 gen yang bermutasi pada 213 pasien dengan MDS yang

diobati dengan AzaC atau decitabine.181 Respons yang lebih tinggi terhadap agen

hipometililasi pada pasien dengan mutasi TET2, meskipun pada tingkat yang

lebih rendah, adalah dilihat (tingkat respons, 55% vs 44%; P = .14). Respon yang

membaik ini lebih jelas ketika pasien dengan mutasi ASXL1 dan mereka yang

hanya memiliki kelimpahan rendah, mutasi TET2 dikeluarkan (OR, 3,65; P =

0,009). Mutasi pada TP53 dan PTPN11 berkorelasi dengan OS yang lebih pendek

tetapi tidak mempengaruhi respon obat. Namun, kemampuan prediksi mutasi ini

sederhana. Status penanda molekuler ini pada pasien tidak boleh menghalangi

penggunaan agen hipomethylating atau digunakan untuk mempengaruhi

pemilihan agen hipomethylating.

Mutasi TP53 sangat terkait dengan kariotipe kompleks dan monosomal. Namun,

sekitar 50% pasien dengan kariotipe kompleks tidak memiliki kelainan TP53

terdeteksi dan memiliki OS yang sebanding dengan pasien dengan kariotipe non-

kompleks. Oleh karena itu, status mutasi TP53 mungkin berguna untuk

memperbaiki prognosis pasien yang biasanya dianggap memiliki penyakit

berisiko tinggi.169 Pasien dengan del (5q), baik sebagai kelainan terisolasi atau

sering sebagai bagian dari kariotipe kompleks, memiliki tingkat yang lebih tinggi.

mutasi TP53 bersamaan.182,183 Mutasi ini berhubungan dengan berkurangnya

respon atau kambuh setelah pengobatan dengan lenalidomide.184,185 Dalam

kasus ini, mutasi TP53 dapat menjadi kejadian sekunder dan sering hadir dalam

subklon kecil yang dapat berkembang selama pengobatan. Teknik yang lebih

40
sensitif mungkin diperlukan untuk mengidentifikasi keberadaan subclonal, mutasi

TP53 yang rendah kelimpahan sebelum perawatan.

Mutasi yang diidentifikasi dalam sampel darah tepi dapat secara akurat

mencerminkan mutasi yang terdeteksi pada sumsum tulang pasien dengan MDS

ketika teknik sekuensing yang lebih sensitif digunakan untuk mendeteksi mereka

Indeks Komorbiditas

Pasien dengan MDS terutama terdiri dari populasi orang dewasa lanjut usia,

menimbulkan tantangan potensial dalam hal tolerabilitas pengobatan dan

hasil karena adanya kondisi komorbid. Sekitar 50% pasien dengan MDS yang

baru didiagnosis hadir dengan satu atau lebih komorbiditas, dengan penyakit

jantung dan diabetes di antara kondisi yang paling sering diamati.187-191

Penilaian kehadiran dan tingkat komorbiditas menggunakan alat seperti

Charlson Comorbidity Index (CCI) atau Indeks Koefisien Transplantasi Sel

Induk Hematopoietik (HCT-CI) telah menunjukkan pengaruh prognostik

yang signifikan dari komorbiditas pada hasil kelangsungan hidup pasien

dengan MDS.187,189-191 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa

komorbiditas (yang diukur dengan HCT-CI atau Dewasa Evaluasi

komorbiditas-27) adalah faktor prognostik yang signifikan untuk

kelangsungan hidup, independen dari IPSS.188, 19 di these studies,

comorbidity indices provided additional prognostic information for survival

outcomes in patients categorized as IPSS intermediate or high risk, but not

for patients considered to have low-risk disease.

41
Conversely, in another study, comorbidity (as measured by HCT-CI or CCI)

was a significant predictor of OS and event-free survival in patients within

the low-risk or int-1–risk groups, but not in the int-2–risk or high- risk

groups.189 Comorbidity has also been shown to provide additional risk

stratification among WPSS risk categories (for very low-, low-, and

intermediate-risk groups but not for high- or very-high-risk groups),

prompting the development of a new MDS-specific comorbidities index that

can be used in conjunction with WPSS for the assessment of prognosis.192

Improved risk stratification has also been demonstrated with the

incorporation of the Myelodysplastic Syndromes Comorbidity Index with the

IPSS-R.163 At this time, the NCCN MDS Panel makes no specific

recommendations with regard to the optimal comorbidity index to be used for

patients with MDS. However, a thorough evaluation of the presence and

extent of comorbid conditions remains an important aspect of treatment

decision-making and management of patients with MDS.

Opsi Terapi

Kategori risiko IPSS atau IPSS-R digunakan dalam perencanaan awal pilihan

terapeutik, karena mereka menyediakan evaluasi pasien berbasis risiko

(kategori 2A). Selain itu, faktor-faktor seperti usia pasien, status kinerja, dan

keberadaan komorbiditas merupakan penentu penting, karena mereka

memiliki pengaruh besar pada kemampuan pasien untuk mentolerir

42
perawatan intensif tertentu. WPSS memberikan perkiraan prognosis yang

dinamis kapan saja selama perjalanan MDS.

Jika pasien baru saja dievaluasi, menentukan stabilitas relatif jumlah darah pasien

selama beberapa bulan adalah penting untuk menilai apakah penyakit

berkembang, termasuk transformasi baru menjadi AML. Selain itu, penilaian ini

memungkinkan penentuan etiologi lain yang mungkin untuk cytopenias.

Preferensi pasien untuk pendekatan tertentu juga penting dalam menentukan

pilihan pengobatan. Pilihan terapi untuk MDS termasuk perawatan suportif, terapi

intensitas rendah, terapi intensitas tinggi termasuk HCT allogeneic, dan partisipasi

dalam uji klinis. Dalam mengevaluasi hasil uji terapeutik, panel menemukan

bahwa penting untuk penelitian untuk menggunakan kriteria respon IWG

standar.193-195

Untuk algoritma terapi MDS, semua pasien harus menerima perawatan

pendukung yang relevan. Setelah itu, MDS Panel telah mengusulkan awalnya

stratifikasi pasien dengan sitopenia yang signifikan secara klinis (s) menjadi dua

kelompok risiko utama: 1) pasien berisiko rendah (yaitu, IPSS rendah, int-1;

IPSS-R sangat rendah, rendah, menengah; WPSS sangat rendah, rendah,

menengah); dan 2) pasien berisiko tinggi (yaitu, IPSS int-2, tinggi; IPSS-R

menengah, tinggi, sangat tinggi; WPSS tinggi, sangat tinggi). Pasien yang

termasuk dalam kategori sedang IPSS-R dapat dikelola sebagai salah satu dari dua

kelompok risiko tergantung pada evaluasi faktor prognostik tambahan seperti usia,

status kinerja, kadar ferritin serum, dan kadar LDH serum. 150 Selain itu, risiko

menengah pasien dengan penyakit yang tidak menanggapi terapi untuk penyakit

43
berisiko rendah akan memenuhi syarat untuk menerima terapi untuk MDS risiko

tinggi.

Berdasarkan kriteria tanggapan IWG, tujuan terapeutik utama untuk pasien dalam

kelompok berisiko rendah adalah perbaikan hematologi, sedangkan untuk mereka

yang berada dalam kelompok risiko tinggi, perubahan riwayat penyakit alami

dipandang sebagai yang terpenting. Respons sitogenetik dan parameter kualitas

hidup (QOL) juga merupakan hasil yang penting untuk dinilai. Algoritma ini

menguraikan manajemen hanya MDS primer. Sebagian besar pasien dengan t-

MDS

memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan MDS primer,

termasuk proporsi substansial dengan sitogenetika berisiko-buruk. Pasien-pasien

ini umumnya dikelola sebagai memiliki penyakit berisiko tinggi.

Perawatan Suportif

Saat ini, standar perawatan untuk manajemen MDS termasuk tindakan perawatan

suportif (lihat Perawatan Suportif dalam algoritme dan Panduan NCCN untuk

Perawatan Suportif). Ini memerlukan observasi, pemantauan klinis, dukungan

psikososial, dan penilaian QOL. Upaya utama harus diarahkan untuk mengatasi

domain QOL yang relevan (misalnya, fisik, fungsional, emosional, spiritual,

sosial), yang berdampak buruk pada pasien. Perawatan suportif harus mencakup

transfusi RBC untuk gejala anemia sesuai kebutuhan (umumnya leukosit-reduksi)

atau transfusi trombosit untuk kejadian perdarahan; Namun, transfusi trombosit

tidak boleh digunakan secara rutin pada pasien dengan trombositopenia tanpa

44
adanya perdarahan. Baik jumlah transfusi maupun jumlah sel darah merah yang

dikemas per transfusi harus dijaga seminimal mungkin pada pasien non-jantung

dan pada pasien yang diantisipasi untuk ditransfusikan secara besar-besaran. Panel

Panduan NCCN sesuai dengan American Society of Hematology (ASH) 2013

Memilih inisiatif Bijely® yang menangani tes dan pengobatan hematologi.196

Terdapat konsensus yang tidak seragam di antara anggota panel berdasarkan

kebijakan kelembagaan yang berbeda mengenai perlunya iradiasi rutin produk

darah yang digunakan pada pasien dengan MDS; Namun, panel setuju bahwa

semua

produk donor langsung dan produk yang ditransfusi untuk pasien HCT potensial

harus diradiasi. Selain itu, produk darah CMV-negatif direkomendasikan bila

memungkinkan untuk penerima CMV-negatif. Dengan tidak adanya darah CMV-

negatif, leuko-mengurangi darah dapat digunakan. Asam aminokaproat atau agen

antifibrinolitik lainnya dapat dipertimbangkan untuk episode perdarahan refrakter

terhadap transfusi trombosit atau untuk trombositopenia mendalam. Dukungan

sitokin hematopoietik seharusnya dipertimbangkan untuk cytopenias gejala

refraktori.197 Misalnya, rekombinan granulosit manusia-faktor stimulasi

granulosit (G-CSF) atau granulocyte-macrophage CSF (GM-CSF) pengobatan

dapat dipertimbangkan untuk pasien MDS neutropenik dengan infeksi bakteri

berulang atau resisten.

Penatalaksanaan Thrombocytopenia

Trombositopenia berat dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk kejadian

perdarahan, dan saat ini dikelola dengan transfusi trombosit. Mekanisme

45
trombositopenia pada pasien dengan MDS dapat dikaitkan dengan penurunan

produksi trombosit (mungkin terkait dengan jalur regulasi yang melibatkan

produksi dan / atau metabolisme endogen thrombopoietin [TPO]) serta

peningkatan destruksi megakariosit sumsum tulang atau trombosit yang

bersirkulasi.198.199 Meningkat tingkat TPO endogen telah dilaporkan di antara

pasien dengan MDS dibandingkan dengan individu yang sehat.199 Pada saat yang

sama, situs reseptor TPO per trombosit menurun di antara pasien dengan MDS

dibandingkan dengan subyek sehat. Subkelompok RA (sebagaimana didefinisikan

oleh Bennett et al200) tampaknya memiliki tingkat TPO tertinggi dibandingkan

dengan pasien MDS-EB atau MDS-EB-T, sementara jumlah situs reseptor TPO

tetap sama di seluruh subtipe.199 Penelitian telah melaporkan bahwa endogen

tinggi Kadar TPO berkorelasi dengan penurunan jumlah trombosit pada pasien

RA, tetapi tidak pada pasien MDS-EB atau MDS-EB-T.199,201 Pengamatan ini

menunjukkan bahwa jalur pengaturan untuk TPO endogen dapat lebih lanjut

terganggu pada kelompok kedua, berpotensi karena overekspresi dari Reseptor

TPO dalam ledakan yang dapat menyebabkan respons TPO yang tidak

memadai.199,201

Beberapa penelitian menyelidiki peran agonis reseptor agonis romiplostim dalam

pengobatan trombositopenia pada pasien dengan studi MDS.202-207 fase I / II

yang lebih rendah dengan romiplostim menunjukkan tingkat respon trombosit

yang menjanjikan (46% -65%) pada pasien. dengan risiko rendah MDS.203,205

Penelitian terkontrol plasebo acak pada pasien yang diobati untuk MDS risiko

46
rendah telah melaporkan efek menguntungkan dari romiplostim dalam hal

kejadian perdarahan menurun, mengurangi kebutuhan transfusi trombosit pada

pasien yang menerima agen hipometililasi, 202.204 dan penurunan frekuensi

pengurangan dosis atau keterlambatan pasien yang menerima terapi

lenalidomide.206 Dalam penelitian acak termasuk pasien dengan MDS risiko

rendah atau int-1 (n = 250), romiplostim dikaitkan dengan peningkatan jumlah

trombosit dan penurunan kejadian perdarahan secara keseluruhan.

(P = 0,026 setelah 58 minggu pengobatan dibandingkan dengan kelompok

plasebo) .208 Namun, karena penghentian obat awal, interpretasi data ini terbatas.

Menindaklanjuti penelitian sebelumnya, 203,208 penelitian ekstensi label terbuka

mengevaluasi keamanan jangka panjang dan kemanjuran romiplostim pada 60

pasien dengan MDS risiko rendah dan menemukan bahwa sebagian besar pasien

mencapai tanggapan yang tahan lama.209 Sebuah model untuk memprediksi

respon terhadap romiplostim mengindikasikan bahwa MDS risiko rendah, kadar

TPO awal yang lebih rendah (<500 pg / mL), dan riwayat transfusi trombosit yang

terbatas memiliki efek terbesar pada respons trombosit berikutnya terhadap

romiplostim.

Eltrombopag adalah agonis reseptor TPO lain yang telah terbukti meningkatkan

megakaryopoiesis in vitro normal dalam sel sumsum tulang yang diisolasi dari

pasien dengan MDS.210,211 Fase I dan II uji klinis yang sedang berlangsung

sedang menyelidiki aktivitas dan keamanan agen ini untuk pengobatan

trombositopenia pada pasien dengan MDS risiko rendah. Data awal dari studi fase

47
II, multisenter, prospektif, plasebo-terkontrol menunjukkan bahwa eltrombopag

dapat secara signifikan meningkatkan jumlah trombosit dan kelelahan.212

Penelitian ini mendaftarkan 70 pasien dengan risiko rendah atau IPSS

intermediate-1 risiko MDS dan trombositopenia berat yang diacak 2 : 1 untuk

menerima eltrombopag atau plasebo. Pada saat analisis sementara, 23 pasien

(50%) menerima eltrombopag mengalami peningkatan jumlah trombosit

dibandingkan dengan 2 pasien (8%) pada kelompok kontrol plasebo.

(P = 0,016), sementara tidak ada perubahan signifikan pada placebo

group.212 Sebuah laporan tindak lanjut baru-baru ini dengan pasien tambahan (n

= 90) menunjukkan peningkatan tanggapan trombosit pada pasien dalam

kelompok eltrombopag bila dibandingkan dengan kelompok plasebo (47% vs 3%,

masing-masing; P = 0,0017) .Percobaan fase II sedang mengevaluasi eltrombopag

dalam kombinasi dengan agen hipometilat pada orang dewasa yang telah memiliki

lebih dari 4 siklus agen hipometililasi tetapi yang memiliki penyakit yang gagal

untuk merespon pengobatan atau penyakit yang terus memiliki cytopenias yang

sedang berlangsung.214 Dari 23 pasien yang terdaftar di penelitian, 16 memiliki

respon yang dapat dievaluasi.

Meskipun perbaikan trombosit terlihat pada 3 pasien dan 8 pasien tetap pada studi

dengan penyakit stabil, hasil ini sangat awal dan uji coba prospektif yang lebih

besar diperlukan.214 Uji coba fase II lainnya mengevaluasi eltrombopag untuk

trombositopenia pada pasien dewasa dengan tingkat menengah ke-2 atau tinggi. -

Menghasilkan MDS dan AML.215

48
Kekhawatiran untuk potensi proliferasi dari ledakan leukemia dalam menanggapi

TPO eksogen telah dibangkitkan dalam studi in vitro sebelumnya, terutama untuk

kasus MDS risiko tinggi.216.217 Hasil dari uji klinis yang sedang berlangsung

dengan TPO mimetik akan membantu untuk menjelaskan risiko untuk

transformasi leukemia pada pasien dengan MDS. Perlu dicatat bahwa baik

romiplostim maupun eltrombopag saat ini disetujui untuk digunakan pada pasien

dengan MDS.

Manajemen Overload Besi

Transfusi sel darah merah merupakan komponen kunci dalam perawatan suportif

pasien MDS. Meskipun terapi spesifik yang diterima pasien dapat mengurangi

kebutuhan transfusi RBC, sebagian besar pasien MDS mungkin tidak menanggapi

perawatan ini dan dapat mengembangkan kelebihan zat besi dan

konsekuensinya.218 Dengan demikian, pengobatan yang efektif dari siderosis

transfusi pada pasien MDS mungkin diperlukan.

Studi pada pasien yang memerlukan transfusi RBC dalam jumlah yang relatif

besar (misalnya, thalassemia, MDS) telah menunjukkan patofisiologi dan efek

buruk dari kelebihan besi kronis pada fungsi hati, jantung, dan endokrin. Besi

non-transferin-terikat yang meningkat, dihasilkan ketika besi plasma melebihi

kapasitas pengikatan transferrin, bergabung dengan oksigen untuk membentuk

hidroksil dan radikal oksigen. Unsur-unsur beracun ini menyebabkan peroksidasi

lipid dan membran sel, protein, DNA, dan kerusakan organ.219.220

49
Meskipun terbatas, ada bukti yang menunjukkan bahwa disfungsi organ dapat

terjadi akibat kelebihan zat besi pada pasien dengan MDS.221-223 Data

retrospektif menunjukkan bahwa kelebihan zat besi transfusional mungkin

menjadi penyumbang peningkatan mortalitas dan morbiditas pada MDS tahap

awal.224 WPSS telah menunjukkan bahwa persyaratan untuk transfusi RBC

adalah faktor prognostik negatif untuk pasien dengan MDS.144 Dalam meta-

analisis termasuk 8 penelitian observasional, pasien yang menerima terapi khelasi

besi memiliki waktu kelangsungan hidup median yang lebih lama dibandingkan

dengan pasien yang tidak menerima terapi. Perbedaan rata-rata dalam OS median

adalah 61,2 bulan, lebih lanjut mendukung kebutuhan untuk mengontrol kelebihan

besi transfusional.225 Namun, studi prospektif diperlukan untuk membuktikan

nilai chelation besi pada pasien ini.

Untuk pasien dengan kebutuhan transfusi RBC kronis, kadar feritin serum dan

disfungsi organ terkait (jantung, hati, dan pankreas) harus dipantau. Anggota

Panel NCCN merekomendasikan pemantauan kadar feritin serum dan jumlah

transfusi RBC yang diterima sebagai cara praktis untuk menentukan toko besi dan

menilai kelebihan zat besi. Pemantauan serum ferritin mungkin berguna, yang

bertujuan untuk menurunkan kadar feritin menjadi kurang dari 1000 mcg / L. Hal

ini diakui bahwa pengukuran tersebut, meskipun berguna, kurang tepat daripada

SQUID (Supererconducting Quantum Interference Device), atau lebih baru T2 *

MRI, untuk memberikan pengukuran spesifik konten besi hati.226.227

50
Pembalikan beberapa konsekuensi kelebihan zat besi dalam MDS dan kondisi

kelebihan zat besi lainnya oleh terapi khelasi besi telah ditunjukkan pada pasien

yang mengalami kelasi paling efektif.195,220 Ini termasuk kemandirian transfusi

(TI) dalam subset kelompok kecil MDS pasien yang telah menjalani khelasi

deferoxamine efektif selama 1 hingga 4 tahun.228 Selain itu, peningkatan kadar

besi jantung ditunjukkan pada pasien ini setelah chelation.229 Temuan tersebut

memiliki implikasi besar untuk mengubah morbiditas pasien MDS, terutama

mereka yang sudah ada sebelumnya. disfungsi jantung atau hati.

Ketersediaan chelators besi, seperti deferoxamine230 dan deferasirox, 231-233

menyediakan obat yang berpotensi bermanfaat untuk lebih siap mengobati

kelebihan zat besi. Deferoxamine (diberikan sebagai suntikan intramuskular atau

subkutan [SC]) diindikasikan untuk pengobatan kelebihan zat besi kronis akibat

anemias tergantung transfusi (TD ).230 Deferasirox (diberikan secara lisan)

diindikasikan untuk pengobatan kelebihan zat besi kronis karena transfusi darah

.231 Deferasirox telah dievaluasi dalam beberapa uji klinis fase II pada pasien

dengan TD-MDS.234-236 Uji coba terkontrol acak, multicenter, fase III, besar

saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi hasil deferasirox dibandingkan

dengan plasebo pada pasien dengan MDS; titik akhir utama dari penelitian yang

sedang berlangsung ini adalah kelangsungan hidup bebas peristiwa (terdaftar di

clinicaltrials.gov; NCT00940602). Informasi yang diresepkan untuk deferasirox

berisi peringatan black-box berkaitan dengan peningkatan risiko untuk gangguan /

gagal ginjal atau hati dan perdarahan GI pada populasi pasien tertentu, termasuk

51
pasien dengan MDS risiko tinggi. Deferasirox merupakan kontraindikasi pada

pasien dengan MDS risiko tinggi

Seorang agen chelating oral ketiga, deferiprone, telah disetujui (Oktober 2011) di

Amerika Serikat untuk pengobatan pasien dengan kelebihan besi transfusional

karena talasemia ketika terapi chelation saat ini tidak memadai.237 Persetujuan

FDA didasarkan pada hasil dari analisis data retrospektif. dikumpulkan dari studi

keamanan dan kemanjuran sebelumnya deferiprone pada pasien dengan besi yang

berlebihan transfusi terkait refraktori terhadap terapi chelation yang ada.

Informasi yang diresepkan untuk deferiprone mengandung peringatan black-box

yang berkaitan dengan risiko untuk agranulositosis, yang dapat menyebabkan

infeksi serius dan kematian.237 Masih ada kontroversi mengenai penggunaan

agen ini.

Ada uji klinis yang sedang berlangsung pada pasien dengan MDS yang menerima

agen pemutih oral untuk mengatasi apakah chelation besi mengubah riwayat alami

pasien yang TD. Laporan Satuan Tugas NCCN, berjudul Transfusion and Iron

Overload pada Pasien dengan Myelodysplastic Syndrome, memberikan bukti

terperinci mengenai chelation besi pada pasien dengan MDS.238

Panel Panduan NCCN merekomendasikan pertimbangan deferoxamine SC sekali

sehari atau deferasirox / ICL670 secara oral untuk mengurangi kelebihan zat besi

(yang bertujuan untuk target kadar feritin kurang dari 1000 ng / mL) pada pasien-

pasien rendah atau risiko 1 IPSS berikut: 1 ) pasien yang telah menerima atau

diantisipasi untuk menerima lebih dari 20 transfusi RBC; 2) pasien untuk siapa

transfusi RBC yang sedang berlangsung diantisipasi; dan 3) pasien dengan kadar

52
feritin serum lebih besar dari 2500 ng / mL.

Seperti disebutkan di atas, peringatan black-box ditambahkan ke informasi

peresepan untuk deferasirox.231 Setelah penggunaan post-marketing deferasirox,

ada laporan kasus gagal ginjal akut, atau gagal hati, beberapa di antaranya

berakibat fatal. Sebagian besar korban jiwa yang dilaporkan adalah pasien dengan

komorbiditas ganda dan dalam stadium lanjut gangguan hematologi mereka.

Selain itu, ada laporan pasca-pemasaran sitopenia, termasuk agranulositosis,

neutropenia, dan trombositopenia, dan perdarahan GI pada pasien yang diobati

dengan deferasirox; beberapa kasus mengakibatkan kematian. Hubungan episode-

episode ini dengan pengobatan deferasirox belum ditetapkan. Namun, disarankan

agar pasien yang menjalani terapi deferasirox erat dipantau. Pemantauan harus

mencakup pengukuran kreatinin serum dan / atau bersihan kreatinin dan tes fungsi

hati sebelum memulai terapi dan secara teratur sesudahnya. Deferasirox dan

deferoxamine harus dihindari pada pasien dengan bersihan kreatinin kurang dari

40 mL / menit.

Pengobatan Anemia Terkait

Erythropoiesis-stimulating agents (ESA) seperti Epo manusia rekombinan (rHu

Epo) atau darbepoetin yang bekerja lebih lama, dengan atau tanpa G-CSF, telah

dievaluasi dalam pengobatan anemia gejala pada pasien dengan MDS. Studi

terutama pada pasien MDS risiko rendah telah menunjukkan tingkat respons

eritroid sebesar 40% dan 60% (gabungan tanggapan mayor dan minor

53
menggunakan kriteria tanggapan IWG) dalam uji coba awal.239.240 Hasil uji

klinis pada pasien dengan MDS menunjukkan bahwa tingkat respons keseluruhan

untuk darbepoetin mirip dengan atau mungkin lebih tinggi dari epoetin.239-242

Tingkat respons yang membaik mungkin sebagian disebabkan oleh dosis yang

digunakan (150-300 mcg SC per minggu) atau pada fakta bahwa pasien berisiko

lebih baik didaftarkan dalam studi tentang darbepoetin dibandingkan dengan

epoetin. Fitur prediksi respons termasuk level sEpo basal yang relatif rendah,

persentase ledakan sumsum tulang yang rendah, dan beberapa transfusi RBC

sebelumnya.

Dalam studi fase II pada pasien dengan MDS (RA, MDS-RS, dan MDS-EB; N =

50), Epo dikombinasikan dengan G-CSF (n = 47 dapat dievaluasi) menghasilkan

respons hematologi pada 38% pasien (respons lengkap [CR], 21%) .243 Epo dan

G-CSF tampaknya memiliki aktivitas sinergis. Kadar sEpo yang lebih rendah

(<500 mU / mL) dan persyaratan transfusi RBC pretreatment lebih rendah (<2

unit per bulan) dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih tinggi; tingkat respons

tidak berbeda secara signifikan pada kelompok risiko IPSS.243 Kelangsungan

hidup rata-rata, termasuk pasien dari penelitian sebelumnya, adalah 26 bulan (N =

71). Di antara pasien dengan IPSS risiko rendah, kelangsungan hidup rata-rata

belum tercapai pada 5 tahun; kelangsungan hidup 5 tahun tingkatnya 68%. Waktu

kelangsungan hidup rata-rata antara kelompok int-1 dan int-2-risiko adalah 27

bulan dan 14 bulan, masing-masing. Kemajuan AML terjadi pada 28% pasien

secara keseluruhan selama periode observasi. Frekuensi pengembangan AML

pada kelompok rendah, int 1, int 2, dan risiko tinggi masing-masing adalah 12%,

54
21%, 45%, dan 100%. Di antara pasien dengan respons penyakit yang menerima

perawatan pemeliharaan dengan Epo dan G-CSF, durasi rata-rata respon adalah 24

bulan.243

Analisis selanjutnya dari data gabungan dari tiga fase II percobaan Nordik (n =

121) pada hasil jangka panjang dengan Epo plus G-CSF (diberikan untuk 12-18

minggu dan diikuti oleh pemeliharaan dalam penanggap) pada pasien dengan

MDS melaporkan hematologi tingkat respons 39% dengan durasi respon rata-rata

23 bulan.244 Hasil jangka panjang dibandingkan dengan hasil dari pasien yang

tidak diobati (n = 237) sebagai kontrol. Berdasarkan analisis regresi Cox

multivariat, pengobatan dengan Epo plus G-CSF dikaitkan dengan hasil

kelangsungan hidup yang membaik secara signifikan (rasio hazard [HR], 0,61,

95% CI, 0,44-0,83, P = 0,002). Sebuah analisis eksplorasi mengungkapkan bahwa

hubungan antara pengobatan dan kelangsungan hidup hanya signifikan untuk

kelompok risiko rendah IPSS dan selanjutnya dibatasi pada pasien yang

membutuhkan kurang dari 2 unit transfusi sel darah merah per bulan. Tidak ada

hubungan yang signifikan yang ditemukan antara pengobatan dan frekuensi

perkembangan AML.244

Temuan serupa dilaporkan dalam penelitian dari kelompok myelodysplasia

Perancis, yang menganalisis hasil dengan ESA (epoetin atau darbepoetin), dengan

atau tanpa G-CSF, pada pasien MDS dengan anemia.

(N = 403) .245 Berdasarkan kriteria IWG 2000, tingkat respons hematologi adalah

55
62% dengan durasi rata-rata 20 bulan; hasil yang bersesuaian dari kriteria IWG

2006 masing-masing adalah 50% dan 24 bulan. IPSS risiko rendah atau int 1

dikaitkan dengan tingkat respons yang secara signifikan lebih tinggi dan durasi

respons yang lebih lama. Dalam perbandingan hasil (dalam subset rendah atau int

1 risiko dengan anemia) antara

asien yang diobati (n = 284) dan kohort historis pasien yang tidak diobati (n =

225), analisis multivariat menunjukkan hubungan yang signifikan antara

pengobatan dengan ESA dan hasil kelangsungan hidup. Frekuensi dari

AML progresi adalah serupa antara kohort.245 Dalam studi fase II yang

mengevaluasi darbepoetin (diberikan setiap 2 minggu selama 12 minggu), dengan

atau tanpa G-CSF (ditambahkan pada 12 minggu pada non-responden), pasien

dalam risiko rendah Kelompok IPSS dengan anemia (dan tingkat SSO <500 mU /

mL) memiliki tingkat respons hematologi 48% pada 12 minggu dan 56% pada 24

minggu. 24 Median durasi respon tidak tercapai pada median follow-up 52 bulan.

Insiden kumulatif perkembangan AML 3 tahun adalah 14,5%, dan tingkat

kelangsungan hidup 3 tahun adalah 70%. Penelitian ini juga menunjukkan

peningkatan parameter QOL di antara pasien dengan respon penyakit.246

Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan bahwa ESA dapat memberikan

manfaat klinis untuk pasien dalam kelompok berisiko rendah dengan gejala

anemia. Data terbatas tersedia pada efektivitas ESA dalam pengobatan anemia

pada pasien berisiko rendah dengan del (5q). Epo telah terbukti meningkatkan

pertumbuhan sel normal sitogenetik yang diisolasi dari pasien dengan del (5q),

56
sementara memiliki efek proliferatif minimal pada sel-sel progenitor MDS dari

pasien in vitro.247 Studi retrospektif dari kelompok Prancis melaporkan tingkat

respons hematologi antara 46% dan 64%, dengan durasi respon rata-rata 11 bulan

(durasi rata-rata, 13-14 bulan) di antara pasien dengan del (5q) yang diobati

dengan ESA, dengan atau tanpa G-CSF.245,248 Durasi tanggapan pada pasien ini

menurun secara signifikan dibandingkan dengan pasien tanpa del (5q) (durasi

rata-rata, 25-27 bulan) .248 Berdasarkan analisis multivariat, del (5q) adalah

prediktor signifikan dari durasi respon yang lebih pendek dengan pengobatan

(lihat Pengobatan Kategori Prognostik Rendah, Intermediate-1 di algoritma) .245

Pada Maret 2007 dan 2008, FDA mengumumkan peringatan dan memperkuat

peringatan keamanan untuk penggunaan ESA berdasarkan peningkatan yang

diamati mortalitas dan kemungkinan promosi tumor dan kejadian tromboembolik

pada pasien non-MDS yang menerima ESA ketika pemberian dosis untuk

mencapai tingkat hemoglobin yang ditargetkan lebih dari 12 g / dL. Secara

khusus, pasien penelitian mengalami gagal ginjal kronis; menerima terapi radiasi

untuk berbagai keganasan, termasuk kanker kepala dan leher, kanker payudara

stadium lanjut, kanker limfoid, atau kanker paru-paru non-sel kecil; adalah pasien

dengan kanker yang tidak menerima kemoterapi; atau pasien bedah ortopedi.

Namun, ESA telah digunakan dengan aman di sejumlah besar pasien MDS

dewasa dan telah menjadi penting untuk perbaikan gejala anemia yang disebabkan

oleh penyakit ini, seringkali dengan penurunan persyaratan transfusi sel darah

merah. Studi yang menilai penggunaan Epo jangka panjang dengan atau tanpa G-

57
CSF pada pasien MDS telah menunjukkan tidak ada dampak negatif dari

pengobatan tersebut terhadap kelangsungan hidup atau evolusi AML bila

dibandingkan dengan kontrol acak249 atau kontrol historis.244.245

Jadersten et al244 melaporkan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien MDS

risiko rendah dengan kebutuhan transfusi rendah setelah pengobatan dengan agen-

agen ini.244 Dalam penelitian lain, peningkatan kelangsungan hidup dan

penurunan perkembangan AML pasien IPSS rendah atau int-1 setelah perawatan

Epo, dengan atau tanpa G- CSF, dibandingkan dengan riwayat kontrol IMRAW

database pasien dilaporkan. Dengan demikian, data ini tidak menunjukkan

dampak negatif dari obat-obatan ini dalam pengobatan MDS. Mengingat data ini,

Panel NCCN merekomendasikan penggunaan ESA dalam pengelolaan anemia

gejala pada pasien MDS, dengan kisaran hemoglobin target 10 hingga 12 g / dL

tetapi tidak melebihi 12 g / dL. Uji klinis dengan agen eksperimental lain yang

dilaporkan mampu meningkatkan kadar hemoglobin harus dieksplorasi pada

pasien dengan penyakit yang tidak menanggapi terapi standar. Obat-obat ini harus

digunakan dalam konteks pendekatan terapeutik untuk kelompok risiko

prognostik yang mendasarinya.

Pada Maret 2007, Pusat Layanan Medicare & Medicaid (CMS) menghasilkan

Penentuan Cakupan Nasional (NCD) tentang penggunaan ESA dalam aplikasi

penyakit non-ginjal. Setelah periode komentar publik, ditetapkan bahwa ruang

lingkup NCD harus direvisi untuk memasukkan kanker dan kondisi neoplastik

58
terkait. Ruang lingkup yang sempit dari NCD tidak termasuk MDS seperti yang

didefinisikan dalam laporan sebagai kondisi premalignan dan bukan penyakit

onkologi .50 Dengan demikian, kontraktor Medicare lokal dapat terus membuat

penentuan yang wajar dan diperlukan pada penggunaan ESA yang tidak

ditentukan oleh NCD

ESA dalam aplikasi penyakit non-ginjal. Setelah periode komentar publik,

ditetapkan bahwa ruang lingkup NCD harus direvisi untuk memasukkan kanker

dan kondisi neoplastik terkait. Ruang lingkup yang sempit dari NCD tidak

termasuk MDS seperti yang didefinisikan dalam laporan sebagai kondisi

premalignan dan bukan penyakit onkologi .50 Dengan demikian, kontraktor

Medicare lokal dapat terus membuat penentuan yang wajar dan diperlukan pada

penggunaan ESA yang tidak ditentukan oleh NCD.

Terapi Intensitas Rendah

Terapi intensitas rendah termasuk penggunaan kemoterapi intensitas rendah atau

pengubah respons biologis. Meskipun jenis perawatan ini terutama diberikan

dalam pengaturan rawat jalan, perawatan suportif atau rawat inap sesekali

(misalnya, untuk pengobatan infeksi) mungkin diperlukan.

Agen Hipomethylating

The DNA methyltransferase inhibitor (DMTI) agen hypomethylating AzaC dan

decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine) telah ditunjukkan dalam uji acak fase III

59
untuk mengurangi risiko transformasi leukemia dan, dalam porsi pasien, untuk

meningkatkan kelangsungan hidup. -254 Dalam percobaan fase III yang

membandingkan AzaC dengan perawatan suportif pada pasien dari semua

kelompok risiko IPSS (N = 191; sebelumnya tidak diobati pada 83%), tanggapan

hematologi terjadi pada 60% pasien di lengan AzaC (7% CR, 16 % respon parsial

[PR], dan peningkatan hematologi 37%) dibandingkan dengan peningkatan

hematologi 5% (dan tidak ada tanggapan) pada pasien yang menerima perawatan

suportif. 254 Waktu median untuk perkembangan AML atau kematian secara

signifikan berkepanjangan di lengan AzaC dibandingkan dengan pasien menerima

perawatan suportif (21 vs 13 bulan;

P = 0,007). Peningkatan lebih lanjut terlihat pada pasien yang menerima AzaC

pada awal perjalanan penyakit, menunjukkan bahwa obat memperpanjang durasi

penyakit stabil. Selanjutnya, Silverman dan rekannya255 memberikan ringkasan

tiga studi AzaC pada total 306 pasien dengan MDS.255 risiko tinggi. Dalam

analisis ini, yang termasuk pasien yang menerima pemberian obat SC atau

intravena (IV), remisi lengkap terlihat pada 10% sampai 17% pasien yang diobati

dengan AzaC dan remisi parsial jarang; Perbaikan hematologi terlihat pada 23%

hingga 36% dari pasien-pasien ini. Sembilan puluh persen tanggapan terjadi

sebelum siklus 6 dengan jumlah rata-rata siklus untuk tanggapan pertama 3,255

Para penulis menyimpulkan bahwa AzaC memberikan manfaat klinis yang

penting bagi pasien dengan MDS risiko tinggi. Hasil dari uji coba acak fase III

pada pasien (N = 358) dengan MDS risiko tinggi (IPSS int-1, 5%; int-2, 41%;

risiko tinggi, 47%) menunjukkan bahwa AzaC lebih unggul dari perawatan

60
konvensional ( yaitu, kemoterapi standar atau perawatan suportif) mengenai

OS.251 AzaC dikaitkan dengan kelangsungan hidup rata-rata yang lebih lama

dibandingkan dengan perawatan konvensional (24,5 vs 15 bulan; HR, 0,58; 95%

CI, 0,43-0,77; P = .0001), sehingga memberikan dukungan untuk penggunaan

agen ini pada pasien dengan penyakit berisiko tinggi.

Terapi AzaC harus dipertimbangkan untuk mengobati pasien MDS dengan

penyakit yang progresif atau relatif berisiko tinggi. Obat ini telah disetujui oleh

FDA untuk pengobatan pasien dengan MDS dan umumnya diberikan dengan

dosis 75 mg / m2 / hari SC selama 7 hari setiap 28 hari untuk setidaknya 6

program. Program perawatan mungkin perlu diperpanjang lebih lanjut atau dapat

digunakan sebagai terapi bridging untuk terapi yang lebih definitif (misalnya,

pasien yang jumlah ledakan sumsumnya perlu diturunkan sebelum HCT).

Meskipun durasi optimal terapi dengan AzaC belum ditentukan, beberapa data

menunjukkan bahwa kelanjutan AzaC di luar respons pertama dapat

meningkatkan kualitas remisi. Dalam analisis sekunder dari fase III uji coba acak

AZA-001, terapi AzaC lanjutan menghasilkan peningkatan lebih lanjut dalam

kategori respons di 48% dari semua responden. 256 Meskipun sebagian besar

pasien dengan respon penyakit mencapai respon pertama dengan 6 siklus terapi,

hingga 12 siklus diperlukan untuk sebagian besar responden untuk mendapatkan

respons terbaik.256 Dalam penelitian ini, jumlah median siklus dari pertama

tanggapan terhadap respon terbaik adalah 3 hingga 3,5 siklus, dan pasien dengan

penyakit yang ditanggapi menerima rata-rata 8 siklus tambahan (kisaran, 0-27

siklus) di luar respons pertama.

61
Jadwal 5-hari alternatif AzaC telah dievaluasi, baik sebagai rejimen SC (termasuk

jadwal 5-2-2: 75 mg / m2 / d SC selama 5 hari diikuti oleh 2 hari tanpa

pengobatan, kemudian 75 mg / m2 / d selama 2 hari, setiap 28 hari, dan jadwal 5

hari: 75 mg / m2 / d SC selama 5 hari setiap 28 hari) 257 dan sebagai rejimen IV

(75 mg / m2 / d IV selama 5 hari setiap 28 hari) .258 Meskipun tingkat tanggapan

dengan rejimen 5 hari muncul mirip dengan jadwal pemberian 7 hari yang

disetujui, 257.258 manfaat kelangsungan hidup dengan AzaC hanya telah

ditunjukkan menggunakan jadwal 7 hari.

Decitabine, diberikan IV dan diberikan dengan rejimen yang membutuhkan rawat

inap pasien, juga menunjukkan hasil yang menggembirakan untuk terapi pasien

dengan MDS risiko tinggi. Karena rejimen pengobatan secara umum dikaitkan

dengan toksisitas jenis intensitas rendah, itu juga dianggap sebagai "terapi dengan

intensitas rendah." Dalam studi fase II sebelumnya, sekitar 30% pasien mengalami

konversi sitogenetik, 259 dengan tingkat respons keseluruhan. 49%, dan tingkat

respons 64% pada pasien dengan skor IPSS risiko tinggi260; hasilnya serupa

dengan yang terlihat dalam penelitian AzaC.252,261

Sebuah uji coba acak fase III dari decitabine (15 mg / m2 IV infus selama 3 jam

setiap 8 jam [yaitu, 45 mg / m2 / d] pada 3 hari berturut-turut setiap 6 minggu

hingga 10 siklus) dibandingkan dengan perawatan suportif pada pasien dewasa (N

= 170) dengan MDS primer dan sekunder (IPSS int-1, 30,5%; int-2, 43,5%; risiko

tinggi, 26%) menunjukkan tingkat respons yang lebih tinggi, durasi remisi, waktu

untuk perkembangan AML, dan manfaat kelangsungan hidup di int-2 dan

62
kelompok berisiko tinggi.252 Tingkat respons keseluruhan (CR + PR) dengan

decitabine adalah 17% (durasi median, 10 bulan), dengan tambahan 13% pasien

menunjukkan perbaikan hematologi. Probabilitas perkembangan menjadi AML

atau kematian 1,68 kali lipat lebih besar untuk pasien perawatan suportif

dibandingkan pasien yang menerima decitabine. Berdasarkan penelitian ini dan

tiga uji coba fase II yang mendukung, 262 obat tersebut juga telah disetujui oleh

FDA untuk mengobati pasien MDS.

Dalam uji coba acak fase III lain dengan rejimen ini, decitabine dibandingkan

dengan perawatan suportif terbaik (BSC) pada pasien usia 60 tahun atau lebih tua

(N = 233; usia median, 70 tahun; kisaran, 60-90 tahun) dengan risiko tinggi MDS

(IPSS int-1, 7%; int-2, 55%; risiko tinggi, 38%) tidak memenuhi syarat untuk

terapi intensif.253 Median PFS secara signifikan meningkat pada pasien yang

menerima decitabine dibandingkan dengan perawatan suportif (6,6 vs 3 bulan; HR

, 0,68; 95% CI, 0,52-0,88; P = 0,004), dan risiko AML perkembangan pada 1

tahun dikurangi dengan decitabine (22% vs 33%; P = 0,036). Namun, tidak ada

perbedaan signifikan yang diamati antara decitabine dan perawatan suportif untuk

titik akhir utama OS (10 vs 8,5 bulan, masing-masing) atau untuk kelangsungan

hidup bebas AML median (8,8 vs 6,1 bulan, masing-masing) .253 Pada lengan

decitabine, CR dan PR diamati pada 13% dan 6% pasien, masing-masing, dengan

perbaikan hematologi dalam tambahan 15%; di lengan perawatan suportif,

perbaikan hematologi terlihat pada 2% pasien (tanpa respons hematologi).

Decitabine dikaitkan dengan perbaikan signifikan dalam pengukuran QOL yang

63
dilaporkan oleh pasien (sebagaimana dinilai oleh EOLC QOL Questionnaire C30)

untuk dimensi kelelahan dan fungsi fisik.

Pada tahun 2007, Kantarjian dan rekan263 memberikan pembaruan untuk studi

mereka dari 115 pasien dengan MDS risiko tinggi menggunakan rejimen

pengobatan alternatif dan dosis rendah.263 Pasien menerima 1 dari 3 jadwal yang

berbeda dari decitabine, termasuk pemberian SC dan IV dengan mean dari 7

program terapi. Tanggapan ditingkatkan dengan durasi terapi yang lebih lama.

Secara keseluruhan, 80 pasien (70%) menjawab dengan 40 pasien mencapai CR

dan 40 mencapai PR. Median durasi remisi adalah 20 bulan dengan waktu

kelangsungan hidup rata-rata 22 bulan. Tiga jadwal yang berbeda dari decitabine

dibandingkan dalam studi acak lain dari 95 pasien dengan MDS atau CMML,

menerima 20 mg / m2 / d IV selama 5 hari; 20 mg / m2 / hari SC selama 5 hari;

atau 10 mg / m2 / d IV selama 10 hari.264 Jadwal 5 hari IV dianggap sebagai

jadwal optimal. Tingkat CR di lengan ini adalah 39%, dibandingkan dengan 21%

pada lengan SC 5 hari dan 24% pada lengan IV 10 hari (P <0,05). Regimen dosis

lainnya menggunakan dosis dekitabin yang lebih rendah yang diberikan dalam

pengaturan rawat jalan saat ini sedang dievaluasi.

Beberapa penelitian retrospektif telah mengevaluasi peran terapi cytoreductive

dengan agen hypomethylating sebelum HCT allogeneic (dengan rejimen

myeloablative dan reduced-intensity conditioning [RIC]) .265-268 Studi ini

menunjukkan bahwa agen hipometililasi dapat memberikan alternatif yang layak

untuk rejimen kemoterapi induksi. sebelum transplantasi, dan dapat berfungsi

sebagai jembatan menuju HCT allogeneic. Sebuah uji coba secara acak

64
membandingkan dua strategi saat ini sedang berlangsung (clinicaltrials.gov

NCT01812252).

AzaC dan decitabine dianggap serupa dengan terapi, meskipun peningkatan

kelangsungan hidup pasien berisiko tinggi yang diobati dengan AzaC

dibandingkan dengan pasien kontrol dalam uji coba fase III, seperti yang

ditunjukkan di atas, mendukung penggunaan yang disukai AzaC dalam

pengaturan ini sampai lebih banyak data uji coba tersedia. Kurangnya perbaikan

CR, PR atau hematologi, atau perkembangan yang terus terang ke AML

(khususnya dengan hilangnya kontrol [proliferasi] jumlah perifer atau toksisitas

berlebih yang menghalangi kelanjutan terapi) dapat menjadi indikasi penyakit

yang gagal untuk merespon agen hipometilasi. Jumlah minimum kursus sebelum

mempertimbangkan perawatan kegagalan harus 4 kursus untuk decitabine atau 6

kursus untuk AzaC. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, durasi terapi yang

optimal dengan agen hipometililasi belum ditentukan dengan baik dan tidak ada

konsensus. Panel Panduan NCCN umumnya merasakan hal itu

kombinasi.103 Penelitian ini menunjukkan peningkatan nyata tingkat respons

pada subkelompok pasien berusia 60 tahun atau lebih muda dengan IPSS int-1

risiko atau pasien dengan karakteristik probabilitas respon tinggi seperti yang

ditunjukkan oleh kriteria mereka sebelumnya (yaitu, usia, jumlah transfusi,

mungkin Status HLA-DR15) .

Meskipun kuda ATG telah ditemukan lebih efektif daripada kelinci ATG untuk

mengobati AA, 276 hanya data terbatas dalam pengaturan MDS yang tersedia

65
mengenai keefektifan komparatif dari dua formulasi ATG. Dalam studi fase II

yang relatif kecil pada pasien dengan MDS

(N = 35; terutama subtipe RA), baik kuda dan kelinci ATG terbukti layak dan

aktif.277 Beberapa institusi telah menggunakan tacrolimus sebagai pengganti

siklosporin A berdasarkan data terbatas yang menunjukkan keampuhan serupa

dengan insiden insiden buruk yang lebih rendah. anak-anak dengan AA

Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa galur T-limfosit sitotoksik mutan

STAT3 hadir dalam proporsi kecil (5%) dari pasien MDS (termasuk yang tidak

memiliki LGL), yang berhubungan dengan positifitas HLA-DR15, hiposelularitas

sumsum tulang, dan neutropenia.102 Meskipun kekurangan dari perbedaan

kelangsungan hidup pada pasien MDS yang termutasi versus versus yang tidak

bermutasi yang diobati dengan IST dalam kelompok kecil ini, temuan ini

menunjukkan bahwa klon T-limfosit sitotoksik STAT3-mutan dapat memfasilitasi

aktivasi autoimun yang terus-menerus tidak teratur yang mirip dengan yang ada

pada pasien MDS lain yang responsif. ke IST.102

Lenalidomide (analog thalidomide) adalah agen imunomodulasi dengan aktivitas

pada pasien dengan MDS.28.280 risiko rendah. Hasil yang bermanfaat telah

sangat jelas untuk pasien dengan kelainan kromosomal del (5q). 28.280.281

Percobaan multisenter fase II lenalidomide (10 mg / l) d selama 21 hari setiap 4

minggu atau 10 mg setiap hari) pada pasien RBC-TD MDS anemia dengan del

(5q), dengan atau tanpa kelainan cytogenetic tambahan (N = 148), menunjukkan

bahwa respons hematologi terhadap lenalidomide cepat (median waktu respon,

4,6 minggu; kisaran, 1- 49 minggu) dan berkelanjutan.28 RBC-TI (dinilai pada 24

66
minggu) terjadi pada 67% pasien; di antara pasien dengan IPSS risiko rendah /

int-1 (n = 120), 69% mencapai TI.28 tanggapan sitogenetika dicapai pada 62 dari

85 pasien yang dapat dievaluasi (73%); 45% memiliki respon sitogenetik lengkap.

Kejadian 3 atau 4 yang paling umum termasuk myelosuppression (neutropenia,

55%; trombositopenia, 44%), yang sering membutuhkan penghentian pengobatan

atau pengurangan dosis. Dengan demikian, pemantauan jumlah darah secara hati-

hati selama periode pengobatan adalah wajib ketika menggunakan agen ini,

terutama pada pasien dengan disfungsi ginjal (karena rute ekskresi ginjal obat).

Lenalidomide telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan anemia TD pada pasien

dengan risiko tinggi / int-1- MDS dengan del (5q) dengan atau tanpa kelainan

sitogenetik tambahan.

Percobaan acak terkontrol fase III membandingkan aktivitas lenalidomide

(5 mg / hari selama 28 hari atau 10 mg / hari selama 21 hari setiap 28 hari)

dibandingkan dengan plasebo pada pasien RBC-TD (N = 205) dengan MDS risiko

rendah (IPSS). risiko rendah dan int-1) dan del (5q) .282 Titik akhir utama RBC-

TI lebih besar dari atau sama dengan 26 minggu dicapai dalam proporsi yang jauh

lebih besar dari pasien yang diobati dengan lenalidomide (5 mg atau 10 mg)

dibandingkan dengan plasebo. (37% vs 57% vs 2%, masing-masing; P ≤

.0001 untuk kedua kelompok lenalidomide vs. plasebo). Di antara pasien yang

mencapai RBC-TI dengan lenalidomide, onset respons eritroid cepat, dengan

waktu rata-rata 4,2 minggu dan 4,3 minggu pada kelompok lenalidomide 5 mg

dan 10 mg, masing-masing. 282 Tingkat tanggapan sitogenetik secara signifikan

lebih tinggi untuk lenalidomide. 5 mg (23%; P = .0299) dan 10-mg (57%; P

67
<.0001) kelompok dibandingkan dengan plasebo (0%); Tingkat CR diamati pada

12% dan 35% pasien pada lenalidomide 5-mg dan 10-mg lengan, masing-masing.

Perkiraan risiko kumulatif 2 tahun terhadap perkembangan AML adalah 17%

(95% CI, 8.7–33,3), 12,6% (95% CI, 5,4-27,7), dan 16,7% (95% CI, 8,3–32,0) di

lenalidomide 5-mg, 10-mg, dan kelompok plasebo, masing-masing. Ini meningkat

menjadi 35% (95% CI, 21,4-54,6), 31% (95% CI, 18,1–48,8), dan 43,3% (95%

CI, 27,6-63,1), masing-masing, pada perkiraan 4 tahun. OS median antara

kelompok lenalidomide 5-mg, 10-mg, dan plasebo (3,5 vs 4,0 vs 2,9 tahun,

masing-masing) secara statistik tidak berbeda secara signifikan; Namun,

kelangsungan hidup rata-rata secara signifikan lebih lama pada pasien yang

mencapai RBC-TI (5,7 tahun; 95% CI, 3,2-tidak ada respon) dibandingkan

dengan nonresponders (2,7 tahun; 95% CI, 2,0-4,7). Kejadian efek 3 atau 4 yang

paling umum adalah myelosuppression dan deep vein thrombosis (DVT).

Neutropenia tingkat 3 atau 4 dilaporkan pada 77%, 75%, dan 16% pasien dan

trombositopenia terjadi pada 37%, 38%, dan 2% pasien pada lenalidomide 5 mg,

10 mg, dan plasebo, masing-masing. . Tingkat 3 atau 4 DVT terjadi pada 3 pasien

di lengan 10 mg lenalidomide dan pada satu pasien di kelompok plasebo. Analisis

komparatif baru-baru ini mengevaluasi hasil dari pasien dengan RBC-TD IPSS

MDS risiko rendah / int-1 dengan del (5q) menerima lenalidomide (berdasarkan

data dari dua uji coba tersebut [n = 295]) dibandingkan dengan tidak ada

pengobatan (berdasarkan data dari pasien yang tidak diobati dalam registri

multicenter [n = 125]). 283 pasien yang tidak diobati dari registri telah menerima

BSC, termasuk transfusi RBC, terapi chelation besi, dan / atau ESA. Kejadian

68
kumulatif perkembangan AML 2 tahun adalah 7% dengan lenalidomide dan 12%

pada kelompok yang tidak diobati; suku bunga 5 tahun masing-masing adalah

23% dan 20%; waktu rata-rata untuk perkembangan AML belum tercapai di

kedua kelompok pada saat publikasi. Lenalidomide bukan merupakan faktor yang

signifikan untuk perkembangan AML baik dalam analisis univariat atau

multivariat. Probabilitas OS 2 tahun adalah 90% dengan lenalidomide dan 74%

pada kohort yang tidak diobati; probabilitas OS 5 tahun yang sesuai adalah 54%

dan 40,5%, masing-masing, dengan median OS dari 5,2 tahun dan 3,8 tahun (P =

0,755) 0,283 Berdasarkan analisis multivariat menggunakan model bahaya

proporsional Cox dengan pemotongan kiri, lenalidomide dikaitkan dengan

penurunan risiko kematian yang signifikan dibandingkan dengan tidak ada

pengobatan (HR, 0,597; 95% CI, 0,399–0,894; P = 0,012). Faktor independen lain

yang terkait dengan penurunan risiko kematian adalah jenis kelamin perempuan,

kadar hemoglobin yang lebih tinggi, dan jumlah trombosit yang lebih tinggi.

Sebaliknya, faktor independen yang terkait dengan peningkatan risiko kematian

termasuk usia yang lebih tua dan beban transfusi RBC yang lebih besar. Sebuah

studi fase II mengevaluasi pengobatan lenalidomide pada pasien RBC-TD (N =

214) dengan MDS risiko rendah atau int-1 tanpa del (5q) .284 Hasil penelitian

menunjukkan bahwa 26% pasien non-del (5q) (56) 214) mencapai TI setelah

median 4,8 minggu pengobatan. TI terus selama rata-rata 41 minggu. Kenaikan

median dalam hemoglobin adalah 3,2 g / dL (kisaran, 1,0-9,9 g / dL) bagi mereka

yang mencapai TI. Penurunan 50% atau lebih besar dalam kebutuhan transfusi

tercatat pada 37 pasien tambahan (17%), menghasilkan tingkat keseluruhan

69
perbaikan hematologi 43%. Kejadian 3 atau 4 yang paling umum adalah

neutropenia (30%) dan trombositopenia (25%).

Sebuah studi fase III internasional dari 239 pasien dengan IPSS MDS

risiko rendah atau int-1 dan RBC-TD dan kurang del (5q) kelainan dievaluasi

peran pengobatan lenalidomide. Pasien menerima lenalidomide (n = 160)

dibandingkan dengan plasebo. (n = 79) memiliki tingkat yang lebih tinggi dari

RBC-TI (26,9% vs 2,5%; P <0,001) yang berlangsung selama rata-rata 31 minggu

(95% CI, 20,7-59,1 minggu). TI bertahan lebih dari 8 minggu terlihat pada 27%

pasien yang menerima lenalidomide dibandingkan 2,5% pasien dalam kelompok

plasebo (P <0,001). Secara keseluruhan, 90% pasien memiliki penyakit yang

merespons terapi dalam 16 minggu. Pengurangan transfusi 4

atau lebih banyak unit RBC padat terlihat pada 22% pasien yang diobati dengan

lenalidomide sementara tidak ada penurunan yang terlihat pada kelompok

plasebo. Insidensi dari mortalitas terkait pengobatan adalah 2,5% pada kedua

kelompok; Namun, kejadian mielosupresi lebih tinggi pada kelompok yang

diterapi lenalidomide. Dalam membandingkan pasien yang menerima

lenalidomide versus plasebo, kejadian neutropenia kelas 3 atau 4 adalah 61,9%

dibandingkan 12,7%, masing-masing, dan tingkat thrombocytopenia adalah

35,6% dibandingkan 3,8%, masing-masing. 299 Evaluasi lebih lanjut dalam uji

klinis yang lebih diperpanjang diperlukan untuk menentukan kemanjuran obat ini

dan agen lain untuk pasien non-del (5q) MDS, terutama menangani karakterisasi

subkelompok pasien dengan MDS yang menanggapi lenalidomide. Panel Panduan

NCCN merekomendasikan lenalidomide dipertimbangkan untuk pasien dengan

70
MDT tanpa anemia (5q) dengan anemia yang tidak menanggapi terapi awal.

Sebuah uji coba fase III secara acak pada pasien berisiko rendah, ESA-refrakter,

non-del (5q) dibandingkan lenalidomide saja (10 mg / hari selama 21 hari setiap

28 hari) dengan pasien yang menerima lenalidomide dalam hubungannya dengan

rHu Epo (60.000 U / minggu ) .285 Respons Erythroid setelah 4 siklus perawatan

adalah 23,1% (95% CI, 13,5–35,2) dibandingkan 39,4% (95% CI, 27,6-52,2;

P = .044), masing-masing. Secara keseluruhan RBC-TI tidak berbeda secara

statistik antar kelompok (13,8% vs 24,2%; P = 0,13). Namun, dalam analisis

subkelompok yang mengecualikan pasien RBC-TD berat (didefinisikan sebagai

menerima lebih dari 4 unit RBC per 8 minggu) peningkatan yang signifikan

secara statistik terlihat dengan penambahan rHu Epo (47% vs 16%;

P = .04), menunjukkan bahwa lenalidomide dapat mengembalikan sensitivitas

prekursor erythroid MDS ke Epo.

Terapi Intensitas Tinggi

Terapi intensitas tinggi termasuk kemoterapi induksi intensif atau HCT.3,286

Meskipun pendekatan ini memiliki potensi untuk mengubah riwayat alami

penyakit, ada risiko yang lebih besar dari morbiditas dan mortalitas terkait

rejimen. Panel merekomendasikan hal itu perawatan semacam itu diberikan dalam

konteks uji klinis. Studi komparatif belum menunjukkan manfaat antara regimen

kemoterapi intensif yang berbeda (termasuk rejimen idarubisin-, sitarabin-,

fludarabin-, dan topotecan) di MDS. Tingkat resistensi multi-obat yang tinggi

terjadi pada prekursor hematopoietik sumsum dari pasien dengan MDS288

71
lanjutan dan berhubungan dengan penurunan tanggapan dan durasi respon yang

lebih singkat pada pasien yang diobati dengan banyak rejimen induksi kemoterapi

standar. Dengan demikian, agen kemoterapi yang digunakan untuk mengobati

"resisten-tipe" AML, dan agen yang memodulasi resistensi ini, sekarang sedang

dievaluasi untuk pengobatan pasien dengan MDS lanjutan. Uji klinis

berkelanjutan sedang mengevaluasi modulator resistensi multi-obat adalah

penting, karena baik studi positive289,290 dan negative291 telah dipublikasikan.

HCT allogeneic dari saudara yang cocok dengan HLA atau donor yang tidak

berhubungan dengan pasangan adalah pendekatan yang lebih disukai untuk

mengobati pasien terpilih dengan MDS, terutama mereka dengan penyakit

berisiko tinggi.292-299 Ini termasuk strategi standar dan RIC. AzaC, decitabine,

atau terapi lain dapat digunakan sebagai jembatan untuk transplantasi. Agen ini

tidak boleh digunakan untuk menunda HCT pada pasien yang memiliki donor

yang tersedia. Pada pasien yang kambuh setelah remisi berkepanjangan setelah

transplantasi pertama, transplantasi kedua atau terapi berbasis infus donor limfosit

mungkin dipertimbangkan. HCT allogeneic juga dapat dipertimbangkan dalam

memilih pasien MDS risiko rendah (IPSS int-1, IPSS-R, dan WPSS intermediate)

dengan cytopenias berat. Apakah transplantasi harus dilakukan sebelum atau

setelah pasien mencapai remisi setelah kemoterapi induksi belum secara

prospektif didirikan.300 Percobaan klinis komparatif diperlukan untuk mengatasi

masalah ini.

Pendekatan Perawatan yang Direkomendasikan Terapi untuk Pasien

Berisiko Rendah (IPSS Low, Intermediate-1; IPSS-R Sangat Rendah,

72
Rendah, Menengah; atau WPSS Sangat Rendah, Rendah, Menengah)

Mengenai pilihan terapeutik untuk pasien berisiko rendah dengan cytopenia yang

signifikan secara klinis atau peningkatan ledakan sumsum tulang, Panel Panduan

NCCN merekomendasikan penyingkatan pasien-pasien ini ke dalam beberapa

kelompok. Pasien dengan kelainan kromosomal del (5q) saja atau dengan satu

kelainan cytogenetic lainnya, kecuali yang melibatkan kromosom 7, dan anemia

gejala harus menerima lenalidomide. Penelitian telah menunjukkan keamanan

relatif lenalidomide pada pasien-pasien ini dan hasil QOL yang membaik dalam

uji klinis acak.301,302 Dosis lenalidomide yang direkomendasikan dalam

pengaturan ini adalah 10 mg / hari selama 21 hari, setiap 28 hari, atau 28 hari

setiap bulan; tanggapan harus dinilai 2 hingga 4 bulan setelah memulai

pengobatan. Pada pasien dengan penurunan jumlah neutrofil atau trombosit yang

signifikan secara klinis, diperlukan kehati-hatian dan mungkin memerlukan

penggunaan dosis modifikasi lenalidomide atau penarikan lenalidomide sebagai

pilihan. Dalam percobaan fase III yang telah dibahas sebelumnya dengan

lenalidomide pada pasien dengan del (5q), pasien dengan jumlah neutrofil rendah

(<500 sel / mcL) atau jumlah trombosit (<25.000 sel / mcL) dikeluarkan dari

penelitian.282 Pilihan alternatif untuk lenalidomide pada pasien dengan del (5q)

dan anemia simtomatik dapat mencakup percobaan awal ESA dalam kasus di

mana tingkat sEpo 500 mU / mL atau kurang. Jika tidak ada respon yang terlihat

pada lenalidomide, pasien-pasien ini harus mengikuti pilihan pengobatan untuk

pasien tanpa kelainan del (5q). Pasien tanpa kelainan del (5q), sendiri atau dengan

satu kelainan cytogenetic lainnya dan dengan anemia gejala, dikategorikan

73
berdasarkan tingkat sEpo. Tingkat kurang dari atau sama dengan 500 mU / mL

harus ditangani dengan ESA (rHu Epo atau darbepoetin) dengan atau tanpa G-

CSF (lihat Evaluasi Anemia Terkait / Pengobatan Gejala Anemia dalam

algoritma). Pasien dengan sitogenetika normal, kurang dari 15% cincin sideroblas,

dan tingkat sEpo 500 mU / mL atau kurang dapat merespon Epo jika dosis yang

relatif tinggi diberikan.197,303,304 Dosis Epo yang diperlukan adalah 40.000

hingga 60.000 unit SC 1 hingga 2 kali seminggu . Darbepoetin alfa harus

diberikan secara subkutan dengan dosis 150 hingga 300 mcg setiap minggu.

Respon eritroid umumnya terjadi dalam 6 sampai 8 minggu pengobatan. 283.305-

307 Respon yang lebih cepat dapat diperoleh dengan dosis awal yang lebih tinggi.

Dosis Epo yang direkomendasikan di atas jauh lebih tinggi daripada dosis yang

diperlukan untuk mengobati penyebab anemia ginjal di mana respon sumsum

akan relatif normal. Namun, jika respons terjadi pada dosis yang lebih tinggi,

rekomendasinya adalah mencoba menurunkan ke dosis efektif terendah. Literatur

mendukung dosis harian atau dosis 2 hingga 3 kali per minggu.

Ketergantungan besi perlu diverifikasi sebelum memulai terapi Epo atau

darbepoetin. Jika tidak ada respons dengan agen ini saja, penambahan G-CSF

harus dipertimbangkan. Bukti menunjukkan bahwa G-CSF (dan, pada tingkat

lebih rendah, GM-CSF) memiliki aktivitas eritropoietic sinergis ketika digunakan

dalam kombinasi dan secara nyata meningkatkan tingkat respons eritroid karena

peningkatan kelangsungan hidup prekursor sel darah merah.243,304-306 Hal ini

sangat jelas untuk pasien dengan lebih dari atau sama dengan 15% sideroblas

cincin dalam sumsum (dan tingkat S po ≤ 500 mU / mL) karena tingkat respons

74
yang sangat rendah untuk Epo atau darbepoetin sendirian dalam subkelompok ini

sangat meningkat ketika dikombinasikan dengan G-CSF.243,306

Untuk efek sinergis eritroid, dosis yang relatif rendah dari G-CSF diperlukan

untuk membantu menormalkan jumlah neutrofil pada pasien neutropenik pada

awalnya atau untuk menggandakan jumlah neutrofil pada pasien yang awalnya

non-neutropenik. Untuk tujuan ini, rata-rata 1 hingga 2 mcg / kg SC G-CSF

diberikan baik setiap hari atau 1 hingga 2 kali per minggu.243,304-306 Deteksi

respons eritroid umumnya terjadi dalam 6 hingga 8 minggu pengobatan. Jika tidak

ada respons yang terjadi dalam jangka waktu ini, perawatan harus dianggap gagal

dan tidak dilanjutkan. Dalam kasus kegagalan pengobatan, seseorang harus

mengesampingkan dan mengobati toko besi yang kekurangan. Uji klinis atau

perawatan suportif juga merupakan pilihan pengobatan untuk pasien-pasien ini.

Sebuah model keputusan yang divalidasi telah dikembangkan untuk memprediksi

tanggapan erythroid untuk Epo plus G-CSF berdasarkan tingkat sEpo basal pasien

dan jumlah transfusi RBC sebelumnya. 306,308 Perawatan sitokin ini tidak

disarankan untuk pasien dengan kadar sEpo endogen lebih besar dari 500 mU /

mL. karena tingkat respons eritroid yang sangat rendah terhadap obat-obatan ini

pada populasi pasien ini.

Pada pasien yang tidak merespons selama 3 bulan atau yang memiliki respons

eritroid yang diikuti oleh hilangnya respons, lenalidomide dapat dikombinasikan

dengan ESA, dengan atau tanpa G-CSF. Jika tidak ada respon yang terlihat setelah

4 bulan, non-responden harus dipertimbangkan untuk IST (ATG, dengan atau

75
tanpa siklosporin) jika ada kemungkinan respon yang tinggi terhadap terapi

tersebut. Pada pasien dengan MDS risiko rendah, kandidat yang paling tepat

untuk IST meliputi: 1) pasien yang berusia 60 tahun atau lebih muda dengan

kurang dari atau sama dengan 5% ledakan sumsum; 2) pasien yang memiliki

sumsum hypocellular; 3) pasien dengan klon positif PNH; atau 4) pasien dengan

klon sel T sitotoksik mutan STAT-3.Atau, pengobatan dengan AzaC, decitabine,

atau lenalidomide harus dipertimbangkan untuk pasien yang diperkirakan

memiliki probabilitas buruk untuk merespon atau yang tidak menanggapi IST.

Sebuah studi prospektif fase II pasien MDS yang IPSS rendah atau int-1 dengan

anemia gejala dengan penyakit yang tidak diharapkan untuk merespon atau yang

gagal menanggapi Epo, menunjukkan bahwa AzaC ditoleransi dengan baik.309

Meskipun neutropenia dan trombositopenia merugikan peristiwa (47% dan 19%

pasien, masing-masing), toksisitas ini sementara. Toksisitas non hematologi

lainnya ringan. Perawatan AzaC efektif pada 60% pasien dalam penelitian. Pasien

tanpa respon terhadap agen hypomethylating atau lenalidomide dalam pengaturan

ini harus dipertimbangkan untuk partisipasi dalam uji klinis dengan agen lain

yang relevan, atau untuk HCT allogeneic (lihat Terapi untuk Pasien Berisiko

Tinggi).

Pasien anemia dengan kadar SEpo lebih dari 500 mU / mL harus dievaluasi untuk

menentukan apakah mereka akan menjadi kandidat yang baik untuk IST. Non-

responden untuk IST akan dipertimbangkan untuk pengobatan dengan AzaC,

decitabine, atau uji klinis. Pasien dengan tingkat SEpo lebih besar dari 500 mU /

76
mL yang memiliki probabilitas rendah untuk menanggapi IST harus

dipertimbangkan untuk pengobatan dengan AzaC, decitabine, atau lenalidomide.

Non-responden untuk perawatan ini dapat dipertimbangkan untuk uji klinis atau

untuk HCT allogeneic.

Pasien tanpa gejala anemia, yang memiliki cytopenia lain yang relevan secara

klinis (terutama trombositopenia yang berat secara klinis) atau peningkatan

ledakan sumsum tulang harus dipertimbangkan untuk pengobatan dengan AzaC,

decitabine, IST (jika ada kemungkinan besar untuk merespon agen ini), atau klinis

percobaan. Jika ada perkembangan penyakit atau tidak ada tanggapan, HCT

allogeneic dapat dipertimbangkan dalam memilih pasien MDS risiko rendah

(IPSS int-1, IPSS-R, dan WPSS intermediate patients) dengan cytopenias berat.

Agonis TPO juga dapat dipertimbangkan pada pasien-pasien ini.208.310

Meskipun pedoman ini menyediakan kerangka kerja untuk mengobati pasien

MDS, pemantauan yang cermat untuk pengembangan penyakit dan pertimbangan

preferensi pasien tetap menjadi faktor utama dalam keputusan dan waktu rejimen

pengobatan dimulai.

Terapi untuk Pasien Berisiko Tinggi (IPSS Intermediate-2, High; IPSS-R

Intermediate, High, Very High; atau WPSS High, Very High)

Perawatan untuk pasien berisiko tinggi tergantung pada apakah mereka mungkin

kandidat untuk terapi intensif (misalnya, HCT allogeneic, kemoterapi intensif).

Gambaran klinis yang relevan untuk penentuan ini termasuk usia pasien, status

penampilan, tidak adanya kondisi komorbiditas utama, status psikososial,

preferensi pasien, dan ketersediaan donor dan pengasuh yang sesuai. Pasien dapat

77
segera diambil untuk transplantasi atau terapi bridging dapat digunakan untuk

mengurangi ledakan sumsum ke tingkat yang dapat diterima sebelum

transplantasi. Preferensi pribadi pasien untuk jenis terapi membutuhkan

pertimbangan khusus. Apapun, perawatan suportif harus disediakan untuk semua

pasien.

Terapi Intensif

Transplantasi sel hematopoietik alogenik Untuk pasien yang merupakan kandidat

transplantasi, saudara yang cocok dengan HLA atau donor yang tidak terkait HLA

dapat dipertimbangkan. Hasil dengan donor sesuai HLA-cocok tidak membaik ke

tingkat yang sebanding dengan yang diperoleh dengan saudara-saudara yang

cocok HLA. Dengan meningkatnya penggunaan darah tali pusat atau donor terkait

HLA-haploidentik, HCT telah menjadi pilihan yang layak untuk banyak pasien.

Pengondisian dosis tinggi biasanya digunakan untuk pasien yang lebih muda,

sedangkan RIC untuk HCT umumnya merupakan strategi pada individu yang

lebih tua.

Untuk membantu pengambilan keputusan terapeutik mengenai waktu dan

pemilihan pasien MDS untuk HCT, sebuah penelitian membandingkan hasil

dengan HCT saudara kandung HLA yang cocok pada pasien MDS yang berusia

60 tahun atau lebih muda dari data di pasien MDS yang tidak diobati dari

IMRAW / IPSS database.312 Menggunakan analisis keputusan Markov,

penelitian ini menunjukkan bahwa pasien IPSS int-2 dan risiko tinggi yang

berusia 60 tahun atau lebih muda memiliki harapan hidup terpanjang jika

ditransplantasikan (dari HLA-identik saudara kandung) segera setelah diagnosis,

78
sedangkan pasien dengan IPSS berisiko rendah memiliki pandangan terbaik jika

HCT ditunda sampai MDS berkembang. Untuk pasien dalam kelompok int-1-

risiko, hanya ada sedikit keuntungan dalam harapan hidup jika HCT ditunda; Oleh

karena itu, keputusan harus dibuat secara individual (misalnya, tergantung pada

jumlah trombosit atau neutrofil) .312 Studi retrospektif mengevaluasi dampak

klasifikasi WHO dan WPSS pada hasil pasien yang menjalani HCT alogenik.146

Data menunjukkan bahwa pasien berisiko rendah (berdasarkan skor risiko WPSS)

melakukannya dengan sangat baik setelah HCT alogenik, dengan OS 5 tahun 80

% Dengan meningkatnya skor WPSS, kemungkinan kelangsungan hidup 5 tahun

setelah HCT menurun secara progresif menjadi 65% (risiko menengah), 40%

(risiko tinggi), dan 15% (risiko sangat tinggi) .

Berdasarkan data mengenai RIC untuk transplantasi dari dua penelitian313,314

dan dua ulasan komprehensif dari lapangan, 315.316 usia pasien dan status

penyakit umumnya mendikte jenis pengkondisian. Pasien yang lebih tua dari 55

atau 65 tahun, terutama jika mereka memiliki mieloblas sumsum kurang dari

10%, umumnya menerima RIC; jika jumlah ledakan tinggi, terapi debulking HCT

sering diberikan. Pasien yang lebih muda, terlepas dari beban ledakan sumsum,

paling sering menerima pengkondisian dosis tinggi. Variasi pada pendekatan ini

akan dipertimbangkan oleh dokter transplantasi individu berdasarkan fitur pasien

dan rejimen khusus yang digunakan di pusat itu. Beberapa rekomendasi umum

telah disajikan dalam ulasan artikel.

Ada data terbatas mengenai penggunaan HCT allogeneic pada orang dewasa yang

lebih tua dengan MDS; Namun, penelitian menunjukkan bahwa usia saja tidak

79
boleh menjadi faktor pengecualian untuk kelayakan. Dalam uji coba transplantasi

alogenik prospektif menggunakan nonmyeloablative conditioning, 372 pasien

antara usia 60 dan 75 tahun dengan keganasan hematologi (AML, MDS, leukemia

limfositik kronis, limfoma, dan multiple myeloma) terbukti tidak memiliki

hubungan antara usia dan tidak kambuh. mortalitas, OS, dan PFS.318 Penelitian

ini mendukung penggunaan komorbiditas dan status penyakit, bukan usia sendiri,

sebagai kriteria untuk menentukan kelayakan pasien untuk HCT allogeneic.

Penelitian retrospektif lainnya juga telah mengevaluasi kematian terkait

transplantasi pada pasien yang lebih tua dengan MDS yang menerima RIC untuk

transplantasi alogenik.319.320 Tidak ada peningkatan mortalitas yang terlihat

pada kedua penelitian. Dalam analisis retrospektif dari 514 pasien dengan MDS

de novo (usia 60-70 tahun), transplantasi alogenik RIC tidak terkait dengan

harapan hidup yang lebih baik untuk pasien dengan MDS IPSS rendah atau int-1

dibandingkan dengan terapi non-transplantasi lainnya. Namun, peningkatan

potensial dalam harapan hidup terlihat pada pasien dengan IPSS MDS int 2 atau

risiko tinggi. Hal ini diakui bahwa ada lebih sedikit data yang tersedia sehubungan

dengan pasien yang berusia 75 tahun atau lebih tua. Kemoterapi Intensif

Untuk pasien yang memenuhi syarat untuk terapi intensif tetapi tidak memiliki

sumber sel hematopoietik donor, atau untuk pasien dengan siapa jumlah ledakan

sumsum membutuhkan pengurangan, pertimbangan harus diberikan untuk

penggunaan kemoterapi induksi intensif.322 Meskipun tingkat respons dan daya

tahan lebih rendah daripada standar AML, perawatan ini (khususnya dalam uji

klinis dengan agen baru) dapat bermanfaat pada beberapa pasien. Untuk pasien

80
dengan donor sel hematopoietik potensial yang memerlukan pengurangan beban

tumor (yaitu, untuk mengurangi jumlah ledakan sumsum), pencapaian bahkan

sebagian remisi mungkin cukup untuk memungkinkan HCT.

Terapi Non-Intensif

Untuk pasien berisiko tinggi yang tidak memiliki donor transplantasi yang cocok

dan yang bukan kandidat untuk terapi intensif, penggunaan AzaC, decitabine, atau

uji klinis yang relevan harus dipertimbangkan. Data dari uji coba acak fase III

AzaC menunjukkan tingkat peningkatan trombosit besar secara signifikan dengan

AzaC dibandingkan dengan perawatan konvensional (33% vs.14%; P = .0003);

Namun, tingkat untuk perbaikan neutrofil yang besar adalah serupa antara AzaC

dan kelompok kontrol (19% vs 18%) .251 AzaC atau decitabine harus dilanjutkan

untuk setidaknya 6 siklus AzaC atau 4 siklus decitabine untuk menilai respon

terhadap agen-agen ini. . Untuk pasien yang menunjukkan manfaat klinis,

pengobatan dengan agen hypomethylating harus dilanjutkan sebagai terapi

pemeliharaan. Hasil dari percobaan fase III membandingkan decitabine ke BSC

pada pasien berisiko tinggi yang tidak memenuhi syarat untuk kemoterapi intensif

menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada PFS dan

mengurangi transformasi AML; perbaikan pada OS dan bebas AML juga terlihat,

meskipun mereka tidak mencapai signifikansi statistik. 253

Dua laporan dari percobaan fase III, internasional, multicenter, acak AZA-001

telah mengevaluasi AzaC dibandingkan dengan rejimen perawatan konvensional

(CCR) pada pasien dengan MDS risiko tinggi. Pasien yang diacak untuk

kelompok CCR menerima yang paling sesuai dari tiga opsi CCR yang ditentukan

81
oleh protokol, termasuk AzaC, kemoterapi intensif, atau BSC.323,324 OS

ditingkatkan dengan pengobatan AzaC dibandingkan dengan CCR (HR, 0,58;

95% CI, 0,43– 0,77; P <0,001), dan sejumlah besar pasien mencapai perbaikan

hematologi (49% vs 29%; P <.0001) .323 Laporan sebelumnya dari percobaan

yang sama menunjukkan peningkatan OS dan tolerabilitas pada pasien lanjut usia

(didefinisikan sebagai ≥75 tahun usia) dengan status kinerja yang baik.324 Perlu

dicatat bahwa, sampai saat ini, tidak ada kepala-ke - uji coba kepala telah

membandingkan AzaC dengan decitabine. Oleh karena itu, panel secara khusus

merekomendasikan AzaC (kategori 1) versus decitabine berdasarkan data dari

percobaan fase III yang menunjukkan kelangsungan hidup median superior

dengan AzaC dibandingkan dengan BSC.

Hanya Perawatan Pendukung

Untuk pasien dengan fitur klinis yang buruk atau perkembangan penyakit

meskipun terapi dan tidak adanya terapi anti-tumor spesifik yang wajar,

perawatan suportif yang memadai harus dipertahankan.

82
Ringkasan

Panduan NCCN didasarkan pada evaluasi ekstensif dari data berbasis risiko yang

ditinjau dan menunjukkan pendekatan saat ini untuk mengelola pasien dengan

MDS. Lima obat yang disetujui oleh FDA untuk mengobati subtipe spesifik MDS

termasuk lenalidomide untuk pasien dengan kelainan sitogenetik del (5q); AzaC

dan decitabine untuk merawat pasien yang berisiko tinggi atau tidak responsif;

dan deferasirox dan deferoxamine untuk chelation besi dalam pengobatan besi

yang berlebihan. Namun, sebagai proporsi substansial dari subset pasien MDS

kurang pengobatan yang efektif untuk cytopenias mereka atau untuk mengubah

sejarah penyakit alami, uji klinis dengan ini dan agen terapeutik baru lainnya,

bersama dengan perawatan suportif, tetap menjadi ciri manajemen penyakit.

Mengevaluasi peran sitokin thrombopoietik untuk pengelolaan trombositopenia di

MDS dan menentukan efek intervensi terapeutik pada kualitas hidup adalah isu-

isu penting yang perlu diselidiki. Kemajuan menuju peningkatan manajemen

MDS telah terjadi selama beberapa tahun terakhir dan lebih banyak kemajuan

diantisipasi dengan ini pedoman menyediakan kerangka kerja untuk koordinasi uji

klinis komparatif.

83