Jelaskan pemahaman anda mengenai dasar dasar sintesis obat meliputi analisis
rutin sintesis senyawa organic, diskoneksi, IGF, rancangan sintesis, dan strategi
apa saja yang perlu dilakukan mensintesis senyawa baru
2. Bagaimana cara mensintesis clotrimazol yang berfungsi sebagai anti fungi, mulai
dari merancang sintesisnya, dengan mendiskoneksi molekul target dan
menuliskan reaksi sintesisnya hingga menentukan sinton dan reagennya, serta
jelaskan mekanisme reaksinya. Tentukan juga reaktan pembatasnya apa dan
hitung dan hitung rendemennya, bila diperoleh 12 gram produk sintesis. Adapun
bahan yang digunakan adalah: o-chlorodiphenylmthyl chloride (15,65 g),
imidazole (3 g), acetonitrile (50ml), triethylamine (5,1 g), benzene (100ml),
acetone (100ml). reaksi kimia yang terjadi seperti dibawah ini:
Catatan: untuk soal no. 3, kerjakan salah satu obat dari nomor yang sesuai dengan
angka NPM terakhir anda.
1
6. SINTESIS SENYAWA BENZOKAIN
DAFTAR ISI
Halaman
DAFAR ISI ........................................................................................................... i
BAB I PENDAHULUAN .................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang Masalah.................................................................... 1
1.2 Identifikasi Masalah ..........................................................................1
1.3 Tujuan ...............................................................................................2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 3
2.1 Anestesi Lokal .................................................................................. 3
2.2 Benzokain ..........................................................................................4
2.2.1 Mekanisme aksi benzokain ................................................... 5
2.2.2 Penggunaan benzokain ............................................................5
2.2.3 Kegunaan lain benzokain ........................................................5
2.3 Asam p-Aminobenzoat ......................................................................6
BAB III BAHAN, ALAT DAN METODE PEMBUATAN ............................ 7
3.1 Bahan .............................................................................................. 7
3.1.1 Bahan yang digunakan ........................................................... 7
3.2 Alat .................................................................................................. 7
3.3 Metode Pembuatan .......................................................................... 7
3.3.1 Sintesis asam p-aminobenzoat ............................................... 7
3.3.2 Sintesis ester etil p-aminobenzoat ......................................... 7
BAB IV MEKANISME REAKSI .................................................................... 9
4.1 Prinsip Sintesis Senyawa Aromatis ................................................. 9
4.1.1 Dasar Reaksi .......................................................................... 9
4.2 Prinsip Umum ................................................................................. 9
4.3 Interkonversi Gugus Fungsi (IGF) ................................................ 10
4.4 Diskoneksi ..................................................................................... 10
4.5 Sintesis Asam p-Aminobenzoat .................................................... 11
2
4.6 Sintesis Senyawa Benzokain ......................................................... 12
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................1
3
BAB I
PENDAHULUAN
1
1.3. Tujuan
1. Untuk mengetahui substrat bahan alam dari Benzokain.
2. Untuk mengetahui metode sistesis Benzokain.
3. Untuk mengetahui prinsip sintesis Benzokain.
4. Untuk mengetahui mekanisme sintesis Benzokain.
5. Untuk mengetahui reaksi sintesis Benzokain.
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.2. Benzokain
3
Gambar 1. Struktur Benzokain
Benzokain merupakan ligan yang sedikit larut dalam air dan mudah larut dalam pelarut
alkohol, oleh karena itu pelarut yang dapat digunakan adalah alkohol. Pemakaian pelarut air akan
menyebabkan ligan terprotonasi sehingga pada penelitian kali ini menggunakan pelarut alkohol
(metanol). Benzokain atau 4-asam amino benzena etil ester (C9H11NO2) merupakan senyawa ester
yang sangat sukar larut dalam air. Berat molekul benzokain 165,19 g/mol, titik leleh 89–92 oC dan
titik didih 172 oC (Tjay dan Rahardja, 1979: 72).
Senyawa ini merupakan salah satu turunan dari kokain yang merupakan obat anestetik lokal
yang dibuat secara sintetik. Absorpsinya lambat karena sukar larut dalam air, sehingga relatif tidak
toksik. Benzokain dapat digunakan langsung pada luka dengan ulserasi dan menimbulkan
anestesia yang cukup lama. Selain sebagai salep dan supositoria, obat ini terdapat juga sebagai
bedak (Tanu, 2007: 267).
Benzokain mempunyai sifat-sifat yang memenuhi syarat senyawa aromatik yaitu
mempunyai struktur lingkar, lingkar tersebut planar (datar), mempunyai electron-elektron π yang
berada pada orbital p yang tegak lurus pada bidang lingkar tersebut dan memenuhi kaidah Hueckel.
Jadi jumlah elektron π dalam lingkar adalah 4n + 2, dimana n adalah jumlah lingkar.
Benzena mempunyai elektron π yang tidak terlokalisasi dan selalu dalam keadaan
teresonansi sehingga benzene menjadi lebih stabil. Selain itu, adanya gugus ester COO-
(karboksilat) dapat mengalami resonansi. Anion karboksilat mempunyai berbagai cara pengikatan
sebagai ligan, yaitu bisa secara monodentat atau bidentat dan mononuklir maupun binuklir (Cotton
and Wilkinson, 1976: 129).
Benzokain digunakan untuk meredakan nyeridan gatal-gatal yang disebabkan luka bakar,
gigitanatau sengatan serangga, racun tanaman, luka kecilatau goresan. Benzokain termasuk dalam
kelompok obat yang dikenal sebagai anestesi topikal lokal.Cara kerjanya ialah mematikan ujung
saraf di kulit.Obat ini tidak menyebabkan hilang kesadaranseperti obat bius yang umumnya
digunakan untuk operasi.
4
2.2.1. Mekanisme aksi benzokain
Benzokain bertindak untuk menghambat saluran natrium tegangan-dependent
(VDSCs) pada membran neuron, menghentikan penyebaran potensial aksi.
5
g. Benzokain digunakan dalam sintesis Leteprinim.
BAB III
BAHAN, ALAT DAN METODE PEMBUATAN
3.1. Bahan
3.1.1. Bahan yang digunakan
Asam p-aminobenzoat, HCl, air dingin, amoniak pekat, asam asetat glasial, etanol,
H2SO4 pekat, Na2CO3, natrium sulfat anhidrat, metilen klorida.
3.2. Alat
3.2.1. Alat yang digunakan
6
Labu bundar, seperangkat alat refluks, erlenmeyer, batang pengaduk, penangas es,
corong buchner, kertas saring, neraca analitik.
7
BAB IV
MEKANISME REAKSI
8
X = gugus pergi yang sangat baik
X = halogen dengan keberadaan EWG pada posisi o,p
X=N N+ (garam diazonium)
3. Reaksi-reaksi yang dapat terjadi pada gugus samping senyawa aromatis :
oksidasi, reduksi, substitusi
Pada tahap pertama senyawa asam p-aminobenzoat, terdapat gugus COOH dan NH2 yang
terikat pada cincin aromatik. Bila dilakukan diskoneksi baik pada COOH atau NH2, maka tidak
diperoleh reaksi yang berkelanjutan dengan diskoneksi ini. Oleh sebab itu, yang dapat dilakukan
adalah melakukan Interkonversi Gugus Fungsional (IGF) untuk mengubah gugus fungsional
COOH dan NH2 ke gugus fungsional yang lain, sehingga dapat dilakukan diskoneksi. Asam
9
aromatik dapat dibuat dari reaksi oksidasi gugus metal dan gugus amino dapat dibuat dengan reaksi
reduksi gugus amino. Sehingga pada tahap selanjutnya dapat dilakukan IGF sebagai berikut :
4.4. Diskoneksi
Diskoneksi dapat digunakan untuk pemutusan gugus dari suatu senyawa. Adanya IGF
tersebut diperoleh senyawa dengan gugus NO2 dan CH3 terikat pada cincin aromatik. Setelah itu
proses diskoneksi gugus nitro dapat dilakukan dan rasional.
10
11
4.6. Sintesis Senyawa Benzokain
Percobaan ini menggunakan esterifikasi langsung dari asam p-aminobenzoat dari percobaan
sebelumnya dengan etanol.
Reaksi Esterifikasi
Mekanisme Reaksi
12
13
14
15
16
17
1. Jawaban
Berikut adalah pokok-pokok yang akan dibahas dalam satu semester ini:
1. Pendahuluan: pengertian sintesis, metode perancangan sintesis, istilah-istilah teknis.
2. Reaksi sintesis organik yang sudah mapan.
3. Prinsip dasar sintesis senyawa aromatik.
4. Urutan reaksi.
5. Kemoselektivitas.
6. Diskoneksi suatu gugus fungsi.
7. Teknis sintetis senyawa obat.
8. Teknik isolasi dan purifikasi hasil sintesis.
9. Karakterisasi dan elusidasi struktur senyawa hasil sintesis.
Jadi, dalam mata kuliah ini dipelajari dua hal pokok yaitu teori dan teknisnya.
Sintesis merupakan reaksi kimia untuk membentuk molekul senyawa, dalam kefarmasian,
fokusnya pada senyawa obat, seperti yang kita ketahui ada banyak senyawa kimia, tetapi tidak
semuanya adalah obat, ada kriteria tertentu untuk menjadi obat. Obat merupakan senyawa kimia
yang memenuhi persyaratan, yaitu mempunyai aktivitas farmakologi, toksisitas rendah, dan stabil
dalam penyimpanan. Kebanyakan obat adalah senyawa organik, jadi fokus mata kuliah di sini
adalah senyawa organik.
Ahli sintesis harus dapat mensintesis obat sesuai dengan target struktur kimia yang diminta, yaitu
molekul targetnya. Yang meminta adlaah yang telah mendesain dan melakukan studi
farmakokimia. Material pemula yang diperlukan apa saja, sintesisnya bagaimana (menggunakan
metode apa), dan reagen lain apa saja, serta kondisinya bagaimana itu yang dilakukan oleh ahli
sintesis. Terkait dengan material pemula, bagaimana cara mendapatkannya dapat menggunakan
beberapa metode, salah satunya adalah dengan pendekatan diskoneksi atau sinton.
Diskoneksi adlaah pemotongan-pemotongan ikatan kimia molekul target secara berseri sehingga
diperoleh material pemula yang mungkin. Diskoneksi disebut juga sintesis mundur atau retro-
sintetik. Berikut adalah tanda dari diskoneksi.
Dalam diskoneksi ada yang disebut dengan sinton dan reagen. Sinton adalah fragmen idealis,
biasanya berupa kation/anion yang dihasilkan dari diskoneksi. Sinton bisa merupakan senywa
antara yang sesuai dengan reaksi. Selain itu, sinton pada dasarnya tidak ada di pasaran sehingga
harus membentuk reagen yang mana terdapat di pasaran sehingga berikutnya kita bisa mensintesis
18
senyawa dari reagen yang bisa dibeli di pasaran. Reagen inilah yang disebut sebagai material
pemula, yaitu senyawa yang digunakan dalam reaksi sintesis sebagai pengganti sinton.
Berdasarkan gambar di atas, terdapat suatu senyawa yang akan didiskoneksi, bagian yang dipotong
adalah bagian dengan ikatan yang lemah. Ikatan yang lemah terdapat di antara fragmen yang
kelebihan elekton (-) dan fragmen yang kekurangan elektron (+). Reagen yang terbentuk
tergantung dari muatannya, jika sinton muatannya (+) maka reagennya harus berikatan dengan
gugus bermuatan (-), begitu pula sebaliknya.
Jadi, dasar dari diskoneksi adalah adanya ikatan yang lemah. Dalam senyawa organik, ikatan kimia
pada umumnya berupa ikatan kovalen. Ikatan kovalen terbentuk oleh pemakaian bersama
pasangan elektron. Dalam suatu senyawa, distribusi elektron tidak merata, ada atom dengan
densitas elektron yang lebih besar atau disebut memiliki keelektronegatifan lebih besar (delta
negatif), dan ada pula atom dengan densitas elektron yang lebih rendah, disebut memiliki
keelektronegatifan lebih rendah (delta positif). Seperti yang dijelaskan sebalumnya, ikatan atom
antara delta positif dengan negatif yang lemah ini menjadi lebih mudah didiskoneksi. Berikut
adalah contoh senyawa dengan lokasi diskoneksi dan hasil sintonnya.
19
Pada tahap analisis, dilakukan pengenalan gugus fungsional yang ada pada molekul target terkait
dengan keelektronegatifannya, pengaruh pada sintesis, dan penentuan diskoneksi (dilakukan
secara langsung atau harus diubah dulu melalui interkonversi gugus funsional (IGF)). Diskoneksi
dilakukan sedemikian rupa sehingga dapat direaksikan kembali sesuai degan metode reaksi-reaksi
kimia organik yang dipercaya (reliabel). Ada pengalaman dari dosen, yaitu mendapatkan suatu
artikel jurnal yang menerangkan reaksi kimia tertentu, ketika sudah mendapatkan material
pengenalnya lalu berusaha mereaksikannya agar mendapatkan molekul targetnya ternyata tidak
berhasil, sehingga perlu hati-hati dalam memilih literatur, pilihlah yang reliabilitasnnya tinggi,
karena sintesis bukanlah hal yang murah, membutuhkan biaya yang cukup besar dalam
mengadakan bahan-bahannya.
Dalam mengenal adanya gugus fungsi, perlu untuk mempertimbangkan diskoneksinya, karena
beberapa gugus fungsi dapat mempengaruhi diskoneksi. Bisa jadi interkonversi gugus fungsional
diperlukan.
Setelah dianalisis, perlu untuk menuliskan rencana sintesis sesuai dengan hasil anlaisis, tambahkan
reagen dan kondisi yang diperlukan. Tahap sintesis ini bukanlah tahap yang mudah, jangan terlalu
berharap molekul target langsung dapat diperoleh, karena memang tahap sintesis ini memerlukan
banyak percobaan. Ubah rencana jika perlu, mengikuti kegagalan yang tidak diharapkan di
laboratorium.
Gugus fungsi seperti amina, alkohol (hidroksil), karbonil (aldehid, keton), karboksilat, halida,
nitro, sulfonil, alkil, dan aril dapat mempengaruhi diskoneksi. Selain itu, turunan gugus fungsi
seperti amida, imina, eter, dan ester juga mempengaruhi. Oleh karena itu perlu dilakukan tahap
interkonversi gugus fungsi agar diperoleh material pemula yang diinginkan.
Pada molekul target p-amino-benzoat, tidak dapat didiskoneksi secara langsung, karena kalau
didiskoneksi, tidak akan bisa membentuk molekul yang sama, seperti yang kita ketahui bahwa
gugus COOH merupakan pengarah meta, oleh karena itu perlu dikonversi menjadi CH3 agar dapat
20
tetap mengarahkan ke arah para, yang berikutnya dapat dioksidasi sehingga tetap bisa
mendapatkan gugus COOH.
Pada molekul target yang kedua, juga perlu dilakukan interkonversi, karena sama juga, jika tidak
maka tidak dapat kembali membentuk seperti molekul target. Pada salah satu tahapannya ada
proses yang disebut 1,1-dix, itu merupakan suatu mekanisme reaksi yang tidak nyata, yang
dipikirkan oleh ahli kimia organik kemungkinan reaksi yang terjadi adalah seperti yang terdapat
dalam kurung siku ([]).
Oleh karena itu, dalam perancangan sintesis senyawa organik terdapat pengetahuan yang
diperlukan untuk menunjang keberhasilan sintesi obat, di antaranya:
1. Reaksi-reaksi kimia organik yang reliabel disertai dengan pemahaman mekanisme
reaksinya.
2. Mempunyai pengalaman melaksanakan reaksi kimia organik.
3. Mengetahui bahan-bahan yang ada di pasaran, sehingga lebih mudah dan lebih cepat dalam
melakukan diskoneksi.
4. Memahami stereokimia.
Reaksi umum pada kimia organik reliabel yang perlu untuk dipahami antara lain reaksi nukleofilik-
elektrofilik, perisiklik, penyusunan ulang, dan oksidasi reduksi.
Reaksi nukleofilik-elektrofilik merupakan reaksi yang melibatkan nukleofil dan elektrofil atau
yang bermutan negatif dan positif seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya. Terdapat suatu
contoh reaksi yang merupakan aplikasi dari teori ini yaitu Friedel Craft (CF), yaitu suatu reaksi
yang dilakukan dengan menambahkan rantai alkil/heteroalkil terhadap aklil atau fenil. Berikut
adalah mekanisme reaksinya.
AlCl3 merupakan asam lewis (akseptor elektron), sehingga dapat menerima elektron dari Cl yang
bermuatan negatif.
Perlu juga untuk memahami mekanisme reaksi nitrasi, berikut adalah contohnya:
21
Sama seperti penjelasan sebelumnya, diperlukan adanya H2SO4 sebagai dehydrating agent, untuk
menjaga agar nitronium tetap bermuatan positif.
Selain itu, ada juga reaksi Grignard yang perlu dipahami. Pada reaksi di bawah ini, diperlukan
adanya atom Mg, agar metil atau alkil yang akan dimasukkan bermuatan negatif sehingga menjadi
bersifat nukleofilik. Tanpa adanya atom Mg, alkil akan lebih bersifat elektrofil sehingga tidak
dapat masuk. Pada umumnya, reaksi grignard merupakan reaksi yang bertujuan untuk mengubah
ester menjadi keton, lalu mengubah keton menjadi alkohol tersier. Berikut merupakan mekanisme
reaksinya.
Demikian yang dapat saya catat. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat.
Terima kasih sudah berkunjung :D
Email ThisBlogThis!Share to TwitterShare to Facebook
22