Konsensus Keguguran Berulang 2018 Rev8 PDF

KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG
!
!
Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI)
Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI)
2018
!
KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG KONTRIBUTOR
dr. Adi Setywan Prianto, SpOG(K) dr. Mulyanusa A. Ritonga, SpOG(K),

HIFERI Cabang Surabaya M.Kes
HIFERI Cabang Bandung
dr. Anom Suardika, SpOG(K)
HIFERI Cabang Bali dr. M. Y. Ardianta Widyanugraha, SpOG
Oleh: HIFERI Cabang Surabaya
Dr. dr. Abdurahman Laqif, SpOG(K)
Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K) HIFERI Cabang Surakarta Dr.dr. Pinda Hutajulu, SpOG(K)
HIFERI Cabang Pontianak
Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)
dr. Awan Nurtjahyo, SpOG(K)
dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K) HIFERI Cabang Palembang dr. Pande Made Dwijayasa, SpOG(K)
HIFERI Cabang Malang
dr. Arif Tunjungseto, SpOG
HIFERI Cabang Surabaya dr. Relly Y. Primariawan, SpOG(K)
HIFERI Cabang Surabaya
Hak Cipta ! 2018, pada Penerbit Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas dr. Botefilia, SpOG(K)
Indonesia (HIFERI) - Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI). HIFERI Cabang Jakarta Dr. dr. R. Muharam, SpOG(K)
HIFERI Cabang Jakarta
dr. Dedy Hendri, SpOG(K)
Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi dari buku ini dalam bentuk apapun
HIFERI Cabang Padang Dr. dr. Ruswana Anwar, SpOG(K), M.Kes
tanpa izin tertulis dari penerbit. HIFERI Cabang Bandung
dr. Dwi Haryadi, SpOG(K)
HIFERI Cabang Yogyakarta Dr. dr. Rajuddin, SpOG(K)
HIFERI Cabang Aceh
Dr. dr. Hermanus Suhartono, SpOG(K)
Cetakan ke-1: 2018 HIFERI Cabang Papua dr. Sutrisno, SpOG(K)
HIFERI Cabang Malang
dr. Hardyan Sauqi, SpOG(K)
HIFERI Cabang Banjarmasin dr. Salmon Charles, SpOG(K)
Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) –
dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG),
Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI).
SpOG(K) Dr.dr. Wiryawan Permadi, SpOG(K)
Departemen Obstetri dan Ginekologi, HIFERI Cabang Medan HIFERI Cabang Bandung
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo
Jl. Diponegoro no.71, 10430; Telp: 021-3928720 Fax: 021-3928719 dr. Jimmy Yanuar Annas, SpOG(K) Prof. Dr. dr. Erry Gumilar, SpOG(K)
E-mail: endorep@gmail.com HIFERI Cabang Surabaya HKFM Pusat
Prof. dr. John Rambulangi, SpOG(K)

ISBN:
HIFERI Cabang Makassar
dr. Kanadi Sumapraja, SpOG(K), MSc

dr. Linda M. Mamengko, SpOG(K)

HIFERI Cabang Manado
dr. Malvin Emeraldi, SpOG(K)

! Konsensus Keguguran Berulang !!!| i!!

! !
! !
! !
EDITOR UTAMA KATA PENGANTAR
Assalamualaikum wr wb
Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)
Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT karena atas berkah dan rahmatNya
Ketua HIFERI Pusat
buku konsensus Keguguran Berulang dapat diselesaikan.
EDITOR PEMBANTU
Buku ini dibuat sebagai salah satu kegiatan Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan
Fertilitas Indonesia (HIFERI) untuk membantu sejawat anggota POGI di seluruh
Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)
Indonesia memahami tata laksana terkini keguguran berulang. Buku konsensus yang
berisi teori praktis, rekomendasi diagnosis dan tata laksana berbasis bukti ini
diharapkan dapat menjadi pedoman bagi rekan sejawat dalam menangani kasus
dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K)
keguguran berulang secara tepat.
Tanpa adanya bantuan dari semua pihak yang tidak dapat kami sebut satu persatu,
dr. Amalia Shadrina
buku konsensus Keguguran Berulang tidak dapat terwujud. Buku ini masih memiliki
dr. Melisa Silvia
sejumlah kekurangan, karena itu kritik dan saran membangun dari semua pihak kami
dr. Ana Mariana
harapkan demi perbaikan ke depan.
Akhir kata, kami berharap buku konsensus Keguguran Berulang dapat memberi nilai
tambah ilmu pengetahuan dan teknologi praktis yang bermanfaat bagi para pembaca.
Hormat kami,
Ketua PB HIFERI
Dr.dr.Hendy Hendarto, SpOG(K)
ii |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| iii!!

!
!
!
DAFTAR ISI
KONTRIBUTOR ................................................................................................ i
KATA PENGANTAR ......................................................................................... iii
DAFTAR ISI ........................................................................................................ iv
DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... vii
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................................... 1
1.2 Tujuan ............................................................................................................. 3
1.2.1 Tujuan Umum .............................................................................................. 3
1.2.2 Tujuan Khusus ............................................................................................. 3
1.3 Sasaran ............................................................................................................ 3
1.4 Dokumen Terkait Lainnya .............................................................................. 4
BAB II METODOLOGI ..................................................................................... 5
BAB III DEFINISI DAN FAKTOR RISIKO KEGUGURAN 6
BERULANG .........................................................................................
3.1 Definisi ............................................................................................................ 6
3.2 Faktor Risiko ................................................................................................... 7
3.2.1 Usia .............................................................................................................. 7
3.2.2 Stress ............................................................................................................ 8
3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan ........................................................... 9
3.2.4 Endometritis Kronis ..................................................................................... 10
3.2.5 Merokok ....................................................................................................... 10
3.2.6 Obesitas ........................................................................................................ 11
3.2.7 Kafein ........................................................................................................... 12
3.2.8 Alkohol ......................................................................................................... 12
BAB IV DIAGNOSIS KEGUGURAN BERULANG ...................................... 14
4.1 Anamnesis ....................................................................................................... 14
4.2 Pemeriksaan .................................................................................................... 15
4.2.1 Skrining Faktor Genetik ............................................................................... 15
4.2.1.1 Analisis Genetik pada Jaringan Kehamilan .............................................. 15
4.2.1.2 Analisis Genetik Parental .......................................................................... 17
4.2.2 Skrining Trombofilia .................................................................................... 18
4.2.2.1 Trombofilia Herediter ............................................................................... 18
4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat ......................................................................... 19
4.2.3 Skrining Imunologi ...................................................................................... 20
4.2.3.1 Human Leukocyte Antigen (HLA) ............................................................. 20
4.2.3.2 Sitokin ....................................................................................................... 21
4.2.3.3 Antinuclear Antibodi (ANA) ...................................................................... 22
4.2.3.4 Sel Natural Killer (Sel NK) ...................................................................... 23
4.2.3.5 Tes Imunologi Lainnya ............................................................................. 23
4.2.4 Skrining Faktor Metabolik dan Endokrinologi ............................................ 24
4.2.4.1 Disfungsi Tiroid ........................................................................................ 24
4.2.4.1.1 Hipertiroid .............................................................................................. 24
4.2.4.1.2 Hipotiroid ............................................................................................... 24
4.2.4.1.3 Isolated Hypothyroxinaemia .................................................................. 25
4.2.4.1.4 Autoimun Tiroid .................................................................................... 25
4.2.4.2 Sindrom Ovarium Polikistik dan Gangguan Metabolisme Insulin ........... 26
4.2.4.2.1 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) .................................................... 26
4.2.4.2.2 Metabolisme Insulin ............................................................................... 26
iv |!! Konsensus Keguguran Berulang !

! !
! !
! !
4.2.4.3 Prolaktin .................................................................................................... 27 5.1.3.4.1 Bromokriptin .......................................................................................... 52
4.2.4.4 Cadangan Ovarium ................................................................................... 28 5.1.3.4.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 52
4.2.4.5 Insufisiensi Fase Luteal ............................................................................. 29 5.1.3.4.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 53
4.2.4.6 Androgen ................................................................................................... 29 5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D ............................................................................. 54
4.2.4.7 Vitamin D .................................................................................................. 30 5.1.3.5.1 Cara Kerja .............................................................................................. 54
4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH) ........................................................................ 31 5.1.3.5.2 Efektivitas .............................................................................................. 54
4.2.4.9 Hiperhomosisteinemia .............................................................................. 31 5.1.4 Infeksi ........................................................................................................... 55
4.2.5 Skrining Kelainan Anatomi ......................................................................... 32 5.1.5 Faktor Kelainan Anatomi ............................................................................. 56
4.2.5.1 Kelainan Uterus Kongenital ...................................................................... 32 5.1.5.1 Kelainan Uterus Kongenital ...................................................................... 56
4.2.5.2 Kelainan Uterus yang Didapat .................................................................. 33 5.1.5.2 Kelainan Intrauterin yang Didapat ............................................................ 58
BAB V TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG ............................... 35 5.1.5.2.1 Polip Endometrium ................................................................................ 58
5.1 Tata Laksana Keguguran Berulang Berdasarkan Etiologi .............................. 35 5.1.5.2.2 Fibroid .................................................................................................... 58
5.1.1 Faktor Genetik .............................................................................................. 35 5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome) ........................................... 59
5.1.1.1 Konseling Genetik ..................................................................................... 35 5.1.5.3 Inkompetensi Serviks ................................................................................ 60
5.1.1.2 Skrining Prenatal ....................................................................................... 35 5.2 Tata Laksana Keguguran Berulang Idiopatik ................................................. 61
5.1.2 Trombofilia .................................................................................................. 36 5.2.1 Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) .................................................... 61
5.1.2.1 Trombofilia Herediter ............................................................................... 36 5.2.2 Intravenous Immumoglobulin (IVIg) ........................................................... 62
5.1.2.1.1 Antikoagulan .......................................................................................... 36 5.2.3 Prednison ...................................................................................................... 62
5.1.2.1.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 36 5.2.4 Antikoagulan ................................................................................................ 63
5.1.2.1.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 37 5.2.5 Asam Folat ................................................................................................... 64
5.1.2.2 Antiphospholipid Syndrome (APS) ............................................................ 38 5.2.6 Progesteron ................................................................................................... 64
5.1.2.2.1 Antikoagulan .......................................................................................... 38 5.2.7 Endometrial Scratching ............................................................................... 65
5.1.2.2.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 38 DAFTAR REKOMENDASI .............................................................................. 67
5.1.2.2.1.2 Pemilihan Antikoagulan ...................................................................... 38 ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG ................. 77
5.1.2.2.1.3 Efektivitas ........................................................................................... 39 DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 78
5.1.2.2.2 Steroid .................................................................................................... 40
5.1.2.2.2.1 Efektivitas ........................................................................................... 40
5.1.2.2.3 Intravenous Immunoglobulin (IVIg) ...................................................... 41
5.1.2.2.3.1 Cara Kerja ........................................................................................... 41
5.1.2.2.3.2 Efektivitas ........................................................................................... 42
5.1.3 Faktor Gangguan Metabolik / Endokrinologi .............................................. 43
5.1.3.1 Gangguan Tiroid ....................................................................................... 43
5.1.3.1.1 Levotiroksin ........................................................................................... 43
5.1.3.1.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 43
5.1.3.1.1.2 Efektivitas pada Overt Hypothyroidism .............................................. 44
5.1.3.1.1.3 Efektivitas pada Hipotiroidisme Subklinis ......................................... 45
5.1.3.1.1.4 Efektivitas pada Autoimun Tiroid ....................................................... 46
5.1.3.2 Insufisiensi Fase Luteal ............................................................................. 47
5.1.3.2.1 Progesteron ............................................................................................. 47
5.1.3.2.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 47
5.1.3.2.1.2 Pemilihan Jenis Progesteron ............................................................... 47
5.1.3.2.1.3 Efektivitas ........................................................................................... 48
5.1.3.2.2 Human Chorionic Gonadotrophin (hCG) .............................................. 50
5.1.3.2.2.1 Cara Kerja ........................................................................................... 50
5.1.3.2.2.2 Efektifitas ............................................................................................ 50
5.1.3.3 Resistensi Insulin ...................................................................................... 51
5.1.3.3.1 Metformin .............................................................................................. 51
5.1.3.3.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 51
5.1.3.3.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 51
5.1.3.4 Hiperprolaktinemia ................................................................................... 52
Konsensus Keguguran Berulang !!!| v!! vi |!! Konsensus Keguguran Berulang !

! !
! !
! !
DAFTAR SINGKATAN TPO : Tiroid Peroksidase
TPOAb : Tiroid Peroksidase Antibodies
tTG : Tissue Transglutaminase
ACA : Anti Cardiolipin Antibody
TSH : Thyroid Stimulating Hormone
ANA : Antinuclear Antibodies
T3 : Triiodothyronine
aPL : Antiphospholipid Antibodies
T4 : Thyroxine
Array-CGH : Array–based Comparative Genomic Hybridization
UFH : Unfractionated Heparin
APS : Antiphospholipid Syndrome
USG : Ultrasound Sonography
ASRM : American Society for Reproductive Medicine
VTE : Venous Thromboembolism
CSF : Colony Stimulating Factor
ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology
FcgRIIB : Fcg-Receptors IIB
FISH : Fluorescence In Situ Hybridization
FSH : Follicle-Stimulating Hormone
hCG : Human Chorionic Gonadotrophin
HLA : Human Leukocyte Antigen
HSG : Hysterosalpingography
HOMA-IR : Homeostatic Model Assessment – Insulin Resistance
IMT : Indeks Massa Tubuh
IVIg : Intravenous Immunoglobulin
LA : Lupus Anticoagulant
LAP-I : Lupus Activity Index-Pregnancy
LIT : Lymphocyte Immunization Therapy
LMWH : Low Molecular Weight Heparin
LT : Luteinizing hormone
MRI : Magnetic Resonance Imaging
NSAID : Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug
NTD : Neural Tube Defect
OHSS : Ovarian Hyperstimulation Syndrome
OR : Odds Ratio
PGD : Preimplantation Genetic Diagnosis
PGT-M : Preimplantation Genetic Testing for Monogenic
PGT-SR : Preimplantation Genetic Testing for Monogenic Chromosomal
Structural Rearrangements
PIBF : Progesterone-Induced Blocking Factor
RCOG : Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
RCT : Randomised Controlled Trial
RR : Relative Risk
Sel NK : Sel Natural Killer
SHG : Sonohysterography
SLE : Systemic Lupus Erythematosus
SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik
TBG : Thyroxine Binding Globulin
TNF-! : Tumor Necrosis Factor !
Konsensus Keguguran Berulang !!!| vii!! viii |!! Konsensus Keguguran Berulang !
!
!
!
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Kehamilan dipandang sebagai hal yang membahagiakan oleh setiap pasangan,
sehingga terjadinya keguguran merupakan suatu pengalaman yang sangat tidak
menyenangkan. Terlebih lagi bila peristiwa tersebut terjadi berulang kali. Keguguran
berulang merupakan suatu kondisi yang rumit dalam bidang reproduksi, karena
kausanya yang jarang diketahui dan masih minimnya penelitian berbasis bukti. Istilah
keguguran umumnya digunakan untuk menggambarkan suatu kejadian kegagalan
kehamilan yang ditandai dengan kematian janin dan dapat disertai ekspulsi dari janin
atau embrio tersebut, sebelum hasil konsepsi mencapai tahap yang viabel. European
Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) mendefinisikan keguguran
berulang sebagai kejadian keguguran sebanyak dua kali atau lebih sebelum usia
kehamilan 24 minggu. Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG)
mendefinisikan keguguran berulang sebagai kejadian keguguran sebanyak tiga kali
atau lebih berturut-turut sebelum usia kehamilan 24 minggu, sementara American
Society for Reproductive Medicine (ASRM) mendefinisikan keguguran berulang
sebagai dua kejadian keguguran sebelumnya. Perbedaan ini mempengaruhi insidensi
dan prevalensi keguguran berulang di negara-negara yang menggunakan pedoman
yang berbeda.1,2,3
Data registrasi dari Skotlandia menunjukkan prevalensi keguguran sebesar 5%. Data
ini didasarkan pada keguguran klinis, setelah tidak adanya periode menstruasi, atau
tes kehamilan yang positif, dan tidak termasuk keguguran pada kehamilan biokimia.
Studi oleh Nybo dkk (2000) menunjukkan prevalensi keguguran yang lebih tinggi,
yakni sekitar 10-15%.4,5 Ford dkk (2009) melaporkan prevalensi keguguran berulang
didapatkan sebesar 1-2%, ketika didefinisikan sebagai tiga keguguran berturut-turut
sebelum 20 minggu dari periode menstruasi terakhir.6 Sementara studi oleh Larsen
dkk (2013) mendapatkan prevalensi sebesar 0.8-1.4% jika hanya keguguran klinis
(dikonfirmasi dengan ultrasound dan / atau pemeriksaan histologi); sedangkan bila
ditambahkan dengan keguguran biokimia, maka prevalensinya meningkat menjadi 2-
3%.7 Prevalensi keguguran berulang yang tepat sangat sulit diperkirakan, karena
Konsensus Keguguran Berulang !!!| 1!!

! !
! !
! !
kedua angka dalam numerator (wanita yang telah mengalami keguguran berulang) parameter tunggal, namun berdasarkan karakteristik dan faktor risiko masing-masing
dan denominator (wanita yang memiliki risiko keguguran berulang, semua wanita pasangan, seperti riwayat keguguran sebelumnya, riwayat penyakit dahulu, usia ibu,
pada usia subur, atau semua wanita yang mencoba untuk hamil) sulit didapat. Sebuah serta faktor emosional yang mempengaruhi pasangan. Faktor - faktor tersebut sangat
studi retrospektif pada dokter wanita yang melaporkan tentang kehamilan mereka penting bagi klinisi dalam merencanakan pendekatan diagnosis dan terapi.14
sebelumnya, didapatkan sebesar 0.8% pernah mengalami keguguran berulang di
antara mereka yang telah hamil " 3 kali. Dalam studi lain, dilaporkan 1.4% wanita Kemampuan diagnosis serta tata laksana keguguran berulang merupakan kebutuhan
dengan kehamilan " 2 kali sebelumnya telah mengalami keguguran berulang dan yang perlu diperhatikan dalam bidang endokrinologi reproduksi. Melalui buku ini
dalam studi berbasis kuesioner di Denmark, didapatkan sebesar 0.8% pernah diharapkan mampu menambah wawasan dan keahlian untuk mendiagnosis dan
mengalami keguguran berulang di antara wanita dengan kehamilan " 2 kali. Semua menatalaksana keguguran berulang pada pasien berdasarkan faktor risiko dan etiologi
studi diatas didefinisikan dalam populasi denominator, sehingga ditemukan bahwa yang mendasarinya sehingga dapat digunakan sebagai kebijakan atau pedoman di
prevalensi keguguran berulang berkisar 0.8-1.4% di antara wanita dengan kehamilan Indonesia yang kemudian dapat menurunkan angka kejadian keguguran berulang
" 2 kali.4,8,9 melalui terapi yang tepat.
Insidensi keguguran spontan berdasarkan data yang dikumpulkan di rumah sakit 1.2 Tujuan
umumnya berkisar antara 15-20%, sebesar 2% pada mereka yang 2 kali berturut-turut 1.2.1 Tujuan Umum
dan 0.4-1% pada yang 3 kali berurutan. Sebanyak 12-15% dari kejadian tersebut Tujuan pedoman ini adalah untuk memberikan panduan bagi para klinisi untuk
disadari, namun bila dihitung secara keseluruhan, termasuk keguguran yang tidak menangani kasus keguguran berulang
disadari mencapai 2-4 kali lipat dari angka di atas. Namun angka insidensi keguguran
sebenarnya diperkirakan dapat lebih tinggi lagi di masyarakat. Hal ini disebabkan 1.2.2 Tujuan Khusus
karena tidak adanya kewajiban untuk melaporkan setiap kejadian keguguran pada a. Membuat rekomendasi berdasarkan bukti ilmiah (scientific evidence) untuk
pihak yang berwenang. Kejadian keguguran mayoritas terjadi pada usia kehamilan membantu para klinisi untuk memberikan informasi yang paling up-to-date
kurang dari 12 minggu. Apabila angka insidensi keguguran spontan adalah berkisar dalam melakukan diagnosis, evaluasi dan tata laksana keguguran berulang.
antara 15-20%, maka berdasarkan perhitungan probabilitas angka insidensi keguguran b. Memberi rekomendasi bagi rumah sakit / penentu kebijakan untuk penyusunan
berulang diperkirakan akan dialami oleh 0.3-0.4% pasangan. Namun pada faktanya protokol setempat berdasarkan pada konsensus ini.
angka insidensi keguguran berulang ternyata lebih tinggi, yaitu antara 1-2% pasangan. c. Menjadi panduan dalam penanganan kasus keguguran berulang di rumah sakit
Hal ini menunjukkan bahwa kejadian keguguran berulang memiliki suatu kelainan maupun pusat layanan primer.
spesifik yang mendasarinya dan bukan disebabkan oleh karena terjadi secara
kebetulan. Hal ini menjelaskan mengapa terdapat angka insidensi yang lebih tinggi 1.3 Sasaran
10,11,12
pada keguguran berulang 2 kali atau lebih. Semua tenaga kesehatan yang terlibat dalam penanganan kasus keguguran berulang
termasuk dokter spesialis, dokter umum, bidan dan perawat. Panduan ini juga
De la Rochebrochard dkk (2002) dalam studinya melaporkan bahwa risiko keguguran diharapkan dapat diterapkan di rumah sakit maupun di pusat layanan primer, pembuat
paling tinggi di antara pasangan dimana wanita berusia " 35 tahun dan pria berusia 40 kebijakan di lingkungan rumah sakit, institusi pendidikan, serta kelompok profesi
tahun.13 Prognosis pada pasangan dengan keguguran berulang tidak ditentukan oleh terkait.
2 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 3!!

! !
! !
! !
1.4 Dokumen Terkait Lainnya BAB II
• Guideline of The European Society of Human Reproduction and Embryology METODOLOGI
(ESHRE) 2017: Recurrent Pregnancy Loss
• Recurrent Pregnancy Loss : Evidence-Based Evaluation, Diagnosis and Penelusuran bukti sekunder berupa uji klinis, meta-analisis, Randomised Controlled
Treatment. 2016 Trial (RCT), tinjauan sistematik, ataupun pedoman berbasis bukti sistematik
• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine dilakukan dengan memakai kata kunci “Recurrent Pregnancy Loss” pada judul artikel
(ASRM) 2013. Definitions of Infertility and Recurrent Pregnancy Loss pada situs Cochrane Systematic Database Review. Penelusuran bukti primer
• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine dilakukan dengan mesin pencari Pubmed. Pencarian dengan menggunakan kata kunci
(ASRM) 2012. Evaluation and Treatment of Recurrent Pregnancy Loss: A seperti yang disebutkan di atas dengan batasan publikasi kurun waktu 10 tahun dan
Committee Opinion. publikasi bahasa inggris.
• Guideline of Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG)

2011. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First- A. Penilaian – Telaah Kritis Pustaka
Trimester and Second-Trimester Miscarriage. Setiap bukti yang diperoleh telah dilakukan telaah kritis oleh pakar dalam
bidang Ilmu Obstetri dan Ginekologi.
B. Peringkat Bukti (Hierarchy of Evidence)

Level of Evidence ditentukan berdasarkan klasifikasi yang dikeluarkan oleh
Oxford Center for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence yang
dimodifikasi untuk keperluan praktis, sehingga peringkat bukti adalah sebagai
berikut:
IA : meta-analisis, uji klinis
IB : uji klinis yang besar dengan validitas yang baik
IC : all or none
II : uji klinis tidak terandomisasi
III : studi observasional (kohort, kasus kontrol)
IV : konsensus dan pendapat ahli
C. Derajat Rekomendasi
Berdasarkan peringkat bukti, rekomendasi / simpulan dibuat sebagai berikut:
1) Rekomendasi A bila berdasar pada bukti level IA atau IB
2) Rekomendasi B bila berdasar pada bukti level IC atau II
3) Rekomendasi C bila berdasar pada bukti level III atau IV

! !
! !
! !
BAB III
DEFINISI DAN FAKTOR RISIKO KEGUGURAN BERULANG 3.2 Faktor Risiko
Sejumlah paparan lingkungan dan gaya hidup diperkirakan sebagai faktor risiko pada
3.1 Definisi keguguran berulang. Maka, modifikasi terhadap kedua hal tersebut diharapkan dapat
Keguguran merupakan suatu pengeluaran hasil konsepsi sebelum janin mampu untuk mengurangi peluang terjadinya keguguran. Pada bagian ini akan dibahas mengenai
bertahan hidup di luar kandungan.4 Pada setiap negara terdapat perbedaan batas waktu beberapa faktor risiko pada keguguran berulang.4
hingga janin dikatakan viabel, atau mampu bertahan hidup di luar kandungan.
Berdasarkan rekomendasi ESHRE serta RCOG batas waktu dinyatakan pada usia 3.2.1 Usia
gestasi 24 minggu.4 Namun menurut pendapat para ahli di Indonesia, janin dianggap Pada studi prospektif oleh Nybo dkk (2000) mengenai hubungan antara usia ibu
viabel pada usia gestasi diatas 20 minggu. Sehingga terminologi keguguran digunakan dengan risiko keguguran secara berturut didapatkan: 12-19 tahun (13%), 20-24 tahun
15
sejak awal terjadinya konsepsi hingga usia gestasi 20 minggu. (11%), 25-29 tahun (12%), 30-34 tahun (15%), 35-39 tahun (25%) 40-44 tahun,
(51%) dan " 45 tahun (93%). Terlihat bahwa risiko keguguran meningkat paling
Sebanyak 10-20% keguguran terjadi pada trimester pertama atau hingga usia gestasi signifikan pada usia 35 tahun. Studi lainnya mengatakan bahwa peningkatan usia
12 mingggu yang disebut dengan early miscarriage. Sedangkan 1–2% keguguran pada wanita (terutama diatas 35 tahun) berhubungan dengan risiko subfertilitas,
terjadi pada usia gestasi 13-20 minggu yang kemudian dikenal dengan istilah late anomali janin, kematian janin, dan komplikasi obstetri.5,17 (Level of Evidence III)
miscarriage.2,3,16 Keguguran berulang (recurrent miscarriage) menurut Himpunan
Endokrinologi-Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) didefinisikan apabila Studi oleh Habbema dkk (2015) mengatakan bahwa pada pasangan yang ingin
kejadian keguguran yang terjadi paling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut- memiliki anak, maka wanita harus mulai mencoba untuk hamil ketika berusia 31
turut pada usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan / atau berat janin kurang dari tahun atau lebih muda sehingga memiliki kesempatan setidaknya 90% untuk memiliki
500 gram. Sejumlah terminologi umum digunakan terkait kondisi keguguran berulang dua anak. Jika IVF bukan menjadi pilihan, maka usia wanita harus tidak lebih dari 27
berdasarkan prognosisnya. Keguguran berulang primer menjelaskan kondisi apabila tahun. Sementara jika ingin memiliki keluarga dengan satu anak, maka harus mulai
2,4
tidak terdapat riwayat bayi lahir hidup pada kehamilan sebelumnya. Sementara mencoba untuk hamil sebelum usia 32, atau pada usia 35 tahun jika IVF adalah
keguguran berulang sekunder merupakan kejadian keguguran dengan terdapat riwayat pilihan.18 (Level of Evidence III)
2,4
minimal 1 bayi lahir hidup sebelumnya. Sedangkan keguguran berulang tersier
dinyatakan pada keguguran berulang yang terjadi pada riwayat kehamilan normal Berdasarkan 2 studi kohort oleh Cauchi dkk (1991) pada 284 wanita didapatkan
2
sebelumnya. Keguguran berulang tersier memiliki prognosis terburuk, sedangkan bahwa usia wanita yang kurang dari 30 tahun berkorelasi secara signifikan dengan
prognosis paling baik terdapat pada keguguran berulang sekunder.4 tingkat keberhasilan pada kehamilan, sementara pada usia diatas 30 tahun merupakan
faktor risiko terjadinya keguguran berulang.19 Sebuah studi kohort deskriptif yang
Rekomendasi dilakukan selama 5 tahun terhadap 987 pasangan dengan keguguran berulang
Keguguran berulang (recurrent miscarriage) didefinisikan apabila kejadian ditemukan adanya penurunan yang signifikan pada peluang kelahiran hidup seiring
keguguran yang terjadi paling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut-turut pada bertambahnya usia pada wanita. Studi kohort lainnya untuk mengetahui faktor-faktor
usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan / atau berat janin kurang dari 500 gram terkait keguguran pada 696 wanita dengan riwayat keguguran berulang, didapatkan
(Rekomendasi C) bahwa pada wanita berusia " 35 tahun memiliki dua kali lipat risiko keguguran

! !
! !
! !
dibandingkan dengan wanita berusia < 35 tahun (OR 1.99; 95% CI 1.45-2.73). Selain Studi oleh Nepomnaschy dkk (2006) pada 22 kehamilan menunjukkan adanya
itu, studi oleh Sharma dkk (2015) menemukan adanya peningkatan risiko kejadian hubungan antara stres selama kehamilan dengan kejadian keguguran (p < 0.05),
keguguran berulang terkait bertambahnya usia pada pria.4,20,21 (Level of Evidence III) dimana hal ini dilihat berdasarkan kadar kortisol yang lebih tinggi selama
kehamilan.23 Sementara studi oleh Plana-Ripoll dkk (2016) menunjukkan bahwa
Wanita berusia di atas 40 tahun memiliki risiko keguguran berulang yang lebih tinggi stress tidak terbukti sebagai faktor yang menyebabkan terjadinya keguguran.24
dan memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia (Level of Evidence III)
lebih muda. Pada pasangan yang didiagnosis dengan keguguran berulang, usia
merupakan faktor risiko penting karena dapat mempengaruhi prosedur diagnostik dan Secara keseluruhan, beberapa studi menunjukkan bahwa ada hubungan antara stress
pengambilan keputusan terkait pilihan terapi.4 (Level of Evidence IV) dan keguguran, namun tidak memberikan informasi apakah stress tersebut merupakan
hasil dari keguguran berulang, atau apakah stress dapat menjadi faktor penyebab
Rekomendasi keguguran berulang berikutnya.4 (Level of Evidence IV)
Risiko keguguran didapatkan paling rendah pada wanita berusia 20-35 tahun
(Rekomendasi C) Rekomendasi
Risiko keguguran meningkat dengan cepat setelah usia 40 tahun disertai dengan Stress berhubungan dengan keguguran berulang, namun tidak ada bukti yang
prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia lebih muda menunjukkan bahwa stress merupakan penyebab langsung pada keguguran
(Rekomendasi C) (Rekomendasi C)
3.2.2 Stres 3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa stress selama kehamilan berhubungan Studi oleh Ajayi dkk (2012) mendapatkan kadar serum zinc, tembaga, dan vitamin E
dengan peningkatan risiko terhadap luaran kehamilan. Namun, saat ini belum ada yang secara signifikan lebih rendah (p < 0.05) dan kadar serum selenium, timbal, dan
studi yang menunjukkan secara jelas adanya hubungan antara stress terhadap risiko cadmium secara signifikan lebih tinggi (p < 0.05) pada 35 wanita dengan keguguran
keguguran ataupun keguguran berulang. Dalam studi kasus kontrol pada 301 wanita berulang dibandingkan dengan 34 kontrol. Hal ini dapat menunjukkan bahwa paparan
dengan keguguran berulang dan 1813 wanita tanpa keguguran berulang, ditemukan logam berat (cadminium dan timbal) dan kurangnya mikronutrien (zinc, tembaga, dan
bahwa tingkat stress yang tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (41.2%) vitamin E) dapat menyebabkan keguguran pada wanita dengan riwayat keguguran
dibandingkan dengan kontrol (23.2%). Selain itu, depresi tingkat sedang hingga berat berulang.25 Pada studi yang lain oleh Pathak dkk (2010) didapatkan adanya hubungan
didapatkan 5 kali lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang.22 antara kadar pestisida organoklorin yang tinggi dengan kejadian keguguran
(Level of Evidence III) berulang.26 (Level of Evidence III)
Studi oleh Guirguis dkk mendapatkan adanya peningkatan risiko keguguran pada
pekerja wanita yang terpapar gas anestesi di ruang operasi dan pemulihan (n = 8032)
dibandingkan dengan pekerja wanita yang tidak terpapar (n = 2525) (OR 1.98; 95%
CI 1.53 - 2.56, p < 0.05).27 (Level of Evidence III)

! !
! !
! !
Rekomendasi didapatkan risiko keguguran yang lebih tinggi pada paparan dengan durasi " 1 jam /
Pekerjaan dan paparan lingkungan (logam berat, pestisida, defisiensi mikronutrien) hari dibandingkan dengan durasi < 1 jam / hari (OR 4.75; 95% CI 3.23 – 6.99 vs OR
berhubungan dengan peningkatan risiko keguguran pada wanita dengan keguguran 2.30; 95% CI 1.50 - 3.52).31 (Level of Evidence III)
berulang (Rekomendasi C)
Rekomendasi
3.2.4 Endometritis Kronis Merokok berdampak negatif terhadap peluang kelahiran hidup. Maka, bagi wanita
Endometritis kronis ditandai dengan adanya infiltrasi sel plasma di endometrium yang yang merokok selama kehamilan direkomendasikan untuk berhenti merokok
berhubungan dengan berbagai organisme patogen. Terdapat beberapa studi yang (Rekomendasi C)
menunjukkan prevalensi endometritis kronis sebesar 7-58% pada wanita dengan
keguguran berulang. Namun, tidak ada studi yang membandingkan endometritis pada 3.2.6 Obesitas
wanita dengan keguguran berulang dengan kontrol ataupun studi yang membahas Obesitas memiliki dampak yang signifikan terhadap kesehatan reproduksi wanita.32,33
mengenai nilai prediktif untuk tes positif pada endometritis. Oleh karena itu, Studi meta-analisis menunjukkan peningkatan indeks massa tubuh (IMT)
diperlukan studi lebih lanjut, termasuk studi observasional prospektif dan RCT berhubungan dengan subfertilitas, luaran yang buruk pada terapi fertilitas, dan
sebelum merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan keguguran.34 Pada tinjauan sistematis oleh Boots dkk (2011) yang mengevaluasi
endometritis.28,29 (Level of Evidence III) obesitas sebagai faktor risiko terhadap keguguran berulang pada 1644 wanita obesitas
dan 3288 kontrol didapatkan prevalensi keguguran berulang yang lebih tinggi pada
Rekomendasi wanita obesitas dibandingkan dengan wanita dengan IMT normal (0.4% vs 0.1%; OR
Meskipun studi menunjukkan prevalensi endometritis kronis pada wanita dengan 3.51; 95% CI 1.03 – 12.01).35 (Level of Evidence 1A)
keguguran berulang. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut sebelum
merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan endometritis Misra dkk (2009) mengatakan bahwa etnisitas berhubungan dengan risiko terhadap
(Rekomendasi C) kesehatan yang ditimbulkan oleh obesitas, sehingga IMT kurang dari 27 kg/m2 lebih
direkomendasikan daripada IMT 30 kg/m2 untuk populasi Asia.36 Sementara IMT
3.2.5 Merokok yang direkomendasikan oleh ESHRE adalah 20-25 kg/m2 4 (Level of Evidence IV)
Merokok sangat berhubungan dengan komplikasi kehamilan dan luaran neonatal,
termasuk kehamilan ektopik, kematian janin, plasenta previa, kelahiran prematur, Pada studi kasus-kontrol yang besar menunjukkan bahwa berat badan kurang (IMT <
berat badan lahir rendah, dan anomali kongenital. Studi oleh Winter dkk (2002) pada 18.5 kg/m2) secara signifikan berhubungan dengan keguguran trimester pertama (OR
1196 kehamilan didapatkan adanya hubungan antara merokok selama kehamilan 1.72; 95% CI 1.17-2.53).37 Studi oleh Bellver dkk (2003) menunjukkan bahwa
dengan peningkatan yang signifikan terhadap risiko keguguran (OR 2.00; 95% CI didapatkan tingkat keguguran yang lebih tinggi pada wanita dengan IMT < 20 kg/m2
1.27 – 3.15).30 (Level of Evidence III) (18.2%) dibandingkan dengan wanita dengan IMT normal.38 (Level of Evidence III)
Pada sebuah studi retrospektif didapatkan peningkatan risiko keguguran yang

signifikan pada kelompok wanita hamil yang terpapar asap rokok (perokok pasif)
dibandingkan dengan kontrol (bebas asap rokok). Berdasarkan durasi paparan,

! !
! !
! !
Rekomendasi batas antara 2-4 kali mengkonsumsi alkohol per minggu.42,43 Peningkatan risiko
Wanita dengan obesitas (IMT > 30 kg/m2) secara signifikan meningkatkan komplikasi terhadap keguguran ditemukan pada wanita hamil yang mengkonsumsi alkohol secara
pada kehamilan, menurunkan peluang kelahiran hidup, dan berdampak negatif teratur (minimal seminggu sekali) (OR 1.46; 95%CI 1.16-1.85) dan pada kelompok
terhadap kesehatan secara umum (Rekomendasi A) yang mengkonsumsi lebih dari 14 unit alkohol per minggu (OR 1.64; 95%CI 1.09-
2
Wanita dengan berat badan kurang (IMT <18.5 kg/m ) secara signifikan memiliki 2.47) dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak mengkonsumsi alkohol
risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya keguguran, terutama pada keguguran sama sekali.37 Suatu studi potong lintang membuktikan bahwa mengkonsumsi alkohol
trimester pertama (Rekomendasi C) lebih dari lima kali per minggu berhubungan dengan penurunan jumlah sperma dan
Direkomendasikan mempertahankan IMT dalam rentang 20-25 kg/m 2 potensi reproduksi.44 (Level of Evidence III)
(Rekomendasi C)
Rekomendasi
3.2.7 Kafein Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan faktor risiko keguguran dan terbukti
Studi observasional telah melaporkan adanya hubungan antara asupan kafein dengan menimbulkan gangguan pada kehamilan dan janin (Fetal Alcohol Syndrome)
risiko keguguran. 39
Hal ini juga dibuktikan melalui studi kasus-kontrol retrospektif (Rekomendasi C)
oleh Stefanidou dkk (2011) yang menunjukkan adanya hubungan linier antara jumlah Pasangan dengan keguguran berulang disarankan untuk membatasi konsumsi alkohol
asupan kafein harian dengan risiko keguguran berulang. Didapatkan OR keguguran (Rekomendasi C)
berulang pada wanita dengan asupan kafein yang sedang (150-300 mg/hari) atau
tinggi (>300 mg/hari) selama periode perikonsepsi dan awal kehamilan dibandingkan
dengan wanita dengan asupan kafein yang ringan (<150 mg/hari) adalah 3.045 ( 95%
CI 1.23-7.28) dan 16.016 (95% CI 6.54-39.61).40 (Level of Evidence III)
CYP1A2 merupakan enzim yang berperan pada metabolisme kafein. Pada studi ini
dilaporkan adanya peningkatan risiko keguguran berulang secara signifikan pada
wanita yang memiliki alel CYP1A2*1F homozigot dengan terhadap asupan kafein
harian.41 (Level of Evidence III)
Rekomendasi
Terdapat hubungan linier antara jumlah asupan kafein harian dengan risiko keguguran
3.2.8 Alkohol
Alkohol memiliki dampak negatif yang nyata terhadap kehamilan dan janin (Fetal
Alcohol Syndrome). Sebagian besar studi telah menunjukkan bahwa mengkonsumsi
alkohol selama kehamilan akan meningkatkan risiko keguguran, dengan ambang

! !
! !
! !
BAB IV dapat dilakukan pada pasien dengan keguguran berulang meskipun tidak disarankan
DIAGNOSIS KEGUGURAN BERULANG untuk semua pasangan, hanya relevan pada pasangan keguguran berulang tertentu
saja, misalnya: (a) Uji prolaktin pada wanita dengan gejala klinis hiperprolaktinemia
4.1 Anamnesis (oligo-amenore); (b) Penentuan klasifikasi HLA II pada wanita dengan keguguran
Anamnesis memiliki peranan penting dalam alur tata laksana keguguran berulang. Hal berulang sekunder setelah kelahiran anak laki-laki.45; dan (c) Penilaian fragmentasi
yang ditanyakan dalam anamnesis pada kejadian keguguran berulang terkait faktor DNA sperma, dimana bisa lebih relevan pada laki-laki dengan gaya hidup yang tidak
resiko dan prognosis. Konsep dari penyebab kejadian keguguran berulang dapat sehat (merokok, alkohol, olahraga yang berlebihan, dan berat badan yang tidak
diakibatkan oleh faktor yang terkait dengan hasil konsepsi dan faktor maternal. sehat).4 (Level of Evidence IV)
Pertumbuhan dan perkembangan hasil konsepsi tentunya tidak hanya berasal dari
faktor eksternal saja, tetapi juga faktor internal janin, seperti kromosom dan gen. Oleh Pemeriksaan lain dapat menjadi kurang relevan pada pasangan tertentu. Misalnya,
karena itu, berbagai kasus dari kejadian keguguran berulang telah banyak diteliti dan pemeriksaan kariotipe orang tua kurang relevan pada pasangan dengan usia wanita di
umumnya dapat diklasifikasikan sebagai akibat dari kelainan kromoson (paternal atas 39, kurang dari 3 kali mengalami keguguran, dan tidak ditemukan pada riwayat
maupun hasil konsepsi), kelainan anatomi, kelainan endokrin (melibatkan hormon- penyakit keluarga, karena pada pasangan ini kemungkinan menjadi carrier translokasi
hormon metabolik maupun reproduksi), kelainan imunologi, dan gangguan koagulasi. sangat rendah (di bawah 2.2%).46 (Level of Evidence III)
Diperkirakan hanya sekitar 30% dari kasus keguguran berulang yang dapat diketahui
penyebabnya sementara sisanya termasuk dalam kategori idiopatik.4,15 Tidak ada studi yang menghubungkan antara riwayat medis atau keluarga dengan
(Level of Evidence IV) analisis genetik dari jaringan kehamilan, pmeriksaan antiphospholipid syndrome
(APS), skrining tiroid, antinuclear antibodies (ANA), atau penilaian terhadap anatomi
Saat kunjungan pertama pada pasien yang dirujuk dengan keguguran berulang, dokter uterus. Usia wanita dan riwayat jumlah keguguran sebelumnya merupakan faktor
harus meninjau riwayat pasien terlebih dahulu, yakni meliputi riwayat medis, riwayat yang terbukti secara konsisten berdampak pada prognosis.4 (Level of Evidence IV)
obstetri, dan riwayat keluarga. Selain itu, dilakukan juga anamnesis mengenai gaya
hidup keduanya baik dari pasangan pria maupun wanita.1 Studi telah menunjukkan Rekomendasi
dampak dari gaya hidup terhadap risiko keguguran berulang, diantaranya adalah Riwayat medis dan keluarga dapat digunakan dalam menentukan pilihan pemeriksaan
merokok, mengkonsumsi alkohol berlebihan, obesitas maupun berat badan kurang.4 diagnostik yang relevan pada keguguran berulang (Rekomendasi C)
(Level of Evidence IV) Prognosis keguguran berulang direkomendasikan berdasarkan pada usia wanita dan
riwayat jumlah keguguran sebelumnya (Rekomendasi C)
Selain faktor gaya hidup, informasi lain yang harus dikumpulkan mengenai riwayat
penyakit dahulu yang mungkin berhubungan dengan keguguran berulang, termasuk 4.2 Pemeriksaan
anamnesis ada tidaknya faktor trombofilia, SOPK, dan diabetes, atau riwayat penyakit 4.2.1 Skrining Faktor Genetik
keluarga seperti trombofilia herediter. Riwayat medis dan keluarga dapat membantu 4.2.1.1 Analisis Genetik pada Jaringan Kehamilan
dalam memilih pemeriksaan yang relevan terhadap masing - masing pasien Ada dua jenis kelainan yang umum terjadi pada early pregnancy loss, yakni
(berdasarkan usia, kesuburan/sub-fertilitas, riwayat kehamilan, riwayat keluarga, dan perkembangan dan genetik. Pada pemeriksaan embrioskopi, visualisasi langsung pada
riwayat pengobatan sebelumnya). Menurut ESHRE, beberapa pemeriksaan diagnostik

! !
! !
! !
embrio atau awal janin dalam rahim menunjukkan bahwa kelainan ini terjadi pada 86- kehamilan, berdasarkan pada penurunan efek kontaminasi pada maternal
47
91% dari keguguran. (Level of Evidence III) (Rekomendasi C)
Sebuah tinjauan sistematis oleh van den Berg dkk (2012) menunjukkan bahwa 4.2.1.2 Analisis Genetik Parental
prevalensi kelainan kromosom dalam keguguran sporadis tunggal adalah 45% (95% Pada sebuah studi kohort retrospektif, ditemukan kariotipe parental yang abnormal
CI 38-52; 13 studi; n = 7012 sampel), sedangkan prevalensi kelainan kromosom pada sebesar 1.9% (n = 20432) pada pasangan dengan keguguran berulang yang dirujuk
keguguran berikutnya setelah sebelumnya mengalami keguguran berulang adalah untuk melakukan pemeriksaan genetik.51 Studi retrospektif lainnya pada 795
sebanding, yakni sebesar 39% (95% CI 29-50; 6 studi; n = 1359 sampel).48 pasangan dengan riwayat keguguran sebanyak dua kali atau lebih, ditemukan kelainan
(Level of Evidence IA) kromosom pada 3.5% pasangan. Sementara pada pasangan karier ditemukan tingkat
keguguran selanjutnya lebih tinggi dan tingkat kelahiran hidup yang lebih rendah,
Studi oleh Marthur dkk (2014) melakukan analisis pada kehamilan atau jaringan janin meskipun didapatkan tingkat kelahiran hidup kumulatifnya sebesar 64%.52 Keguguran
untuk memastikan apakah early pregnancy loss disebabkan oleh embrio atau janin berikutnya telah terbukti bergantung pada sifat kelainan kariotipe parental dengan
yang abnormal secara genetik (aneuploidi).49 Pada beberapa studi sebelumnya telah lebih banyak keguguran pada jenis karier reciprocal translocation dan inversion
menggunakan berbagai teknik genetika seperti kariotipe konvensional, Fluorescence dibandingkan dengan jenis translokasi Robertsonian atau jenis kelainan lainnya.53,54
In Situ Hybridization (FISH), atau Array–based Comparative Genomic Hybridization (Level of Evidence III)
(Array-CGH)). Dari berbagai teknik genetika tersebut, Array CGH merupakan teknik
yang lebih baik dan merupakan teknik yang saat ini lebih dipilih karena dapat melihat Pemeriksaan kariotipe parental dapat direkomendasikan pada pasangan dengan
semua kromosom dan tidak memiliki keterbatasan seperti pada kariotipe konvensional keguguran berulang hanya setelah dilakukan penilaian risiko individu. Kariotipe
dan FISH.49,50 (Level of Evidence III) parental dapat direkomendasikan berdasarkan riwayat genetik (misalnya dalam kasus
kelahiran anak sebelumnya dengan kelainan kongenital, kelainan ketidakseimbangan
Aneuploidi merupakan penyebab keguguran pada wanita, dan frekuensi aneuploid kromosom dalam keluarga, atau terdeteksinya translokasi dalam jaringan kehamilan).
pada early pregnancy loss meningkat seiring dengan bertambahnya usia pada wanita. Sementara untuk pasangan lain, manfaat yang didapatkan dari pemeriksaan ini
Analisis genetik dari jaringan kehamilan memiliki manfaat untuk memberikan terbatas karena kemungkinan untuk ditemukannya kelainan sangat rendah, seperti
penjelasan (konseling) kepada pasien terkait penyebab terjadinya keguguran dan pada pasangan dengan usia wanita di atas 39 tahun, kurang dari 3 kali mengalami
selanjutnya membantu dalam menentukan apakah pemeriksaan atau terapi lebih lanjut keguguran dan tidak ditemukan pada riwayat penyakit keluarga, dimana pada
4
diperlukan atau tidak. (Level of Evidence IV) pasangan ini kemungkinan menjadi karier translokasi sangat rendah.46
(Level of Evidence III)
Rekomendasi
Analisis genetik pada jaringan kehamilan tidak secara rutin direkomendasikan, tetapi Rekomendasi
dapat dilakukan untuk memberikan penjelasan (konseling) kepada pasien terkait Pemeriksaan kariotipe parental tidak direkomendasikan secara rutin pada pasangan
penyebab terjadinya keguguran dan membantu dalam menentukan perlu atau tidaknya dengan keguguran berulang. Namun, pemeriksaan ini dapat dilakukan setelah
pemeriksaan atau terapi lebih lanjut (Rekomendasi C) penilaian risiko individual (Rekomendasi C)
Teknik Array-CGH direkomendasikan untuk analisis genetik pada jaringan

! !
! !
! !
4.2.2 Skrining Trombofilia Rekomendasi
4.2.2.1 Trombofilia Herediter Pada wanita dengan keguguran berulang, tidak direkomendasikan untuk melakukan
Beberapa penyebab predisposisi genetik pada pasien Venous Thromboembolism skrining trombofilia herediter kecuali dalam konteks penelitian, atau pada wanita
(VTE) telah diidentifikasi dan saat ini diuji pada pasien yang mengalami yang memiliki faktor risiko tambahan untuk trombofilia (Rekomendasi C)
tromboembolik maupun pada anggota keluarga mereka. Berdasarkan studi oleh Bates Disarankan untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah
dkk (2016) terkait VTE, nilai pemeriksaan dan terapi masih kontroversial.55 Faktor keguguran (Rekomendasi C)
genetik trombofilia telah dievaluasi pada wanita dengan keguguran berulang karena
dianggap sebagai faktor penyebab keguguran berulang dan dikaitkan dengan 4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat
komplikasi obstetrik yang berat, dimana termasuk mutasi faktor V Leiden, mutasi Trombrofilia yang didapat mengacu pada Antiphospholipid Syndrome (APS). APS
protrombin, Protein C, Protein S dan defisiensi antitrombin.4 (Level of Evidence IV) didiagnosis berdasarkan adanya antibodi antifosfolipid yang persisten dan trombosis
vaskular dan/atau komplikasi kehamilan.58 Terdapat tiga antibodi antifosfolipid yang
Tidak terdapat hubungan antara keguguran berulang dengan trombofilia herediter. relevan secara klinis (antibodi yang terkait dengan thrombosis), yakni Lupus
Rekomendasi untuk tidak melakukan skrining trombofilia herediter pada wanita yang Anticoagulant (LA), antibodi antikardiolipin (ACA, IgG dan IgM), dan antibodi !2
mengalami keguguran berulang sejalan dengan rekomendasi dari Guideline on VTE, glikoprotein I (a!2GPI, IgG dan IgM). Pada kriteria klinis, “tiga atau lebih keguguran
thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy of the American College of berulang idiopatik sebelum usia kehamilan 10 minggu, dengan tanpa adanya kelainan
Chest Physicians.56 Namun jika didapatkan faktor risiko tambahan pada trombofilia anatomi maternal atau hormonal dan kelainan kromosom paternal dan maternal”
herediter (misalnya anggota keluarga dengan trombofilia herediter, atau VTE merupakan salah satu kriteria klinis yang dapat mengarah pada diagnosis APS.58
sebelumnya), maka dapat dipertimbangkan untuk melakukan skrining. Selain itu, (Level of Evidence IV)
dalam konteks penelitian, skrining dapat dipertimbangkan untuk memberikan data
yang lebih lanjut mengenai dampak trombofilia pada wanita yang mengalami Pada studi kohort retrospektif, didapatkan tidak ada perbedaan pada jumlah
keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV) keguguran, urutan kehamilan, atau usia maternal antara wanita dengan keguguran
berulang dan APS dan wanita dengan keguguran berulang idiopatik. Oleh karena itu,
Penanda trombofilia dapat meningkat atau menurun selama kehamilan karena adanya skring APS dapat disarankan untuk semua wanita dengan riwayat dua kali atau lebih,
perubahan fisiologis.57 (Level of Evidence III) berturut-turut maupun tidak pada keguguran.59 (Level of Evidence III)
Interpretasi yang tepat dari hasil dan diagnosis trombofilia herediter didapatkan pada Skrining antibodi antifosfolipid dapat memberikan informasi untuk diagnosis APS
faktor mutasi DNA V Leiden dan protrombin 20210A, namun dapat menjadi masalah dan terapi yang memungkinkan. Selain itu, skrining memiliki nilai pada wanita
pada antitrombin, protein C, dan terutama protein S. Oleh karena itu, dianjurkan dengan keguguran berulang terkait dengan kemungkinan penyebabnya (seperti
4
untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah keguguran. diketahui bahwa aPL berperan dalam patogenesis keguguran berulang melalui
(Level of Evidence IV) aktivasi komplemen), dan mencegah komplikasi kehamilan yang terkait dengan APS
(pre-eklampsia, komplikasi yang dimediasi plasenta, dan kematian neonatal).60,61

!
! !
! !
Skrining antibodi a!2GPI dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran !
Belum didapatkan cukup bukti yang menunjukkan hubungan antara luaran kehamilan
berulang. Hasil penelitian prospektif terbaru menunjukkan bahwa penurunan antibodi
berikutnya dengan polimorfisme HLA pada wanita atau pasangan dengan keguguran
a#2GPI (IgM) dengan terapi antikoagulan berkorelasi dengan luaran kehamilan yang
berulang. Pada kompatibilitas HLA dan alel HLA-C pada pasangan, didapatkan
lebih baik.62 (Level of Evidence III)
hubungan yang tidak konsisten terhadap keguguran berulang, sementara didapatkan
hubungan yang lemah terhadap alel HLA-G spesifik pada wanita dengan keguguran
Meskipun interval waktu untuk pemeriksaan antibodi LA, ACA dan a!2GPI setelah
berulang. Pemeriksaan HLA-DR (atau gen HLA klasik lainnya) pada wanita dengan
keguguran tidak diketahui, umumnya dianggap tepat pada interval waktu 6 minggu.
keguguran berulang tidak direkomendasikan dalam praktek klinis.4
Berdasarkan kriteria Miyakis untuk diagnosis APS diperlukan konfirmasi hasil
(Level of Evidence IV)
pemeriksaan minimal setelah 12 minggu.58 (Level of Evidence IV)
Rekomendasi
Rekomendasi
Tidak direkomendasikan melakukan pemeriksaan HLA dalam praktek klinis pada
Pada wanita dengan keguguran berulang direkomendasikan untuk melakukan skrining
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
antibodi antifosfolipid (LA dan ACA [IgG dan IgM] setelah 2 kali keguguran
(Rekomendasi C)
4.2.3.2 Sitokin
Pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan untuk melakukan
Secara umum, pemeriksaan kadar sitokin dalam darah perifer tidak cukup informatif
skrining aB2GPI setelah 2 kali keguguran (Rekomendasi C)
kecuali pada TNF-! yang berperan sebagai penanda pada tingkat inflamasi sistemik.
Skrining antibodi LA, ACA dan a!2GPI dapat dilakukan dalam interval waktu 6
Kadar plasma TNF-! yang tinggi dilaporkan meningkatkan risiko keguguran pada
minggu setelah keguguran dan konfirmasi hasil skrining minimal setelah 12 minggu
wanita dengan keguguran berulang dan rasio yang tinggi antara TNF-! dan TNF-
(Rekomendasi C)
!/IL10 ditemukan pada wanita dengan euploid dibandingkan dengan keguguran
aneuploid.66,67 Wanita dengan keguguran berulang sekunder tampaknya memiliki
4.2.3 Skrining Imunologi
kadar plasma TNF-! yang secara signifikan lebih tinggi pada awal kehamilan
4.2.3.1 Human Leukocyte Antigen (HLA)
dibandingkan dengan wanita dengan keguguran berulang primer.68 Berdasarkan studi
Sebuah studi meta-analisis oleh Beydoun dkk (2005) menunjukkan bahwa pembagian
oleh Lee dkk (2013) ditemukan peningkatan persentase yang signifikan dari sel Th1
alel di lokus HLA-A, -B dan –C tidak ditemukan frekuensi yang berbeda antara
yang mengekspresikan TNF-! intraseluler dalam limfosit darah perifer dan
kelompok pasangan keguguran berulang dengan kelompok kontrol dimana pembagian
peningkatan yang signifikan pada rasio TNF-! / IL10 Th-cell pada pasien keguguran
alel dalam lokus HLA-DR didapatkan meningkat secara signifikan.63
berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.69 Tingkat kadar plasma atau
(Level of Evidence IA)
produksi in-vitro dari banyak sitokin dipengaruhi oleh polimorfisme pada gen-gen
sitokin, yang juga telah dieksplorasi pada wanita yang mengalami keguguran
Sementara pada sebuah studi oleh Aruna dkk (2011) yang menggunakan pemeriksaan
berulang.70 (Level of Evidence III)
HLA berbasis DNA, tidak ditemukan adanya peningkatan HLA-DR pada pasangan
dengan keguguran berulang.64 (Level of Evidence III)
Pada studi meta-analisis oleh Zhang dkk (2012) didapatkan hubungan antara TGFB1
atau gen polimorfisme TNF-! dengan keguguran berulang.71 Namun, belum
20 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 21!!
! !
! !
! !
ditemukan polimorfisme pada gen sitokin yang relevan berhubungan dengan Rekomendasi
keguguran berulang, kecuali hubungan yang lemah pada genotipe 1082 IL10.72 Pemeriksaan Antinuclear Antibodies (ANA) dapat dipertimbangkan untuk dilakukan
(Level of Evidence IA) pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Studi mengenai peran sitokin terhadap terjadinya keguguran berulang cukup 4.2.3.4 Natural Killer Cells (Sel NK)
kompleks karena fungsi sitokin dapat berubah sesuai dengan lama kehamilan dan Pemeriksaan sel NK pada keguguran berulang dapat dibagi menjadi (1) analisis flow-
produksi sitokin di limfosit darah. Selain itu, konsentrasi sitokin plasma jelas berbeda cytometric atau tes sitotoksisitas sel NK di limfosit darah perifer sebelum atau selama
dari yang ada di uterus dan secara teknis sulit untuk melakukan pengukuran sitokin di kehamilan dan (2) sel NK pada biopsi endometrium sebelum kehamilan atau jaringan
jaringan endometrium, jaringan desidua atau flushings endometrium. Meskipun studi desidual dari keguguran dan terminasi kehamilan. Pada beberapa studi, ditemukan
telah menunjukkan adanya hubungan antara TNF-! dan keguguran berulang, bahwa persentase sel CD56+ NK dalam darah perifer yang diambil sebelum
4
relevansi pemeriksaan secara rutin masih belum jelas. (Level of Evidence IV) kehamilan secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang
dibandingkan dengan kelompok kontrol.79,80 Studi oleh Lachepelle dkk menunjukkan
Rekomendasi bahwa sel CD56bright secara signifikan lebih rendah pada biopsi endometrium wanita
Pemeriksaan sitokin tidak direkomendasikan untuk dilakukan dalam praktek klinis dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.81
pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C) (Level of Evidence III)
Polimorfisme sitokin tidak direkomendasikan untuk diperiksa pada wanita dengan
keguguran berulang (Rekomendasi A) Berdasarkan beberapa studi yang menganalisis sel NK dalam limfosit darah perifer
sebelum atau selama kehamilan, terdapat hubungan yang tidak signifikan dengan
4.2.3.3 Antinuclear Antibodies (ANA) kejadian keguguran berulang. Selain itu, didapatkan frekuensi sel NK antara
ANA adalah antibodi yang ditujukan terhadap berbagai komponen inti sel, sering endometrium dan darah perifer yang signifikan sangat berbeda.4
dideteksi pada pasien dengan penyakit autoimun. Studi oleh Christiansen dkk (Level of Evidence IV)
mengatakan bahwa 10 dari 12 studi kasus-kontrol menemukan adanya peningkatan
prevalensi ANA pada wanita dengan keguguran berulang.74,75 Pada suatu studi Rekomendasi
prospektif, ditemukan tingkat keguguran yang lebih tinggi pada ANA-positif Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan pemeriksaan sel NK baik dari
dibandingkan dengan ANA-negatif pada wanita dengan keguguran berulang, namun darah perifer ataupun jaringan endometrium pada wanita dengan keguguran berulang
studi oleh Ogasawara dkk menunjukkan bahwa ANA tidak dapat memprediksi adanya (Rekomendasi C)
76,77
keguguran baru. (Level of Evidence III)
4.2.3.5 Tes Imunologi Lainnya
Pemeriksaan ANA pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan Pada studi kohort retrospektif, antibodi anti-HLA I atau II dapat dideteksi melalui
karena sebagian besar studi kasus-kontrol menunjukkan adanya hubungan antara peningkatan frekuensi yang signifikan pada kelompok kontrol multipara
ANA dengan keguguran berulang, selain itu terdapat beberapa bukti bahwa ANA dibandingkan dengan wanita dengan keguguran berulang.82 Selain itu sebuah studi
berdampak negatif terhadap prognosis.78 (Level of Evidence III) menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang memiliki kadar IgG tTG

! !
! !
! !
(Tissue Transglutaminase) antibodi serum yang signifikan lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol (0.61%), tetapi tidak didapatkan perbedaan risiko keguguran
dengan kelompok kontrol.83 (Level of Evidence III) berulang antara 8 hipotiroid dan 325 wanita eutiroid (OR 7.6; 95% CI 0.92-62).86
Secara keseluruhan, tidak ada bukti yang menunjukkan nilai dari pemeriksaan
antibodi anti-HLA dalam skrining pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak Tinjauan sistematis oleh van den Boogaard dkk (2011) menunjukkan bahwa wanita
direkomendasikan untuk mengukurnya pada kelompok wanita tersebut.4 hamil dengan hipotiroidisme subklinis atau autoimun tiroid memiliki peningkatan
(Level of Evidence IV) terhadap risiko komplikasi, terutama pre-eklampsia (OR 1.7, 95% CI 1.1-2.6),
kematian perinatal (OR 2.7, 95% CI 1.6-4.7), dan keguguran berulang (OR 2.3, 95%
Rekomendasi CI 1.5-3.5).87 (Level of Evidence IA)
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan anti-HLA antibodi pada
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C) 4.2.4.1.3 Isolated Hypothyroxinaemia
Isolated Hypothyroxinaemia didefinisikan sebagai konsentrasi TSH normal pada
4.2.4 Skrining Faktor Metabolik dan Endokrinologi wanita dalam hubungannya dengan konsentrasi FT4 di persentil ke-5 atau ke-10 yang
4.2.4.1 Disfungsi Tiroid lebih rendah dari kisaran referensi.88 Isolated Hypothyroxinaemia pada kehamilan
Hormon tiroid sangat penting untuk perkembangan janin. Sebuah tinjauan baru pada terkait dengan peningkatan risiko komplikasi obstetrik dan gangguan neurokognitif
fungsi tiroid dan reproduksi menyimpulkan bahwa gangguan hormon tiroid dan pada anak, meskipun studi lain melaporkan tidak ada hubungannya.89
peningkatan kadar Tiroid Peroksidase (TPO) Antibodies (TPOAb) berhubungan (Level of Evidence IV)
4,84
dengan gangguan folikulogenesis, spermatogenesis, fertilisasi dan embriogenesis.
(Level of Evidence IV) Sebuah studi meta-analisis menunjukkan adanya hubungan antara isolated
hypothyroxinaemia dengan placental abruption, namun tidak didapatkan
4.2.4.1.1 Hipertiroid hubungannya dengan keguguran.90 (Level of Evidence IA)
Hipertiroid paling sering adalah penyakit Graves, ditemukan pada 0.1-0.4% pada
wanita hamil. Wanita hamil dengan hipertiroidisme memiliki peningkatan risiko 4.2.4.1.4 Autoimun Tiroid
terhadap komplikasi kehamilan termasuk keguguran, pre-eklampsia, kelahiran Pada wanita dengan keguguran berulang, TPOAb terbukti lebih relevan dibandingkan
prematur, dan gagal jantung kongestif. Namun, tidak ada penelitian yang menemukan antibodi terhadap kelenjar tiroid. Prevalensi TPOAb adalah 8-14% pada wanita usia
adanya hubungan antara hipertiroidisme dengan keguguran berulang. 85 reproduksi, TPOAb merupakan faktor predisposisi untuk hipotiroidisme, tetapi
(Level of Evidence IV) mayoritas wanita dengan TPOAb adalah eutiroid.91 (Level of Evidence III)
4.2.4.1.2 Hipotiroid Pada studi meta-analisis oleh Moini dkk (2004) didapatkan adanya hubungan antara
Sebuah studi pada 163 wanita (tidak sedang hamil) dengan riwayat keguguran TPOAb dan keguguran berulang, dimana risiko keguguran dengan autoantibodi tiroid
berulang dan 170 kontrol, didapatkan prevalensi hipotiroid berdasarkan kadar serum meningkat pada wanita dengan keguguran berulang (OR 4.22; 95% CI 0.97-18.44; 3
T3 (Triiodothyronine), T4 (Thyroxine) dan TSH (Thyroid Stimulating Hormone) lebih studi; n = 221). Studi lain juga mendapatkan adanya hubungan antara antibodi tiroid
tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (4.29%) dibandingkan dengan

! !
! !
! !
dengan peningkatan risiko keguguran berulang (OR 2.3; 95% CI 1.5-3.5).87,92 (Level postprandial, HOMA-IR dan tingkat homosistein pada wanita dengan SOPK dan
of Evidence IA) keguguran berulang dibandingkan dengan wanita tanpa SOPK.97
Berdasarkan prevalensi yang tinggi pada hipotiroidisme subklinis dan autoimun tiroid
pada wanita dengan keguguran berulang, maka pemeriksaan fungsi tiroid dapat Resistensi insulin terbukti lebih banyak ditemukan pada wanita dengan riwayat
direkomendasikan.4 (Level of Evidence IV) keguguran berulang dibandingkan pada wanita tanpa riwayat keguguran berulang.
Namun, tidak ditemukan adanya studi terkait potensi prognosis pada kehamilan
Rekomendasi berikutnya melalui pemeriksaan resistensi insulin. Selain itu, mekanisme mengenai
Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb) direkomendasikan pada wanita dengan bagaimana resistensi insulin dapat menyebabkan keguguran belum diketahui.4
keguguran berulang (Rekomendasi A) (Level of Evidence IV)
Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus difollow-up melalui pemeriksaan T4
pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C) Rekomendasi
Penilaian terhadap SOPK, insulin puasa dan glukosa puasa tidak direkomendasikan
4.2.4.2 Sindrom Ovarium Polikistik dan Gangguan Metabolisme Insulin untuk meningkatkan prognosis kehamilan berikutnya pada wanita dengan keguguran
4.2.4.2.1 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) berulang (Rekomendasi C)
SOPK berhubungan dengan beberapa komplikasi kehamilan, termasuk diabetes
gestasional, pre-eclamptic toxemia, hipertensi yang diinduksi kehamilan dan 4.2.4.3 Prolaktin
93
kemungkinan keguguran. Ketidakpastian hubungan antara SOPK dan keguguran Prolaktin merupakan hormon yang esensial pada reproduksi wanita. Prolaktin dapat
dapat dijelaskan melalui beberapa faktor yang berkaitkan dengan SOPK dan memainkan peran penting dalam mempertahankan fungsi korpus luteum dan sekresi
keguguran, diantaranya adalah obesitas, hiperinsulinemia, hipersekresi LH, progesteron, meskipun mekanismenya masih belum jelas.98 Sebuah studi kasus-
hiperandrogenisme, dan trombofilia.93,94 Studi kohort oleh Sagle dkk menunjukkan kontrol melaporkan keguguran berulang berhubungan dengan gangguan sekresi
bahwa prevalensi SOPK secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran prolaktin selama fase folikular, didapatkan konsentrasi rata-rata prolaktin yang lebih
95
berulang. (Level of Evidence III) tinggi pada 42 wanita (tidak sedang hamil) dengan riwayat keguguran berulang
dibandingkan dengan 42 wanita nuligravida dengan infertilitas tanpa keguguran
4.2.4.2.2 Metabolisme Insulin 14.2±6.7 ng/ml versus 10.5±3.5 ng/ml; 95% CI 0.8-6.1).99 (Level of Evidence III)
Penilaian resistensi insulin melalui pemeriksaan HOMA-IR, insulin puasa dan
glukosa puasa dievaluasi pada 65 wanita dengan keguguran berulang idiopatik dan 53 Studi oleh Li dkk (2013) yang mengevaluasi potensi prognostik prolaktin pada 109
kontrol (tanpa keguguran), didapatkan indeks HOMA-IR (2.98 vs 2.69) dan insulin wanita dengan keguguran berulang, didapatkan konsentrasi serum prolaktin yang
puasa (15.24 vs 12.83) secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan keguguran signifikan lebih rendah pada kelompok wanita dengan keguguran berulang
berulang dibandingkan dengan kontrol, sementara glukosa puasa secara signifikan dibandingkan dengan kontrol (OR 0.99; 95% CI 0.97-0.99). Sementara didapatkan
lebih tinggi pada kelompok kontrol (85.6 vs 79.8).96 Pada studi kasus-kontrol juga penurunan pada konsentrasi serum prolaktin basal yang dihubungkan dengan
retrospektif, didapatkan peningkatan pada IMT, rasio LH / FSH, gula darah peningkatan risiko keguguran pada kehamilan berikutnya pada wanita dengan
keguguran berulang idiopatik.98 (Level of Evidence III)

! !
! !
! !
Berdasarkan beberapa studi, belum terdapat bukti yang konsisten terhadap hubungan 4.2.4.5 Insufisiensi Fase Luteal
antara prolaktin dan keguguran berulang, maka pemeriksaan prolaktin tidak Insufisiensi fase luteal digambarkan sebagai kondisi dimana terdapat insufisiensi
dianjurkan secara rutin. Gangguan pada prolaktin kemungkinan terkait dengan SOPK, progesteron yang berpengaruh terhadap proses implantasi dan pertumbuhan embrio
defisiensi fase luteal, stres dan obesitas, yang semakin mempersulit studi yang normal.101 Insufisiensi fase luteal dapat disebabkan oleh beberapa endokrinopati,
berusaha menemukan hubungan langsung antara prolaktin dan keguguran berulang.4 termasuk stres, SOPK, dan gangguan prolaktin.102 Pemeriksaan yang
(Level of Evidence IV) direkomendasikan untuk menentukan insufisiensi fase luteal adalah kadar serum
progesterone pada fase midluteal < 10 ng / mL atau jumlah dari tiga level serum
Rekomendasi progesterone < 30 ng / ml.103 (Level of Evidence III)
Pemeriksaan prolaktin tidak direkomendasikan pada wanita dengan keguguran
berulang tanpa adanya gejala klinis hiperprolaktinemia (oligo/amenore) Berdasarkan bukti yang tidak cukup konsisten dan tidak ada nilai yang jelas untuk
(Rekomendasi C) prognosis dan terapi, maka pemeriksaan insufisiensi fase luteal tidak
direkomendasikan.104 (Level of Evidence IV)
4.2.4.4 Cadangan Ovarium
Berdasarkan hubungan antara bertambahnya usia dengan risiko keguguran berulang, Rekomendasi
maka berkurangnya cadangan ovarium dapat menjadi faktor penyebab atau prognostik Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan insufisiensi fase luteal pada
pada keguguran berulang. Studi potong lintang oleh Atasever dkk (2016) pada 71 wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
wanita dengan keguguran berulang idiopatik, didapatkan tingkat FSH secara
signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang dibandingkan dengan 4.2.4.6 Androgen
kelompok kontrol (8.6 ± 3.7 U/l vs 7.1 ± 3.9 U/l), tingkat AMH secara signifikan Peningkatan kadar androgen berhubungan dengan gangguan perkembangan
lebih rendah pada kelompok keguguran berulang (2.9 ± 1.7 ng/ml vs 3.6 ± 1.7 ng/ml), endometrium pada fase luteal dan dinilai sebagai kemungkinan penyebab terjadinya
dan persentase dari wanita dengan diminished ovarian reserve secara signifikan lebih keguguran berulang. Tiga studi kasus-kontrol menunjukkan hasil yang tidak konsisten
tinggi pada kelompok keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol pada hubungan antara testosteron dengan keguguran berulang. Tingkat testosteron
100
(18.3% vs 4.3%). (Level of Evidence III) dan androstenedion secara signifikan lebih tinggi pada 42 wanita dengan keguguran
berulang dibandingkan dengan 18 kelompok kontrol tanpa riwayat keguguran
Beberapa studi telah mencoba untuk mengevaluasi cadangan ovarium, tetapi secara berulang.105 Demikian pula, didapatkan kadar testosteron yang signifikan lebih tinggi
keseluruhan tidak ada studi yang cukup kuat untuk membuktikan hubungan antara pada 21 wanita dengan keguguran berulang idiopatik dibandingkan dengan 10 wanita
4
cadangan ovarium yang rendah dengan keguguran berulang. (Level of Evidence IV) multipara.106 Namun, dalam studi yang dilakukan oleh Kazerooni dkk (2013)
menyatakan bahwa kadar testosteron tidak berbeda secara signifikan pada 60 wanita
Rekomendasi
Rekomendasi dengan keguguran berulang dengan 60 kelompok kontrol tanpa riwayat keguguran.94
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan cadangan ovarium secara (Level of Evidence III)
rutin pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

! !
! !
! !
Berdasarkan bukti yang tidak konsisten dari beberapa studi, dan tidak ada efek Rekomendasi
potensial pada prognosis atau pengobatan, oleh karena itu pemeriksaan androgen Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan vitamin D pada wanita
tidak direkomendasikan.4 (Level of Evidence IV) dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Rekomendasi 4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH)

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan androgen pada wanita dengan Peningkatan konsentrasi serum LH ( "10 IU/L) pada fase awal hingga mid-folikuler,
keguguran berulang (Rekomendasi C) dengan atau tanpa SOPK, berhubungan dengan peningkatan prevalensi keguguran.112
Pada sebuah studi observasional didapatkan peningkatan serum LH (" 10 IU / l) pada
4.2.4.7 Vitamin D sembilan wanita (30%) dengan keguguran berulang, dibandingkan dengan satu dari
Kekurangan vitamin D berhubungan dengan komplikasi pada kandungan, faktor kelompok kontrol (1.8%). Selanjutnya, tingkat kelahiran hidup secara signifikan lebih
107
risiko pada diabetes gestasional, dan pre-eklampsia. (Level of Evidence IA) rendah pada wanita dengan peningkatan kadar LH (2/6;33%) dibandingkan dengan
kelompok wanita dengan LH yang normal (15/16; 71%).113 (Level of Evidence III)
Pada studi kasus-kontrol oleh Ota dkk (2014), didapatkan penurunan kadar vitamin D
(<30 ng / ml) yang terdeteksi pada 133 wanita dengan keguguran berulang (47.4%). Tidak ada bukti yang konsisten, maka pemeriksaan LH tidak rutin dianjurkan pada
Selain itu, penurunan kadar vitamin D berhubungan dengan peningkatan prevalensi wanita dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)
antibodi antifosfolipid, ANA, anti-ssDNA, dan TPOAb, dan didapatkan pula kadar
CD19+ B, CD56+ sel NK dan sitoktoksisitas sel NK yang lebih tinggi dalam darah Rekomendasi
108
perifer. Selain itu studi lain menunjukkan bahwa vitamin D memiliki efek regulasi Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan LH secara rutin pada wanita
imunitas pada sitotoksisitas sel NK, sekresi sitokin dan degranulasi.109 Pada studi dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Wang dkk (2016) didapatkan ekspresi yang lebih rendah pada reseptor vitamin D dan
25-hydroxyvitamin D3-1"-hydroxylase di villi chorionic dan desidua pada wanita 4.2.4.9 Hiperhomosisteinemia
dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok wanita hamil.110,111 Hiperhomosisteinemia (HHcy) didefinisikan sebagai peningkatan kadar homosistein
(Level of Evidence III) plasma (Hcy), dimana sebagai faktor risiko pada tromboemboli vena, dan luaran
kehamilan yang buruk (neural tube defects, pre-eklampsia, dan placental abruption).
Meskipun satu studi menunjukkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan Kadar Hcy ditentukan oleh beberapa faktor, termasuk kadar vitamin B6, vitamin B12,
pada wanita dengan keguguran berulang, namun tidak ada studi yang menunjukkan asam folat, mutasi MTHFR, peningkatan usia, dan hipotiroidisme.114
bahwa vitamin D merupakan faktor yang berkontribusi terhadap kejadian keguguran (Level of Evidence 1II)
berulang. Selain itu, kekurangan vitamin D terbukti berhubungan dengan beberapa
komplikasi obstetri dan janin, tetapi tidak ada laporan tentang hubungan antara Studi meta-analisis oleh Nelen dkk (2000) menunjukkan adanya hubungan antara
vitamin D dengan keguguran, dan oleh karena itu pemeriksaan vitamin D tidak hiperhomosisteinemia dengan keguguran berulang, didapatkan hubungan antara
direkomendasikan pada wanita dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV) keguguran berulang dengan kadar plasma puasa homosistein (OR 2.7; 95% CI 1.4-
5.2; 3 studi; n=652) dan afterload Hcy (OR 4.2; 95% CI 2.0 - 8.8; 4 studi; n=580).115
(Level of Evidence 1A)

! !
! !
! !
Tidak ada bukti yang cukup konsisten terkait hubungan antara kadar Hcy yang tinggi pada wanita dengan keguguran berulang baik keguguran berulang primer ataupun
dengan keguguran berulang. Dampak dari kehamilan dan beberapa faktor gaya hidup sekunder.120 Metode pencitraan untuk mendeteksi kelainan uterus telah dilakukan
(asupan dan defisiensi vitamin B6, B12, dan asam folat, merokok, konsumsi kopi dan dengan berbagai teknik, dengan potensi dan keterbatasan yang berbeda untuk
alkohol, dan aktivitas fisik) pada kadar Hcy plasma semakin mempersulit penelitian mendiagnosis berbagai jenis kelainan. Studi oleh Saravelos (2008) mengatakan bahwa
4
dalam mencari hubungannya dengan keguguran berulang. (Level of Evidence 1V) kombinasi histeroskopi dan laparoskopi merupakan pemeriksaan baku emas dalam
mendiagnosis kelainan uterus karena mendapatkan visualisasi langsung dari kontur
Selain itu, perlu disadari bahwa terdapat pengaruh variasi geografis dan etnis dalam internal maupun eksternal dari uterus.117 Sonohisterografi atau Histerosonografi
jalur genetik metabolisme homosistein.116 (Level of Evidence 1II) (SHG) merupakan prosedur yang aman yang dapat memberikan gambaran lebih detail
tentang kelainan uterus daripada histerosalpingografi (HSG) atau ultrasound (US)
Rekomendasi sendiri. Selain itu, SHG lebih akurat dalam mendiagnosis dan mengklasifikasikan
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan homosistein secara rutin pada kelainan uterus kongenital.121,122 (Level of Evidence III)
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
USG tiga dimensi memungkinkan visualisasi kontur internal dan eksternal dari uterus,
4.2.5 Skrining Kelainan Anatomi memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, dan non-invasif.117,123 USG dua
4.2.5.1 Kelainan Uterus Kongenital dimensi dan HSG bersifat non-invasif, pada USG 2D memiliki sensitivitas rendah,
Kelainan uterus kongenital berhubungan dengan keguguran berulang, namun namun memiliki spesifisitas yang tinggi untuk mendiagnosis kelainan, sedangkan
prevalensi pada populasi ini masih belum dapat ditentukan secara jelas. Prevalensi HSG memiliki sensitivitas yang baik untuk mendiagnosis kelainan uterus secara lebih
kelainan uterus didapatkan lebih tinggi pada wanita yang memiliki riwayat keguguran jelas, tetapi terbatas dalam membedakan antara jenis kelainan.117
berulang (13.3%; 95% CI 8.9-20) dibandingkan pada populasi umum (5.5%; 95% CI (Level of Evidence III)
117
3.5-8.5). (Level of Evidence III)
Magnetic Resonance Imaging (MRI) telah direkomendasikan sebagai pemeriksaan
Tinjauan sistematis oleh Chen dkk (2011) melaporkan prevalensi keguguran yang untuk menilai rongga dan fundus uterus, meskipun ada kontroversi apakah MRI dapat
lebih tinggi pada wanita dengan kelainan uterus kongenital dibandingkan dengan menggantikan kombinasi histeroskopi dan laparoskopi.118 (Level of Evidence IA)
kontrol.118 Pada studi meta-analisis oleh Venetis dkk (2014) didapatkan pada wanita
dengan septum uteri (RR 2.65, 95% CI 1.39-5.09; 6 studi) dan bikorporal uteri (RR Sonoembrioskopi dan USG Doppler Uterin telah direkomendasikan sebagai
2.32, 95% CI 1.05-5.13) memiliki kemungkinan keguguran pada trimester pertama pemeriksaan pada kelainan uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi
yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol. Sementara wanita dengan uterus tidak ada cukup bukti yang mendukung pemeriksaan ini dapat digunakan sebagai
arkuata (RR 2.27, 95% CI 0.64-7.96; 4 studi) memiliki kemungkinan keguguran pada pemeriksaan rutin pada keguguran berulang.124 (Level of Evidence III)
trimester kedua yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.119
(Level of Evidence IA) 4.2.5.2 Kelainan Uterus yang Didapat
Kelainan uterus yang didapat (mioma submukosa, polip endometrium, dan adhesi
Berdasarkan prevalensi kelainan uterus yang lebih tinggi pada wanita dengan uterus) ditemukan pada wanita yang mengalami keguguran, tetapi relevansi klinisnya
keguguran berulang, maka diagnostik pencitraan pada uterus dapat dipertimbangkan masih belum jelas.125 (Level of Evidence IA)

! !
! !
! !
Studi oleh Jaslow menunjukkan kelainan uterus yang didapat ditemukan pada 113 BAB V
wanita dengan keguguran berulang (12.9%), kelainan uterus kongenital pada 61 TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG
wanita (7.0%), dan 5 wanita (0.6%) dengan kombinasi kelainan uterus kongenital dan
didapat.120 Meskipun relevansi kelainan uterus yang didapat pada keguguran berulang 5.1 Tata Laksana Keguguran Berulang Berdasarkan Etiologi
masih belum jelas, kelainan ini dapat didiagnosis dengan pemeriksaan yang 5.1.1 Faktor Genetik
digunakan dalam mendeteksi kelainan kongenital. USG 2D bukanlah metode yang 5.1.1.1 Konseling Genetik
sensitif untuk mendeteksi adhesi uterus. Fibroid submukosal dan polip endometrium Setiap tes diagnostik prenatal yang relevan harus ditawarkan kepada semua pasangan
dapat dideteksi dengan menggunakan USG 3D, SHG, USG 2D, atau HSG. Tidak ada dengan riwayat keguguran berulang yang disertai kelainan kariotipe orang tua yang
bukti kuat mengenai pemeriksaan yang lebih dipilih, namun histeroskopi dianggap diketahui. Informasi ini penting bagi orang tua yang bersangkutan terkait dengan pola
sebagai pemeriksan gold-standar.126 (Level of Evidence III) penurunan kelainan kromosom tersebut. Konseling mengenai masalah kelainan
kromosom dan genetika perlu diberikan, apabila hasil dari analisa kariotipe
Rekomendasi didapatkan suatu kelainan. Selanjutnya pasangan diberikan informasi terkait pilihan
Penilaian terhadap anatomi uterus direkomendasikan untuk dilakukan pada semua terapi yang tersedia termasuk keuntungan dan kerugiannya sehingga mereka dapat
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi A) menentukan terapi pilihannya.2,4 (Level of Evidence IV)
Metode pencitraan yang lebih dipilih untuk mengevaluasi uterus adalah USG 3D
transvaginal, dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi serta dapat Rekomendasi
membedakan antara septum uterus dan bikorporal uteri dengan serviks normal Setiap pasangan yang memiliki janin atau kariotipe orang tua yang abnormal harus
(Rekomendasi C) menerima konseling genetik (Rekomendasi C)
Sonohisterografi (SHG) lebih akurat daripada HSG dalam mendiagnosis kelainan Klinisi hendaknya menginformasikan kepada setiap pasangan yang memiliki janin
uterus. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi morfologi uterus ketika USG atau kariotipe orang tua yang abnormal mengenai pilihan terapi yang tersedia
3D tidak tersedia, atau ketika patensi tuba harus diperiksa (Rekomendasi C) termasuk keuntungan dan kerugiannya (Rekomendasi C)
Jika didapatkan kelainan Mullerian uterine, harus dipertimbangkan untuk melakukan
pemeriksaan lebih lanjut (termasuk pemeriksaan ginjal dan saluran kemih) 5.1.1.2 Skrining Prenatal
(Rekomendasi C) Pada kasus keguguran berulang yang berat mungkin diperlukan layanan teknologi
MRI tidak direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk menilai kelainan reproduksi berbantu dengan fasilitas skrining prenatal. Preimplantation Genetic
uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi dapat digunakan jika USG 3D Testing for Monogenic / Single Gene Defects (PGT-M) atau Chromosomal Structural
tidak tersedia (Rekomendasi C) Rearrangements (PGT-SR), yang sebelumnya PGD (Preimplantation Genetic
Diagnosis), merupakan pemeriksaan alternatif dalam diagnosis prenatal invasif
dimana dapat menghindari terminasi kehamilan pada pasangan dengan risiko tinggi
dalam mentransmisikan kelainan genetik seperti berbagai penyakit monogenik dan
kelainan struktur kromosom, yang nantinya ditemukan pada populasi keguguran
berulang.4 (Level of Evidence IV)

! !
! !
! !
Pada studi oleh Ikuma dkk (2015) dilaporkan angka kelahiran hidup sebesar 37.8% Low Molecular Weight Heparin (LMWH) mengurangi pengikatan aPL ke sel-sel
pada kehamilan pertama setelah PGD (PGT-SR) dan 53.8% pada kehamilan alami trofoblast, kemudian mengembalikan aktivitas invasi dan diferensiasi dari
pertama (non-PGD) setelah penetapan status karier (OR 0.52; 95%CI 0.22-1.23). sitotrofoblast. Sebuah studi pada tikus menunjukkan bahwa Unfractionated Heparin
PGD (PGT-SR) mengurangi tingkat keguguran, tetapi angka kelahiran hidup (UFH) dan LMWH mengurangi ekspresi protein E-cadherin pada tikus yang hamil.
kumulatif (OR 1.10; 95%CI 0.45-2.70) dan waktu untuk kehamilan (12.4 bulan vs dimana dapat meningkatkan invasi trofoblas pada pasien dengan keguguran.129,130,131
127
11.4 bulan) tidak berbeda antara kedua kelompok. (Level of Evidence II)
5.1.2.1.1.2 Efektivitas
Franssen dkk (2011) dalam tinjauan sistematis pada PGD (PGT-SR) untuk pasangan Tan WK dkk (2012) dalam tinjauan sistematis pada 3 studi RCT mengenai efektivitas
dengan status karier dari kelainan struktur kromosom dan keguguran berulang LMWH pada wanita hamil dengan trombofilia herediter dan efeknya terhadap angka
menyimpulkan bahwa tidak ada perbaikan pada angka kelahiran hidup dengan PGD kelahiran hidup, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
128
(PGT-SR). (Level of Evidence IA) peningkatan angka kelahiran hidup setelah diintervensi dengan LMWH (p = 0.15).
Sehingga, penggunaan LMWH tidak diindikasikan pada wanita dengan trombofilia
Rekomendasi herediter dengan keguguran berulang.132 (Level of Evidence IA)
PGT-SR dapat mengurangi angka keguguran, tetapi tidak meningkatkan angka
kelahiran hidup atau waktu untuk kehamilan (Rekomendasi A) Studi tinjauan sistematis oleh Skeith dkk (2016) melaporkan bahwa tidak ada manfaat
dari penggunaan LMWH dalam mencegah keguguran pada wanita dengan trombofilia
5.1.2 Trombofilia herediter dan keguguran pada kehamilan lanjut ("10 minggu) (angka kelahiran hidup
Pada wanita dengan trombofilia dan keguguran berulang, terapi diberikan untuk LMWH vs non-LMWH: RR 0.81; 95%CI 0.38-1.72; 5 RCT, n = 308) atau keguguran
mencegah trombosis plasenta (agen antitrombotik termasuk aspirin dan antikoagulan) berulang dini (<10 minggu) (angka kelahiran hidup LMWH vs non-LMWH: RR 0.97;
dan / atau menekan sistem imunitas tubuh yang disarankan untuk meningkatkan 95%CI 0.80-1.19; 2 RCT; n = 66).133 (Level of Evidence IA)
kemungkinan keberhasilan pada kehamilan.4
Tinjauan Cochrane oleh de Jong dkk (2014) yang menggabungkan sembilan studi
5.1.2.1 Trombofilia Herediter RCT mengenai terapi antikoagulan pada wanita dengan keguguran berulang dengan
5.1.2.1.1 Antikoagulan atau tanpa trombofilia herediter mengatakan bahwa tidak ada efek terapi yang
5.1.2.1.1.1 Cara Kerja signifikan (aspirin, LMWH, dan LMWH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo.
Trombofilia menciptakan keadaan hiperkoagulasi yang mengarah pada trombosis Rasio risiko kelahiran hidup adalah 0.94 (95%CI 0.80-1.11; n = 256) pada
arteri dan / atau vena di tempat implantasi atau di pembuluh darah plasenta. Pada perbandingan antara aspirin dengan placebo; 1.23 (95%CI 0.84-1.81; n = 453 untuk
wanita dengan trombofilia dan keguguran berulang, terapi diberikan untuk mencegah LMWH dengan tanpa terapi, dan 1.01 (95% CI 0.87-1.16; n = 322) untuk LMWH dan
trombosis plasenta. Heparin memberikan efek pada wanita dengan trombofilia aspirin dengan tanpa terapi. Dalam perbandingan LMWH dengan aspirin, rasio risiko
melalui berbagai mekanisme; yakni mempotensiasi efek antitrombin, sehingga kelahiran hidup adalah 1.08 (95%CI 0.93-1.26; n = 239), dalam perbandingan LMWH
mencegah pembentukan bekuan. Heparin juga mengikat aPL (antiphospholipid dan aspirin dengan aspirin saja adalah 1.11 (95%CI 0.94-1.30; n = 327).134
antibodies), sehingga aPL tidak aktif. Hal ini penting karena antibodi ini melekat pada (Level of Evidence IA)
permukaan sel dan menghambat diferensiasi dan aktivitas invasif dari sitotrofoblas.

! !
! !
! !
Rekomendasi 5.1.2.2.1.3 Efektivitas
Pemberian antikoagulan dan antitrombotik profilaksis tidak direkomendasikan pada Studi meta-analisis pada 5 RCT (334 pasien) oleh Mak dkk (2010) yang
wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat keguguran berulang karena tidak membandingkan efektivitas pemberian terapi kombinasi heparin dan aspirin dengan
memberikan manfaat yang signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup terapi aspirin saja pada pasien dengan keguguran berulang dan aPL positip didapatkan
(Rekomendasi A) bahwa pasien yang menerima kombinasi heparin dan aspirin memiliki angka
kelahiran hidup secara signifikan lebih tinggi (RR 1.301; 95%CI 1.040-1.629)
5.1.2.2 Antiphospholipid Syndrome (APS) dibandingkan aspirin saja, dimana angka kelahiran hidup secara keseluruhan adalah
5.1.2.2.1 Antikoagulan 74.27% pada kelompok kombinasi dan 55.83% pada kelompok aspirin saja. Tidak ada
5.1.2.2.1.1 Cara Kerja perbedaan signifikan pada pre-eklamsia, persalinan prematur dan berat badan lahir
Aktivasi komplemen sangat penting bagi aPL dalam menginduksi kerusakan janin, yang ditemukan di antara kedua kelompok.141 (Level of Evidence IA)
sementara heparin, baik UFH ataupun LMWH, menghambat aktivasi komplemen ini
pada tikus hamil (in vivo dan in vitro), sehingga mencegah kerusakan janin. Dengan Tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Ziakas dkk (2010) menyatakan bahwa
tidak adanya aPL, LMWH menginduksi profil proinflamasi dan anti-angiogenik yang manfaat dari kombinasi heparin (UFH atau LMWH) dan aspirin, dibandingkan
berpotensi merusak trofoblas. Dengan adanya aPL, agen tunggal LMWH dapat dengan aspirin saja, berkaitan dengan berkurangnya angka keguguran pada trimester
menjadi terapi yang optimal untuk mengatasi inflamasi trofoblas, tetapi juga pertama kehamilan (OR 0.39; 95%CI 0.24-0.65). Selain itu, didapatkan pula bahwa
menginduksi respon antiangiogenik. Oleh karena itu, terapi heparin sangat bermanfaat UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan (OR 0.26, 95%CI 0.14-0.48) daripada
bagi wanita dengan APS dan keguguran berulang. 135,136 LMWH (OR 0.70, 95%CI 0.34-1.45) pada terapi kombinasi tersebut.142
Heparin tidak melewati plasenta dan karenanya tidak ada potensi untuk menyebabkan
perdarahan janin atau teratogenisitas. Namun, heparin dikaitkan dengan komplikasi Tinjauan Cochrane (2005) dari beberapa RCT mengenai efek dari berbagai terapi,
pada ibu termasuk perdarahan, reaksi hipersensitif, trombositopenia yang diinduksi termasuk aspirin, steroid, globulin intravena dan heparin yang diberikan untuk
heparin dan osteopenia dan fraktur vertebra ketika digunakan jangka panjang. Dua meningkatkan luaran kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang terkait
studi prospektif menunjukkan bahwa hilangnya kepadatan mineral tulang pada lumbal dengan antibodi antifosfolipid dilaporkan bahwa satu-satunya terapi atau kombinasi
yang berhubungan dengan terapi heparin jangka panjang mirip dengan yang terjadi terapi yang mengarah pada peningkatan yang signifikan pada angka kelahiran hidup
secara fisiologis selama kehamilan normal.2,137,138 di antara wanita dengan APS adalah kombinasi dari aspirin dan Unfractionated
Heparin (UFH). Kombinasi pengobatan ini secara signifikan mengurangi angka
5.1.2.2.1.2 Pemilihan Antikoagulan keguguran sebesar 54% (aspirin + UFH vs aspirin saja: RR 0.46, 95%CI 0.29-
Dua studi prospektif melaporkan tidak ada perbedaan efikasi dan keamanan antara 0.71).143 (Level of Evidence IA)
UFH dan LMWH bila dikombinasikan dengan aspirin pada terapi wanita dengan
keguguran berulang yang terkait dengan antibodi antifosfolipid.139,140 Untuk Pada tinjauan Cochrane tersebut juga dilaporkan pada wanita dengan APS
profilaksis trombosis, LMWH lebih dipilih daripada UFH karena memiliki risiko menunjukkan bahwa hampir tidak ada data yang tersedia untuk mendukung
56
yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin. penggunaan aspirin secara tunggal dalam mencegah keguguran berulang. Hasil
(Level of Evidence IB) gabungan dari 3 studi (71 peserta) tidak menunjukkan adanya efek penggunaan

! !
! !
! !
aspirin tunggal dibandingkan dengan tanpa terapi (RR keguguran 1.05; 95%CI 0.66- 1.36; dan dibandingkan dengan heparin dan aspirin: RR 1.17, 95%CI 0.47-2.93).
1.68), namun dari interval kepercayaan dapat disimpulkan bahwa tidak ada manfaat Selain itu dilaporkan juga bahwa terapi steroid secara signifikan terkait dengan
atau bahaya yang dapat ditimbulkan.143 (Level of Evidence IA) morbiditas ibu dan janin.143 (Level of Evidence IA)
Pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum Beberapa studi melaporkan efek yang terkait dengan prednison, antara lain terdapat
konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai peningkatan yang signifikan pada kelahiran prematur, peningkatan kebutuhan
4
dari tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan. (Level of Evidence IV) terhadap unit perawatan intensif pada neonatus, yakni sembilan kali lebih tinggi pada
kelompok yang diterapi dengan prednison dibandingkan kelompok plasebo (95%CI
Rekomendasi 2.14 – 37.78).144 Dilaporkan juga terdapat peningkatan pada pre-eklampsia dan
LMWH lebih dipilih daripada UFH untuk profilaksis trombosis karena memiliki hipertensi pada pasien yang mendapat terapi prednison dibandingkan dengan yang
risiko yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh lain.145 Prednison juga dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes gestasional 3.3
heparin (Rekomendasi A) kali lebih besar bila dibandingkan dengan pemberian plasebo, aspirin saja, kombinasi
Terapi kombinasi heparin (LMWH atau UFH) dan aspirin menunjukkan peningkatan heparin dan aspirin, atau IVIG (95% CI 1.53 – 6.98).146 Dilaporkan juga bahwa berat
yang signifikan pada angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pemberian aspirin badan lahir secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang mendapat terapi
saja (Rekomendasi A) kombinasi prednison dan aspirin dibandingkan dengan aspirin saja ((WMD) -552.00,
UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan pada penurunan angka keguguran pada 95%CI (-1064.79) - (-39.21)).147 (Level of Evidence IB)
trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi

dengan aspirin (Rekomendasi A) Rekomendasi
Tidak direkomendasikan menggunakan aspirin secara tunggal dalam mencegah Pemberian steroid selama kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita dengan
keguguran berulang (Rekomendasi A) APS dan riwayat keguguran berulang karena tidak meningkatkan angka kelahiran
Pada wanita dengan APS dan riwayat keguguran sebanyak tiga kali atau lebih, hidup (Rekomendasi A)
pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum Terapi steroid secara signifikan terkait dengan morbiditas ibu dan janin, yakni
konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai meningkatkan risiko kelahiran prematur, pre-eklamsia dan hipertensi, diabetes
dari tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan (Rekomendasi C) gestasional, bayi dengan berat badan lahir rendah dan peningkatan kebutuhan
terhadap unit perawatan intensif pada neonatus (Rekomendasi A)
5.1.2.2.2 Steroid
5.1.2.2.3 Intravenous Immunoglobulin (IVIg)
5.1.2.2.3.1 Cara Kerja
Tinjauan Cochrane (2005) menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang
Mekanisme kerja IVIg pada keguguran berulang bersifat multipel dan kompleks. IVIg
yang terkait dengan antibodi antiphospholipid yang mendapat terapi kortikosteroid
merupakan imunomodulator dari sejumlah mekanisme kerja yang bertindak bersama-
selama kehamilan tidak meningkatkan angka kelahiran hidup dibandingkan dengan
sama secara sinergis dalam kombinasi yang berbeda untuk memberikan perlindungan
kelompok yang mendapat aspirin saja atau kombinasi aspirin dan heparin (prednison
terhadap kelangsungan hidup embrio dalam rahim dan mengurangi kemungkinan
dan aspirin dibandingkan dengan plasebo atau aspirin saja: RR 0.85, 95%CI 0.53-

! !
! !
! !
terjadinya keguguran. Terapi IVIg mengatur sistem imun dalam beberapa mekanisme. pada terapi keguguran berulang (OR 1.28, 95%CI 0.78-2.10). Namun, terdapat
Mekanisme ini termasuk (i) induksi Fcg-Receptors IIB (FcgRIIB) pada Colony peningkatan yang signifikan pada kelahiran hidup setelah penggunaan IVIg pada
Stimulating Factor (CSF) – efektor independen makrofag, (ii) polarisasi rasio Th1 / wanita dengan keguguran berulang sekunder (OR 2.71, 95%CI 1.09-6.73), sedangkan
Th2, (iii) aktivasi dan interaksi neutrofil dengan antigen, (iv) akselerasi pada pada wanita yang mengalami keguguran primer tidak mengalami manfaat yang sama
katabolisme autoantibodi dengan berikatan pada reseptor FcRn pada sel endotel, (v) (OR 0.66, 95%CI 0.35-1.26).150 (Level of Evidence IA)
menghambat produksi IgE oleh sel B, (vi) menghambat aktivasi komplemen, (vii)
menurunkan aktivitas sel NK, (viii) menghambat produksi sitokin, (ix) meningkatkan Tinjauan Cochrane (2005) pada 3 studi RCT mengatakan bahwa terapi dengan IVIg
produksi antibodi anti-idiotipik terhadap antibodi anti-HLA atau antigen HLA tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS dan riwayat
terlarut, (x) memproduksi antibodi anti-sitokin dan (xi) menurunkan regulasi fungsi keguguran berulang (RR 1.47; 95%CI 0.52-4.14; n = 138).143 (Level of Evidence IA)
sel B.148,149
Salah satu mekanisme utama IVIg pada keguguran berulang adalah menurunkan Rekomendasi
aktivitas dan ekspresi sel NK (Natural Killer). Hal ini sangat penting karena wanita Pemberian IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang aman dan efektif pada wanita
yang tidak pernah melahirkan dan memiliki jumlah sel NK yang tinggi dalam darah hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau tanpa APS (Rekomendasi B)
149
perifer memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami keguguran. Terapi IVIg meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang sekunder,
tetapi tidak ada bukti yang cukup terhadap penggunaannya pada keguguran berulang
primer (Rekomendasi A)
Studi oleh Perricone dkk (2008) pada wanita dengan SLE (Systemic Terapi IVIg tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS
Lupus Erythematosus) dan keguguran berulang yang membandingkan luaran dan riwayat keguguran berulang (Rekomendasi A)
kehamilan antara kelompok wanita yang mendapat IVIg dosis tinggi dengan
kelompok wanita yang mendapat prednison dan NSAID didapatkan bahwa pemberian
5.1.3 Faktor Gangguan Metabolik / Endokrinologi
IVIg memberikan luaran yang lebih baik dibanding prednison terkait dengan angka
5.1.3.1 Gangguan Tiroid
kelahiran hidup (100% vs 75%), jumlah keguguran (0 vs 3) dan kelahiran prematur
5.1.3.1.1 Levotiroksin
(25% vs 55.6%). Selain itu, didapatkan adanya bukti respon klinis, yakni penurunan
yang signifikan terhadap Lupus Activity Index-Pregnancy (LAI-P) pada pasien yang
Wanita hamil dengan hipotiroidisme memiliki peningkatan risiko komplikasi pada
mendapat IVIg ketika dibandingkan hasil pengukuran pada akhir dan awal kehamilan.
kehamilan, terutama pre-eklampsia, kematian perinatal, keguguran, dan morbiditas
Sehingga, pada studi ini disimpulkan bahwa IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang
neonatal. Maka, terapi diindikasikan untuk menghindari efek dari komplikasi yang
aman dan efektif pada wanita hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau
merugikan tersebut. Levotiroksin merupakan terapi yang dianjurkan pada
tanpa APS.149 (Level of Evidence II)
hipotiroidisme maternal. Levotiroksin aman pada kehamilan (kategori A) karena
hormon tiroid tidak dapat melewati barier plasenta serta tidak memiliki risiko
Sebuah tinjauan sistematis oleh Hutton dkk (2006) yang mengevaluasi terapi IVIg
malformasi kongenital atau pun efek berbahaya pada bayi yang masih mendapat ASI.
pada keguguran berulang dari 8 studi RCT yang melibatkan 422 wanita didapatkan
Levotiroksin adalah levo-isomer tiroksin dengan aktivitas fisiologis dan biokimia
bahwa secara keseluruhan tidak terdapat peningkatan yang signifikan pada odds ratio
yang identik dengan hormon endogen. Pada penggunaan secara oral, sekitar 80%
(OR) kelahiran hidup terhadap penggunaan IVIg bila dibandingkan dengan plasebo

! !
! !
! !
diserap oleh sistem pencernaan, dimana konsentrasi serum T4 mencapai puncak dapat mencapai kadar TSH normal pada awal kehamilan (Rekomendasi A)
sekitar 2-4 jam dengan waktu paruh 190 jam. Lebih dari 99% dari sirkulasi tiroksin Pada usia kehamilan 4-6 minggu, dosis levotiroksin harus dinaikkan secara bertahap
terikat pada protein serum, thyroxine binding globulin (TBG), thyroxine binding pre- hingga 30-50% di atas dosis prekonsepsi (Rekomendasi B)
albumin, dan albumin.151,152 Pada wanita hamil dengan hipotiroid yang diterapi dengan levotiroksin, kadar TSH
harus dipertahankan dalam rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan
5.1.3.1.1.2 Efektivitas pada Overt Hypothyroidism (Rekomendasi C)
Overt hypothyroidism yang timbul sebelum konsepsi atau selama masa awal
kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran 5.1.3.1.1.3 Efektivitas pada Hipotiroidisme Subklinis
berulang. Dengan demikian, wanita yang menerima levotiroksin sebelum kehamilan Menurut European Thyroid Association Guidelines for the Management of
harus memiliki fungsi tiroid yang normal sebelum konsepsi. Segera setelah kehamilan Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children (2014), pada
telah dikonfirmasi, maka dosis harian levotiroksin dapat ditingkatkan sebesar 25-30% hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus
untuk mencegah risiko hipotiroidisme maternal. Selanjutnya pada usia kehamilan 4-6 mendapat terapi levotiroksin.155 Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20
minggu, dosis harus dinaikkan secara bertahap hingga 30-50% di atas dosis µg/kg/hari pada pasien yang baru didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50%
prekonsepsi.88,152,153 Hal ini sejalan dengan studi oleh Yassa dkk (2010) yang diberikan sebelum konsepsi.156 Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama
melaporkan bahwa penambahan dua tablet levotiroksin dalam seminggu yang dimulai trimester pertama dan minimal sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan
sejak konfirmasi kehamilan secara signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme terapi levotiroksin dan dosis harus disesuaikan untuk menjaga kadar TSH di dalam
maternal selama trimester pertama dan cukup adekuat mencapai kadar TSH normal rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan.154 (Level of Evidence II)
pada awal kehamilan. Pada studinya ini, peningkatan dosis levotiroksin mencapai
29%, dimana penggunaan levotiroksin dari dosis sekali sehari ke total sembilan dosis Pada studi retrospektif oleh Maraka dkk (2017) terhadap 5405 wanita hamil dengan
per minggu.154 (Level of Evidence II) hipotiroidisme subklinis yang mendapat terapi hormon tiroid didapatkan adanya
penurunan pada tingkat keguguran (OR 0.62; 95%CI 0.48-0.82). Namun disertai juga
Pada wanita hamil dengan hipotiroid yang diterapi dengan levotiroksin, kadar TSH dengan peningkatan pada kelahiran prematur (OR 1.60; 95%CI 1.14-2.24), diabetes
harus dipertahankan hingga < 2.5 mU / L pada trimester pertama kehamilan dan gestasional (OR 1.37; 95%CI 1.05-1.79) dan pre-eklampsia (OR 1.61; 95%CI 1.10-
152,155
hingga < 3 mU / L atau < 3.5 mU / L pada trimester ke-2 dan ke-3. 2.37).157 (Level of Evidence III)
(Level of Evidence IV)
Sebuah studi RCT oleh Lazarus dkk (2012) yang menilai efek terapi levotiroksin
Rekomendasi terhadap tingkat kecerdasan anak dari wanita dengan hipotiroid, didapatkan bahwa
Overt hypothyroidism yang timbul sebelum konsepsi atau selama masa awal tidak terdapat perbedaan dalam fungsi kognitif di usia 3 tahun pada anak-anak dari
kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran berulang wanita dengan hipotiroidisme subklinis yang mendapat terapi levotiroksin selama
(Rekomendasi A) kehamilan dibandingkan dengan wanita yang tidak mendapat terapi.158

(Level of Evidence IB)
Peningkatan dosis levotiroksin yang dimulai sejak konfirmasi kehamilan, secara
signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme maternal selama trimester pertama dan

! !
! !
! !
Rekomendasi sebesar 52% pada keguguran (RR 0.48, 0.25 - 0.92; P = 0.03) dan pada kelahiran
Hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus prematur sebesar 69% (RR 0.31, 0.11 - 0.90).161 (Level of Evidence IA)
diterapi dengan levotiroksin (Rekomendasi B)
Terapi levotiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan keguguran Rekomendasi
berulang dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi perlu diperhatikan bahwa manfaat Pemberian levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan kelahiran prematur
potensial dari terapi tersebut harus seimbang dengan risiko (Rekomendasi B) pada wanita dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang (Rekomendasi A)
Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20 µg/kg/hari pada pasien yang baru Pemberian levotiroksin disarankan untuk semua wanita dengan TPOAb+ dan
didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50% diberikan sebelum konsepsi keguguran berulang (Rekomendasi C)
(Rekomendasi B)
Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama trimester pertama dan minimal 5.1.3.2 Insufisiensi Fase Luteal
sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan terapi levotiroksin 5.1.3.2.1 Progesteron
(Rekomendasi B) 5.1.3.2.1.1 Cara Kerja
Sitokin pro-inflamasi telah terbukti berhubungan dengan keguguran berulang dan
kelahiran prematur. Maka, diperlukan usaha untuk menurunkan regulasi sitokin pro-
5.1.3.1.1.4 Efektivitas pada Autoimun Tiroid
inflamasi dan / atau untuk meningkatkan sitokin anti-inflamasi. Progesteron
Studi oleh Lata dkk (2013) pada 100 wanita hamil yang sehat dan 100 wanita hamil
diperlukan untuk keberhasilan implantasi dan mempertahankan kehamilan. Manfaat
dengan riwayat keguguran berulang, dimana 31% menunjukkan autoimun tiroid
progesteron ini dapat dijelaskan melalui reaksi imunomodulator yang menginduksi
(Thyroid Peroxidase Antibody (TPOAb+) > 34 U/ml). Selanjutnya, semua wanita
pergeseran dari respon sitokin Th-1 pro-inflamasi ke sitokin Th-2 anti-inflamasi yang
dengan TPOAb+ diberi terapi levotiroksin. Dilaporkan bahwa tidak ditemukan
lebih menguntungkan. Selain itu, reaksi imunomodulator ini juga menginduksi
adanya perbedaan pada tingkat keguguran antara hipotiroid dan eutiroid pada wanita
Progesterone-Induced Blocking Factor (PIBF) yang merupakan protein yang
TPOAb+ (semua mendapat levotiroksin). Sehingga terapi ini disarankan untuk
dihasilkan oleh limfosit pada kehamilan setelah terpapar progesteron. PIBF
diberikan pada semua wanita dengan TPOAb+ dan keguguran berulang.159
menghambat sitotoksisitas yang dimediasi oleh sel dan aktivitas NK sel. Dengan
demikian, memproteksi kehamilan.162,163
Studi tinjauan sistematis oleh Vissenberg dkk (2012) pada 5 studi terkait penggunaan
5.1.3.2.1.2 Pemilihan Jenis Progesteron
levotiroksin pada wanita dengan autoimun tiroid didapatkan penurunan yang tidak
Progesteron dapat diberikan melalui tiga cara, yakni secara oral, vaginal atau
signifikan pada keguguran (RR 0.58, CI 0.32-1.06), tetapi didapatkan penurunan yang
intramuskular. Modalitas penyerapan progesteron bergantumg pada formulasi yang
signifikan pada kelahiran prematur (RR 0.31, CI 0.11-0.90).160 Selanjutnya studi meta
digunakan, aliran darah dan kelarutan progesteron pada jaringan target. Didrogesteron
analis oleh Thangaratinam dkk (2011) pada 31 studi yang melibatkan 12126 wanita
adalah progestogen oral aktif dengan afinitas yang tinggi pada reseptor progesteron,
dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang terkait efek terapi levotiroksin
yang mirip dengan progesteron endogen terkait dengan efek farmakologi dan struktur
didapatkan bukti bahwa terapi levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan
molekulnya. Di antara berbagai jenis progesteron, didrogesteron merupakan jenis
kelahiran prematur. Dilaporkan adanya penurunan risiko relatif yang signifikan
progesteron yang telah digunakan paling banyak untuk mendukung awal
kehamilan.164,165 Pada uji klinis prospektif oleh Raghupathy dkk (2005) yang

! !
! !
! !
mengevaluasi efek terapi didrogesteron terhadap produksi sitokin Th1 dan Th2 pada pada angka keguguran sebesar 13%). Secara keseluruhan didapatkan penurunan yang
wanita dengan keguguran berulang, didapatkan bahwa progestogen menurunkan signifikan sebesar 29% terhadap peluang terjadinya keguguran pada pemberian
regulasi sitokin Th1 dan menstimulasi sitokin Th2, sehingga menghasilkan pergeseran didrogesteron.170 (Level of Evidence IA)
166
ke tipe imunitas Th2. Selain itu, studi oleh Kalinka dkk (2005) mengatakan bahwa
didrogesteron merupakan imunomodulator yang potensial dalam menginduksi Beberapa studi membuktikan bahwa pemberian didrogesteron oral cukup efektif bila
produksi PIBF, yang merupakan mekanisme tidak langsung dari didrogesteron dalam dimulai ketika aktivitas jantung janin telah dikonfirmasi. Selanjutnya, sebagaimana
167
meningkatkan luaran kehamilan. (Level of Evidence II) pentingnya progesteron selama implantasi embrio, maka pemberiannya dapat lebih
bermanfaat jika progesteron diberikan dari fase luteal dibandingkan setelah tes
Micronized progesteron dalam ukuran partikel <10 µm meningkatkan luas permukaan kehamilan positif. Hal ini sejalan dengan studi RCT oleh Kumar dkk (2014) yang
obat dan meningkatkan laju pelarutan dan penyerapan progesteron di intestinal. memulai terapi didrogesteron sejak adanya janin hidup yang dikonfirmasi oleh USG
Progesteron vaginal menghasilkan kadar serum yang lebih rendah, tetapi mencapai hingga usia kehamilan 20 minggu, didapatkan bahwa sebanyak 360/388 wanita
konsentrasi jaringan endometrium hingga 30 kali lipat lebih besar daripada yang dengan keguguran berulang menunjukkan manfaat dari progesteron, yakni adanya
dicapai dengan progesteron intramuskular. Kadarnya tetap meningkat hingga 48 jam penurunan risiko keguguran dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95%CI 1.3-
karena pertukaran arus balik dalam transpor progesteron antara pembuluh darah yang 5.9).4,171 Studi RCT oleh El-Zibdeh dkk (2005) menunjukkan bahwa intervensi
tertutup secara anatomis. Waktu untuk mencapai puncak konsentrasi, sedikit lebih terapeutik dengan didrogesteron oral secara signifikan meningkatkan keberhasilan
lama setelah pemberian progesteron melalui vagina dibandingkan melalui preparat kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang.172 (Level of Evidence IB)
micronized oral. Pada progesterone vaginal, konsentrasi plasma mencapai plateau-
like profile dan lebih konstan dibandingkan dengan pemberian secara oral. Namun, Sebuah studi kohort observasional yang menilai efektivitas progesteron vaginal (100-
kadar progesteron plasma tertinggi setelah pemberian per vaginam lebih bervariasi 200 mg setiap 12 jam yang dimulai 3 hari setelah lonjakan LH) pada 116 wanita
165,168
dibandingkan konsentrasi progesteron plasma pada pemberian secara oral. dengan riwayat keguguran berulang, didapatkan keberhasilan kehamilan yang lebih
(Level of Evidence III) tinggi pada wanita yang diterapi dengan progesteron vaginal dibandingkan dengan
kontrol (68% vs 51% ; OR 2.1; 95%CI 1.0-4.4).173 (Level of Evidence III)
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Haas dkk (2013) mengumpulkan hasil dari 4 RCT Rekomendasi
terkait terapi progesteron, didapatkan tingkat keguguran yang lebih rendah pada Pemberian didrogesteron secara signifikan menurunkan peluang terjadinya keguguran
kelompok wanita dengan riwayat keguguran berulang yang menerima terapi berulang dan meningkatkan keberhasilan kehamilan (Rekomendasi A)
progesteron, dibandingkan dengan kelompok yang mendapat plasebo (OR 0.39; Pemberian didrogesteron lebih efektif dan bermanfaat bila dimulai ketika aktivitas
95%CI 0.21-0.72).169 (Level of Evidence IA) jantung janin telah dikonfirmasi / sejak fase luteal karena terbukti menurunkan risiko
keguguran (Rekomendasi A)
Sebuah tinjauan sistematis oleh Carp dkk (2014) terhadap 13 studi RCT terkait efek
pemberian didrogesteron, didapatkan tingkat keguguran sebesar 10.5% (29/275) pada
kelompok wanita yang diterapi dengan didrogesteron dibandingkan dengan kelompok
yang mendapat plasebo sebesar 23.5% (OR 0.29, CI = 0.13-0.65; penurunan absolut !

! !
! !
! !
!
Rekomendasi
5.1.3.2.2 Human Chorionic Gonadotrophin (hCG)
hCG secara signifikan bermanfaat untuk mencegah keguguran berulang
(Rekomendasi A)
hCG telah digunakan untuk mencegah keguguran berikutnya setelah keguguran
Klinisi perlu memperhatikan penggunaan hCG sebagai luteal support karena
berulang sebelumnya. Selain efek luteotropik, hCG memiliki aktivitas imun dan
berpotensi meningkatkan risiko OHSS (Rekomendasi A)
autokrin pada uterus. hCG juga mempengaruhi ekspresi sitokin. hCG sebagai bentuk
tidak langsung dari luteal support dengan menstimulasi korpus luteum. Hal ini Risiko terjadinya OHSS dua kali lebih tinggi pada penggunaan hCG dibandingkan
meningkatkan konsentrasi estrogen dan progesteron sehingga menyelamatkan korpus dengan progesteron (Rekomendasi A)
luteum yang gagal. Pemberian hCG juga telah terbukti meningkatkan konsentrasi
protein plasenta 14, integrin dan relaxin yang telah terbukti meningkat pada saat 5.1.3.3 Resistensi Insulin
implantasi.168,174 5.1.3.3.1 Metformin
5.1.3.2.2.2 Efektifitas Metformin menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan pengambilan glukosa
Pada studi RCT oleh Quenby dkk didapatkan keberhasilan kehamilan yang signifikan oleh jaringan perifer serta menurunkan oksidasi lemak. Dengan demikian,
pada kelompok wanita yang mendapat hCG dibandingkan dengan plasebo (86% vs hiperinsulinemia dapat ditekan sehingga terjadi penurunan kadar androgen.
40%), namun keberhasilan yang signifikan ini hanya terbatas pada subkelompok kecil Pemberian metformin dapat menggeser keseimbangan endokrin terhadap ovulasi dan
(n = 23).175 (Level of Evidence IB) kehamilan.178
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Morley dkk (2013) pada 5 RCT (596 wanita) 5.1.3.3.1.2 Efektivitas
menunjukkan manfaat yang signifikan pada penggunaan hCG untuk mencegah Studi oleh Zolghadri dkk (2008) yang mengevaluasi efek pemberian metformin
keguguran berulang (RR 0.51; 95%CI 0.32-0.81).176 (Level of Evidence IA) dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan keguguran berulang dan toleransi
glukosa terganggu didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka
Studi meta-analisis oleh Norsarka dkk (2005) pada 18 RCT dilaporkan bahwa pada keguguran setelah mendapat terapi metformin dibandingkan dengan plasebo pada
kelompok yang mendapat luteal support (hCG atau progesteron) memiliki tingkat kelompok wanita tanpa SOPK (15% vs 55%; OR 2.4, 95%CI 0.35–4.4, P=0.02).179
kehamilan yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok yang (Level of Evidence II)
tidak mendapat terapi. Selain itu, perlu diperhatikan pada penggunaan hCG sebagai
luteal support dimana berpotensi meningkatkan risiko Ovarian Hyperstimulation Studi oleh Jakubowicz dkk (2002) yang mengevaluasi efek pemberian metformin
Syndrome (OHSS). Beberapa studi menunjukkan tingkat OHSS signifikan meningkat dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan SOPK didapatkan tingkat
pada wanita yang menerima hCG. Risiko diperkirakan dua kali lebih tinggi keguguran pada masa awal kehamilan pada kelompok metformin adalah 8.8% (6 dari
dibandingkan progesteron.177 (Level of Evidence IA) 68 kehamilan), dibandingkan dengan 41.9% (13 dari 31 kehamilan) pada kelompok
kontrol (P < 0.001). Pada wanita dengan riwayat keguguran sebelumnya di masing-
masing kelompok, didapatkan tingkat keguguran pada masa awal kehamilan adalah
11.1% (4 dari 36 kehamilan) pada kelompok metformin, dibandingkan dengan 58.3%

! !
! !
! !
(7 dari 12 kehamilan) pada kelompok kontrol (P = 0.002). Maka, pemberian kadar prolaktin. Salah satu obat tersebut adalah bromokriptin yang merupakan derivat
metformin selama kehamilan mengurangi terjadinya keguguran pada trimester alkaloid ergot semisintetik dengan aktivitas dopaminergik yang kuat. Bromokriptin
pertama pada wanita dengan SOPK.180 (Level of Evidence II) mengembalikan fungsi penting dari ovarium yang memungkinkan wanita untuk
mempertahankan kehamilannya.182
Studi tinjauan sistematis dan meta analisis oleh Zeng dkk (2016) terhadap 13 studi
yang mengevaluasi efek metformin terhadap luaran kehamilan pada wanita hamil
Studi RCT oleh Hirahara untuk melihat efektivitas dari bromokriptin pada wanita
dengan SOPK didapatkan penurunan yang sangat signifikan terhadap keguguran di
dengan hiperplolaktinemia dan keguguran berulang didapatkan 21 dari 24 wanita
masa awal kehamilan pada penggunaan metformin (OR 0.19, 95%CI 0.12-0.28, P <
yang mendapat terapi bromokriptin hamil: 18 memiliki kelahiran hidup (85.7%) dan 3
0.00001). Secara bersamaan, metformin juga menunjukkan penurunan prevalensi
keguguran (14.3%), sedangkan pada kelompok yang tidak mendapat terapi, 21 dari 22
kelahiran prematur (OR 0.37, 95%CI 0.20-0.68, P = 0.002) dan peningkatan pada
wanita hamil, 11 memiliki kelahiran hidup (52.4%) dan 10 keguguran (47.6%). Selain
kelahiran aterm (OR 5.23, 95%CI 3.12–8.75, P <0.00001). Selain itu, dilaporkan juga
itu, kadar serum prolaktin selama masa awal kehamilan (usia kehamilan 5–10
bahwa metformin tidak bersifat teratogenik, sehingga dapat direkomendasikan untuk
minggu) secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang mengalami keguguran (31.8 -
wanita dengan SOPK selama seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat
55.3 ng / mL) dibandingkan wanita dengan kehamilan yang berhasil (4.6 - 15.5
dan aman bagi ibu dan bayi.181 (Level of Evidence IA)
ng/mL). Hasil tersebut menunjukkan bahwa kadar prolaktin yang tepat dapat
memainkan peran penting dalam mempertahankan masa awal kehamilan, terutama
Rekomendasi
pada kasus keguguran berulang dengan hiperprolaktinemia.183 (Level of Evidence IB)
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan riwayat keguguran berulang dan
gangguan toleransi glukosa didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Chen dkk (2016) yang mengevaluasi pemberian
keguguran (Rekomendasi B)
bromokriptin (2.5-5 mg/hari hingga akhir minggu kesembilan pada kehamilan) pada
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan SOPK didapatkan penurunan yang
wanita hamil dengan hiperprolaktinemia idiopatik didapatkan bahwa bromokriptin
sangat signifikan terhadap keguguran di masa awal kehamilan, kelahiran prematur,
oral efektif dalam mencegah keguguran berikutnya (RR 0.28, 95%CI 0.09-0.87)
dan komplikasi kehamilan serta peningkatan yang signifikan pada kelahiran aterm
dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapat terapi tersebut.182
(Rekomendasi A)
Pemberian metformin direkomendasikan bagi wanita hamil dengan SOPK selama
seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat dan aman bagi ibu dan bayi
Rekomendasi
(Rekomendasi A)
Pemberian bromokriptin efektif dalam mencegah keguguran berikutnya pada wanita
dengan keguguran berulang dan hiperprolaktinemia idiopatik (Rekomendasi A)
5.1.3.4 Hiperprolaktinemia
Pemberian bromokriptin dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran
5.1.3.4.1 Bromokriptin
berulang dan hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup
(Rekomendasi A)
Hiperprolaktinemia merupakan kondisi dimana terdapat kadar serum prolaktin yang
tinggi dalam tubuh. Kondisi ini dikaitkan dengan kejadian keguguran pada wanita
hamil. Agonis dopamin adalah jenis obat yang sangat efektif dalam menurunkan

! !
! !
! !
5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D Rekomendasi

5.1.3.5.1 Cara Kerja Saat konseling prakonsepsi dengan wanita dengan keguguran berulang dapat
Keberhasilan pada kehamilan kemungkinan bergantung pada pergeseran respon imun mempertimbangkan pemberian suplementasi vitamin D profilaksis (Rekomendasi C)
maternal dari Th1 menjadi Th2. Respons imun seluler Th1 yang abnormal menjadi Pemberian suplementasi vitamin D pada wanita dengan keguguran berulang dan
penyebab kegagalan imunologi reproduksi pada wanita. Bentuk aktif vitamin D defisiensi vitamin D terbukti dapat mengurangi respon imun seluler abnormal yang
adalah 1.25-dihidroksivitamin D3 (1.25(OH)2D3) yang merupakan steroid yang menyebabkan keguguran (Rekomendasi B)
berpotensi majemuk. Target penting dari vitamin D3 adalah plasenta, terutama Pemberian suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko kelahiran prematur dan
desidua maternal yang membentuk sel-sel trofoblas plasenta janin yang baru berat badan lahir rendah (Rekomendasi A)
berimplantasi. Sebelumnya telah diketahui bahwa D3 dapat membantu keberhasilan
implantasi dengan melemahkan fungsi sel T desidua. Sel Th1 dan Th2 merupakan 5.1.4 Infeksi
target langsung D3. Mekanisme aktivitasnya diperkirakan menurunkan regulasi Studi kohort observasional oleh McQueen dkk (2014) pada wanita dengan keguguran
produksi sitokin Th1, seperti IL-2, IFN-c, IL-1, IL-6, IL-8 serta meningkatkan sitokin berulang dan endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik, didapatkan angka
Th2 dalam sel T.184 kesembuhan sebesar 100% setelah diterapi dengan antibiotik. Angka kelahiran hidup
kumulatif sebesar 88% (21/24) untuk kelompok endometritis kronis yang diterapi
5.1.3.5.2 Efektivitas dibandingkan dengan kelompok tanpa endometritis kronis sebesar 74% (180/244).
Sebuah studi oleh Chen dkk (2016) menyimpulkan bahwa suplementasi vitamin D Angka kelahiran hidup per-kehamilan untuk kelompok endometritis kronis yang
pada wanita dengan keguguran berulang dan defisiensi vitamin D (n = 64) dapat diterapi sebesar 7% (7/98) saat sebelum diterapi, sementara setelah diterapi sebesar
mengurangi respon imun seluler abnormal yang menyebabkan keguguran pada wanita 56% (28/50).29 (Level of Evidence III)
185
dengan kadar vitamin D yang rendah. (Level of Evidence II)
Studi RCT oleh Ugwumadu dkk (2003) mengenai efektivitas pemberian klindamisin
Berdasarkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan pada wanita dengan oral pada 485 wanita hamil dengan vaginosis bakteri atau flora vaginal abnormal
keguguran berulang dan terkait komplikasi terhadap kandungan dan janin, maka asimtomatik, didapatkan wanita yang mendapat klindamisin mengalami keguguran
pemberian suplementasi vitamin D dapat dipertimbangkan. Pemberian vitamin D yang lebih sedikit (13/244) dibandingkan pada kelompok plasebo (38/241; perbedaan
dikatakan aman dalam dosis hingga 4.000 IU/hari selama kehamilan atau persentase 10.4%, 95% CI 5.0–15.8, P = 0.0003 ). Maka, disimpulkan bahwa terapi
menyusui.186 (Level of Evidence IV) pada infeksi flora vagina abnormal yang asimtomatik dan vaginosis bakteri dengan
pemberian klindamisin oral di awal trimester kedua secara signifikan mengurangi
Tinjauan sistematis Cochrane oleh De-Regil dkk (2016) yang mengevaluasi efek tingkat keguguran dan kelahiran prematur pada populasi obstetri umum.188
pemberian vitamin D dalam kehamilan (diberikan setelah 20 minggu kehamilan (Level of Evidence IB)
dengan dosis harian berkisar antara 200-2000 IU) pada 2000 wanita hamil, didapatkan
pemberian vitamin D selama kehamilan mengurangi risiko kelahiran prematur (3
Rekomendasi
RCT) dan berat badan lahir rendah (4 RCT). Dilaporkan juga tidak ada efek samping
Terapi pada vaginosis bakteri atau flora vagina abnormal yang asimtomatik dengan
yang terjadi akibat pemberian vitamin D.187 (Level of Evidence IA)
klindamisin oral pada awal trimester kedua secara signifikan mengurangi tingkat

! !
! !
! !
keguguran dan kelahiran prematur (Rekomendasi A) kasus hemi-uterus dengan tanduk dan rongga yang belum sempurna, operasi
pengangkatan tanduk rudimenter harus dipertimbangkan untuk menghindari
Endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik menunjukkan angka kesembuhan kehamilan ektopik dalam rongga ini.193 (Level of Evidence IA)
sebesar 100% dan peningkatan angka kelahiran hidup (Rekomendasi C)
Studi oleh Bailey dkk (2015) mengatakan bahwa wanita dengan kelainan septum
5.1.5 Faktor Kelainan Anatomi uteri, bikorporal uteri, adhesi intrauterin, dan beberapa adenoma dan fibroid memiliki
Rekomendasi
5.1.5.1 Kelainan Uterus Kongenital peningkatan risiko terhadap keguguran berulang. Namun, didapatkan data yang
Bedah rekonstruksi adalah pilihan terapi pada kelainan uterus kongenital, dimana mendukung untuk dilakukannya rekonstrusi bedah pada semua kelainan diatas,
bergantung pada jenis dan tingkat malformasi dari kelainan tersebut. Wanita dengan kecuali pada bikorporal uteri.194 Hal ini didukung oleh studi Sugiura-Ogasawara dkk
kelainan uterus kongenital yang tidak diterapi, secara signifikan berdampak buruk (2015) yang menunjukkan bahwa tidak ada manfaat terkait kelahiran hidup pada
terhadap luaran kehamilan. 189
Hal ini dibuktikan oleh Valli dkk (2004) dalam wanita dengan bikorporal uteri, walapun terdapat kecenderungan pada penurunan
studinya terhadap 48 wanita dengan kelainan septum uteri kongenital dan keguguran tingkat kelahiran prematur dan berat badan lahir rendah pada wanita dengan
berulang, didapatkan adanya peningkatan secara signifikan pada kelahiran aterm pada keguguran berulang.195 (Level of Evidence II)
kelompok yang mendapat terapi metroplasti histeroskopi dibandingkan dengan
kelompok yang tidak diterapi (76% vs 20%).190 (Level of Evidence II) Beberapa studi menyimpulkan bahwa belum didapatkan cukup bukti yang
mendukung efektivitas metroplasti terkait meningkatkan luaran kehamilan dan angka
Studi meta-analisis oleh Valle dkk (2013) mengatakan bahwa metroplasti histeroskopi kelahiran hidup pada wanita dengan uterus bikorporal dan serviks ganda serta
merupakan pilihan terapi yang diindikasikan untuk kelainan septum uteri. Metroplasti keguguran berulang.196.197 (Level of Evidence III)
histeroskopi merupakan terapi yang lebih dipilih karena memiliki morbiditas yang
lebih rendah, prosedur yang lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan Rekomendasi
didapatkan hasil yang memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran Metroplasti histeroskopi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kelainan
hidup dibandingkan dengan metroplasti abdominal. Sehingga penggunaan metroplasti septum uteri karena menunjukkan peningkatan signifikan pada kelahiran aterm dan
191
histeroskopi pada kelainan septum uteri lebih banyak diterapkan. Studi meta- penurunan pada risiko keguguran (Rekomendasi A)
analisis lainnya oleh Venetis dkk (2014) melaporkan adanya penurunan risiko Metroplasti histeroskopi menunjukkan morbiditas yang lebih rendah, prosedur yang
keguguran yang signifikan pada wanita yang menjalani histeroskopi septotomi lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan didapatkan hasil yang
dibandingkan dengan wanita yang tidak diterapi (RR 0.37; 95%CI 0.25-0.55).119 memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan
Tinjauan sistematis Cochrane oleh Kowalik dkk (2011) juga mengatakan bahwa dengan metroplasti abdominal (Rekomendasi A)
metroplasti histeroskopi memberikan hasil yang positif terhadap luaran kehamilan Rekonstruksi uterus tidak direkomendasikan untuk hemi-uterus dan keguguran
pada wanita dengan kelainan septum uteri kongenital dan keguguran berulang.192 berulang (Rekomendasi A)
(Level of Evidence IA) Metroplasti tidak direkomendasikan untuk uterus bikorporal dengan serviks normal
dan keguguran berulang (Rekomendasi B)
Pada studi Jaslow (2014) dikatakan bahwa rekonstruksi uterus tidak Tidak ada cukup bukti yang mendukung terapi metroplasti pada wanita dengan uterus
direkomendasikan untuk kelainan hemi-uterus dan keguguran berulang. Namun dalam bikorporal dan serviks ganda dan keguguran berulang (Rekomendasi C)

! !
! !
! !
submukosa OR 0.50 (95%CI 0.03-7.99). Pada dua studi yang membandingkan antara
5.1.5.2 Kelainan Intrauterin yang Didapat laparotomi dengan laparoskopi miomektomi juga tidak menemukan efek yang
5.1.5.2.1 Polip Endometrium signifikan pada tingkat kelahiran hidup (OR 0.80, 95%CI 0.42-1.50), tingkat
Meskipun tidak ada studi yang cukup kuat yang menunjukkan manfaat dilakukannya keguguran (OR 1.31, 95%CI 0.40-4.27), dan tingkat kelahiran prematur (OR 0.68,
polipektomi terhadap keguguran berulang. Namun pada studi Jaslow (2014) 95%CI 0.11-4.43).200 (Level of Evidence IA)
mengatakan bahwa jika ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan
keguguran berulang dan tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat Rekomendasi
dipertimbangkan untuk dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm.193 Batas Miomektomi tidak memberikan efek yang signifikan terhadap tingkat keguguran pada
ukuran ini berdasarkan observasi dari studi Lieng dkk (2009) yang mendapatkan setiap jenis fibroid (fibroid intramural, fibroid submukosa, kombinasi fibroid
proporsi yang signifikan (27%) dari polip endometrium yang mengalami regresi intramural dan subserous, serta kombinasi fibroid intramural dan submukosa
spontan dalam satu tahun, dan secara spesifik terlihat pada polip yang lebih kecil (<1 (Rekomendasi A)
cm). 198
(Level of Evidence III) Pada miomektomi (dengan lapatomi atau laparoskopi) tidak menunjukkan perbedaan
efek yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup, keguguran, dan kelahiran
Rekomendasi prematur (Rekomendasi A)
Meskipun tidak ada cukup bukti yang mendukung untuk dilakukannya polipektomi Tidak ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan mioma uteri submukosa pada
pada polip endometrium terhadap wanita dengan keguguran berulang. Namun, jika wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan keguguran berulang dan Pembedahan mioma uteri intramural tidak direkomendasikan pada wanita dengan
tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat dipertimbangkan untuk keguguran berulang. Tidak ada cukup bukti untuk melakukan pengangkatan mioma
dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm (Rekomendasi C) uteri yang mendistorsi rongga rahim (Rekomendasi C)
5.1.5.2.2 Fibroid 5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome)

Tidak ada studi yang cukup kuat yang menunjukkan efek terapi pada fibroid terkait Pembedahan merupakan terapi untuk adhesi intrauterin. Namun belum ada studi RCT
tingkat keguguran pada wanita dengan keguguran berulang. Berdasarkan tinjauan yang cukup kuat, sehingga kesimpulan tersebut hanya didasarkan pada beberapa studi
sistematis oleh Pritts dkk (2009) pada wanita subfertil dengan fibroid submukosa atau observasional kecil yang membandingkan tingkat keguguran sebelum dan sesudah
fibroid intramural, miomektomi tidak secara signifikan meningkatkan kelahiran hidup adhesiolisis. dimana didapatkan tingkat keguguran sekitar 15-16% setelah
atau menurunkan tingkat keguguran, dibandingkan dengan kontrol (tidak diterapi adhesiolisis. Studi lainnya mengatakan bahwa tingkat keguguran setelah menjalani
miomektomi). 199
(Level of Evidence IA) operasi pada wanita dengan riwayat keguguran sebelumnya sebesar 10% (10/103),
dibandingkan dengan wanita infertil, didapatkan 30% (24/79) yang menunjukkan
Pada tinjauan sistematis Cochrane oleh Metwally dkk (2012) yang mengatakan bahwa bahwa adhesiolisis mungkin menjadi pengobatan yang lebih efektif untuk wanita
tidak terdapat efek yang signifikan pada terapi miomektomi terhadap tingkat dengan keguguran berulang dibandingkan dengan wanita dengan masalah reproduksi
keguguran pada setiap jenis fibroid (fibroid intramural OR 0.89 (95%CI 0.14-5.48), lainnya.193 (Level of Evidence III)
fibroid submukosa OR 0.63 (95%CI 0.09-4.40), kombinasi fibroid intramural dan
subserous OR 0.25 (95%CI 0.01-4.73) dan kombinasi fibroid intramural dan

! !
! !
! !
Pada adhesi yang berat, terapi pembedahan (terkait kehamilan dan nyeri) dapat
dipertimbangkan bila manfaat yang didapatkan lebih besar dibandingkan dengan
risiko pembedahan. Seperti yang diketahui, pembedahan pada uterus dapat Rekomendasi
menyebabkan adhesi. Maka, pembedahan yang digunakan harus dapat mencegah Wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang pada trimester kedua dengan
4,193
kekambuhan adhesi. (Level of Evidence III) dugaan inkompetensi serviks harus ditawarkan pemeriksaan sonografi serviks serial
(Rekomendasi A)
Rekomendasi Meskipun masih sedikit bukti terkait penggunaan sirklase serviks terhadap
Meskipun tidak ada cukup bukti terkait manfaat pembedahan pada adhesi intrauterin peningkatan kelangsungan hidup perinatal. Namun, penggunaan sirklase serviks dapat
terhadap luaran kehamilan. Namun, pembedahan tersebut dapat dipertimbangkan dipertimbangkan pada :
pada adhesi yang berat atau pun pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak 1. Wanita dengan kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki
ada penyebab lain yang diketahui. Selanjutnya, tindakan pencegahan harus dilakukan riwayat keguguran pada trimester kedua sebelumnya
untuk mencegah kekambuhan adhesi pasca pembedahan (Rekomendasi C) 2. Wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran
sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu
5.1.5.3 Inkompetensi Serviks (Rekomendasi A)
Tinjauan sistematis Cochrane (4 RCT) mengenai sirklase serviks dalam mencegah

keguguran, dilaporkan tidak ada bukti konklusif yang menunjukkan bahwa sirklase 5.2 Tata Laksana Keguguran Berulang Idiopatik
profilaksis dapat mengurangi risiko keguguran atau kelahiran prematur pada wanita 5.2.1 Lymphocyte Immunization Therapy (LIT)
yang berisiko melahirkan prematur atau mengalami keguguran pada mid-trimester Tinjauan sistematis Cochrane (2014) yang mengevaluasi efektifitas LIT terhadap
kehamilan oleh karena inkompetensi serviks. 201

(Level of Evidence IA) tingkat kelahiran hidup didapatkan OR 1.23 (95%CI 0.89-1.70) pada 12 RCT yang
menggunakan limfosit paternal dan OR 1.39 (95%CI 0.68-2.82) pada 3 RCT yang
Studi meta-analisis dari 4 RCT melaporkan bahwa pada kelompok wanita dengan menggunakan donor limfosit (diluar paternal) dibandingkan dengan plasebo. Tidak
kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki riwayat keguguran pada ada manfaat yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup pada terapi LIT dengan
trimester kedua sebelumnya, sirklase dapat mengurangi kejadian kelahiran prematur limfosit paternal maupun donor limfosit pada wanita dengan keguguran berulang.204
sebelum usia kehamilan 35 minggu (RR 0.57, 95%CI 0.33-99).202 (Level of Evidence IA)
Studi oleh Christiansen dkk terkait efek samping yang serius dari penggunaan LIT
Sebuah studi RCT multisenter oleh RCOG mengenai penggunaan sirklase serviks mengatakan bahwa terdapat risiko substansial trombositopenia alloimun neonatal dan
menunjukkan adanya penurunan kejadian kelahiran prematur sebelum usia kehamilan produksi antibodi sel darah merah yang dapat menyebabkan eritroblastosis fetalis, dan
33 minggu. Studi ini menyimpulkan bahwa sirklase serviks harus ditawarkan kepada beberapa risiko mentransfer agen infeksi seperti hepatitis dan HIV serta
wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran meningkatkan risiko jangka panjang terjadinya keganasan hematologi.205
sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu.203 (Level of Evidence IB)
(Level of Evidence IB)

! !
! !
! !
< 0.001), diabetes dan hipertensi terkait dengan penggunaan prednison dosis tinggi
Rekomendasi dan jangka panjang. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi prednison
Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada dan aspirin tidak efektif dalam meningkatkan kelahiran hidup melainkan
keguguran berulang idiopatik karena tidak memiliki efek yang signifikan dan meningkatkan risiko prematuritas.207 (Level of Evidence IB)
memiliki efek samping yang serius (Rekomendasi A)
Rekomendasi
5.2.2 Intravenous Immumoglobulin (IVIg) Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai terapi pada keguguran berulang
Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Egerup dkk (2015) pada 11 RCT idiopatik ataupun pada keguguran berulang dengan biomarker imunologi tertentu
(531 pasien) menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada tingkat karena tidak signifikan meningkatkan kelahiran hidup, melainkan meningkatkan
keguguran pada kelompok IVIg dibandingkan dengan kelompok plasebo (RR 0.92, risiko prematuritas (Rekomendasi A)
95%CI 0.75-1.12, p=0.42). Selain itu, pada pemberian IVIg menunjukkan
peningkatan risiko efek samping dibandingkan dengan plasebo.206 5.2.4 Antikoagulan
(Level of Evidence IA) Tinjauan Cochrane oleh de Jong dkk (2014) pada 9 studi RCT mengenai terapi
antikoagulan pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik dengan atau tanpa
Efek samping seperti sakit kepala dan ruam kulit secara signifikan lebih sering terjadi trombofilia herediter, didapatkan bahwa tidak ada manfaat yang signifikan terhadap
pada pasien yang diterapi dengan IVIg dibandingkan dengan pasien yang diterapi tingkat kelahiran hidup dari satu pun terapi antikoagulan (aspirin, LMWH, dan
dengan placebo. Namun, tidak ada perbedaan dalam kejadian efek samping yang LMWH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo atau tanpa terapi.134
serius.4 (Level of Evidence IV) (Level of Evidence IA)
Rekomendasi Studi RCT multisenter oleh Pasquier dkk (2015) untuk mengetahui efek pemberian
Intravenous Immumoglobulin (IVIg) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada heparin (enoxaparin 40 mg IM) dibandingkan plasebo pada 258 wanita hamil dengan
keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang signifikan riwayat keguguran berulang idiopatik ( " 2 kali keguguran berturut-turut sebelum usia
dalam menurunkan tingkat keguguran (Rekomendasi A) kehamilan 15 minggu) dan hasil tes trombofilia negatif, didapatkan kelahiran hidup
sebesar 66.6% pada kelompok yang menerima heparin dan 72.9% pada kelompok
5.2.3 Prednison plasebo (MD ($6%), 95%CI ($17.1) – (5.1)). Sehingga dapat disimpulkan bahwa
Laskin dkk melakukan studi RCT untuk menguji efektivitas dari kombinasi prednison pemberian heparin tidak meningkatkan kelahiran hidup pada wanita nontrombofilia
dan aspirin dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan keguguran berulang dengan keguguran berulang idiopatik.208 (Level of Evidence IB)
idiopatik dan positif terhadap biomarker imunologi (antiphospholipid, antinuclear,
anti-DNA atau antibodi anti-limfosit). Dosis prednison yang diberikan sangat tinggi Rekomendasi
(40-50 mg / hari) pada seluruh durasi kehamilan. Pada kelompok intervensi, Heparin atau aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan sebagai terapi pada wanita
didapatkan tingkat kelahiran hidup sebesar 9% lebih tinggi, dimana tidak signifikan dengan keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang
berbeda dengan kontrol (OR 1.5; 95%CI 0.8-2.6) Namun, kelompok intervensi signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup (Rekomendasi A)
memiliki risiko yang signifikan lebih tinggi pada kelahiran prematur (62% vs 12%, p

! !
! !
! !
hasil tes kehamilan positif hingga usia kehamilan 12 minggu) sebagai terapi pada
5.2.5 Asam Folat wanita dengan keguguran berulang idiopatik, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan
Asam folat pada kehamilan direkomendasikan untuk mencegah terjadinya Neural yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup pada kelompok progesteron (65.8%)
Tube Defect (NTD) dan pemberian dosis tinggi dapat menurunkan kadar homosistein dibandingkan dengan kelompok plasebo (63.3%) (RR 1.04; 95%CI 0.94-1.15).211
plasma yang tinggi, yang dapat berbahaya pada kehamilan.4 Studi RCT oleh (Level of Evidence IB)
Hekmatdoost dkk (2015) mengatakan bahwa tidak didapatkan perbedaan yang
signifikan terkait tingkat keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik Rekomendasi
dengan wanita dengan polimorfisme spesifik pada gen MTHFR yang mendapat asam Progesteron direkomendasikan sebagai terapi pada wanita dengan keguguran berulang
folat atau metiltrahidroksifolat selama kehamilan.209 (Level of Evidence IB) idiopatik karena memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko pada
keguguran berikutnya dan meningkatkan angka kelahiran hidup (Rekomendasi A)
Rekomendasi Pemberian didrogesteron oral yang dimulai sejak adanya janin hidup (konfirmasi
Pemberian asam folat dosis rendah secara rutin dimulai sejak masa prekonsepsi untuk dengan USG) menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko
mencegah Neural Tube Defect (NTD). Namun, manfaatnya belum terbukti untuk keguguran berikutnya pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)
(Rekomendasi A) Pemberian progesteron vaginal pada awal kehamilan (konfirmasi dengan tes
kehamilan positif) tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan
5.2.6 Progesteron keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)
Sebuah meta-analisis terbaru oleh Saccone dkk (2017) terhadap 802 wanita yang
menerima progesteron dan 784 menerima placebo, didapatkan wanita dengan riwayat 5.2.7 Endometrial Scratching
keguguran berulang idiopatik yang mendapat terapi progesteron memiliki risiko yang Endometrial Scratching pada fase luteal sebelum siklus IVF / ICSI telah banyak
lebih rendah terhadap keguguran berikutnya (RR 0.72; 95%CI 0.53-0.97) dan digunakan pada wanita dengan kegagalan implantasi berulang; Menurut teorinya,
memiliki angka kelahiran hidup yang lebih tinggi (RR 1.07; 95%CI 1.02-1.15) prosedur ini akan membebaskan sitokin dan chemo-attractants yang penting untuk
dibandingkan dengan wanita yang mendapat plasebo.210 (Level of Evidence IA) implantasi embrio berikutnya.4
Studi RCT oleh Kumar dkk (2014) untuk mengetahui efektivitas didrogesteron oral Studi RCT oleh Shaheen (2016) yang menilai peran endometrial scratching dalam
(20 mg/hari, diberikan sejak adanya janin hidup yang dikonfirmasi oleh USG hingga meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang dibandingkan dengan
usia kehamilan 20 minggu) pada 360 wanita dengan keguguran berulang idiopatik plasebo, didapatkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok, didapatkan
menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko keguguran tingkat keguguran yang lebih rendah (p < 0.05) dan tingkat kehamilan hidup yang
berikutnya dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95%CI 1.3-5.9).171 lebih tinggi (p < 0.05) pada kelompok intervensi dibanding dengan plasebo. Tidak ada
(Level of Evidence IB) perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok terkait tingkat kehamilan klinis,
kehamilan multipel, kelahiran prematur, kebutuhan terhadap NICU dan kematian
Studi RCT multisenter oleh Coomarasamy dkk (2015) untuk mengetahui efektivitas neonatal (p > 0.05).212 (Level of Evidence IB)
progesteron vaginal (400 mg micronized progesteron, 2 kali sehari, diberikan sejak

! !
! !
! !
Rekomendasi DAFTAR REKOMENDASI

Meskipun belum ada bukti yang merekomendasikan, namun penggunaan endometrial
scratching dapat dipertimbangkan karena secara signifikan memberi manfaat dalam Rekomendasi
meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang Risiko keguguran didapatkan paling rendah pada wanita berusia 20-35 tahun
idiopatik (Rekomendasi A) (Rekomendasi C)
Risiko keguguran meningkat dengan cepat setelah usia 40 tahun disertai dengan
prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia lebih muda
(Rekomendasi C)
Stress berhubungan dengan keguguran berulang, namun tidak ada bukti yang
menunjukkan bahwa stress merupakan penyebab langsung pada keguguran
(Rekomendasi C)
Pekerjaan dan paparan lingkungan (logam berat, pestisida, defisiensi mikronutrien)
berhubungan dengan peningkatan risiko keguguran pada wanita dengan keguguran
Meskipun studi menunjukkan prevalensi endometritis kronis pada wanita dengan
keguguran berulang. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut sebelum
merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan endometritis
(Rekomendasi C)
Merokok berdampak negatif terhadap peluang kelahiran hidup. Maka, bagi wanita
yang merokok selama kehamilan direkomendasikan untuk berhenti merokok
(Rekomendasi C)
Wanita dengan obesitas (IMT > 30 kg/m2) secara signifikan meningkatkan komplikasi
pada kehamilan, menurunkan peluang kelahiran hidup, dan berdampak negatif
terhadap kesehatan secara umum (Rekomendasi A)
Wanita dengan berat badan kurang (IMT <18.5 kg/m2) secara signifikan memiliki
risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya keguguran, terutama pada keguguran
trimester pertama (Rekomendasi C)
Direkomendasikan mempertahankan IMT dalam rentang 20-25 kg/m2
(Rekomendasi C)
Terdapat hubungan linier antara jumlah asupan kafein harian dengan risiko keguguran

! !
! !
! !
Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan faktor risiko keguguran dan terbukti wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
menimbulkan gangguan pada kehamilan dan janin (Fetal Alcohol Syndrome) Pemeriksaan sitokin tidak direkomendasikan untuk dilakukan dalam praktek klinis
(Rekomendasi C) pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Pasangan dengan keguguran berulang disarankan untuk membatasi konsumsi alkohol Polimorfisme sitokin tidak direkomendasikan untuk diperiksa pada wanita dengan
(Rekomendasi C) keguguran berulang (Rekomendasi A)
Riwayat medis dan keluarga dapat digunakan dalam menentukan pilihan pemeriksaan Pemeriksaan Antinuclear Antibodies (ANA) dapat dipertimbangkan untuk dilakukan
diagnostik yang relevan pada keguguran berulang (Rekomendasi C) pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Prognosis keguguran berulang direkomendasikan berdasarkan pada usia wanita dan Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan pemeriksaan sel NK baik dari
riwayat jumlah keguguran sebelumnya (Rekomendasi C) darah perifer ataupun jaringan endometrium pada wanita dengan keguguran berulang
Analisis genetik pada jaringan kehamilan tidak secara rutin direkomendasikan, tetapi (Rekomendasi C)
dapat dilakukan untuk memberikan penjelasan (konseling) kepada pasien terkait Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan anti-HLA antibodi pada
penyebab terjadinya keguguran dan membantu dalam menentukan perlu atau tidaknya wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
pemeriksaan atau terapi lebih lanjut (Rekomendasi C) Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb) direkomendasikan pada wanita dengan
Teknik Array-CGH direkomendasikan untuk analisis genetik pada jaringan kehamilan, keguguran berulang (Rekomendasi A)
berdasarkan pada penurunan efek kontaminasi pada maternal (Rekomendasi C) Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus difollow-up melalui pemeriksaan T4
Pemeriksaan kariotipe parental tidak direkomendasikan secara rutin pada pasangan pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
dengan keguguran berulang. Namun, pemeriksaan ini dapat dilakukan setelah Penilaian terhadap SOPK, insulin puasa dan glukosa puasa tidak direkomendasikan
penilaian risiko individual (Rekomendasi C) untuk meningkatkan prognosis kehamilan berikutnya pada wanita dengan keguguran
Pada wanita dengan keguguran berulang, tidak direkomendasikan untuk melakukan berulang (Rekomendasi C)
skrining trombofilia herediter kecuali dalam konteks penelitian, atau pada wanita yang Pemeriksaan prolaktin tidak direkomendasikan pada wanita dengan keguguran
memiliki faktor risiko tambahan untuk trombofilia (Rekomendasi C) berulang tanpa adanya gejala klinis hiperprolaktinemia (oligo/amenore)
Disarankan untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah (Rekomendasi C)
keguguran (Rekomendasi C) Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan cadangan ovarium secara
Pada wanita dengan keguguran berulang direkomendasikan untuk melakukan skrining rutin pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
antibodi antifosfolipid (LA dan ACA [IgG dan IgM] setelah 2 kali keguguran Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan insufisiensi fase luteal pada
(Rekomendasi C) wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
Pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan untuk melakukan Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan androgen pada wanita dengan
skrining aB2GPI setelah 2 kali keguguran (Rekomendasi C) keguguran berulang (Rekomendasi C)
Skrining antibodi LA, ACA dan a!2GPI dapat dilakukan dalam interval waktu 6 Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan vitamin D pada wanita
minggu setelah keguguran dan konfirmasi hasil skrining minimal setelah 12 minggu dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)
(Rekomendasi C) Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan LH secara rutin pada wanita
Tidak direkomendasikan melakukan pemeriksaan HLA dalam praktek klinis pada dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

! !
! !
! !
Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan homosistein secara rutin pada yang signifikan pada angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pemberian aspirin
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C) saja (Rekomendasi A)
Penilaian terhadap anatomi uterus direkomendasikan untuk dilakukan pada semua UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan pada penurunan angka keguguran pada
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi A) trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi
Metode pencitraan yang lebih dipilih untuk mengevaluasi uterus adalah USG 3D dengan aspirin (Rekomendasi A)
transvaginal, dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi serta dapat Tidak direkomendasikan menggunakan aspirin secara tunggal dalam mencegah
membedakan antara septum uterus dan bikorporal uteri dengan serviks normal keguguran berulang (Rekomendasi A)
(Rekomendasi C) Pada wanita dengan APS dan riwayat keguguran sebanyak tiga kali atau lebih,
Sonohisterografi (SHG) lebih akurat daripada HSG dalam mendiagnosis kelainan pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum
uterus. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi morfologi uterus ketika USG konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai dari
3D tidak tersedia, atau ketika patensi tuba harus diperiksa (Rekomendasi C) tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan (Rekomendasi C)
Jika didapatkan kelainan Mullerian uterine, harus dipertimbangkan untuk melakukan Pemberian steroid selama kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita dengan APS
pemeriksaan lebih lanjut (termasuk pemeriksaan ginjal dan saluran kemih) dan riwayat keguguran berulang karena tidak meningkatkan angka kelahiran hidup
(Rekomendasi C) (Rekomendasi A)
MRI tidak direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk menilai kelainan Terapi steroid secara signifikan terkait dengan morbiditas ibu dan janin, yakni
uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi dapat digunakan jika USG 3D meningkatkan risiko kelahiran prematur, pre-eklamsia dan hipertensi, diabetes
tidak tersedia (Rekomendasi C) gestasional, bayi dengan berat badan lahir rendah dan peningkatan kebutuhan
Setiap pasangan yang memiliki janin atau kariotipe orang tua yang abnormal harus terhadap unit perawatan intensif pada neonatus (Rekomendasi A)
menerima konseling genetik (Rekomendasi C) Pemberian IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang aman dan efektif pada wanita
Klinisi hendaknya menginformasikan kepada setiap pasangan yang memiliki janin hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau tanpa APS (Rekomendasi B)
atau kariotipe orang tua yang abnormal mengenai pilihan terapi yang tersedia Terapi IVIg meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang sekunder,
termasuk keuntungan dan kerugiannya (Rekomendasi C) tetapi tidak ada bukti yang cukup terhadap penggunaannya pada keguguran berulang
PGT-SR dapat mengurangi angka keguguran, tetapi tidak meningkatkan angka primer (Rekomendasi A)
kelahiran hidup atau waktu untuk kehamilan (Rekomendasi A) Terapi IVIg tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS
Pemberian antikoagulan dan antitrombotik profilaksis tidak direkomendasikan pada dan riwayat keguguran berulang (Rekomendasi A)
wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat keguguran berulang karena tidak Overt hypothyroidism yang timbul sebelum konsepsi atau selama masa awal
memberikan manfaat yang signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran berulang
(Rekomendasi A) (Rekomendasi A)
LMWH lebih dipilih daripada UFH untuk profilaksis trombosis karena memiliki risiko Peningkatan dosis levotiroksin yang dimulai sejak konfirmasi kehamilan, secara
yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme maternal selama trimester pertama dan
(Rekomendasi A) dapat mencapai kadar TSH normal pada awal kehamilan (Rekomendasi A)
Terapi kombinasi heparin (LMWH atau UFH) dan aspirin menunjukkan peningkatan Pada usia kehamilan 4-6 minggu, dosis levotiroksin harus dinaikkan secara bertahap

! !
! !
! !
hingga 30-50% di atas dosis prekonsepsi (Rekomendasi B) keguguran (Rekomendasi B)
Pada wanita hamil dengan hipotiroid yang diterapi dengan levotiroksin, kadar TSH Pemberian metformin pada wanita hamil dengan SOPK didapatkan penurunan yang
harus dipertahankan dalam rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan sangat signifikan terhadap keguguran di masa awal kehamilan, kelahiran prematur,
(Rekomendasi C) dan komplikasi kehamilan serta peningkatan yang signifikan pada kelahiran aterm
Hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus (Rekomendasi A)
diterapi dengan levotiroksin (Rekomendasi B) Pemberian metformin direkomendasikan bagi wanita hamil dengan SOPK selama
Terapi levotiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan keguguran seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat dan aman bagi ibu dan bayi
berulang dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi perlu diperhatikan bahwa manfaat (Rekomendasi A)
potensial dari terapi tersebut harus seimbang dengan risiko (Rekomendasi B) Pemberian bromokriptin efektif dalam mencegah keguguran berikutnya pada wanita
Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20 µg/kg/hari pada pasien yang baru dengan keguguran berulang dan hiperprolaktinemia idiopatik (Rekomendasi A)
didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50% diberikan sebelum konsepsi Pemberian bromokriptin dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran
(Rekomendasi B) berulang dan hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup
Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama trimester pertama dan minimal (Rekomendasi A)
sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan terapi levotiroksin Saat konseling prakonsepsi dengan wanita dengan keguguran berulang dapat
(Rekomendasi B) mempertimbangkan pemberian suplementasi vitamin D profilaksis (Rekomendasi C)
Pemberian levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan kelahiran prematur Pemberian suplementasi vitamin D pada wanita dengan keguguran berulang dan
pada wanita dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang (Rekomendasi A) defisiensi vitamin D terbukti dapat mengurangi respon imun seluler abnormal yang
Pemberian levotiroksin disarankan untuk semua wanita dengan TPOAb+ dan menyebabkan keguguran (Rekomendasi B)
keguguran berulang (Rekomendasi C) Pemberian suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko kelahiran prematur dan
Pemberian didrogesteron secara signifikan menurunkan peluang terjadinya keguguran berat badan lahir rendah (Rekomendasi A)
berulang dan meningkatkan keberhasilan kehamilan (Rekomendasi A) Terapi pada vaginosis bakteri atau flora vagina abnormal yang asimtomatik dengan
Pemberian didrogesteron lebih efektif dan bermanfaat bila dimulai ketika aktivitas klindamisin oral pada awal trimester kedua secara signifikan mengurangi tingkat
jantung janin telah dikonfirmasi / sejak fase luteal karena terbukti menurunkan risiko keguguran dan kelahiran prematur (Rekomendasi A)
keguguran (Rekomendasi A) Endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik menunjukkan angka kesembuhan
hCG secara signifikan bermanfaat untuk mencegah keguguran berulang sebesar 100% dan peningkatan angka kelahiran hidup (Rekomendasi C)
(Rekomendasi A) Metroplasti histeroskopi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kelainan
Klinisi perlu memperhatikan penggunaan hCG sebagai luteal support karena septum uteri karena menunjukkan peningkatan signifikan pada kelahiran aterm dan
berpotensi meningkatkan risiko OHSS (Rekomendasi A) penurunan pada risiko keguguran (Rekomendasi A)
Risiko terjadinya OHSS dua kali lebih tinggi pada penggunaan hCG dibandingkan Metroplasti histeroskopi menunjukkan morbiditas yang lebih rendah, prosedur yang
dengan progesteron (Rekomendasi A) lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan didapatkan hasil yang
Pemberian metformin pada wanita hamil dengan riwayat keguguran berulang dan memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan
gangguan toleransi glukosa didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka dengan metroplasti abdominal (Rekomendasi A)

! !
! !
! !
Rekonstruksi uterus tidak direkomendasikan untuk hemi-uterus dan keguguran peningkatan kelangsungan hidup perinatal. Namun, penggunaan sirklase serviks dapat
berulang (Rekomendasi A) dipertimbangkan pada :
Metroplasti tidak direkomendasikan untuk uterus bikorporal dengan serviks normal 1. Wanita dengan kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki
dan keguguran berulang (Rekomendasi B) riwayat keguguran pada trimester kedua sebelumnya
Tidak ada cukup bukti yang mendukung terapi metroplasti pada wanita dengan uterus 2. Wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran
bikorporal dan serviks ganda dan keguguran berulang (Rekomendasi C) sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu
Meskipun tidak ada cukup bukti yang mendukung untuk dilakukannya polipektomi (Rekomendasi A)
pada polip endometrium terhadap wanita dengan keguguran berulang. Namun, jika Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada
ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan keguguran berulang dan keguguran berulang idiopatik karena tidak memiliki efek yang signifikan dan memiliki
tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat dipertimbangkan untuk efek samping yang serius (Rekomendasi A)
dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm (Rekomendasi C) Intravenous Immumoglobulin (IVIg) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada
Miomektomi tidak memberikan efek yang signifikan terhadap tingkat keguguran pada keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang signifikan dalam
setiap jenis fibroid (fibroid intramural, fibroid submukosa, kombinasi fibroid menurunkan tingkat keguguran (Rekomendasi A)
intramural dan subserous, serta kombinasi fibroid intramural dan submukosa Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai terapi pada keguguran berulang
(Rekomendasi A) idiopatik ataupun pada keguguran berulang dengan biomarker imunologi tertentu
Pada miomektomi (dengan lapatomi atau laparoskopi) tidak menunjukkan perbedaan karena tidak signifikan meningkatkan kelahiran hidup, melainkan meningkatkan risiko
efek yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup, keguguran, dan kelahiran prematuritas (Rekomendasi A)
prematur (Rekomendasi A) Heparin atau aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan sebagai terapi pada wanita
Tidak ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan mioma uteri submukosa pada dengan keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang
wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C) signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup (Rekomendasi A)
Pembedahan mioma uteri intramural tidak direkomendasikan pada wanita dengan Pemberian asam folat dosis rendah secara rutin dimulai sejak masa prekonsepsi untuk
keguguran berulang. Tidak ada cukup bukti untuk melakukan pengangkatan mioma mencegah Neural Tube Defect (NTD). Namun, manfaatnya belum terbukti untuk
uteri yang mendistorsi rongga rahim (Rekomendasi C) mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
Meskipun tidak ada cukup bukti terkait manfaat pembedahan pada adhesi intrauterin (Rekomendasi A)
terhadap luaran kehamilan. Namun, pembedahan tersebut dapat dipertimbangkan pada Progesteron direkomendasikan sebagai terapi pada wanita dengan keguguran berulang
adhesi yang berat atau pun pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak ada idiopatik karena memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko pada
penyebab lain yang diketahui. Selanjutnya, tindakan pencegahan harus dilakukan keguguran berikutnya dan meningkatkan angka kelahiran hidup (Rekomendasi A)
untuk mencegah kekambuhan adhesi pasca pembedahan (Rekomendasi C) Pemberian didrogesteron oral yang dimulai sejak adanya janin hidup (konfirmasi
Wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang pada trimester kedua dengan dengan USG) menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko
dugaan inkompetensi serviks harus ditawarkan pemeriksaan sonografi serviks serial keguguran berikutnya pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik
(Rekomendasi A) (Rekomendasi A)
Meskipun masih sedikit bukti terkait penggunaan sirklase serviks terhadap Pemberian progesteron vaginal pada awal kehamilan (konfirmasi dengan tes

!
!
!
kehamilan positif) tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan
Pengobatan empirik kombinasi

keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)
Tender, Love, and Care

Meskipun belum ada bukti yang merekomendasikan, namun penggunaan endometrial
Idiopatik
scratching dapat dipertimbangkan karena secara signifikan memberi manfaat dalam
Pembedahan
meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang
Sirklase
idiopatik (Rekomendasi A)
Infeksi BV
Antibiotika
Stimulasi ovarium dan luteal support

ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG
!
Kelainan Anatomi
Agonis dopamin
Kelainan serviks
Kelainan uterus
!
!
ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG
Keguguran Berulang
Keguguran Berulang
Hiperkoagulasi
Trombofilia
Antikoagulan dan anti-agregasi

Kelainan Kromosom Kelainan Imunologi Kelainan Anatomi Idiopatik
Kelainan Endokrin Trombofilia
Kelainan Imunologi
Infeksi BV
Hiperprolaktinemia
Hormon reproduksi
Defek fase luteal
Metformin
antifosfolipid
SOPK
Antibiotika
Sindrom
Konseling Sindrom
antifosfolipid Hiperkoagulasi
Skrining pranatal
Tender, Love, and Care
Kelainan Endokrin
Antikoagulan dan anti-agregasi Pengobatan empirik kombinasi
Hormon metabolik Hormon reproduksi Kelainan uterus Pembedahan
Kelainan gula darah

Hormon metabolik
Konsul ke TS IPD
Resistensi Insulin
Kelainan tiroid
Kelainan Kromosom
Kelainan serviks Sirklase
Skrining pranatal
Kelainan tiroid
Konseling
Defek fase luteal
Stimulasi ovarium dan luteal support
Kelainan gula darah SOPK
Hiperprolaktinemia Agonis dopamin

Konsul ke TS IPD
!
!
!
Resistensi Insulin Metformin

76 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 77
! !
! !
! !
13. De la Rochebrochard E,Thonneau P. Paternal age and maternal age are risk
Daftar Pustaka factors for miscarriage; results of a multicentre European study. Hum Reprod
2002;17:1649–56.
1. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto NE. Evidence-based 14. Bashiri A, Harlev A, Agarwal A. Recurrent Pregnancy Loss; Evidence-Based
guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent Evaluation, Diagnosis and Treatment. 2016. Springer, pp. 3-18
miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216–22. 15. Hachem HE, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet P.
2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The Recurrent pregnancy loss: current perspectives. International Journal of
investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and Women’s Health 2017;9:331-45.
second-trimester miscarriage. Green-top guideline; no. 17. London (UK): 16. Shahine L, Lathi R. Recurrent Pregnancy Loss Evaluation and Treatment.
RCOG. 2011. Obstet Gynecol Clin N Am 2015;42:117-34.
3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 17. Sauer MV. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health.
(ASRM). Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee Fertil Steril 2015;103: 1136-1143.
opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103–11. 18. Habbema JD, Eijkemans MJ, Leridon H, te Velde ER. Realizing a desired
4. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology family size: when should couples start? Hum Reprod 2015;30: 2215-2221.
(ESHRE). Early Pregnancy Guideline Development Group. 2017 19. Cauchi MN, Pepperell R, Kloss M, Lim D. Predictors of pregnancy success in
5. Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal repeated miscarriage. Am J Reprod Immunol 1991;26: 72-75.
age and fetal loss: population based register linkage study. Bmj 2000;320: 20. Lund M, Kamper-Jorgensen M, Nielsen HS, Lidegaard O, Andersen AM,
1708-1712. Christiansen OB. Prognosis for live birth in women with recurrent
6. Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and miscarriage: what is the best measure of success? Obstet Gynecol 2012;119:
therapy. Rev Obstet Gynecol 2009;2: 76- 83. 37-43.
7. Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, Macklon N. New insights into 21. Lo W, Rai R, Hameed A, Brailsford SR, Al-Ghamdi AA, Regan L. The effect
mechanisms behind miscarriage. BMC Med 2013;11: 154. of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent
8. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion Early Pregnancy Loss. miscarriage. J Family Community Med 2012;19: 167-171.
1988. Springer, pp. 9-17. 22. Kolte AM, Olsen LR, Mikkelsen EM, Christiansen OB, Nielsen HS.
9. Stray-Pedersen B, Lorentzen-Styr AM. The prevalence of toxoplasma Depression and emotional stress is highly prevalent among women with
antibodies among 11,736 pregnant women in Norway. Scand J Infect Dis recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2015;30: 777-782.
1979;11: 159-165. 23. Nepomnaschy PA, Welch KB, McConnell DS, Low BS, Strassmann BI,
10. Salat-Baroux J. Recurrent spontaneous abortions. Reprod Nutr Dev 1988; England BG. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans. Proc
28:1555. Natl Acad Sci U S A 2006;103: 3938-3942.
11. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. The Lancet. 2006;368:601–611. 24. Plana-Ripoll O, Parner E, Olsen J, Li J. Severe stress following bereavement
12. Whisler, Laura C, et al. 2017. Recurrent Pregnancy Loss. Obstetrics & during pregnancy and risk of pregnancy loss: results from a population-based
Gynecology. cohort study. J Epidemiol Community Health 2016;70: 424-429.

! !
! !
! !
25. Ajayi OO, Charles-Davies MA, Arinola OG. Progesterone, selected heavy 36. Misra A, Chowbey P, Makkar BM, Vikram NK, Wasir JS, Chadha D, Joshi
metals and micronutrients in pregnant Nigerian women with a history of SR, Sadikot S, Gupta R, Gulati S et al. Consensus statement for diagnosis of
recurrent spontaneous abortion. Afr Health Sci 2012;12: 153-159. obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and
26. Pathak R, Mustafa M, Ahmed RS, Tripathi AK, Guleria K, Banerjee BD. recommendations for physical activity, medical and surgical management. J
Association between recurrent miscarriages and organochlorine pesticide Assoc Physicians India 2009;57: 163-170.
levels. Clin Biochem 2010;43: 131-135. 37. Maconochie N, Doyle P, Prior S, Simmons R. Risk factors for first trimester
27. Guirguis SS, Pelmear PL, Roy ML, Wong L. Health effects associated with miscarriage--results from a UK- population-based case-control study. Bjog
exposure to anaesthetic gases in Ontario hospital personnel. Br J Ind Med 2007;114: 170-186.
1990;47: 490-497. 38. Bellver J, Rossal LP, Bosch E, Zuniga A, Corona JT, Melendez F, Gomez E,
28. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Simon C, Remohi J, Pellicer A. Obesity and the risk of spontaneous abortion
Ziegler D, Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent after oocyte donation. Fertil Steril 2003;79: 1136-1140.
in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy
outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci 2014;21: 640-647. 39. Greenwood DC, Alwan N, Boylan S, Cade JE, Charvill J, Chipps KC, Cooke
29. McQueen DB, Bernardi LA, Stephenson MD. Chronic endometritis in women MS, Dolby VA, Hay AW, Kassam S et al. Caffeine intake during pregnancy,
with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil Steril 2014;101: late miscarriage and stillbirth. Eur J Epidemiol 2010;25: 275-280.
1026-1030. 40. Stefanidou EM, Caramellino L, Patriarca A, Menato G. Maternal caffeine
30. Winter E, Wang J, Davies MJ, Norman R. Early pregnancy loss following consumption and sine causa recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol
assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 2002;17: 3220-3223. Reprod Biol 2011;158: 220-224.
31. Zhang BY, Wei YS, Niu JM, Li Y, Miao ZL, Wang ZN. Risk factors for 41. Sata F, Yamada H, Suzuki K, Saijo Y, Kato EH, Morikawa M, Minakami H,
unexplained recurrent spontaneous abortion in a population from southern Kishi R. Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the risk of recurrent
China. Int J Gynaecol Obstet 2010;108: 135-138. pregnancy loss. Mol Hum Reprod 2005;11: 357-360.
32. Pandey S, Pandey S, Maheshwari A, Bhattacharya S. The impact of female 42. Andersen AM, Andersen PK, Olsen J, Gronbaek M, Strandberg-Larsen K.
obesity on the outcome of fertility treatment. J Hum Reprod Sci 2010;3: 62- Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death. Int J
67. Epidemiol 2012;41: 405-413.
33. Lashen H, Fear K, Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of 43. Avalos LA, Roberts SC, Kaskutas LA, Block G, Li DK. Volume and type of
first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum alcohol during early pregnancy and the risk of miscarriage. Subst Use Misuse
Reprod 2004;19: 1644-1646. 2014;49: 1437-1445.
34. Metwally M, Ong KJ, Ledger WL, Li TC. Does high body mass index 44. Jensen TK, Gottschau M, Madsen JO, Andersson AM, Lassen TH,
increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A Skakkebaek NE, Swan SH, Priskorn L, Juul A, Jorgensen N. Habitual alcohol
meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2008;90: 714-726. consumption associated with reduced semen quality and changes in
35. Boots C, Stephenson MD. Does obesity increase the risk of miscarriage in reproductive hormones; a cross-sectional study among 1221 young Danish
spontaneous conception: a systematic review. Semin Reprod Med 2011;29: men. BMJ Open 2014;4: e005462.
507-513.

! !
! !
! !
45. Nielsen HS, Steffensen R, Varming K, Van Halteren AG, Spierings E, Ryder 54. Stephenson MD, Sierra S. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss
LP, Goulmy E, Christiansen OB. Association of HY-restricting HLA class II associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement.
alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage Hum Reprod 2006;21: 1076-1082.
subsequent to a firstborn boy. Hum Mol Genet 2009;18: 1684-1691. 55. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I. Guidance for the
46. Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen- treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J
Schoorl KB, Wouters CH, Hansson KB, Hochstenbach R, Madan K et al. Thromb Thrombolysis 2016;41: 92-128.
Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: 56. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO,
case-control study. Bmj 2005;331: 137-141. American College of Chest P. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy,
47. Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. Embryoscopic and and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th
cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice
pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Guidelines. Chest 2012;141: e691S-736S.
Reprod 2003;18: 1724-1732. 57. Kristoffersen AH, Petersen PH, Roraas T, Sandberg S. Estimates of Within-
48. Van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, Goddijn M. Genetics of Subject Biological Variation of Protein C, Antithrombin, Protein S Free,
early miscarriage. Biochim Biophys Acta 2012;1822: 1951-1959. Protein S Activity, and Activated Protein C Resistance in Pregnant Women.
49. Mathur N, Triplett L, Stephenson MD. Miscarriage chromosome testing: Clin Chem 2017;63: 898-907.
utility of comparative genomic hybridization with reflex microsatellite 58. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R,
analysis in preserved miscarriage tissue. Fertil Steril 2014;101: 1349-1352. Derksen RH, PG DEG, Koike T, Meroni PL et al. International consensus
50. Kudesia R, Li M, Smith J, Patel A, Williams Z. Rescue karyotyping: a case statement on an update of the classification criteria for definite
series of array-based comparative genomic hybridization evaluation of antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4: 295-306.
archival conceptual tissue. Reprod Biol Endocrinol 2014;12: 19. 59. Van den Boogaard E, Cohn DM, Korevaar JC, Dawood F, Vissenberg R,
51. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM, Middeldorp S, Goddijn M, Farquharson RG. Number and sequence of
Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with preceding miscarriages and maternal age for the prediction of antiphospholipid
two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006;332: syndrome in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2013;99: 188-
759-763. 192.
52. Flynn H, Yan J, Saravelos SH, Li TC. Comparison of reproductive outcome, 60. Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, Cohen H. Diagnosis and
including the pattern of loss, between couples with chromosomal management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome. Thromb
abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages. J Obstet Haemost 2015;113: 13-19.
Gynaecol Res 2014;40: 109-116. 61. Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G, Mercier E, Marchetti
53. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Sato T, Suzumori N, Suzumori K. Poor T, Balducchi JP, Mares P, Gris JC. Comparative incidence of pregnancy
prognosis of recurrent aborters with either maternal or paternal reciprocal outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS
translocations. Fertil Steril 2004;81: 367-373. observational study. Blood 2014;123: 404-413.
62. Song Y, Wang HY, Qiao J, Liu P, Chi HB. Antiphospholipid Antibody Titers
and Clinical Outcomes in Patients with Recurrent Miscarriage and

! !
! !
! !
Antiphospholipid Antibody Syndrome: A Prospective Study. Chin Med J 71. Zhang B, Liu T, Wang Z. Association of tumor necrosis factor-alpha gene
(Engl) 2017;130: 267-272. promoter polymorphisms (-308G/A, -238G/A) with recurrent spontaneous
63. Beydoun H, Saftlas AF. Association of human leucocyte antigen sharing with abortion: a meta-analysis. Hum Immunol 2012;73: 574-579.
recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens 2005;65: 123-135. 72. Choi YK, Kwak-Kim J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent
64. Aruna M, Nagaraja T, Andal Bhaskar S, Tarakeswari S, Reddy AG, Thangaraj spontaneous abortions: a comprehensive review. Am J Reprod Immunol
K, Singh L, Reddy BM. Novel alleles of HLA-DQ and -DR loci show 2008;60: 91-110.
association with recurrent miscarriages among South Indian women. Hum 73. Medica I, Ostojic S, Pereza N, Kastrin A, Peterlin B. Association between
Reprod 2011;26: 765-774. genetic polymorphisms in cytokine genes and recurrent miscarriage--a meta-
65. Nielsen HS, Wu F, Aghai Z, Steffensen R, van Halteren AG, Spierings E, analysis. Reprod Biomed Online 2009;19: 406-414.
Christiansen OB, Miklos D, Goulmy E. H-Y antibody titers are increased in 74. Christiansen OB. A fresh look at the causes and treatments of recurrent
unexplained secondary recurrent miscarriage patients and associated with low miscarriage, especially its immunological aspects. Hum Reprod Update
male : female ratio in subsequent live births. Hum Reprod 2010b;25: 2745- 1996;2: 271-293.
2752. 75. Ticconi C, Rotondi F, Veglia M, Pietropolli A, Bernardini S, Ria F, Caruso A,
66. Mueller-Eckhardt G, Mallmann P, Neppert J, Lattermann A, Melk A, Heine Di Simone N. Antinuclear autoantibodies in women with recurrent pregnancy
O, Pfeiffer R, Zingsem J, Domke N, Mohr-Pennert A. Immunogenetic and loss. Am J Reprod Immunol 2010;64: 384-392.
serological investigations in nonpregnant and in pregnant women with a 76. Ogasawara M, Aoki K, Kajiura S, Yagami Y. Are antinuclear antibodies
history of recurrent spontaneous abortions. German RSA/IVIG Study Group. J predictive of recurrent miscarriage? Lancet 1996;347: 1183-1184.
Reprod Immunol 1994;27: 95-109. 77. Harger JH, Archer DF, Marchese SG, Muracca-Clemens M, Garver KL.
67. Calleja-Agius J, Jauniaux E, Muttukrishna S. Inflammatory cytokines in Etiology of recurrent pregnancy losses and outcome of subsequent
maternal circulation and placenta of chromosomally abnormal first trimester pregnancies. Obstet Gynecol 1983;62: 574-581.
miscarriages. Clin Dev Immunol 2012;2012: 175041. 78. Cavalcante MB, Costa FD, Araujo Junior E, Barini R. Risk factors associated
68. Piosik ZM, Goegebeur Y, Klitkou L, Steffensen R, Christiansen OB. Plasma with a new pregnancy loss and perinatal outcomes in cases of recurrent
TNF-alpha levels are higher in early pregnancy in patients with secondary miscarriage treated with lymphocyte immunotherapy. J Matern Fetal
compared with primary recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2013;70: Neonatal Med 2014: 1-5.
347-358. 79. Kwak JY, Beaman KD, Gilman-Sachs A, Ruiz JE, Schewitz D, Beer AE. Up-
69. Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD19+ cells in
Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy
pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2013;70: 398-411. losses. Am J Reprod Immunol 1995;34: 93-99.
70. Amani D, Dehaghani AS, Zolghadri J, Ravangard F, Niikawa N, Yoshiura K, 80. Shakhar K, Ben-Eliyahu S, Loewenthal R, Rosenne E, Carp H. Differences in
Ghaderi A. Lack of association between the TGF-beta1 gene polymorphisms number and activity of peripheral natural killer cells in primary versus
and recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol 2005;68: 91-103. secondary recurrent miscarriage. Fertil Steril 2003;80: 368-375.

! !
! !
! !
81. Lachapelle MH, Miron P, Hemmings R, Roy DC. Endometrial T, B, and NK 90. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism,
cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and
pregnancy outcome. J Immunol 1996;156: 4027-4034. in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;82: 313-326.
82. Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Kussel L, Polterauer S, Tempfer C, 91. Marai I, Carp H, Shai S, Shabo R, Fishman G, Shoenfeld Y. Autoantibody
Bohmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human panel screening in recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol 2004;51:
leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with 235-240.
unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol 2011;72: 187-192. 92. Moini A, Tadayon S, Tehranian A, Yeganeh LM, Akhoond MR, Yazdi RS.
83. Sharshiner R, Romero ST, Bardsley TR, Branch DW, Silver RM. Celiac Association of thrombophilia and polycystic ovarian syndrome in women with
disease serum markers and recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol history of recurrent pregnancy loss. Gynecol Endocrinol 2012;28: 590-593
2013;100: 104-108. 93. Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. Best Pract Res Clin
84. Vissenberg R, Manders VD, Mastenbroek S, Fliers E, Afink GB, Ris-Stalpers Endocrinol Metab 2006;20: 281-292.
C, Goddijn M, Bisschop PH. Pathophysiological aspects of thyroid hormone 94. Kazerooni T, Ghaffarpasand F, Asadi N, Dehkhoda Z, Dehghankhalili M,
disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Hum Reprod Kazerooni Y. Correlation between thrombophilia and recurrent pregnancy loss
Update 2015;21: 378-387. in patients with polycystic ovary syndrome: a comparative study. J Chin Med
85. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg Assoc 2013;76: 282-288.
P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA et al. Hyperthyroidism and other 95. Sagle M, Bishop K, Ridley N, Alexander FM, Michel M, Bonney RC, Beard
causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid RW, Franks S. Recurrent early miscarriage and polycystic ovaries. Bmj
Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr 1988;297: 1027-1028.
Pract 2011;17: 456-520. 96. Ispasoiu CA, Chicea R, Stamatian FV, Ispasoiu F. High fasting insulin levels
86. Rao VR, Lakshmi A, Sadhnani MD. Prevalence of hypothyroidism in and insulin resistance may be linked to idiopathic recurrent pregnancy loss: a
recurrent pregnancy loss in first trimester. Indian J Med Sci 2008;62: 357-361. case-control study. Int J Endocrinol 2013;2013: 576926.
87. Van den Boogaard E, Vissenberg R, Land JA, van Wely M, van der Post JA, 97. Chakraborty P, Goswami SK, Rajani S, Sharma S, Kabir SN, Chakravarty B,
Goddijn M, Bisschop PH. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction Jana K. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: role of
and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a hyperhomocysteinemia and insulin resistance. PLoS One 2013;8: e64446.
systematic review. Hum Reprod Update 2011;17: 605-619. 98. Li W, Ma N, Laird SM, Ledger WL, Li TC. The relationship between serum
88. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, prolactin concentration and pregnancy outcome in women with unexplained
Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S. Guidelines of the American recurrent miscarriage. J Obstet Gynaecol 2013;33: 285-288.
Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease 99. Bussen S, Sutterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular
during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011;21: 1081-1125. phase in women with recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 1999;14:
89. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R, 18-20.
Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management 100. Atasever M, Soyman Z, Demirel E, Gencdal S, Kelekci S. Diminished
of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J ovarian reserve: is it a neglected cause in the assessment of recurrent
2014;3: 76-94. miscarriage? A cohort study. Fertil Steril 2016;105: 1236-1240.

! !
! !
! !
101. Palomba S, Santagni S, La Sala GB. Progesterone administration for luteal Hydroxyvitamin D3-1alpha-Hydroxylase by the Fetal-Maternal Interface.
phase deficiency in human reproduction: an old or new issue? J Ovarian Res PLoS One 2016;11: e0165589.
2015;8: 77. 111. Yan X, Wang L, Yan C, Zhang X, Hui L, Sheng Q, Xue M, Yu X. Decreased
102. Ke RW. Endocrine basis for recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin expression of the vitamin D receptor in women with recurrent pregnancy loss.
North Am 2014;41: 103-112. Arch Biochem Biophys 2016;606: 128-133.
103. Jordan J, Craig K, Clifton DK, Soules MR. Luteal phase defect: the 112. Kaur R, Gupta K. Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion:
sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use. An overview. Int J Appl Basic Med Res 2016;6: 79-83.
Fertil Steril 1994;62: 54-62. 113. Regan L, Owen EJ, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone,
104. Balasch J, Creus M, Marquez M, Burzaco I, Vanrell JA. The significance of infertility, and miscarriage. Lancet 1990;336: 1141-1144.
luteal phase deficiency on fertility: a diagnostic and therapeutic approach. 114. Hague WM. Homocysteine and pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet
Hum Reprod 1986;1: 145-147. Gynaecol 2003;17: 459-469.
105. Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Li TC. Serum androgen levels in 115. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK.
women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis.
endometrial function. Fertil Steril 1998;69: 682-690. Fertil Steril 2000;74: 1196-1199.
106. Watson H, Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Scanlon MJ, Barnard C, Collins 116. Binia A, Contreras AV, Canizales-Quinteros S, Alonzo VA, Tejero ME,
WP, Bonney RC, Franks S. Hypersecretion of luteinizing hormone and Silva-Zolezzi I. Geographical and ethnic distribution of single nucleotide
ovarian steroids in women with recurrent early miscarriage. Hum Reprod polymorphisms within genes of the folate/homocysteine pathway metabolism.
1993;8: 829-833. Genes Nutr 2014;9: 421.
107. Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi 117. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital
DM. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal.
pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of Hum Reprod Update 2008;14: 415-429.
observational studies. Bmj 2013;346: f1169. 118. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, Thornton JG, Coomarasamy A, Raine-
108. Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Fenning NJ. Reproductive outcomes in women with congenital uterine
Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011a;38: 371-
increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014;29: 208- 382.
219. 119. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis
109. Ota K, Dambaeva S, Kim MW, Han AR, Fukui A, Gilman-Sachs A, Beaman GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of
K, Kwak-Kim J. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 regulates NK-cell cytotoxicity, comparative studies. Reprod Biomed Online 2014;29: 665-683.
cytokine secretion, and degranulation in women with recurrent pregnancy 120. Jaslow CR, Kutteh WH. Effect of prior birth and miscarriage frequency on
losses. Eur J Immunol 2015;45: 3188-3199. the prevalence of acquired and congenital uterine anomalies in women with
110. Wang LQ, Yan XT, Yan CF, Zhang XW, Hui LY, Xue M, Yu XW. Women recurrent miscarriage: a cross-sectional study. Fertil Steril 2013;99: 1916-
with Recurrent Miscarriage Have Decreased Expression of 25- 1922.e1911.

! !
! !
! !
121. Tur-Kaspa I, Gal M, Hartman M, Hartman J, Hartman A. A prospective 129. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Mechanism of action and
evaluation of uterine abnormalities by saline infusion sonohysterography in pharmacology of unfractionated heparin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;
1,009 women with infertility or abnormal uterine bleeding. Fertil Steril 21:1094–6.
2006;86: 1731-1735. 130. Di Simone N, Caliandro D, Castellani R, Ferrazzani S, De Carolis S, Caruso
122. Ventolini G, Zhang M, Gruber J. Hysteroscopy in the evaluation of patients A. Low-molecular weight heparin restores in-vitro trophoblast invasiveness
with recurrent pregnancy loss: a cohort study in a primary care population. and differentiation in presence of immunoglobulin G fractions obtained from
Surg Endosc 2004;18: 1782-1784. patients with antiphospholipid syndrome. Hum Reprod 1999; 14:489–95.
123. Caliskan E, Ozkan S, Cakiroglu Y, Sarisoy HT, Corakci A, Ozeren S. 131. Erden O, Imir A, Guvenal T, Muslehiddinoglu A, Arici S, Cetin M, et al.
Diagnostic accuracy of real-time 3D sonography in the diagnosis of congenital Investigation of the effects of heparin and low molecular weight heparin on E-
Mullerian anomalies in high-risk patients with respect to the phase of the cadherin and laminin expression in rat pregnancy by immunohistochemistry.
menstrual cycle. J Clin Ultrasound 2010;38: 123-127. Hum Reprod 2006; 21:3014–8.
124. Robberecht C, Pexsters A, Deprest J, Fryns JP, D'Hooghe T, Vermeesch JR. 132. Tan WK, Lim SK, Tan LK, Bauptista D. Does low-molecular-weight heparin
Cytogenetic and morphological analysis of early products of conception improve live birth rates in pregnant women with thrombophilic disorders? A
following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss. systematic review. Singapore Med J 2012; 53(10) : 659
Prenat Diagn 2012;32: 933-942. 133. Skeith L, Carrier M, Kaaja R, Martinelli I, Petroff D, Schleussner E, Laskin
125. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC, CA, Rodger MA. A meta-analysis of low- molecular-weight heparin to
Brolmann HA, Mol BW, Huirne JA. Systematic review and meta-analysis of prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood
intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term 2016;127: 1650-1655.
reproductive outcome. Hum Reprod Update 2014;20: 262-278. 134. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin
126. Makris N, Kalmantis K, Skartados N, Papadimitriou A, Mantzaris G, and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or
Antsaklis A. Three-dimensional hysterosonography versus hysteroscopy for without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:
the detection of intracavitary uterine abnormalities. Int J Gynaecol Obstet Cd004734.
2007;97: 6-9. 135. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid
127. Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S. antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med
Preimplantation Genetic Diagnosis and Natural Conception: A Comparison of 2004; 10:1222–6.
Live Birth Rates in Patients with Recurrent Pregnancy Loss Associated with 136. Han CS, Mulla MJ, Brosens JJ, Chamley LW, Paidas MJ, Lockwood CJ, et
Translocation. PLoS One 2015;10: e0129958. al. Aspirin and heparin effect on basal and antiphospholipid antibody
128. Franssen MT, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, Bossuyt modulation of trophoblast function. Obstet Gynecol 2011; 118:1021–8.
PM, Goddijn M, Korevaar JC. Reproductive outcome after PGD in couples 137. Backos M, Rai R,Thomas E, Murphy M, Doré C, Regan L. Bone density
with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal
systematic review. Hum Reprod Update 2011;17: 467-475. study. Hum Reprod 1999;14:2876–80.

! !
! !
! !
138. Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM,Topping J, Fraser WD. Prospective immunoglobulin versus prednisone plus low-dose aspirin. American Journal
observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular of Reproductive Immunology (Copenhagen) 2001;45(3):174–9.
weight heparin versus control. Hum Reprod 2004;19:1211–4. 147. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG, Ragin A.
139. Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD, Herrada J. Antiphospholipid Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the
antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter, treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. American
controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin Journal of Obstetrics and Gynecology 1993;169(6):1411–7.
versus unfractionated heparin. Fertil Steril 2005;83:684–90. 148. Omwandho COA, Gruessner SEM, Roberts TK, Tinneberg HR. Intravenous
140. Stephenson MD, Ballem PJ,Tsang P, Purkiss S, Ensworth S, Houlihan E, et immunoglobulin (IVIG): modes of action in the clinical management of
al.Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a recurrent pregnancy loss (RPL) and selected autoimmune disorders. Clin
randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to Chem Lab Med 2004;42(4):359–370
unfractionated heparin. J Obstet Gynaecol Can 2004;26:729–34. 149. Sapir T, Carp H, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin (IVIG) as
141. Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and treatment for recurrent pregnancy loss (RPL). Harefuah 2005 Jun;144(6):415-
aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with 20, 454, 453
recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta- 150. Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J,
analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology Walker M. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent
(Oxford) 2010;49: 281-288. miscarriage: a systematic review. BJOG 2007;114:134–142.
142. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid 151. Sarkar D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction.
syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta- Indian Journal of Endocrinology and Metabolism / Vol 16 / Supplement 2
analysis. Obstet Gynecol 2010;115: 1256-1262. 152. Khan I, Okosieme OE, Lazarus JH. Current challenges in the
143. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage pharmacological management of thyroid dysfunction in pregnancy. Expert Rev
for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Clin Pharmacol 2017;10: 97-109.
Database Syst Rev 2005;(2):CD002859. 153. Endocrine Society. Management of thyroid dysfunction during pregnancy
144. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V, and postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
et al.Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained Endocrinol Metab. 2007;92(8 suppl):S1-S47.
recurrent fetal loss. New England Journal of Medicine 1997;337(3): 148–53. 154. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK. Thyroid hormone early
145. Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial. J Clin Endocrinol Metab.
losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized 2010;95(7):3234-41.
trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. American 155. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R,
Journal of Obstetrics and Gynecology 1992;166(5):1318–23. Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management
146. Vaquero E, Lazzarin N, Valensise H, Menghini S, Di Pierro G, Cesa F, et of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J
al.Pregnancy outcome in recurrent spontaneous abortion associated with 2014;3: 76-94.
antiphospholipid antibodies: a comparative study of intravenous

! !
! !
! !
156. Abalovich, M., Vazquez, A., Alcaraz, G., Kitaigrodsky, A., Szuman, G., 166. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M et al. 2005 Modulation of
Calabrese, C. et al. (2013) Adequate levothyroxine doses for the treatment of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with
hypothyroidism newly discovered during pregnancy. Thyroid 23: 1479–1483. recurrent miscarriage. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 112,
157. Maraka S, Mwangi R, McCoy RG, Yao X, Sangaralingham LR, Singh 1096–1101.
Ospina NM, O'Keeffe DT, De Ycaza AE, Rodriguez-Gutierrez R, Coddington 167. Kalinka J, Szekeres-Bartho J 2005 The impact of dydrogesterone
CC, 3rd et al. Thyroid hormone treatment among pregnant women with supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking
subclinical hypothyroidism: US national assessment. Bmj 2017;356: i6865. factor concentrations in women with threatened abortion. American Journal of
158. Lazarus, J., Bestwick, J., Channon, S., Paradice, R., Maina, A., Rees, R. et al. Reproductive Immunology 53, 166–171.
(2012) Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J 168. Shah D, Nagarajan N. Luteal insufficiency in first trimester. Indian Journal
Med 366: 493–501. of Endocrinology and Metabolism. Jan-Feb 2013. Vol 17. Issue 1
159. Lata K, Dutta P, Sridhar S, Rohilla M, Srinivasan A, Prashad GR, Shah VN, 169. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane
Bhansali A. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with Database Syst Rev 2008;(2):CD003511.
recurrent miscarriage: a case-control study. Endocr Connect 2013;2: 118-124. 170. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent
160. Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, van der Post JA, Fliers E, miscarriage. Journal Gynecological Endocrinology 2015; 31(6): 422-430
Bisschop PH, Goddijn M. Treatment of thyroid disorders before conception 171. Kumar A, Begum N, Prasad S, Aggarwal S, Sharma S. Oral dydrogesterone
and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update 2012;18: treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its
360-373. role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized,
161. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A. parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2014;102: 1357-1363.e1353.
Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm 172. El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous
birth: meta-analysis of evidence. Bmj 2011;342: d2616. abortion. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 97 (2005)
162. Raghupathy R,Al-Mutawa E,Al-Azemi M, Makhseed M,Azizieh F, 431–434
Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates 173. Stephenson MD, McQueen D, Winter M, Kliman HJ. Luteal start vaginal
cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage micronized progesterone improves pregnancy success in women with
or preterm delivery. J Reprod Immunol 2009;80:91–9. recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2017;107: 684-690 e682.
163. Jeve YB, Davies W. Evidence!based management of recurrent miscarriages. 174. Carp HJA. Recurrent miscarriage and hCG supplementation: a review and
Journal of Human Reproductive Sciences / Volume 7 / Issue 3 / Jul - Sep 2014 metaanalysis. Gynecological Endocrinology, October 2010; 26(10): 712–716
164. Nardo LG, Sallam HN. Progesterone supplementation to prevent recurrent 175. Quenby S, Farquharson RG. Human chorionic gonadotropin supplementation
miscarriage and to reduce implantation failure in assisted reproduction cycles. in recurring pregnancy loss: a controlled trial. Fertility and Sterility. Vol 62,
Reproductive BioMedicine Online Vol 13 No 1. 2006 47–57 No.4, Oktober 1994
165. Czyzyk A, Podfigurna A, Genazzani AR, Meczekalski B. The role of 176. Morley LC, Simpson N, Tang T. Human chorionic gonadotrophin (hCG) for
progesterone therapy in early pregnancy: from physiological role to preventing miscarriage (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews
therapeutic utility. Gynecol Endocrinol, 2017; 33(6): 421–424 2013, Issue 1

! !
! !
! !
177. Nosarka S, Kruger T, Siebert I, Grove D. Luteal phase support in invitro 187. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Pena-Rosas JP. Vitamin D
fertilization: Meta!analysis of randomized trials. Gynaecol Obstet Invest supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev
2005;60:67!74. 2016: CD008873.
178. Lashen H. Review: Role of metformin in the management of polycystic 188. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin
ovary syndrome. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with
2010;1(3):117-28. abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial.
179. Zolghadri J, Tavana Z, Kazerooni T, Soveid M, Taghieh M. Relationship Lancet 2003; 361: 983–88
between abnormal glucose tolerance test and history of previous recurrent 189. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical
miscarriages, and beneficial effect of metformin in these patients: a implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results.
prospective clinical study. Fertil Steril 2008;90: 727-730. Hum Reprod Update 2001;7: 161-174.
180. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects 190. Valli E, Vaquero E, Lazzarin N, Caserta D, Marconi D, Zupi E.
of Metformin on Early Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome. Hysteroscopic metroplasty improves gestational outcome in women with
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(2):524–529 recurrent spontaneous abortion. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004;11: 240-
181. Zeng Z, Zhang Y, Tian Q, Xue Y, An R. Effects of metformin on pregnancy 244.
outcomes in women with polycystic ovary syndrome A meta-analysis. 191. Valle RF, Ekpo GE. Hysteroscopic metroplasty for the septate uterus: review
Medicine (2016) 95:36(e4526) and meta-analysis. J Minim Invasive Gynecol 2013;20: 22-42.
182. Chen H, Fu J, Huang W. Dopamine agonists for preventing future 192. Kowalik CR, Goddijn M, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, de Kruif
miscarriage in women with idiopathic hyperprolactinemia and recurrent JH, Mol Ben Willem J, Heineman Maas J. Metroplasty versus expectant
miscarriage history (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews management for women with recurrent miscarriage and a septate uterus
2016, Issue 7 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. John Wiley & Sons, Ltd.
183. Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T, Minaguchi H. 193. Jaslow CR. Uterine factors. Obstet Gynecol Clin North Am 2014;41: 57-86.
Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized 194. Bailey AP, Jaslow CR, Kutteh WH. Minimally invasive surgical options for
bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998;70: 246-252. congenital and acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy
184. Ibrahim ZM, Madany EH, Aal RMA, El Biely MM. Role of 1,25- loss. Womens Health (Lond Engl) 2015;11: 161-167.
dihydroxyvitamin D (vitamin D3) as immunomodulator in recurrent missed 195. Sugiura-Ogasawara M, Lin BL, Aoki K, Maruyama T, Nakatsuka M, Ozawa
miscarriage. Middle East Fertility Society Journal (2013) 18, 171–176 N, Sugi T, Takeshita T, Nishida M. Does surgery improve live birth rates in
185. Chen X, Yin B, Lian RC, Zhang T, Zhang HZ, Diao LH, Li YY, Huang CY, patients with recurrent miscarriage caused by uterine anomalies? J Obstet
Liang DS, Zeng Y. Modulatory effects of vitamin D on peripheral cellular Gynaecol 2015;35: 155-158.
immunity in patients with recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 196. Alborzi S, Asadi N, Zolghadri J, Alborzi S, Alborzi M. Laparoscopic
2016;76: 432-438. metroplasty in bicornuate and didelphic uteri. Fertil Steril 2009;92: 352-355.
186. Del Valle HB, Yaktine AL, Taylor CL, Ross AC. Dietary reference intakes 197. Alborzi S, Asefjah H, Amini M, Vafaei H, Madadi G, Chubak N, Tavana Z.
for calcium and vitamin D, 2011. National Academies Press. Laparoscopic metroplasty in bicornuate and didelphic uteri: feasibility and
outcome. Arch Gynecol Obstet 2015;291: 1167-1171.

! !
! !
! !
198. Lieng M, Istre O, Sandvik L, Qvigstad E. Prevalence, 1-year regression rate, prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized
and clinical significance of asymptomatic endometrial polyps: cross-sectional double- blind placebo-controlled trial. Blood 2015;125: 2200-2205.
study. J Minim Invasive Gynecol 2009;16: 465-471. 209. Hekmatdoost A, Vahid F, Yari Z, Sadeghi M, Eini-Zinab H, Lakpour N,
199. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an updated Arefi S. Methyltetrahydrofolate vs Folic Acid Supplementation in Idiopathic
systematic review of the evidence. Fertil Steril 2009;91: 1215-1223. Recurrent Miscarriage with Respect to Methylenetetrahydrofolate Reductase
200. Metwally M, Cheong YC, Horne AW. Surgical treatment of fibroids for C677T and A1298C Polymorphisms: A Randomized Controlled Trial. PLoS
subfertility (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue One 2015;10: e0143569.
11. 210. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT, Jr., Berghella V.
201. Drakeley AJ, Roberts D, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to
pregnancy loss in women. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD003253 prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a
202. Berghella V, Odibo AO,To MS, Rust OA,Althuisius SM. Cerclage for short systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil
cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient- Steril 2017;107: 430-438 e433.
level data. Obstet Gynecol 2005;106:181–9. 211. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby
203. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R et al. A Randomized Trial of
and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med
MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Br J Obstet Gynaecol 2015;373: 2141-2148.
1993;100:516–23. 212. Shaheen A. Endometrial Scratching in Women with Recurrent First
204. Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Trimester Pregnancy Loss: A Randomized Controlled Trial. ARC Journal of
Cochrane Database Syst Rev 2014;10: Cd000112. Gynecology and Obstetrics 2016; 1(2):13-18
205. Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Lauritsen JG, Grunnet N. Placebo-
controlled trial of active immunization with third party leukocytes in recurrent
miscarriage. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73: 261-268.
206. Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB. The Effects of
Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A
Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial
Sequential Analyses Including Individual Patient Data. PLoS One 2015;10:
e0141588.
207. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V,
Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA et al. Prednisone and aspirin in
women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J
Med 1997;337: 148-153.
208. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, Chauleur C, Bretelle F, Marhic G,
Le Gal G, Debarge V, Lecomte F, Denoual- Ziad C et al. Enoxaparin for

Konsensus Keguguran Berulang 2018 Rev8 PDF

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Konsensus Keguguran Berulang 2018 Rev8 PDF

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG

Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI)

Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI)

dr. Adi Setywan Prianto, SpOG(K) dr. Mulyanusa A. Ritonga, SpOG(K),

Prof. dr. John Rambulangi, SpOG(K)

dr. Kanadi Sumapraja, SpOG(K), MSc

dr. Linda M. Mamengko, SpOG(K)

dr. Malvin Emeraldi, SpOG(K)

! Konsensus Keguguran Berulang !!!| i!!

Dr.dr.Hendy Hendarto, SpOG(K)

ii |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| iii!!

iv |!! Konsensus Keguguran Berulang !

Konsensus Keguguran Berulang !!!| v!! vi |!! Konsensus Keguguran Berulang !

1.1 Latar Belakang

Konsensus Keguguran Berulang !!!| 1!!

2 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 3!!

Committee Opinion. publikasi bahasa inggris.

• Guideline of Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG)

B. Peringkat Bukti (Hierarchy of Evidence)

4 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 5!!

6 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 7!!

3.2.2 Stres 3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan

8 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 9!!

Pada sebuah studi retrospektif didapatkan peningkatan risiko keguguran yang

10 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 11!!

12 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 13!!

14 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 15!!

16 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 17!!

18 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 19!!

20 |!! Konsensus Keguguran Berulang !

22 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 23!!

24 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 25!!

26 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 27!!

28 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 29!!

Rekomendasi 4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH)

30 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 31!!

32 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 33!!

34 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 35!!

36 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 37!!

38 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 39!!

trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi

40 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 41!!

42 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 43!!

(Rekomendasi A) kehamilan dibandingkan dengan wanita yang tidak mendapat terapi.158

44 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 45!!

46 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 47!!

48 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 49!!

50 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 51!!

52 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 53!!

5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D Rekomendasi

54 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 55!!

56 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 57!!

Rekomendasi prematur (Rekomendasi A)

5.1.5.2.2 Fibroid 5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome)

58 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 59!!

Tinjauan sistematis Cochrane (4 RCT) mengenai sirklase serviks dalam mencegah

kehamilan oleh karena inkompetensi serviks. 201

(Level of Evidence IB)

60 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 61!!

62 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 63!!

64 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 65!!

Rekomendasi DAFTAR REKOMENDASI

66 |!! Konsensus Keguguran Berulang ! Konsensus Keguguran Berulang !!!| 67!!