Transdermal

Universitas Sumatera Utara
Repositori Institusi USU http://repositori.usu.ac.id

Fakultas Farmasi Tesis Magister
2018
Pengaruh Variasi Campuran Polimer

Dengan Enhancer Asam Oleat
Terhadap Pelepasan Nifedipin dari
Matriks Patch Transdermal Secara
In Vitro Dan In Vivo
Togatorop, Baharuddin
http://repositori.usu.ac.id/handle/123456789/3865
Downloaded from Repositori Institusi USU, Univsersitas Sumatera Utara
TESIS
PENGARUH VARIASI CAMPURAN POLIMER

DENGAN ENHANCER ASAM OLEAT TERHADAP
PELEPASAN NIFEDIPIN DARI MATRIKS PATCH
TRANSDERMAL SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
OLEH:
BAHARUDDIN TOGATOROP
NIM 1470140007
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2018

TESIS
PENGARUH VARIASI CAMPURAN POLIMER

DENGAN ENHANCER ASAM OLEAT TERHADAP
PELEPASAN NIFEDIPIN DARI MATRIKS PATCH
TRANSDERMAL SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh

Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi Pada Fakultas
Farmasi Universitas Sumatera Utara
OLEH:
BAHARUDDIN TOGATOROP
NIM 1470140007
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2018

LEMBAR PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa : Baharuddin Togatorop
Nomor Induk Mahasiswa : 1470140007
Program Studi : Magister Farmasi
Judul Tesis : Pengaruh Variasi Campuran Polimer Dengan
Enhancer Asam Oleat Terhadap Pelepasan Nifedipin
Dari Matriks Patch Transdermal Secara In Vitro Dan
In Vivo
Telah diuji dan dinyatakan lulus di depan TIM penguji pada hari Rabu tanggal
delapan bulan Februari tahun dua ribu delapan belas. Mengesahkan
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji Tesis : Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, MS., Ap
Anggota Tim Penguji Tesis : Dr. Edy Suwarso, SU., Apt
Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt
Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si., Apt
iv
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertandatangan dibawah ini
Nama Mahasiswa : Baharuddin Togatorop
Nomor Induk Mahasiswa : 1470140007
Program Studi : Magister Farmasi
Judul Tesis : Pengaruh Variasi Campuran Polimer Dengan
Enhancer Asam Oleat Terhadap Pelepasan Nifedipin
Dari Matriks Patch Transdermal Secara In Vitro Dan
In Vivo
Dengan ini menyatakan tesis yang saya buat adalah asli karya saya sendiri bukan
plagiat dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya tersebut plagiat karena
kesalahan saya sendiri maka saya bersedia diberi sangsi apapun oleh Progran
Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Saya tidak
akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikian surat pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya dan dalam
keadaan sehat.
Medan, Maret 2018

Yang membuat pernyataan
Baharuddin Togatorop
NIM 147014007
v
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah yang telah melimpahkan rahmat dan
karunianya-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul
“Pengaruh Variasi Campuran Polimer Dengan Enhancer Asam Oleat Terhadap
Pelepasan Nifedipin Dari Matriks Patch Transdermal Secara In Vitro dan In Vivo”
yang merupakan salah satu syarat memperoleh gelar Magister Farmasi di Fakultas
Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Selama menyelesaikan penelitian dan tesis ini penulis telah banyak
mendapatkan bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun
materil. Untuk itu penulis mengucapkan terimakasih yang tiada terhingga kepada :
1. Bapak Prof. Runtung Sitepu, S.H., M.Hum., selaku Rektor Universitas
Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada
penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi
pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
2. Ibu Prof. Dr. Masfria, M.S., Apt., Selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara, yang telah menyediakan fasilitas kepada penulis untuk
mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister di Fakultas Farmasi.
3. Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., dan Ibu Prof. Dr. Rosida, M.Si., Apt.,
selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi Magister Farmasi Fakultas
Farmasi Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan arahan dan
bantuan bagi penulis untuk menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi
pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
vi
4. Bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., dan Bapak Dr. Edy
Suwarso, S.U., Apt., sebagai pembimbing yang telah banyak memberikan
bimbingan, arahan, masukkan, saran dan dorongan dengan penuh kesabaran
tulus dan ikhlas bagi penulis dalam menjalani pendidikan, penelitian dan
penyelesaian tesis ini.
5. Ibu Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt., dan Ibu Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si.,
Apt., sebagai dosen pembanding yang telah banyak memberikan saran
masukan bagi penulis dalam penyelesaian tesis ini, sehingga tesis ini semakin
baik.
6. Ketua Pengurus Yayasan TP. Arjuna Bapak Prof. Dr. Ing. K. Tunggul Sirait
yang telah memberikan kesempatan dan bantuan materi kepada penulis untuk
mengikuti dan menyelesaikan studi Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara.
7. Bapak dan Ibu Pengelola Laboratorium Penelitian Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara.
8. Ayahanda P. Togatorop (Alm) dan Ibunda H. Sipahutar yang telah
membesarkan, merawat dan mendidik penulis sejak kecil.
9. Kedua mertua, Bapak J. Pangaribuan (Alm) dan Ibu H. Situmorang yang
telah memberikan semangat dan doa.
10. Istri tercinta Rini Pangaribuan, ananda Bahri Togatorop dan Haruni Agnesca
Togatorop serta seluruh keluarga tercinta yang telah banyak memberikan
bantuan baik dalam bentuk moril dan materil bagi penulis dalam menjalani
pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.
vii
11. Teman-teman Program Magister Famasi angkatan 2014/2015 atas dukungan,
motivasi, bimbingan dan kesediannya untuk bertukan pikiran dalam
menempuh pendidikan Magister Farmasi dan penyelesaian tesis ini.
12. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu yang telah
banyak membantu dalam penelitian tesis ini. Kiranya Allah memberikan
balasan yang berlipat ganda atas kebaikan dan bantuan yang telah diberikan
kepada penulis.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan.Oleh karena itu,
dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan kritik dan saran yang
bersifat membangun demi kesempurnaan tesis ini.Akhir kata penulis berharap
semoga tesis ini dapat memberi kontribusi yang bermamfaat bagi ilmu
pengetahuan khususnya di bidang farmasi.
Medan, Maret 2018

Penulis,
Baharuddin Togatorop
NIM 147017007
viii
PENGARUH VARIASI CAMPURAN POLIMER DENGAN ENHANCER
ASAM OLEAT TERHADAP PELEPASAN NIFEDIPIN DARI MATRIKS
PATCH TRANSDERMAL SECARA IN VITRO DAN IN VIVO
ABSTRAK
Nifedipin adalah anti hipertensi yang memiliki efeksebagai antagonis kanal

kalsium,pada penggunaan secara oral diabsorbsi dengan cepat dan hampir
sempurna (90%) dalam lambung, namun bioavaibilitasnya rendah dan ± 95%
terikat dengan protein plasma. Nifedipin mempunyai waktu paruh yang pendek,
yang menyebabkan penggunaan secara oral harus dengan frekuensi lebih sering.
Hal ini akan berpengaruh pada kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat.
Untuk mengatasi hal tersebut sistem penghantaran obat dengan rute transdermal
dapat menjadi alternatif.Penelitian ini bertujuan untuk mengetahuai pengaruh
polimer terhadap karakteristik, profil pelepasan nifedipin dari matriks patch
transdermal secara in vitro dan untuk mengetahui konsentrasi obat dalam darah
kelinci (in vivo) pada formula optimum.
Patch diformulasi dengan tehnik penguapan pelarut. Patch dibuat dalam 6
formula terdiri dari kombinasi polimer EC-PVP (F1, F2, F3) dan EC-HPMC (F4,
F5, F6). Zat aktif, campuran polimer, gliserin dan asam oleat dilarutkan dalam
campuran etanol:klorofom (1:1) dengan bantuan stirer, campuran dituangkan pada
cetakan dan simpan pada suhu kamar hingga kering. Patch yang telah kering
dievaluasi karakteristik fisikokimia dan profil pelepasan secara in vitro. Formula
optimal ditentukan dengan moisture content yang lebih rendah dan nilai fluk yang
paling besar.
Hasil pengujian menunjukkan bahwa patch nefedipin berwarna kuning,
kering, tidak berbau dan permukaan rata. Ketebalan antara 0,0196 ± 0,0001cm
sampai 0,0003 ± 0,0003 cm. Keseragaman bobot antara 91,16 ± 0,26 mg sampai
95,16 ± 0,12 mg. Moisture content antara1,1068 ± 0,5849% sampai 4,8602 ±
0,4255%. Kadar obat 96,90 ± 1,83% sampai 99,38 ± 0,22%. Pelepasan obat
mengikuti orde Higuchi. Fluks tertinggi terdapat pada formula 6 sebesar 68,20
μg/cm2.menit½dan ditentukan sebagai formula optimum. Pada pengujian iritasi
tidak ditemukan adanya eritema/udema pada kulit kelinci.Pada uji in vivo
konsentrasi dalam plasma (Cmaks) 3,98µg/mL pada menit (tmaks) 960.
Patch nifedipin yang diperoleh dengan metode penguapan pelarut
berwarna kuning dan permukaan rata. Tidak ditemukan interaksi antara obat
dengan polimer.Pengujian karakteristik memenuhi persyaratan.Pelepasan obat
mengikuti orde Higuchi. Formula optimum (F6) melepaskan obat hingga88,77%
denganfluks 68,20 μg/cm2.menit½, tidak menyebabkan iritasi, konsentrasi dalam
plasma (Cmaks) 3,98 µg/mL. Formula ini dapat dikembangkan menjadi sistem
penghantaran obat transdermal.
Kata kunci: nifedipin, patch, fluks, EC, PVP, HPMC
ix
EFFECT OF THE POLYMER MIXTURE VARIATIONS WITH THE
OLEIC ACID ENHANCER TO THE RELEASEOF THE NIFEDIPIN
FROM THE TRANSDERMAL PATCH MATRIKS IN VITRO AND IN
VIVO
ABSTRACT
Nifedipine is an antihypertensive drug that has action as a calcium channel

antagonist. In the oral usage, nifedipine is rapidly and almost perfectly absorbed
(90%) in the stomach, but having a first cross metabolism, it results in a low
bioavailability and ± 95% bound to plasma proteins. Nifedipine has a short half
timetand henceits oral use should be in a more frequent frequency. This will affect
the patient's compliance in taking the drug. To overcome this problem, the
transdermal route drug delivery system can be an alternative. This study aims to
find out the effect of the polymer on the characteristic,the nifedipine release
profile from the transdermal patch matrix in vitro and the medication
concentration in the rabbit blood (in vivo) in the optimum formula.
The patch was formulated with solvent evaporation techniques. The patch
wasmade in six formulas comprising polymer combination of EC-PVP (F1, F2,
F3) and EC-HPMC (F4, F5, F6). The active substances,the polymers blendwith
different ratios, glycerin and oleic acid were dissolved in the blend of
ethanol:chloroform (1:1) with the help of stirrer, the mixture was poured into the
mold and kept at a room temperature until dry. The dried patch was then evaluated
for its physicochemical characteristics and in vitro release profile. The optimal
formula was determined with a lower moisture content and the greatest flux value
was then.
The characteristic test result shows that the nefedipine patch was
yellow,dry, odorless and flat surface. The thickness was between 0.0196 ±
0.0001cm to 0.0003 ± 0.0003 cm. Uniformity of weight was between 91.16 ± 0.26
mg to 95.16 ± 0.12 mg. Percent moisture content is between 1.1068 ± 0.5849% to
4.8602 ± 0.4255%. Drug content 96.90 ± 1.83% to 99.38 ± 0.22%.The drug
release follows the Higuchi order. The highest flux was found in formula 6 of
68.20 μg/cm2.minute½and determined as the optimum formula. In the irritation
test was not found any erythema/edema in the skin. In vivo concentration testin
plasma (Cmax) 3.98 μg/mL inminute (tmax) 960.
The nifedipine patch obtained by solvent evaporation method had yellow
and flat surface. No interactions between drugs and polymers were found. Tested
characteristics meet the requirements. Drug release follows Higuchi order. The
optimum formula (F6) releasing the drug to 88.77%with flux of 68.20
μg/cm2.minute½, does not cause irritation, concentration in plasma (Cmax) 3.98
μg/mL. This formula can be developed into a transdermal drug delivery system.
Keywords: nifedipine, patch, flux, EC, PVP, HPMC
x
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL …………………………………………………………....……... i
HALAMAN JUDUL ……………………………………………………. ii
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS ……………………………………... iii
LEMBAR PENGESAHAN TESIS ……………..……………….……… iv
SURAT PERNYATAAN ……………………………………………….. v
KATA PENGANTAR …………………………………………………... vi
ABTRAK ………………………………………………………………... ix
ABSTRACT ……………………………………………………………... x
DAFTAR ISI ……………………………………………………………. xi
DAFTAR TABEL ……………………………………………………….. xiv
DAFTAR GAMBAR …………………………….………………...……. xv
DAFTAR SINGKATAN ………………………………………………... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ………………………………………………….. xix
BAB I PENDAHULUAN ……………………...………...………….. 1
1.1 Latar Belakang ……………...…………...………….. 1
1.2 Rumusan Masalah ………...………………...………. 5
1.3 Hipotesis ……………………...……………………... 6
1.4 Tujuan Penelitian ……………...…………...……….. 6
1.5 Manfaat Penelitian ……………...…………...…….... 6
1.6 Kerangka Pikir Penelitian …………...…………...…. 7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ………………………...…………… 8
2.1 Sistem Penghantaran Obat Transdermal ……...…….. 8
xi
2.1.1 Prinsip permiasi transdermal ……………....... 10
2.1.2 Patch transdermal …………………………… 11
2.1.3 Komponen patch transdermal ………………. 11
2.1.3.1 Polimer …………………………… 11
2.1.3.2 Bahan obat ……………………….. 14
2.1.3.3 Peningkat penetrasi (penetration

enhancer) ……………………….... 15
2.1.3.4 Plasticsizer………………………... 16
2.1.4 Mekanisme kontrol laju sistem penghantaran

obat secara transdermal ……………………... 17
2.1.5 Pendekatan pengembangan sistem terapeutik

transdermal (STT) …………........................... 19
2.1.6 Kinetika pelepasan obat …………………….. 23
2.2 Kulit dan Penetrasi Kulit …………………......……... 25
2.2.1 Definisi dan anatomi kulit ……………..…..... 25
2.2.2 Fungsi kulit ……………...……...………….... 28
2.2.3 Rute penetrasi obat …………..........……….... 31
2.2.4 Stratum korneum sebagai penghalang

permeasi kulit ……………………...……....... 31
2.3 Uji Penetrasi In Vitro ……………………………….. 32
2.4 Nepedifin …………………………...……………...... 34
2.5 Bahan Polimer, Peningkat Penetrasi dan Plasticsizer.. 35
2.5.1 Etilselulosa (EC) ………...……...…............... 36
2.5.2 Polivinilpirolidon (PVP) ….……...…………. 37
2.5.3 Hidroksipropil Metilselulosa (HPMC) …….... 38
2.5.4 Asam oleat ……………………...……...……. 39
xii
2.5.5 Gliserin ………………………………...…..... 40
BAB IIIMETODE PENELITIAN …………………...…………….. 41
3.1 Alat dan Bahan ………………………...……………. 41
3.1.1 Alat …………………………...……………... 41
3.1.2 Bahan ……………………………...………… 41
3.2 Prosedur Penelitian ………………………...……….. 42
3.2.1 Pembuatan pereaksi ……………………….... 42
3.2.1.1 Pembuatan Akuades bebas karbon

dioksida ……………………………. 42
3.2.1.2 Pembuatan medium dapar fosfat (pH

7,4) ………………………………… 42
3.2.2 Formula patch transdermal ………………...... 42
3.2.3 Metode pembuatan patch transdermal ……… 42
3.2.4 Pemeriksaaan patch transdermal nepedifin

dengan fourier transformed infrared
spectroscopy(FTIR) ………………………… 43
3.3 Evaluasi Karakteristik Patch Transdermal …………. 43
3.3.1 Visual patch transdermal …………………..... 43
3.3.2 Ketebalanpatch transdermal ........................... 43
3.3.3 Bobot patch transdermal ................................. 43
3.3.4 Kandungan lembab(moisture content)……... 44
3.3.5 Persentase daya serap kelembaban (moisture

uptake) patch transdermal ….…...................... 44
3.3.6 Ketahanan terhadap pelipatan (folding

endurance) patch transdermal ……………… 44
3.7.7 Pembuatan larutan induk baku, penentuan

panjang gelombang serapan maksimum,
pembuatan kurva kalibrasi dan penentuan
kandungan zat aktif dalam patch transdermal 44
xiii
3.3.7.1 Pembuatan larutan induk baku …… 44
3.3.7.2 Penentuan panjang gelombang

serapan maksimum ………………. 44
3.3.7.3 Pembuatan kurva kalibrasi ……….. 45
3.3.7.4 Penentuan kandungan zat aktif

dalam patch transdermal ………… 45
3.4 Pengujian Penetrasi Secara In Vitro Patch Nepedifin 45
3.4.1 Penyiapan membran biologis dari kulit kelinci 45
3.4.2 Uji transpor nepedifin dalam sediaan patch

transdermal …………………………………. 46
3.4.2.1 Uji penetrasi ……………………… 46
3.4.2.2 Kinetika orde pelepasan…………... 46
3.4.2.3 Penentuan nilai fluks ……………... 46
3.5 Penentuan Formula Optimum ………………………. 47
3.6 Uji Iritasi Kulit …………………..………………….. 47
3.7 Pengujian In VivoPatch Transdermal Nepedifin …... 48
3.7.1 Penyiapan dan pemberian obat secara oral

dan trasdermal pada hewan percobaan ……… 48
3.7.2 Penentuan konsentrasi nifedipin setelah

pemberian obat …………………………….... 48
3.7.2.1 Kurva serapan ……………………. 48
3.7.2.2 Kurva kalibrasi …………………... 48
3.7.2.3 Konsentrasi obat dalam darah ……. 49
3.8 Korelasi In Vitro-In Vivo ……………………………. 49
BABIV HASIL DAN PEMBAHASAN……………………………. 50
4.1 Formulasi patch …………………………………….. 50
xiv
4.2 Pemeriksaaan dengan Fourier Transformed Infrared
Spectroscopy (FTIR) ………………………………... 51
4.3 Visual Patch nifedipin ……………………………… 53
4.4 Pengujian Ketebalan ………………………………... 54
4.5 Pengujian Bobot …………………………………….. 56
4.6 Kandungan Lembab (Moisture Content) …………… 57
4.7 Persentase Daya Serap Kelembaban (Moisture

Uptake) Patch Transdermal ………………………… 58
4.8 Pengujian Ketahanan Lipat …………………………. 69
4.9 Pengujian Kadar Nifedipin Patch …………………... 60
4.9.1 Penentuan panjang gelombang nifedipin

dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 ………....... 60
4.9.2 Pembuatan kurva kalibrasi nifedipin dalam

dapar fosfat pH 7,4 …………………………. 61
4.9.3 Kandungan nifedipin dalam sediaan patch

transdermal …………………………………. 62
4.10 Pengujian Secara In Vitro …………………………... 63
4.10.1 Uji penetrasi ……………………………….. 63
4.10.2 Hasil kinetika orde pelepasan ……………... 65
4.10.3 Penentuan nilai fluks ……………………..... 67
4.11 Penentuan Formula Optimum ………………………. 69
4.12 Uji Iritasi Kulit ……………………………………… 70
4.13 Pengujian In VivoPatch Transdermal Nepedifin …... 71
4.13.1 Penyiapan dan Pemberian Obat Secara

Trasdermal Pada Hewan Percobaan ………. 71
4.13.2 Kurva serapan ……………………………... 71
4.13.3 Kurva kalibrasi …………………………….. 72
xv
4.13.4 Konsentrasi obat dalam darah ……………... 72
4.14 Korelasi In Vitro In Vivo ……………………………. 74
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………… 76
5.1 Kesimpulan …………………………………………. 76
5.2 Saran ………………………………………………… 76
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………................ 77
LAMPIRAN ……………………………………………………………... 82
xvi
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
3.1 Formula patch transdermal nepedifin ………………............... 42
4.1 Hasil pengamatan visul patch nifedipin ……………………… 53
4.2 Hasil pengujian ketebalan patch nifedipin …………………… 55
4.3 Hasil pengujian bobot patch nifedipin ……………….............. 56
4.4 Hasil pengujianmoisture content patch nifedipin ……………. 57
4.5 Hasil pengujian moisture uptake patchnifedipin ….................. 59
4.6 Hasil pengujian ketahanan lipatan patch nifedipin ……........... 59
4.7 Hasil pengujian kadar nifedipin dalam patch dari tiap formula 63
4.8 Hasil uji penetrasi nifedipin patch transdermal secara in vitro.. 64
4.9 Kinetika pelepasan nifedipin patch transdermal ……............... 66
4.10 Kinetika pelepasan nifedipin patch transdermal model higuchi 67
4.11 Hasil penetuan fluks nifedipin patch transdermal ……………. 67
4.12 Hasil pengujian konsentrasi nifedipin patchtransdermal

dalam plasma darah kelinci …………………………………... 73
4.13 Data obat yang terpenetrasi secara in vitro ph 7,4 vs obat yang
terpenetrasi secara in vivo dari nifedipin patch transdermal …. 74
xvii
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1.1 Kerangka pikir penelitian …………………………………….. 7
2.1 Ilustrasi skematik yang menggambarkan hubungan antara

kecepatan pelepasan obat (Rr) dari sistem penghantaran
transdermal dan kecepatan absorbsi obat ……………………. 18
2.2 Penampang STTM-M memperlihatkan komponen struktur

utama …………………………………………………………. 20
2.3 Penampang STTDA, memperlihatkan komponen struktur

utama ………………..………………………………………... 21
2.4 Penampang STTDA-terkontrol dengan menggunakan adhesif

polimer ……………………….................................................. 21
2.5 Penampang Sediaan STT KDM, memperlihatkan komponen

struktur utama ………………………….................................... 22
2.6 Penampang STT MKD, memperlihatkan komponen struktur

utama …………………………………………………………. 23
2.7 Grafik orde 0 …………………………………………………. 24
2.8 Grafik orde 1 …………………………………………………. 24
2.9 Grafik model Higuchi ………………………………................ 25
2.10 Struktur kulit ……………………………................................. 26
2.11 Langkah permeasi obat melewati kulit …………….................. 32
2.12 Sel difusi Franz tipe vertikal …………………………………. 34
2.13 Struktur molekul nifedipin …………………………................ 35
2.14 Struktur molekul etilselulosa …………………………………. 36
2.15 Struktur molekul polivinilpirolidon …………………………. 37
2.16 Struktur hidroksipropil metilselulosa ……………..………….. 38
2.17 Struktur asam oleat …………………………………………… 39
xviii
2.18 Struktur gliserin ………………………………………………. 40
4.1 Hasil pemeriksaan nifedipin dengan FTIR …………………… 51
4.2 Hasil pemeriksaan nifedipin dan polimer dengan FTIR ……... 52
4.3 Hasil pemeriksaan nifedipin, polimer dan formula dengan

FTIR ………………………………………………………….. 52
4.4 Hasil pengamatan visual patch nifedipin …………………….. 53
4.5 Kurva penentuan panjang gelombang nifedipin ……………… 61
4.6 Kurva kalibrasi nifedipin ……………………………………... 62
4.7 Grafik uji penetrasi nifedipin patch transdermal secara in vitro 64
4.8 Grafik kinetika pelepasan nifedipin patch transdermal model

Higuchi ……………………………………………….............. 66
4.9 Uji iritasi pada kulit kelinci …………………………………... 70
4.10 Penentuan panjang gelombang nifedipin pada uji in vivo ……. 71
4.11 Kurva kalibrasi nifedipin pada uji in vivo ……………………. 72
4.12 Grafikhasil pengujian konsentrasi nifedipin patch transdermal

dalam plasma darah kelinci …………………........................... 73
4.13 Korelasi obat yang terpenetrasi secara in vitro ph 7,4 vs obat

yang terpenetrasi secara in vivo dari nifedipin patch
transdermal ………………………………………………….... 75
xix
DAFTAR SINGKATAN
BCS : Biopharmaceutical drug classification system
cm : Centi meter
DMSO : dimetil sulfoksida
EVA : Ethylene vinyl asetat
EC : Etil selulosa
FTIR : Fourier transformed infrared spectroscopy
HPMC : Hidrosipropil metilselulosa
IVIVC : In vitro in vivo coretation
mg : Milligram
mL : Milli liter
mm : Millimeter
PEG : Polietilen glikol
PVP : Polipinilpirolidon
STT : Sistem terapeutik transdermal
STT KDM : Sistem terapeutik transdermal kontrol difusi

matrik
STT MKD : Sistem terapeutik transdermal mikro reservoir

dikontrol disolusi
STTDA : Sistem terapeutik transdermal dispersi adhesif
STTM-M : Sistem terapeutik transdermal dimoderasi

membran
MC : Moisture content
MU : Moisture uptake
LIB : Larutan induk baku
xx
SD : Standar deviasi
CV : Coifisien variasi
μg : Mikro gram
μm : Mikro meter
xxi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1 Hasil pengujian ketebalan patch …………………………... 82
2 Hasil pengujian kandungan air (persenmoisture content) ... 84
3 Hasil pengujian daya serap air (persenmoistureuptake) …. 85
4 Kurva penentuan panjang gelombang nifedipin …………... 86
5 Kurva kalibrasi nifedipin ………………………………….. 87
6 Hasil pengujian kadar nifedipin dalam sediaan patch …….. 88
7 Hasil pengujian penetrasi nifedipin patch secara in vitro …. 90
8 Tabulasi orde pelepasan dengan model Higuchi ………….. 122
9 Tabulasi penentuan nilai fluks (μm/cm2.menit1/2) ………… 126
10 Penentuan panjang gelombang nifedipin pada uji in vivo … 132
11 Kurva kalibrasi nifedipin pada uji in vivo ………………… 133
12 Tabulasi konsentrasi nifedipi dalam plasma darah ……....... 134
13 Alat dan proses uji karakteristik patch ……………………. 137
14 Alat dan proses uji in vitro ………………………………... 138
15 Uji iritasi …………………………………………………... 139
16 Alat dan proses uji in vivo ………………………………… 142
17 Sertifikat analisis nifedipin ………………………………... 143
18 Rekomendasi persetujuan etik penelitian kesehatan ……… 145
xxii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Nifedipin adalah obat anti hipertensi yang memiliki aksi sebagai antagonis
kanal kalsium.Nifedipin sering digunakan karena mudah didapatkan dan juga
toksisitasnya yang rendah. Nifedipin dalam penggunaannya secara oral diabsorbsi
dengan cepat dan hampir sempurna (90%) dalam lambung, ± 95% terikat dengan
protein plasma akan tetapi kesediaan hayatinya rendah (sekitar 45-75%). Kadar
dalam darah tertinggi dicapai dalam 20-45 menit, waktu paruhnya ± 2,5 jam
dengan masa kerja ± 8-12 jam. Terapi penggunaan antihipertensi jangka panjang
secara oral dengan nifedipin dapat berpengaruh pada kepatuhan dan kenyamanan
pasien dalam mengkonsumsi obat dikarenakan biovaiabilitasnya rendah serta
waktu paruh yang pendek yang menyebabkan frekuensi penggunaan obat yang
lebih sering atau dosis penggunaan harus ditingkatkan.Oleh karena itu rute
transdermal dapat menjadi alternatif sistem penghantaran obat untuk mengatasi
hal tersebut (Moffat, at al., 2004; Tyagi dan Goyal, 2017).
Nifedipin memiliki karakteristik obat yang ideal untuk dibuat dalam
sediaan transdermal antara lain karena nifedipin memiliki berat molekul yang
kecil yaitu kurang dari 500 Da (346,34), kisaran dosis yang kecil (10-40 mg),
waktu paruh yang pendek dan bioavaibilitas oral yang rendah (Moffat, at. al.,
2004). Patch transdermal dapat menjadi alternatif sistem penghantaran obat untuk
dapat menghantarkan sejumlah dosis obat secara terkendali melalui kulit dalam
periode waktu tertentu (Saroha, at al., 2011).
1
Transdermal patch merupakan suatu sistem penghantaran obat yang dapat
mendistribusikan obat sampai sirkulasi sistemik dengan laju pelepasan terkontrol
menggunakan polimer.Berdasarkan metode formulasinya, transdermal patch
dibagi menjadi dua yaitu tipe matriks dan tipe membran (Jhawat, et al., 2013).
Pada tipe matriks, polimer berikatan dengan obat dan mengendalikan laju
pelepasan obat dari patch, sedangkan pada tipe membran laju pelepasan obat
dikontrol oleh membran (Saroha, at al., 2011). Penelitian ini menggunakan tipe
matriks karena pada tipe ini akan membentuk suatu sediaan patch yang tipis dan
elegan sehingga nyaman untuk digunakan, serta proses pembuatan yang mudah,
cepat dan murah (Tyagi dan Goyal, 2017).
Salah satu komponen penting dalam sediaan patch transdermaladalah
polimer. Polimer berfungsi untuk mengontrol kecepatan pelepasan obat dari
sediaan. Polimer yang digunakan sebagai pembawa ada dua jenis, yaitu hidrofobik
seperti etil selulosa (EC) dan polimer hidrofilik seperti hidroksipropil
metilselulosa (HPMC), polivinilpirolidon (PVP), hidroksipropil selulosa (HPC)
(Yener, et al., 2010; Chauhan, et al., 2015). Penggunaan polimer hidrofobik saja
dapat memperlambat laju pelepasan obat. Semakin tinggi konsentrasi polimer
hidrofobik yang digunakan maka laju pelepasan obat akan semakin lama,
sedangkan penggunaan polimer hidrofilik saja akan menyebabkan polimer cepat
larut sehingga obat akan cepat lepas dari sediaan. Untuk memperoleh pelepasan
obat yang lebih efektif maka perlu menggunakan campuran polimer yang bersifat
hidrofilik dan hidrofobik (Prabhakara, et al., 2010).
Pada sistem matriks, kecepatan pelepasan obat sangat dipengaruhi
kelarutan dan difusivitas obat.Obat terlebih dahulu harus larut dalam polimer baru
2
dapat dilepaskan dari sistem (Agoes, 2008).Nifedipin cenderung bersifat lipofilik
membutuhkan polimer yang bersifat lipofilik sehingga nifedipin bisa larut
kemudian dilepaskan dari sistem matriks untuk dapat memberikan dosis
awal.Pelepasan nifedipin dari sistem matriks diharapkan dapat dikendalikan dalam
waktu yang lama.Penggunaan polimer yang bersifat hidrofilik dimaksudkan agar
dapat mengendalikan pelepasan nifedipin dengan mengontrol difusi obat (Sharma,
at al., 2013).Pada penelitian ini digunakan kombinasi polimer antara etilselulosa
(EC), polivilnilpirolidon (PVP) dan hidroksipropil metilselulosa (HPMC).
Etilselulosa (EC) merupakan polimer lipofilik yang telah banyak
digunakan dalam sediaan lepas terkendali. Etil selulosa merupakan polimer yang
tidak memiliki karakterisitik mengembang namun memiliki barrier film yang kuat
sehingga akan menghasilkan sediaan patch yang baik dan berfungsi untuk
mengatur kecepatan lepasnya obat dari polimer dengan sistem matriks (Wen dan
Park, 2010). Ketika digunakan dalam pembentukan film/matriks, etilselulosa
dapat kompatibel hampir dengan semua plasticizer, hal ini sangat menguntungkan
pada saat pembuatan patch transdermal dimana plasticizer dibutuhkan untuk
membuat matriks tidak rapuh dan memudahkan sediaan patch transdermal untuk
dapat menempel pada kulit (Alexander, et al., 2012).
Polivilnilpirolidon (PVP) adalah polimer hidrofilik yang dapat
meningkatkan pelepasan obat karena pembentukkan pori dan mencegah
kristalisasi obat dalam matriks (Bharkatiya, et al., 2010).
Hidroksipropil metilselulosa (HPMC) merupakan salah satu polimer
polisakarida yang bersifat hidrofilik. Pemilihan HPMC dikarenakan HPMC
3
mudah terhidrasi oleh air, sehinggga akan mengembang dan mempercepat
pelepasan obat dari basisnya. Penggunaan polimer HPMC tanpa adanya rate-
controlling membrane akan melepaskan obat dengan cepat selama uji disolusi
(Kandavilli, et al., 2002).
Kombinasi EC dan HPMC menunjukkan adanya sifat fisikokimia,
karakteristik pelepasan obat, dan drug content yang baik pada sediaan transdermal
patch dengan menggunakan bahan aktif lornosikam, sedangkan kombinasi EC dan
PVP akan membentuk suatu pori yang dapat meningkatkan pelepasan obat
indometasin dari basisnya (Parhi dan Suresh, 2016).
Selain faktor polimer, permeabilitas obat melalui kulit juga merupakan faktor
yang perlu diperhatikan untuk dapat meningkatkan ketersediaan hayati.Stratum
korneum adalah faktor pembatas kecepatan dalam pengambilan obat secara
perkutan.Peningkat penetrasi yang dibutuhkan khususnya untuk obat yang
lipofilik seperti nifedipin adalah peningkat penetrasi yang dapat mengurangi
fungsi penghalang stratum korneum dan meningkatkan partisi obat menuju
stratum korneum (Tyagi dan Goyal, 2017).Asam oleat dapat meningkatkan
penetrasi senyawa-senyawa yang bersifat hidrofilik atau lipofilik.Asam oleat
bekerja dengan memodifikasi lapisan lemak dari startum korneum untuk
membentuk rantai panjang asam lemak dengan konfigurasi cis. Asam oleat
bekerja sebagai peningkat penetrasi dengan membentuk lapisan lipid baru
bersama lapisan lipid stratum korneum untuk menurunkan kapasitas fungsi sawar
kulit (Williams dan Barry, 2004). Pada literatur lain juga disebutkan bahwa asam
oleat menurunkan suhu fase transisi lapisan lemak kulit dengan meningkatkan
fluiditas kulit dan menurunkan resistensi difusi (Roderick dan Eric, 1996).
4
Asam oleat memberikan peningkatan penetrasi dan penyebaran aspirin
paling baik dalam sediaan gel dibandingkan penggunaan enhancer lain seperti
metil myristat, limonene, DMSO, Urea, –cyclodextrin (bCyD), dan
hydroxypropyl–bCyd (HPbCyD). Pada konsentrasi asam oleat 5% dan 10%
memberikan peningkatan yang lebih baik dibandingkan konsentrasi 20% (Ammar,
et al, 2007). Pada penelitian formulasi transdermal ketoprofen bersama dengan
enhancer asam oleat 5% menunjukkann waktu pelepasan obat terpendek serta
memberikan peningkatan penetrasi paling kuat dibandingkan dengan enhancer
kimia lainnya seperti lauric acid, capric acid, dan caprylic acid konsentrasi 5%
(Wongpayapkul, et al., 2006).
Paparan di atas mengharapkan dilakukannya penelitian untuk melihat
pengaruh penggunaan polimer EC, PVP dan HPMC terhadap karakteristik dan
pelepasan nifedipin dalam sediaan patch transdermal.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah, dirumuskan masalah sebagai berikut:
a. bagaimana pengaruh variasi polimer EC, PVP dan HPMC terhadap
karakteristik matriks patch nifedipin?
b. bagaimana pengaruh variasi polimer EC, PVP dan HPMC terhadap profil
pelepasan nifedipin dari matriks patch trandermal secara in vitro?
c. apakah formula optimum dapat melepaskan nifedipin dari matriks patch
transdermal secara in vivo?
5
1.3 Hipotesis
Berdasarkan rumusan masalah, maka hipotesis penelitian ini adalah sebagai
berikut:
a. variasi polimer EC, PVP dan HPMC berpengaruh terhadap karakteristik
matriks patch nifedipin.
b. variasi polimer EC, PVP dan HPMC berpengaruh terhadap profil pelepasan
nifedipin dari matriks patch trandermal secara in vitro.
c. formula optimun dapat melepaskan nifedipin dari matriks patch transdermal
secara in vivo.
1.4 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian adalah sebagai berikut:
a. mengetahui pengaruh variasi polimer EC, PVP dan HPMC terhadap
karakteristik matriks patch nifedipin.
b. mengatahui pengaruh variasi polimer EC, PVP dan HPMC terhadap profil
pelepasan nifedipin dari matriks patch transdermal secara in vitro.
c. mengatahui jumlah nifedipin yang terpenetrasi dari matriks patch transdermal
pada formula optimum secara in vivo.
1.5 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat menghasilkan sediaan patch transdermal
nifedipin dengan pelepasan terkendali sehingga bisa menjadi masukan untuk
pengahantaran nifedipin sebagai obat hipertensi.
6
1.6 Kerangka Pikir Penelitian
Secara skematis kerangka pikir penelitian ditunjukkan pada Gambar 1.1
berikut.
Variabel bebas Variabel terikat Parameter
1. interaksi antar
bahan (FTIR)
2. visual (warna,
tekstur, bau)
3. ketebalan
Karakteristikpatc 4. bobot
5. kelembaban
6. % daya serab
7. ketahanan lipatan
8. kadar zat aktif
variasi polimer
EC, PVP dan Uji penetrsi Konsentrasi obat yang
HPMC dengan secara berpenetrasi, orde
peningkat in vitro reaksi dan nilai fluks
penetrasi Asam
Uji iritasi kulit

Eritema, udema
kelinci
Uji in vivo Konsentrasi obat dalam

formula optimal darah kelinci percobaan
Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian
7
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Sistem Penghantaran Obat Transdermal
Sistem penghantaran obat transdermal adalah suatu sistem penghantaran
obat yang menfasilitasi obat menembus kulit kemudian masuk ke peredaran darah
untuk memperoleh efek sistemik. Pemanfaatan kulit sebagai rute penghantaran
obat sistemik sampai tahun 1950-an belum dieksploitasi baik secara komersial
maupun secara saintifik. Pengembangan sediaan berbentuk salap yang
mengandung obat seperti nitrogliserin dan senyawa salilisilat, membantah
anggapan klasik bahwa kulit merupakan lapisan yang tidak dapat ditembus
(impermeable), secara sederhana ternyata kedua obat tersebut menunjukkan
efektivitas terapeutik.Jauh sebelumnya telah ditemukan bahwa pekerja di industri
zat warna di Jerman banyak menderita penyakit kanker ginjal dan pada waktu itu
sudah ada kecurigaan bahwa zat warna karsinogenik dapat mencapai ginjal
melaliu kulit (transdermal) (Agoes, 2008).
Sistem transdermal terapeutik yang pertama dirancang untuk penghataran
obat melalui kulit supaya diabsorbsi telah dikembangkan pada tahun 1980-an oleh
perusahaan Alza.Sistem ini dirancang untuk menghantarkan bahan obat
scopolamin pada kulit dibelakang telinga untuk absorbsi sitemik yang memiliki
indikasi untuk pencegahan mual dan muntah dalam perjalanan (mabuk
perjalanan/motion sickness) (Ansel, 2005).
Kini, sistem pengantaran obat transdermal semakin berkembang seiring
berkembangnya teknologi dan ilmu pengetahuan serta menjadi ketertarikan
8
tersendiri dalam penelitian dan komunitas pelayanan kesehatan (Ansel,
2005).Dalam pengembangan sediaan transdermal, perlu dipahami dengan baik
pengetahuan tentang anatomi kuli, pengetahuan tentang sifat (fisiologi) kulit, sifat
kulit sebagi penghalang masuknya faktor eksternal dan metode/cara yang dapat
diaplikasikan untuk mengubah karakteristik permeabilitas kulit.Jadi, dapat
dikatakan bentuk sediaan transdermal memiliki keuntungan, kerugian dan
permasalahan (Agoes, 2008).
Beberapa keuntungan sistem penghantaran obat transdermal yaitu:
a. sistem ini dapat menghindari kesulitan absorpsi obat di saluran cerna yang
disebabkan oleh pH saluran cerna, aktivitas enzim, interaksi obat dengan
makanan, minuman atau obat lain yang diberikan secara oral.
b. sistem ini dapat menjadi alternatif rute pemberian obat melalui mulut ketika
rute pemberian oral tidak sesuai khususnya pasien mengalami muntah dan atau
diare.
c. sistem pengahantaran obat transdermal dapat menghindari first-pass effect,
yaitu ketika obat dimetabolisme oleh hati secara cepat sehingga jumlah obat
yang mencapai sirkulasi sistemik jauh berkurang dikarenakan obat mengalami
deaktivasi oleh enzim yang ada di hati.
d. sistem ini bersifat noninvasif sehingga dapat menghindari ketidak nyamanan
penggunaan terapi parenteral yang bersifat invasif
e. sediaan yang diberikan dengan sistem penghantaran transdermal dapat
memberikan efek terapi yang lama dengan sekali pemakaian sehingga akan
meningkatkan kenyamanan pasien bila dibandingkan dengan sediaan lainnya
yang memerlukan pemberian yang sering untuk mencapai dosis terapi.
9
f. aktivitas obat yang mempunyai waktu paruh yang pendek dapat diperpanjang
dan dikendalikan pelepasannnya dengan sistem penghantaran ini
g. Efek terapi obat bisa segera dihentikan pada sediaan dengan sistem
penghantaran transdermal yaitu dengan cara menghilangkan atau melepaskan
aplikasi pemakaian obat dari permukaan kulit (Tyagi dan Goyal, 2017).
Kerugian bentuk sediaan transdermal:
a. tidak praktis dan tidak memungkinkan untuk obat dosis besar
b. menimbulkan masalah jika formulasi obat menyebabkan kepekaan dan atau
iritasi kulit
c. obat dimetabolisme secara ekstensif di kulit
d. obat yang berbobot molekul besar tidak dapat berdifusi melalui kulit (Tyagi
dan Goyal, 2017).
Masalah yang terkait dengan bentuk sediaan transdermal:
a. keterbatasan permeabilitas obat pada kulit (dalam beberapa hal dapat diatasi
dengan penambahan peningkat penetrasi)
b. hanya dapat diaplikasikan untuk obat dengan dosis rendah
c. kemungkinan menimbulkan reaksi iritasi atau hipersensitifitas
d. permasalahan yang menyangkut adhesi
e. variasi permeabilitas kulit (inter dan intrasubjek) (Agoes, 2008).
2.1.1 Prinsip permeasi transdermal
Kulit merupakan penghalang (barrier) yang bersifat protektif dan
impermeabel namun ternyata kulit dapat dijadikan sebagai rute pemberian obat
secara sistemik. Berikut tahapan transpor obat dengan patch menuju sirkulasi
sistemik:
10
a. difusi obat dari reservoir obat menuju membran yang mengontrol kecepatan.
b. difusi obat dari membran yang membatasi/mengontrol kecepatan menuju
stratum korneum
c. penyerapan oleh stratum korneum dan penetrasi melalui epidermis
d. pengambilan obat oleh jaringan kapiler yang berada dalam lapisan dermal
e. menimbulkan efek terapeutik (Patel, et al., 2012)
2.1.2 Patch transdermal
Patch transdermal adalah bentuk sediaan seperti plester yang ditempelkan
pada kulit menghantarkan dosis pengobatan yang spesifik melewati kulit
(transdermal) menuju peredaran darah. Patch transdermal dibuat dengan
menggunakan membran khusus yang dapat mengontrol kecepatan dimana obat
yang terkandung dalam sistem reservoir atau matriks dalam patch yang dapat
menembus kulit dan masuk ke peredaran darah. Beberapa obat dapat dicampur
dengan zat yang berfungsi sebagai peningkat penetrasi obat ke kulit seperti
alkohol yang dapat meningkatkan kemampuan obat berpenetrasi ke kulit agar obat
dapat dihantarkan dalam sistem patch (Patel, et al., 2012)
2.1.3 Komponen patch transdermal
2.1.3.1 Polimer
Ada beberapa pertimbangan yang perlu diperhatikan dalam pemilihan
polimer dalam sistem penghantaran transdermal.Polimer yang digunakan harus
stabil, nonreaktif dengan obat, mudah dibuat dalam bentuk sediaan yang
diinginkan dan harga yang terjangkau.Sifat dari polimer seharusnya dapat
membuat obat berdifusi dengan baik dan karakter mekanis polimer tidak
memburuk ketika banyak jumlah zat aktif yang ditambahkan kedalamnya. Polimer
11
yang digunakan juga harus biokompatibel dengan obat dan komponen lain
contohnya seperti peningkat penetrasi (penetration enhancer). Komponen yang
digunakan dalam sistem penghantaran transdermal antara lain adhesif, membran
yang mengontrol kecepatan (rate controling membrane), lapisan penyokong
(backing layer), dan lapisan pelindung. Komponen eksipien lainnya yang dapat
digunakan adalah adhesive modifiers dan permeation enhancers (Alexander, et
al., 2012).
a. Lapisan adhesif (adhesive layer)
Lapisan adhesif adalah material utama yang bertanggungjawab dalam
menghasilkan ikatan antara kulit dan sediaan patch.Lapisan ini dapat pula
digunakan untuk membawa obat yang terdispersi dalam matriks atau
kompartemen yang mengandung obat (larutan atau suspensi) dimana obat telah
dapat dilepaskan matriks atau kompartemen oleh adanya membran yang
mengontrol difusi untuk selanjutnya dapat berpermeasi melalui membran adhesif
menuju kulit.Lapisan adhesif dapat berupa larutan pelarut organik, emulsi cair
atau bulk solid.Pelarut organik/adhesif cair biasanya dikombinasi dengan eksipien
lainnya sebelum dikeringkan untuk menghasilkan matrik adhesif.Bulk solid dapat
dilarutkan dalam proses formulasi atau dicairkan dengan komponen lainnya dalam
matriks adhesif. Ada tiga tipe polimer adhesif yang sensitif terhadap tekanan yang
biasakan digunakaan dalam sediaan transdermal yaitu kopolimer akrilat, polimer
silikon dan karet (Watkinson, 2012)
b. Membran pengontrol kecepatan (rate controlling membrane)
Langkah dasar untuk dapat mengontrol pelepasan obat adalah
mendispersikan obat dalam matriks polimer yang inert.Dalam sistem ini obat
12
secara fisik dicampur dengan polimer (lipofilik dan hidrofilik) dan kemudian
polimer yang berisi obat dicetak dalam suatu piringan dengan luas permukaan
tertentu dan ketebalan terkontrol.Contoh membran pengontrol kecepatan adalah 2-
hidroksi-phenoxypropylacrylate, 4-hidroksibutil akrilat, hidroksipropilmetil
selulosa (Alexander, et al., 2012; Watkinson, 2012). c. Film penyokong (backing
film)
Film penyokong atau backing film berfungsi untuk memberikan
perlindungan terhadap matriks adhesif selama penyimpanan, struktur fisik matriks
adhesif.Backing film harus kuat dan memiliki adhesi yang permanen dengan
matriks, inert terhadap komponen matriks, tidak mengiritasi, memiliki
oklusifitas/permeabilitas yang cukup, nyaman digunakan dan secara estetika dapat
diterima.Contoh backing film yang dapat digunakan Polyester and campuran
ethylene vinyl asetat (EVA) (Alexander, et al., 2012; Watkinson, 2012). d.Lapisan
pelindung
Lapisan pelindung berfungsi sebagai proteksi terhadap matriks adhesif
selama penyimpanan dan dibuang sebelum digunakan oleh pasien.Lapisan
pelindung merupakan polimer film dengan energi pelapis yang rendah yang terikat
dan berkontak dengan permukaan lapisan adhesif.Lapisan pelindung yang
biasanya dapat digunakan polipropilen, polivinilklorida, polietilen, polimer
silikon, flourokarbon, flourosilikon (Watkinson, 2012) e. Adhesive modifier
Adhesive modifier adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki
performa lapisan adhesif dengan memperbaiki sifat elastik dan viskositas lapisan
13
adhesif, sifat sensitivitas tekanan lapisan adhesif terhadap obat dan enhancer yang
terdapat dalam matriks adhesif.
Modifikasi yang dilakukan oleh Adhesive modifier dapat berupa
mengeraskan lapisan dan melembutkan adhesif.Filler dapat ditambahkan untuk
melawan efek enhancer atau obat yang berada dalam lapisan adhesif.Materi yang
digunakan umumnya berbentuk padatan yang tidak terlarut (polimer, metal
oksida) yang bertujuan untuk memperlambat pengentalan matriks adhesif dan
memudahkan lapisan adhesif dapat menempel (Watkinson, 2012).
2.1.3.2 Bahan obat
Beberapa karakteristik yang perlu diperhatikan dalam pemilihan obat yang
akan dibuat dalam sediaan patch transdermal:
a. obat harus memiliki dosis kecil (tidak boleh lebih dari 40-50 mg/ hari).
b. waktu paruh (t 1/2) < 10 jam.
c. biaovaibilitas oral rendah.
d. obat harus memilki koefisien partisi yang cukup yang memungkinkan partisi
obat dari pembawa menuju daerah interseluler stratum korneum yang
kemudian diikuti oleh difusi dalam lingkungan yang relatif lipofilik.
e. massa molekul obat < 500 Da, molekul dengan massa yang lebih besar dari
500 Da memiliki permeasi yang kurang baik
f. obat yang bermuatan ionik memiliki kemampuan permeasi yang kurang baik
dikarenakan koefisien permeabilitas yang rendah sehingga tidak cocok untuk
sistem penghantaran transdermal.
g. obat tidak boleh menimbulkan iritasi (Watkinson, 2012)
14
2.1.3.3 Peningkat penetrasi (penetration enhancer)
Peningkat penetrasi (Penetration Enhancer) adalah suatu senyawa kimia
yang digunakan dengan tujuan meningkatkan kecepatan dan jumlah obat yang
berpenetrasi ke kulit. Peningkat penetrasi yang ideal sebaiknya:
a. non toksik, tidak mengiritasi dan tidak menimbulkan respon alergi
b. tidak berbau dan bewarna
c. kompatibel dengan eksipien lainnya
d. bekerja dengan cepat dengan aktivitas dan durasi efek yang dapat diprediksi
dan reprodusibel
e. tidak memilki efek farmakologis
f. memudahkan obat berpenetrasi ke kulit dan mencegah hilangnya materi
endogen di kulit
g. ketika dibersihkan atau efek enhancer telah menghilang, sifat barrier kulit
dapat kembali utuh seperti semula dengan cepat (Lopez dan Merino, 2010)
Beberapa mekanisme kerja dari peningkat penetrasi antara lain:
a. bekerja pada keratin interselular stratum korneum dengan merusak atau
memodifikasi konformasinya yang selanjut menyebabkan pengembangan dan
meningkatnya hidrasi, bekerja dengan mempengaruhi desmosom yang
memilihara kohesi antar korneosit
b. memodifikasi daerah lipid interselular yang mengurangi tahanan pengahalang
dari lipid bilayer dengan mengganggu susunan lipid sehingga membuatnya
lebih permeabel dan meningkatkan koefisien difusi penetran.
c. menggangu kondisi lingkungan di stratum korneum dan meningkatkan partisi
obat, kosolven, coenhancer masuk ke dalam stratum korneum.
15
Contoh peningkat permeasi yang dapat digunakan antara lain air,
hidrokarbon alkohol, asam amino, amida, ester asam lemak, surfaktan, terpen,
minyak esensial dan terpenoid, sulfoksida, derivat siklodektrin, kitosan
(Alexander, et al., 2012).
2.1.3.4 Plasticsizer
Dalam sistem transdermal, plasticizer digunakan untuk mengurangi
kerapuhan dan meningkatkan fleksibilitas polimer.Plasticizer adalah cairan
organik umumnya non-volatile atau padatan dengan suhu leleh yang rendah,
ketika ditambahkan ke dalam polimer akan menyebabkan perubahan fisik dan
karakteristik mekanik material. Setelah penambahan plasticizer, fleksibilitas
polimer akan meningkat karena gaya antar molekul polimer akan melonggar.
Banyak polimer untuk mengurangi kerapuhannya perlu menambahkan plasticizer
dalam formulasi.Plasticizer dengan berat molekul rendah lebih baik dibandingkan
dengan plasticizer dengan berat molekul tinggi, karena Plasticizer dengan berat
molekul rendah lebih mudah menembus ruang antara polimer dan dapat
berinteraksi dengan kelompok-kelompok fungsional tertentu dari polimer, dengan
menambahkan plasticizer ke dalam polimer, diharapkan sifat mekanis seperti daya
tarik, elongasi dan fleksibilitas polimer akan meningkat (Patel, et al., 2012).
Plasticsizer umumnya digunakan dalam formulasi berkisar 5-20 %, contoh
plasticsizer yang dapat digunakan antara lain gliserol atau sorbitol (20%), ester
phtalat, ester, ester asam lemak, derivat glikol seperti PEG 200 dan PEG 400.
Pemilihan plasticsizer yang tepat berserta konsentrasinya dapat mempengaruhi
sifat mekanik dan juga permeabilitas obat (Alexander, et al., 2012).
2.1.4 Mekanisme kontrol laju sistem penghantaran obat secara transdermal
16
Obat yang secara sistematik dapat mencapai jaringan target dari rute
pemberian (permukaan kulit) tentu memiliki sifat fisikokimia yang dapat
menfasilitasi penyerapan obat melalui stratum korneum, penetrasi obat menuju
epidermis dan juga pengambilan obat oleh lapisan papiler dermal. Kecepatan
permeasi (dQ/dt) menembus beberapa lapisan jaringan kulit dapat dijelaskan
dalam persamaan berikut:
(2.1)
Dimana Cd (konsentrasi penetran kulit di fase donor) dan Cr (konsentrasi obat di
permukaan stratum korneum/fase reseptor) dan Ps (koefisien permeabilitas),
secara keseluruhan di jaringan kulit ke penetran yang didefinisikan sebagai
berikut:
(2.2)
Dimana: Ks adalah koefisien partisi antar muka molekul yang berpenetrasi dari
sistem penghantaran menuju stratum korneum, Dss adalah difusivitas nyata untuk
difusi steady state molekul penetran melalui jaringan kulit dan hs adalah ketebalan
keseluruhan jaringan kulit untuk penetrasi. Koefisien permeabilitas memiliki nilai
yang konstan jika Ks/Dss dan hs konstan dibawah kondisi yang ditetapkan.
Berdasarkan Persamaan 2.1 untuk mencapai kecepatan permeasi yang konstan
membutuhkan kondisi yaitu konsentrasi obat pada stratum korneum (Cd)
konsisten dan secara substansial lebih besar dibandingkan konsentrasi obat dalam
tubuh (Cr), atau dengan kata lain Cd>>Cr. Berdasarkan kondisi tersebut maka
dapat diturunkan persamaan sebagai berikut:
(2.3)
17
Kecepatan permeasi kulit (dQ/dt) seharusnya konstan jika besarnya nilai
Cd konstan selama terjadi permeasi kulit. Hal yang dilakukan untuk menjaga
kondisi Cd pada nilai yang konstan diperlukan kecepatan penghantaran obat (Rr)
yang besar dibandingkan kecepatan absorbsi melalui kulit (Ra), atau dengan kata
lain Rr>>Ra (Gambar 2.1).Dengan membuat Rr lebih besar dari Ra maka
konsentrasi obat pada permukaan kulit (Cd) dapat dijaga dalam tingkatan yang
sama atau lebih besar dari kesetimbangan (saturasi) kelarutan obat dalam stratum
korneum ( ) atau dengan kata lain Cd ≥ dan kecepatan maksimum permeasi
kulit ( ) dapat digambarkan sebagai berikut:
( )
(2.4)
Besarnya nilai( ) ditentukan oleh koefisien permeabilitas kulit (Ps) dari obat dan kesetimbangan
kelarutan obat dalam stratum korneum( ) (Agoes, 2008).
Gambar 2.1 Ilustrasi skematik yang menggambarkan hubungan antara

kecepatan pelepasan obat (Rr) dari sistem penghantaran
transdermal dan kecepatan absorbsi obat (Agoes, 2008).
2.1.5 Pendekatan pengembangan sistem terapeutik transdermal (STT)
18
Berbagai teknologi telah berhasil dikembangkan untuk medapatkan suatu
mekanisme yang mengontrol kecepatan dan permiasi obat. Teknologi ini dapat
dikelompokkan dalam 4 kelompok pendekatan, yang diuraikan sebagai berikut:
1. Sistem penghantaran transdermal dimoderasi membran (STTM-M) (membran-

moderated transdermal drug delivery system)
Pada sistem STTM-M reservoir obat secara total dienkapsulasi dalam satu
kompartemen cetak (shallow) hasil peleburan obat laminat metalik plastik dan
suatu membran polimer yang mengontrol kecepatan. Pelepasan molekul obat
hanya melalui membran polimer yang mengontrol kecepatan.Pada kompartemen
reservoir obat, obat padat baik dalam bentuk terdispersi secara homogen dalam
suatu matrik polimer padat (misal adhesif fenil isobutilen) maupun terdispersi
dalam cairan kental (misal silikon cairan) membentuk suatu suspensi seperti
pasta.Membran pengontrol kecepatan dapat berupa membran polimer
mikroporous atau nanoporous (missal kopolimer etilen vinilasetat) dengan
permeabilitas obat tertentu.Pada permukuaan luar dari membran polimer terdapat
lapis tipis polimer adhesif peka tekanan yang kompaktibel, dan hipoalergenik
(missal adhesif silikon atau poliisobutilen) agar dapat terjadi kontak intensif
antara sistem terapeutik transdermal dengan permukaan kulit.
Kecepatan pelepasan obat dari tipe sistem penghantaran transdermal ini
dapat diatur dengan cara memvariasikan komposisi polimer, koifisien
permeabilitas, dan/atau ketebalan dari membran pengontrol kecepatan dan
adhesif. Contoh sediaan yang sudah berhasil dikembangkan melalui teknologi ini
adalah transdermal Nitro oleh Ciba (nitrogliserin) untuk pengobatan angina sekali
sehari, transdermal Scop oleh Ciba (skopolamin) selama 3 hari untuk
perlindungan dari mabuk perjalanan dan Catapres oleh Boehringer Ingelhim
19
(klonidin) untuk pengobatan hipertensi selama 1 minggu. Penampang sistem
STTM-M ini dapat dilihat pada Gambar 2.2 berikut (Agoes, 2008).
Gambar 2.2 Penampang STTM-M memperlihatkan komponen struktur utama

(sumber Agoes, 2008)
2. Sistem penghataran obat transdermal tipe dispersi adhesif (STTDA) (adhesive

dispersion-type transdermal drug delivery System)
Berbeda dengan sistem STTM-M, pada sistem STTDA ini reservoir obat
diformulasikan dengan cara mendispersikan obat dalam satu polimer adhesif
(misal poliisobutilen atau poliakrilat). Kemudian adhesif medicated desebarkan
dengan cara pelarutan atau peleburan pada suatu lembaran rata lapisan belakang
penunjang (backing) yang impermeabel untuk membentuk satu atau lebih
reservoir obat (Gambar 2.3). Pada bagian atas lapisan reservoir obat diberikan satu
lapis tipis nonmedicated.Lapisan ini merupakan polimer adhesif yang mengontrol
kecepatan dengan permeabilitas spesifik, digunakan untuk menghasilkan STTDA
(Agoes, 2008).
20
Gambar 2.3 Penampang STTDA, memperlihatkan komponen struktur utama
Sistem Penghataran Obat Transdermal Tipe Dispersi Adhesif (STTDA) ini
telah diaplikasiakan dalam sediaan yang dipasarkan Frandol-tape di jepang untuk
pengobatan angina pektoris sekali sehari. Sebagai alternatif STTDA ini dapat
dimodifikasi agar kadar obat (loading) dapat divariasikan untuk membentuk
gradiaen reservoir obat melalui lapisan multilaminat lapis adhesif (STTDA
terkontrol), seperti pada Gambar 2.4. Contoh teknologi sediaan ini yang sudah
dipasarkan adalah Deponit dari Schwartz Pharma (nitrogliserin) (Agoes, 2008).
Gambar 2.4 Penampang STTDA-terkontrol dengan menggunakan adhesif

polimer (sumber Agoes, 2008)
21
3. Sistem penghataran obat trensdermal kontrol difusi matrik (STT KDM)/(matrix
difusion-controlled transdermal drug delivery sistems)
Pendekatan ketiga, reservoir obat dibentuk dengan cara mendispersikan
obat padat secara homogen dalam suatu matriks polimer hidrofilik atau hidrifobik,
campuran obat tersebut kemudian dilebur dan dicetak dalam bentuk disket obat
dengan luas permukaan tertentu dan ketebalannya dikontrol. Disket yang
merupakan reservoir obat mengandung polimer kemudian disatukan pada suatu
plat datar oklusif yang terbuat dari aluminium foil (base plate) dalam suatu
kompartemen yang dipabrikasi dengan lapis pelindung belakang (backing) plastik
yang impermiabel (Gambar 2.5). Contoh produk STT KDM yang sudah beredar
dipasaran adalah Nitro-Dur oleh Key (nitrogliserin) untuk pengobatan angina
pektoris sekali sehari. Konsep yang sama (paten) dibuat pula untuk pemberian
estradiol diasetat dan Verapamil (Agoes, 2008).
Gambar 2.5 Penampang sediaan STT KDM, memperlihatkan komponen

struktur utama (sumber Agoes, 2008)
4. Sistem penghataran obat trensdermal mikro reservoir dikontrol disolusi (STT

MKD)/(micro reservoir dissultion-controlled transdermal drug delivery
sistems)
Sistem penghataran obat tipe mikro reservoir dianggap sebagai hibrid dari
sistem reservoir dan matrik tipe dispersi. Dalam pendekatan ini, reservoir obat
terbentuk pertama dengan mensuspensikan partikel padat obat dari larutan air dari
polimer larut air (misal polietilen glikol), dan kemudian mendispersikan suspensi
22
obat secara homogen dalam suatu polimer lipofilik, dengan forsa mekanik
menggunakan tekanan gojok (shear) tinggi yang akan membentuk ribuan sfer
mikroskopik dan reservoir obat yang tidak melepaskan bahan obat (unleachabele)
Dipersi yang secara termodinamika tidak stabil, dengan cepat distabilkan oleh
terjadinya sambung silang polimer in situ yang menghasilkan disket polimer obat
dengan luas permukaan konstan dari ketebalan tetentu (fixed). Sistem terapeutik
transdermal dihasilkan dengan cara menempatkan disket polimer obat pada satu
bagian tengah dan pada adhesif (Gambar 2.6) (Agoes, 2008).
Gambar 2.6 Penampang STT MKD, memperlihatkan komponen struktur utama

2.1.6 Kinetika pelepasan obat
Beberapa teori dan model kinetik telah digunakan untuk menggambarkan
karakteristik pelepasan obat untuk sediaan dengan pelepasan segera (immediate
released) dan sediaan pelepasan dimodifikasi (modified released) dengan
menggunakan data disolusi dan nilai interpretasi kuantitatif yang dihasilkan dari
uji disolusi dan dengan persamaan matematika akan menerjemahkan kurva
disolusi dalam fungsi beberapa parameter yang berkaitan dengan bentuk sediaan
farmasi. Kinetika pelepasan zat aktif dari suatu sediaan yang pelepasannya
dimodifikasi dapat diperoleh dengan persamaan orde nol, orde satu dan Higuchi.
23
a. Kinetika pelepasan orde nol
Kinetika orde nol menggambarkan sistem dimana kecepatan pelepasan
obat konstan selama periode waktu tanpa dipengaruhi oleh konsentrasi obat
(Gambar 2.7). Aplikasinya, hubungan (jumlah obat akumulatif vs waktu) ini dapat
digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa jenis sediaan
farmasi yang sistem pelepasan obatnya dimodifikasi seperti sistem transdermal,
matriks tablet dengan karakteristik obat yang kelarutannya rendah, sistem osmotik
(Dash, 2010).
100
obat yang terlepas
Persen kumulatif
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Waktu
Gambar 2.7 Grafik orde 0
b. Kinetika pelepasan orde satu
Pada kinetika pelepasan obat dengan orde 1, kecepatan pelepasan obat
bergantung pada konsentrasi obat (Gambar 2.8). Aplikasinya, hubungan ini (log C
Vs T) dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dalam bentuk sediaan
farmasi yang mengandung obat yang larut air dalam pori matriks (Dash, 2010).
Log persen kumulatif
obat yang terlepas
Waktu
Gambar 2.8 Grafik orde 1
24
c. Model Higuchi
Higuchi memperkenalkan model ini pada tahun 1961 untuk
menggambarkan pelepasan obat dalam sistem matriks.Menurut model higuchi,
pelepasan obat dari suatu matriks yang tidak larut berbanding lurus dengan akar
waktu dan berdasarkan difusi Fickian diartikan bahwa pelepasan zat aktif
dipengaruhi oleh waktu (Gambar 2.8). Zat aktif semakin lama akan dilepaskan
dengan kecepatan yang rendah, hal ini dikarenakan jarak difusi aktif semakin
panjang (Banakar, 1992). Aplikasinya, model ini dapat digunakan untuk
menggambarkan disolusi obat dari bentuk sediaan farmasi yang dimodifikasi
seperti system transdermal dan matriks tablet dengan obat yang larut air (Dash,
2010).
100
Persen kumulatif obat yang
80
60
terlepas
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Akar waktu
Gambar 2.9 Grafik model Higuchi
2.2 Kulit Dan Penetrasi Kulit
2.2.1 Definisi dan anatomi kulit
Kulit merupakan salah satu organ yang paling penting dari tubuh
manusia.Kulit menutupi area tubuh manusia dewasa seluas ± 2m2. Organ
multilayer ini menerima ± 1/3 dari total volume darah dalam tubuh manusia. Kulit
25
adalah organ tubuh yang terletak paling luar, merupakan organ yang esensial dan
vital bagi manusia.Secara garis besar kulit tersusun tersusun atas tiga lapisan
utama yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis, dan lapisan hipodermis.Tidak ada
garis tegas yang memisahkan dermis dan hypodermis, ditandai dengan adanya
jaringan ikat longgar dan adanya sel dan jaringan lemak (Patel, et al., 2012).
Gambar 2.10 Struktur kulit
a. Lapisan epidermis
Epidermis merupakan lapisan terluar pada kulit. Lapisan epidermis
memiliki ketebalan yan berbeda-beda tergantung dari ukuran sel dan jumlah
lapisan dari sel epidermis, nilainya antara 0,8 mm pada telapak tangan dan kaki
hingga 0,06 mm pada kelopak mata (Patel, et al., 2012).
Epidermis atas terdiri dari epidermis hidup dan stratum
corneum.Epidermis hidup menujukkan sifat seperti hidrogel.Dalam bentuk
hidrogel epidermis tersebut tidak menunjukkan penghalang penetrasi secara
signifikan.Andai kata stratum korneum mengalami kerusakan atau jika yang
digunakan adalah obat yang bersifat lipofilik maka stratum korneum dapat
26
merupakan faktor pembatas kecepatan dalam pengambilan obat secara perkutan
(Agoes, 2008).Sel-sel epidermis, keratinosit, berpindah dari lapisan bawah ke
lapisan epidermis atas membangun sejumlah besar keratin dan mengembangkan
kulit luar yang keras. Setelah sel-sel mencapai lapisan atas maka akan mengelupas
secara spontan. Jika hal ini menjadi abnormal kulit bisa terlihat bersisik.Lapisan
epidermis terdiri atas stratum korneum (memiliki ketebalan ±10 μm ketika kering
dan mampu mengembang dan membengkak ketika terhidrasi, tersusun atas 10-25
lapisan sel keratin yang disebut korneosit), stratum lusidum, stratum granulosum,
stratum spinosum, dan stratum basale (Patel, et al., 2012).
Lapisan tanduk dari epidermis terletak paling luar dan tersusun atas tiga
lapisan sel yang membentuk epidermis yaitu stratum korneum, stratum lusidum,
stratum granulosum.Stratum korneum terdiri dari sel mati berkeratin berbentuk
dan tersusun berlapis-lapis, selnya tipis, datar seperti sisik dan terus menerus
dilepaskan.Stratum lusidum, selnya mempunyai batas tegak tetapi tidak ada
intinya, menunjukkan sebagai daerah sawar hanya terlihat pada telapak kaki dan
telapak tangan. Sedangkan stratum granulosum merupakan selapis sel yang jelas
tampak berisi inti dan juga berpartisipasi aktif dalam proses keratinisasi
(Devissaguet dan Aiache, 1993).
b. Lapisan dermis
Lapisan dermis merupakan jaringan ikat, terdiri dari jaringan serabut
kolagen (75%), elastin (4%) dan zat lainnya, berada di lapisan bawah epidermis
yang jauh lebih tebal daripada epidermis.Lapisan ini terdiri atas lapisan elastis dan
fibrosa padat dengan elemen-elemen selular dan folikel rambut. Secara garis besar
dibagi menjadi dua bagian yakni pars papilare dan pars reticulare. Lapisan ini
27
berfungsi mensuplai makanan untuk epidermis dan bertanggung jawab terhadap
sifat elastisitas kulit.Fibroblas dermis memproduksi prekursor yang dikenal
sebagai pro-kolagen.Prokolagen ini mengandung 300-400 asam amino yang
dipindahkan setelah sekresi menghasilkan kolagen. Bila produksi kolagen
menurun proses kulit kering akan meningkat dan elastisitas kulit menurun.
Vitamin C merupakan salah satu kofaktor yang diperlukan dalam
biosintesa kolagen.Dermis merupakan jaringan penyangga berserat dengan
ketebalan rata-rata 3-5 mm, peran utamanya adalah sebagai pemberi nutrisi pada
epidermis.Dermis tersusun atas jaringan fibtus dan jaringan ikat yang elastik.Pada
permukaan dermis tersusun papil-papil kecil yang berisi ranting-ranting pembuluh
darah kapiler (Devissaguet dan Aiache, 1993). c) Lapisan hipodermis
Lapisan subkutis adalah kelanjutan dermis, terdiri atas jaringan ikat
longgar berisi sel-sel lemak di dalamnya dan juga mengandung glomerulus
kelenjar keringat.Lapisan sel-sel lemak disebut panikulus adiposa, berfungsi
sebagai cadangan makanan, di lapisan ini juga terdapat ujung-ujung saraf tepi,
pembuluh darah, dan getah bening (Devissaguet dan Aiache, 1993).
2.2.2 Fungsi kulit
Berikut ini fungsi kulit dalam tubuh manusia antara lain:
a. fungsi proteksi
Kulit dapat melindungi bagian dalam tubuh manusia terhadap gesekan
fisik maupun mekanik.Gangguan fisik misalnya tekanan, gesekan, panas dan
dingin, sinar radiasi atau ultraviolet, gangguan mikroorganisme seperti kuman,
jamur, bakteri atau virus, sedangkan gangguan kimiawi seperti zat iritan (lisol,
28
karbol, asam atau basa kuat atau zat kimia lainnya).Gangguan fisik dan mekanik
dapat ditanggulangi dengan adanya bantalan lemak subkutis tebalnya lapisan
rambut dan serabut penunjang yang berfungsi sebagai pelindung bagian luar
tubuh.Gangguan sinar ultraviolet dapat diatasi oleh adanya sel melanin yang
menyerap sebagian sinar tersebut. Gangguan kimia dapat diatasi dengan adanya
lemak permukaan kulit yang berasal dari kelenjar palit kulit yang mempunyai pH
4,5-6,5.
b. fungsi absorbsi
Kulit yang sehat tidak mudah menyerap air, larutan maupun benda padat,
kemampuan absorpsi kulit dipengaruhi oleh tebal tipisnya kulit, hidrasi,
kelembapan udara, metabolisme dan jenis pembawa zat yang menempel di
kulit.Penyerapan dapat melalui celah antar sel saluran kelenjar atau saluran keluar
rambut.
c. fungsi ekskresi
Kelenjar-kelenjar pada kulit mengeluarkan zat-zat yang tidak berguna atau
sisa metabolisme dalam tubuh misalnya NaCl, urea, asam urat, amonia dan sedikit
lemak.Sebum yang diproduksi kelenjar palit kulit melindungi kulit dan menahan
penguapan yang berlebihan sehingga kulit tidak menjadi kering. d. fungsi
pengindra
Kulit mengandung ujung-ujung saraf sensorik di dermis dan
subkutis.Badan ruffini yang terletak di dermis, menerima rangsangan dingin dan
rangsangan panas diperankan oleh badan krause.Badan taktil meissner yang
terletak di papil dermis menerima rangsang rabaan, demikian pula badan merkel
renvier yang terletak di epidermis.
29
e. fungsi pengaturan suhu tubuh (termoregulasi)
Kulit melakukan peran ini dengan cara mengeleuarkan keringat dan
mengerutkan otot dinding pembuluh darah kulit. Mekanisme termoregulasi ini
diatur oleh sistem saraf simpatis yang mengeluarkan zat perantara asetikolin. f.
fungsi pembentukan pigmen
Sel pembentuk pigmen kulit (melanosit) terletak di lapisan basal epidermis
yang berfungsi menentukan warna kulit.Pajanan sinar matahari mempengaruhi
produksi melanin. Bila pajanan bertambah, maka produksi melanin akan
meningkat.
g. fungsi keratinasi
Keratinasi dimulai dari sel basal yang kuboid, bermitosis ke atas berubah
bentuk lebih poligonal yanitu sel spinosum, terangkat ke atas menjadi lebih
gepeng dan bergranula menjadi sel granulosum.Kemudian sel tersebut terangkat
ke atas lebih gepeng dan granula serta intinya hilang menjadi sel spinosum dan
akhirnya sampai di permukaan kulit menjadi sel yang mati, protoplasmanya
mengering menjadi keras, gepeng tanpa inti yang disebut sel tanduk. Proses ini
berlangsung terus-menerus dan berguna untuk fungsi rehabilitasi kulit agar dapat
melaksanakan fungsinya secara baik.
h. fungsi produksi vitamin D
Kulit juga dapat membuat vitamin D dari bahan baku 7-
dihidroksikolesterol dengan bantuan sinar matahari. Produksi ini masih lebih
rendah dari kebutuhan tubuh akan vitamin D dari luar makanan (Effinora, 2012).
30
2.2.3 Rute penetrasi obat
Ada tiga rute obat dapat melewati stratum korneum:
a. rute appendageal
Obat yang melewati stratum korneum dengan jalur ini karena adanya pori-
pori diantara folikel rambut dan kelenjar keringat. Penetrasi obat melalui jalur ini
dapat terhalangi oleh sejumlah faktor diantaranya luas permukaan yang ditumbuhi
oleh folikel rambut dan kelenjar keringat sangat kecil (biasanya 0,1% dari
permukaan kulit) sehingga membatasi area yan tersedia untuk kontak langsung
dengan formula obat.
b. rute transeluler
Obat yang masuk melalui rute transeluler akan melewati korneosit.
Korneosit mengandung keratin terhidrasi yang sangat tinggi sehingga membuat
lingkungan berair disekitarnya dan obat yang bersifat hidrofilik mampu
melewatinya.
c. rute interseluler
Jalur interseluler melibatkan obat yang mampu berdifusi melewati matriks
yang bersifat lipid.Tidak banyak obat yang mampu melewati stratum korneum
melalui jalur ini (Patel, et. al, 2012).
2.2.4 Stratum korneum sebagai penghalang permeasi kulit
Kulit manusia rata-rata mengandung 40-70 folikel rambut dan 200-250
saluran keringat per cm2. Terutama untuk zat yang larut dalam air akan lebih
cepat melewati saluran ini, sehingga saluran ini tidak berkontribusi terlalu banyak
dalam permaeasi kulit. Oleh karena itu, kebanyakan molekul yan bersifat netral
31
mampu melewati stratum corneum dengan cara difusi pasif. Permeasi molekul
obat melewati stratum korneum ditunjukkan pada gambar di bawah ini:
Gambar 2.11 Langkah permeasi obat melewati kulit (Agoes, 2008)
Langkah obat melewati kulit adalah sebagai berikut:
a. penyerapan molekul penetran pada permukaan lapisan stratum korneum
b. difusi melewati lapisan tersebut dan akhirnya mencapai dermis
c. molekul diambil hingga mikrosirkulasi untuk didistribusikan secara sistemik
(Patel, et al., 2012).
2.3Uji Penetrasi In Vitro
Sel difusi Franz adalah suatu alat yang digunakan untuk mengetahui
penetrasi zat secara in vitro.Sel difusi Franz tipe vertikal mempunyai komponen
berupa kompartemen donor, kompartemen reseptor, tempat pengambilan sample,
cincin O, Magnecic stirer dan water jacket. Kompartemen donor berisi zat yang
akan diuji penetrasinya. Kompartemen reseptor berisi cairan berupa air atau dapar
fosfat pH 7,4. Tempat pengambilan sample adalah tempat pada sel difusi Franz
untuk mengambil cairan dari kompartemen reseptor dengan volume tertentu.
32
Water jacket berfungsi untuk menjaga temperatur tetap konstan selama sel difusi
Franz dioperasikan.Di antara kompartemen donor dan kompartemen reseptor
diletakkan membran yang digunakan untuk sel difusi Franz.Cincin O menjaga
posisi membran supaya tidak berubah.Membran bisa berupa membran sintesis,
membran kulit manusia ataupun membran kulit hewan.Membran kulit hewan
yang digunakan telah dihilangkan bulu dan lapisan lemak subkutannya.Cairan di
kompartemen reseptor perlu diaduk secara optimal dan efisien untuk menjamin
cairan dalam kompartemen reseptor homogen. Volume kompartemen reseptor
sebanyak 15 mL dan luas membran yang terpapar sebesar 1,76 cm2. Dimeter sel
difusi harus diukur secara akurat karena terkait dengan perhitungan kadar zat.
Kondisi di kompartemen reseptor yang ideal harus bisa untuk memfasilitasi
penetrasi zat seperti pada keadaan in vivo.Cara melakukan uji penetrasi dengan sel
difusi Franz adalah sejumlah tertentu zat diaplikasikan pada membran dan
dibiarkan berpenetrasi secara difusi melalui membran.Untuk mengetahui jumlah
zat yang berpenetrasi dan laju penetrasi zat dilakukan sampling cairan di
kompartemen reseptor selama waktu tertentu sampai keadaan mencapai keadaan
tunak.Cairan dari kompartemen reseptor yang diambil digantikan dengan cairan
awal sesuai volume yang diambil. Hal ini bertujuan untuk menjaga volume dalam
cairan reseptor tetap konstan dan untuk menjaga supaya cairan di kompartemen
reseptor tetap dalam keadaan tunak (Sinko, 2011; Sharma, et al., 2016)
Cairan reseptor harus memiliki kemampuan untuk melarutkan bahan uji
dan harus mampu menjaga kontak dengan bagian bawah kulit dari saat awal
aplikasi sampai akhir pengujian.Pemilihan cairan reseptor juga harus
mempertimbangkan stabilitas dari larutan uji.Waktu pemaparan harus
33
menggambarkan kondisi penggunaan sesungguhnya biasanya berkisar 6-8 jam
dengan maksimum pengujian 24 jam. Pengujian lebih dari 24 jam dapat
menyebabkan kerusakan membran dan mengharuskan kita melakukan control
terhadap integritas membran. Pengukuran yang dilakukan minimal menggunakan
6 kali sampling pada titik waktu yang berbeda-beda (Bartosova dan Bajgar, 2012).
Gambar 2.12 Sel difusi franz tipe vertikal
2.4 Nifedipin
Nifedipin mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari
102,0% C17H18N2O6, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Nifedipin
mempunyai nama kimia 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(O-nitrofenil)-3,5-piridina
dikarboksilat dengan berat molekul 346,34. Praktis tidak larut dalam air; mudah
34
larut dalam aseton.Struktur molekul nifedipin ditunjukkan pada gambar berikut
(Ditjen POM, 1995).
Gambar 2.13 Struktur molekul nifedipin
Nifedipin merupakan obat golongan dihidropiridin sebagai calcium
channel blocker yang sering digunakan pada terapi hipertensi dan angina.
Mekanisme kerja nifedipin adalah menghambat masuknya ion Ca2+ sehingga
menghambat terjadinya kontraksi otot polos jantung dan otot polos vaskuler.
Nifedipin akan menimbulkan vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah
sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Untuk pengobatan jangka panjang pada
angina stabil dan kronik, sering digunakan antagonis kalsium sebagai obat pilihan
pertama. Untuk pengobatan hipertensi dan angina, sediaan lepas lambat nifedipin
diberikan dengan dosis 10-40 mg dua kali sehari satu tablet atau 20-90 mg satu
kali sehari satu tablet (Sweetman, 2009).
2.5 Bahan Polimer, Peningkat Penetrasi dan Plasticizer
Polimer yang digunakan dalam penelitian adalah etilselulosa (EC),
polivinilpirolidon (PVP) dan hidroksipropil metilselulosa (HPMC), dengan
peningkat penetrasi adalah asam oleat dan sebagai plasticsizer digunakan gliserin.
35
2.5.1 Etilselulosa (EC)
Etil Selulosa atau Etil Eter Selulosa memiliki bentuk berupa serbuk coklat
terang, tak berbau, memiliki sifat alir yang bebas. Etil selulosa telah banyak
digunakan untuk memodifikasi pelepasan obat, menutupi rasa dan memperbaiki
stabilitas, dapat pula digunakan sebagai agen pengental untuk sediaan krim, lotion
dan gel. Etil selulosa praktis tidak larut dalam gliserin, propilen glikol dan air. Etil
selulosa yang mengantung gugus etoksi < 46,5 % dapat mudah larut dalam
kloroform, metil asetat, tetrahidrofuran, hidrokarbon aromatik dengan etanol, etil
asetat, metanol dan toluen. Etil selulosa inkompatibel dengan wax
mikrokristalin.Etil Selulosa mudah terdegradasi oksidatif oleh cahaya matahari
dengan suhu yang tinggi sehingga sebaiknya disimpan pada suhu tidak melebihi
32ᵒC, dijauhkan dari area yang panas (Rowe, et al., 2009).
Gambar 2.14 Struktur molekul etilselulosa
Etil selulosa merupakan polimer hidrofobik yang telah banyak digunakan
sebagai bahan penyalut, pengikat matriks dalam mikrokapsul, mikrosfer dan
sediaan lepas terkendali. Polimer ini tidak mengembang namun dapat membentuk
pori sehingga dapat mengatur pelepasa obat. Film etilselulosa akan keras tanpa
adanya plasticizer namun etil selulosa kompatibel dengan semua plasticizer.
Kecepatan pelepasan obat dari etil selulosa menurun ketika semakin banyak etil
36
selulosa yang digunakan dan kinetika pelepasan obat dapat mengikuti orde nol
(Wen dan Park, 2010).
2.5.2 Polivinilpirolidon (PVP)
Polivinilpirolidon dengan rumus molekul C6H9NO memiliki nama lain
polividon, povidonum, polivinilpirrolidon, povipharm, kolidon dan plasdon,
sedangkan nama kimianya yaitu 1-etenil-2-pirrolidon homopolimer. Secara kimia
PVP merupakan zat tambahan yang inert dan tidak toksik, serta tidak bersifat
antigenik.PVP digunakan sebagai polimer hidrofilik, disintegran, zat pensuspensi,
pembawa untuk obat 10-25%, bahan pendispersi dan suspending agent dalam
sediaan farmasi (Rowe et al., 2009).
Gambar 2.15 Struktur molekul polivinilpirolidon
Polivinilpirolidon merupakan serbuk halus, putih sampai putih
kekuningan, tidak berbau serta bersifat higroskopis.Kelarutan PVP dalam asam,
kloroform, etanol (95%), metanol dan air sangat tinggi. Praktis tidak larut dalam
eter, hidrokarbon, dan minyak mineral. PVP merupakan polimer linier, perbedaan
tingkat polimerisasi akan menghasilkan bermacam-macam PVP dengan berat
molekul yang berbeda. Berat molekul berpengaruh terhadap viskositas PVP dalam
medium air.Semakin besar berat molekulnya maka semakin rendah kelarutan PVP
dalam medium air (Rowe et al., 2009).
37
2.5.3 Hidroksipropil metilselulosa (HPMC)
Hidroksipropil metilselulosa atau dengan nama lain Benecel MHPC;
Hidroksi propil metil selulosa; hypermellose; hypromellosum; methocel; methyl
cellulose propylene glycol ether; methyl hydroxypropylcellulose; metolose;
MHPC; Pharmacoat; Tylopur. Merupakan polimer dengan karakteristik bentuk
berupa serbuk granul atau berserat dengan warna putih kecoklatan (krem) dengan
tidak memiliki rasa dan bau (Rowe, et al., 2009).
Gambar 2.16 Struktur hidroksipropil metilselulosa
Hidroksipropil metilselulosa larut dalam air dingin dan membentuk larutan
koloid kental, praktis tidak larut dalam air panas, kloroform, etanol (95%) dan
eter, tetapi dapat larut dalam campuran etanol dan diklormetan, campuran metanol
dan diklormetan serta larutan air dan alkohol. Beberapa grade dari HPMC larut
dalam larutan aseton, dan pelarut organik lainnya.Beberapa grade dapat
mengembang dalam etanol. HPMC dengan konsentrasi 2% dalam larutan air
memiliki pH sebesar 5,0–8,0. HPMC tidak bercampur dengan beberapa zat
pengoksidasi kuat.HPMC merupakan polimer nonionik, sehingga tidak
membentuk kompleks dengan garam logam atau ion organik dan membentuk
endapan yang tidak terlarut.Larutan HPMC stabil pada pH 3-11 HPMC
merupakan salah satu polimer yang paling banyak digunakan dalam penghantaran
38
obat melalui rute transdermal.HPMC dikategorikan sebagai polimer hidrofilik
yang merupakan polimer yang dapat larut dalam air. Jenis polimer ini akan
mengembang ketika ditempatkan dalam media berair yang disertai dengan
disolusi matriks (Rowe, et al., 2009).
2.5.4 Asam oleat
Asam oleat merupakan golongan asam lemak yang dapat berfungsi sebagai
peningkat penetrasi pada pemberian melalui transdermal.Pada asam lemak,
peningkatan penetrasi perkutan meningkat dengan semakin panjangnya rantai
asam lemak.Asam oleat dapat meningkatkan penetrasi senyawa-senyawa yang
bersifat hidrofilik atau lipofilik. Mekanisme asam oleat sebagai peningkat
penetrasi adalah dengan cara berinteraksi dengan lipid pada stratum corneum
menggunakan konfigurasi cis (Swarbrick dan Boylan, 1995: Williams dan Barry,
2004). Asam oleat pada konsentrasi 1% dapat meningkatkan penetrasi perkutan
piroksikam (Rowe, et al., 2009).
Gambar 2.17 Struktur Asam oleat
Sifat fisik asam oleat adalah berupa cairan berminyak, berwarna kuning
hingga coklat pucat dan berbau spesifik.Asam oleat dapat mengabsorpsi oksigen
dan lama kelamaan menjadi gelap. Asam oleat akan terurai pada suhu 80-100 0C.
Penyimpanan asam oleat dilakukan pada wadah tertutup rapat, terlindung dari
cahaya dan berada ditempat kering.Asam oleat mengalami inkompatibilitas
dengan adanya aluminium, kalsium, logam berat, larutan iodine, asam perklorat
39
dan agent pengoksidasi.Asam oleat bereaksi dengan basa membentuk sabun
(Rowe, et al., 2009).
2.5.5 Gliserin
Gliserin adalah cairan kental, higroskopis, jernih dan tidak berbau. Gliserin
memiliki rasa yang manis. Gliserin memilki fungsi sebagai pengawet antimikroba,
kosolven, emolien, humektan, plasticizer, pelarut, pemanis dan agen
tonisitas.Gliserin banyak digunakan dalam formulasi sediaan farmasi oral,
optalmik, otik (telinga), topikal dan parenteral.Gliserin dapat digunakan sebagai
platisizer dan dalam penyalutan film. Gliserin juga digunakan dalam pembuatan
kapsul lunak gelatin dan supositoria gelatin (Rowe, et al., 2009)
Gambar 2.18 Struktut gliserin
40
BAB III
METODE PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan secara eksperimental yang meliputi pembuatan
sediaan matriks patch transdermal, evaluasi karakteristik sediaan, uji in vitro dan
in vivo. Penelitian ini akan dilaksanakan di laboratorium penelitian, laboratorium
farmasi fisik dan laboratorium farmakologi Fakultas Farmasi Universitas
Sumatera Utara.
3.1 Alat dan Bahan
3.1.1 Alat
Alat-alat yang digunakan pada penelitian ini adalah alat-alat gelas, jangka
sorong, neraca analitik, pH meter (Hanna), deksikator, magnetic stirrer,
mikrometer sekrup (Delta), magnetic bar, sonikator, sel difusi franz (sel donor dan
sel reseptor), centrifuge, spektrofotometer UV (Shimadzu), dan fourier transforms
infrared spectroscopy (FTIR).
3.1.2 Bahan
Bahan-bahan yang digunakan pada penelitian ini adalah nifedipin (Kimia
Farma Bandung), Polivinil alkohol, Etil selulosa, Hidroksipropolmetilselulosa,
gliserin, Asam oleat, etanol 96% (Merck), natrium hidroksida (NaOH) (Merck),
natrium klorida (Merck), kalium hidrogen fosfat (KH2PO4) (Merck), kloroform
(Merck), Kalium Bromida (KBr) (Merck), asetonitril (Merck), heparin, film
tegaderm (3 M).
41
3.2 Prosedur Penelitian
3.2.1 Pembuatan pereaksi
3.2.1.1 Pembuatan akuades bebas karbon dioksida
Akuades dididihkan kuat-kuat selama 5 menit atau lebih dan didiamkan
sampai dingin dan tidak boleh menyerap karbon dioksida dari udara (Ditjen,
POM., 1995).
3.2.1.2 Pembuatan medium dapar fosfat (pH 7,4)
Kalium dihidrogen fosfat sebanyak 6,8 gram dilarutkan dalam 250 mL air
suling bebas CO2,lalu ditambahkan natrium hidroksida 0,2 N sebanyak 195,5
mL,lalu ditambahkan air bebas karbondioksida hingga volumenya 1000 mL
(Ditjen, POM.,1995).
3.2.2 Formula patch transdermal
Tabel 3.1 Formula patch transdermal nifedipin
Formula
Komposisi
F1 F2 F3 F4 F5 F6
Nifedipin (% b/b) 10 10 10 10 10 10
Etil selulosa (% b/b) 48,75 32,5 16,25 48,75 32,5 16,25
PVP (% b/b) 16,25 32,5 48,75 - - -
HPMC (% b/b) - - - 16,25 32,5 48,75
Gliserin (% b/b) 20 20 20 20 20 20
Asam oleat (% b/b) 5 5 5 5 5 5
Jumlah (mg) 100 100 100 100 100 100
3.2.3 Metode pembuatan patch transdermal
Patch Transdermal tipe matriks mengandung nifedipin dipersiapkan
menggunakan variasi konsentrasi polimer seperti tertera pada Tabel 3.1. Zat aktif
nifedipin dilarutkan dalam kloroform dan etanol ditambah polimer (EC-PVP dan
EC-HPMC) larutkan dengan stirer ditambah gliserin dan asam oleat, distirer
sampai terbentuk massa seperti gel, diamkan untuk menghilangkan gelembung
42
udara, dituang pada pencetak dan disimpan pada suhu ruangan selama 24 jam.
Patch yang telah jadi kemudian dipindahkan ke plester (Raj, 2013).
3.2.4 Pemeriksaaan patch transdermal nifedipin dengan fourier transformed

infrared spectroscopy (FTIR)
Permeriksaan interaksi antara nifedipin dengan masing-masing polimer
dilakukan dengan FTRI. Masing-masing nifedipin dan polimer didispersikan
dalam Kalium bromida (KBr) dan Spektrum diukur dengan menggunakan
spektroskopi IR pada bilangan gelombang 400-4000 cm-1 (Sabati, at al., 2017).
3.3 Evaluasi Karakteristik Patch Transdermal
3.3.1 Visual patch transdermal
Pengamatan visual yang dilakukan meliputi warna, bau dan permukaan
patch(Sharma, et al., 2016).
3.3.2 Ketebalan patch transdermal
Pengukuran tebal patch menggunakan alat mikrometer sekrup dan
dilakukan pada 5 titik yang berbeda, lalau dihitung tebal rata-rata (Raj, 2013).
3.3.3 Bobot patch transdermal
Pengujian variasi bobot patch pada setiap formula adalah dengan cara
menimbang5 patch satu per satu, kemudian dihitung bobot rata-ratanya (Guljar, at
al., 2010).
3.3.4 Kandungan lembab (moisture content)
Patch yang telah disiapkan masing-masing ditimbang (bobot awal) dan
disimpan dalam desikator yang mengandung silika gel pada suhu 300C selama 24
jam. Patch kemudian ditimbang kembali (bobot akhir) (Shabbir, at al., 2017).
Kandungan lembab = 100%
43
3.3.5 Persentase daya serap kelembaban (moisture uptake) patch transdermal
Patch yang telah diuji mousture contentnya ditimbang kemudian
dilbiarkan pada suhu 30oC selama 24 jam. Selanjutnya patch ditimbang kembali.
Persen daya serap kelembaban dihitung menggunakan rumus berikut ini (Raj,
2013).
Daya serap kelembaban = 100%
3.3.6 Ketahanan terhadap pelipatan (folding endurance) patch transdermal
Uji ini dilakukan untuk mengetahui elastisitas dan kerapuhan patch
transdermal. Pengujian ketahanan terhadap pelipatan dilakukan dengan melipat
patch berkali-kali pada posisi yang sama sampai patch tersebut patah. Jumlah
pelipatan tersebutlah yang dianggap sebagai nilai ketahanan terhadap pelipatan
(Sharma, et al., 2016)
3.3.7 Pembuatan larutan induk baku, penentuan panjang gelombang serapan

maksimum, kurva kalibrasi dan penentuan kandungan zat aktif dalam
patch transdermal
3.3.7.1 Pembuatan larutan induk baku
Nifedipin ditimbang sejumlah 50 mg kemudian dimasukkan ke dalam labu
takar 100 mL ditambahkan larutan daparfosfat pH 7,4 dilarutkan dengan bantuan
sonikator, dicukupkan dengan larutan daparfosfat hingga 50 mL, diperoleh larutan
induk baku 500 μg/mL (LIB I).
3.3.7.2 Penentuan panjang gelombang serapan maksimum
Dipipet 2 mL larutan induk baku I (LIB I) dimasukkan labu takar 25 mL
ditambahkan larutan daparfosfat pH 7,4 hingga 25 mL sehingga diperoleh
-400 nm.
44
3.3.7.3 Pembuatan kurva kalibrasi
Larutan induk baku I dipipet masing-masing 0,5, 2,5, 4,5, 6,5., 8,5, 10,5,
12,5 dan 15,0 mL kemudian dimasukkan ke labu takar 25 mL dan ditambahkan
daparfosfat pH 7,4 hingga 25 mL, diperoleh konsentrasi 10-
diukur pada panjang gelombang serapan maksimum.
3.3.7.4 Penentuan kandungan zat aktif dalam patch transdermal
Film dengan ukuran 3,14 cm2 dipotong menjadi potongan yang kecil
dimasukkan ke dalam labu 50 mL tambahkan buffer fosfat (pH 7,4) 25 mL,
larutkan dengan magnetic stirrer kemudian di ultrasonifikasi selama 30 menit,
cukupkan volumenya dengan dapar fosfat (pH 7,4) hingga 50 mL, homogenkan
lalu dilakukan filtrasi. Setelah difiltrasi kandungan obat ditentukan dengan
spektrofotometri pada panjang gelombang serapan maksimum (Raj, 2013).
3.4 Pengujian Penetrasi Secara In Vitro Patch Nifedipin
3.4.1 Penyiapan membran biologis dari kulit kelinci
Pada penelitian ini digunakan kulit dari kelinci jantan dengan berat berkisar
antara 1,5-2 kg. Rambut pada daerah abdomen dicukur dengan hati-hati
menggunakan pisau cukur (Gillette Goal) tanpa merusak lapisan stratum
corneum.Kelinci dimatikan dengan cara dibius menggunakan dietil eter dan kulit
bagian abdomen dipotong dengan gunting bedah dan dibersihkan lemak yang
menempel, dicuci dengan akuades, dibungkus dengan aluminium foil, dan
disimpan segera pada suhu -50ºC (lemari pembeku bersuhu sangat rendah) sampai
eksperimen dilakukan.Pada waktu kulit kelinci akan digunakan direndam dengan
NaCl 0,9% selama satu malam untuk memastikan proses hidrasi berlangsung
sempurna (Akhtar, et al, 2011).
45
3.4.2 Uji penetrasi, kinetika orde pelepasan dan nilai flukss nifedipin patch
transdermal
3.4.2.1 Uji penetrasi
Uji penetrasi dilakukan dengan menggunakan sel difusi franz tipe vertical
yang dimodifikasi. Bagian donor berisi sediaan patch transdermal nifedipin.
Membran pemisah kompartemen donor dan aseptor adalah kulit kelinci.Membran
diletakkan antara kompartemen donor dan kompartemen aseptor dengan sisi
dermis menghadap kompartemen aseptor. Kompartemen aseptor berisi dapar
fospatpH 7,4 sebanyak 15 mL dan diaduk dengan pengaduk magnetik kecepatan
600 rpm pada suhu 37 ± 0,5oC (Ramkanth, at al., 2015). Pengamatan dilakukan
selama 24 jam dan sampel diambil pada menit ke 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180,
240, 360, 480, 600,720, 840, 960, 1080, 1200, 1320 dan 1440 setiap kali
pengambilan sampel sebanyak 1 mL dilakukan penambahan daparfosfat pH 7,4
sebanyak 1 mL. Sampel dimasukkan ke labu takar 5 ml dan ditambahkan
daparfosfat pH 7,4 hingga 5 mL. Serapan diukur pada panjang gelombang serapan
maksimum dan tentukan jumlah obat yang terpenetrisi.
3.4.2.2 Kinetika orde pelepasan
Kinetika orde pelepasan dilakukan terhadap ke 6 formula dengan empat model
kinetika yaitu orde nol, orde satu, model Higuchi, dan Korsmeyer Peppas.
Penentuan kinetika pelepasan nifedipin dari patch dilakukan untuk mengetahui
berapa persen obat yang dilepaskan pada waktu-waktu tertentu (De, et al., 2011)
3.4.2.3 Penentuan nilai fluks
Penentuan fluks penetrasi dilakukan dengan menghitung jumlah kumulatif
nifedipin yang terpenetrasi per satuan waktu dibagi dengan luas membran yang
terpapar dengan sel difusi (μg/cm2).Selanjutnya dibuat kurva hubungan antara
46
jumlah nifedipin terpenetrasi (μg/cm2) terhadap akar waktu (μg/cm2. Menit½).
Dari kurva yang dihasilkan dapat dibuat suatu persamaan regresi, slope dari
persamaan regresi merupakan kecepatan penetrasi (fluks) nifedipin yang
menembus membran.
3.5 Penentuan Formula Optimum
Penentuan formula optimum dilakukan dengan mempertimbangkan
moisture content dan nilai fluks. Moisture content dipilih karena respon tersebut
menunjukkan besarnya kandungan air dalam sediaan patch yang dapat
mempengaruhi stabilitas sediaan, sedangkan flukspelepasan dipilih
karenamenunjukkan banyaknya jumlah obat yang terlepaskan dari sediaan. Untuk
nilai fluksadalah maksimum, sedangkan syarat persen moisture content yang
diharapkan yaitu 1–10 % (Kumar, et al.,2012).
3.6 Uji Iritasi Kulit
Uji iritasi kulit dilakukan dengan menggunakan kelinci dengan berat 1,5-2
kg. Sekitar 5 cm2 kulit kelinci dicukur pada bagian dorsal (punggung), patch
transdermal di tempatkan pada bagian yang telah dicukur tersebut. Larutan
formalin (0,8%) digunakan sebagai kontrol. Patch transdermal dilepaskan setelah
24 jam. Di lakukan pemeriksaan eritema/udema pada kulit (Chauhan, et al.,
2015).Eritema ditentukan tergantung perubahan warna ditimbulkan pada kulit
kelinci. Jika tidak ada perubahan warna maka tidak ada eritema, jika berubah
menjadi warna pink muda terjadi eritema ringan, jika berubah menjadi warna
merah muda terjadi eritema langsung, jika berubah menjadi warna pink redup
terjadi eritema serius (Tyagi dan Goyal, 2017).
47
3.7 Pengujian In VivoPatch Transdermal Nepedifin
3.7.1 Penyiapan dan pemberian obat secara trasdermal pada hewan

percobaan
Dua minggu sebelum pengujian dilakukan aklimatisasi terhadap kelinci
percobaan.Kelinci yang layak dijadikan percobaan ditandai dengan pertumbuhan
normal dan kulit yang sehat.Kelinci yang digunakan pada uji ini sebanyak 4
ekor.Sekitar 5 cm2 kulit kelinci dicukur pada bagian dorsal, patch transdermal di
tempatkan pada bagian yang telah dicukur tersebut.
3.7.2 Penentuan konsentrasi nifedipin setelah pemberian obat
3.7.2.1 Kurva serapan
Kurva serapan dibuat dengan mempersiapkan larutan nifedipin dalam
daparfosfat pH 7,4 pada konsentrasi 40 µg/mL. 1 mL dari larutan tersebut
ditambah 1 mL plasma darah yang tidak mengandung obat dan volumenya
dicukupkan sampai 5 mL dengan asetonitril, centrifuge pada kecepatan 2000 rpm
selama 10 menit, ambil bagian supernatan. Serapan diukur pada panjang
gelombang 200–400 nm.
3.7.2.2 Kurva kalibrasi
Kurva kalibrasi nifedipin dibuat dengan mempersiapkan larutan nifedipin
dalam daparfosfat pH 7,4 pada konsentrasi 20, 30, 40, 50 dan 60 µg/mL. 1 mL
dari larutan tersebut ditambah 1 mL plasma darah yang tidak mengandung obat
dan volumenya dicukupkan sampai 5 mL dengan asetonitril. Blanko disiapkan
dengan plasma dari kelinci yang tidak mengandung obat, daparfosfat pH 7,4 dan
asetonitril ditambahkan dengan cara yang sama. Absorbansi diukur pada panjang
gelombang maksimum.Kurva kalibrasi diplot antara absorbansi versus
konsentrasi.
48
3.7.2.3 Konsentrasi obat dalam darah kelinci
Pengambilan darah dilakukan pada masing-masing kelinci, darah diambil
dari vena auricularis telinga kelinci sebanyak 2 mL pada menit ke 10, 30, 60, 90,
120, 240, 360, 480, 600, 720, 960, 1200, 1440 setelah pemberian obat. Darah
dimasukkan pada politube yang telah berisi heparin 5000 IU kemudian disetrifius
dengan kecepatan 2000 rpm selama 10 menit untuk memisahkan plasmanya. 1 mL
plasma diambil dan ditambahkan 1 mL daparfosfat pH 7,4 cukupkan hingga
volume 5 mL dengan asetonitril, disentrifus pada kecepatan 2000 rpm selama 10
menit. Ambil bagian supernatan, tentukan konsentrasi obat dengan
spektrofotometer UV pada 237,8 nm (Sankar, et al., 2003).
3.8 Korelasi In Vitro In Vivo
Korelasi in vitro in vivo adalah untuk melihat bagaimana hubungan antara
pelepasan secara in vitro dibandingkan dengan in vivo. Korelasi in vitro in vivo
ditentukan dengan kurva hubungan antara in vitro versus in vivo,dari kurva yang
dihasilkan dapat dibuat suatu persamaan untuk mendapatkan korelasi (R2), nilai
korelasinya yang didapat diharapkan lebih besar dari 0,8 (Shargel, et al., 2005).
49
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Formulasi Patch
Sediaan patch dibuat menggunakan metode solvent casting karena
mudah dan sesuai digunakan untuk penelitian skala laboratorium. Patch dibuat
dengan mencampurkan nifedipin dalam beaker glass dengan klorofom (5 ml)
tambahkan etanol (5 ml) larutka dengan bantuan stirer (5 menit) tambahkan
polimer sesuai formula homongenkan dengan strirer (20 menit) tambahkan
gliserin dan asam oleat homogenkan dengan stirer (15 menit). Setelah homogen
campuran larutan didiamkan (30 menit) untuk menghilangkan gelembung udara.
Setelah gelembung udara hilang, tuangkan ke dalam cetakan dengan pipet tetes
(32 tetes tiap cetakan) untuk proses pengeringan diamkan pada suhu kamar selama
24 jam. Bobot patch yang dibuat direncanakan 100 miligram untuk satu cetakan
patch, bobot 100 milligram dipilih berdasarkan proses orientasi terhadap terdap
pencetak patch.
Patch yang telah kering kemudian dilapisi dengan backing membran
tegaderm, sebelum dikarakterisasi patch disimpan dalam suhu ruangan selama 3
hari hingga tercapai bobot yang konstan (tidak ada lagi sisa pelarut yang
menguap). Hal ini dimaksudkan untuk memperoleh data yang akurat karena tidak
ada pengaruh perbedaan sisa pelarut dalam patch yang dievaluasi, kemudian
dilakukan evaluasi karakteristik patch.
50
4.2 Pemeriksaaan dengan Fourier Transformed Infrared Spectroscopy
(FTIR)
Pengujian dengan menggunakan FTIR bertujuan untuk mengetahui
kemungkinan terjadinya interaksi antara nifedipin sebagai bahan aktif dengan
polimer patch yaitu EC, HPMC, dan PVP. Hasil pengujian FTIR dapat diketahui
dengan mengidentifikasi karakteristik bilangan gelombang nifedipin, polimer dan
patch yang mengandung nifedipin.
Hasil pengujian FTIR serbuk nifedipin menjelaskan adanya regangan pada
bilangan gelombang 3329,14 cm-1 - 3097,68 cm-1, menunjukkan adanya gugus
N-H, regang pada bilangan gelombang 2993,52 cm-1 - 2951,09 cm-1menunjukkan
adanya gugus –CH3, regang pada bilangan gelombang 1681,93 cm-1-1635,64 cm-
1
menunjukkan adanya gugus C=O,regangan pada bilangan gelombang 1516,05
menunjukkan adanya gugus NO2, dan regangan pada bilangan gelombang
1492,90 cm-1 - 1438,90 cm-1 menunjukkan adanya gugus C=C aromatik. Hasil
dari pengujian FTIR nifedipin, nifedipin dan polimer serta nifedipin dalam basis
patch dapat dilihat pada Gambar 4.1, 4.2 dan 4.3.
Persen transmitan
Bilangan gelombang (cm-1)
Gambar 4.1 Hasil pemeriksaan nifedipin dengan FTIR
51
Persen transmitan
Gambar 4.2 Hasil pemeriksaan nifedipin dan polimer dengan FTIR
Hasil pengujian FTIR polimermenunjukkan bahwa panjang gelombang
yang teridentifikasi pada polimer bukan merupakan panjang gelombang utama
dari nifedipin, sehingga penggunaan basis EC, HPMC, dan PVP tidak
mempengaruhi gugus fungsi nifedipin.Hal ini sesuai dengan penelitian Raj(2013)
yang menyatakan bahwa penggunaan polimer EC, HPMC dan PVP kompatibel
atau tidak menunjukkan adanya interaksi dengan bahan aktif nifedipin.

Persen transmitan

Gambar 4.3 Hasil pemeriksaan nifedipin, polimer dan formula dengan FTIR
52
Hasil pengujian FTIR patch nifedipin F1, F2, F3, F4, F5 dan F6
menunjukkan bahwa panjang gelombang yang diperoleh masuk ke dalam rentang
panjang gelombang karakteristik nifedipin. Hasil pengujian FTIR menunjukkan
tidak adanya pergeseran pita serapan yang tajam (flukstuasi) pada panjang
gelombang yang dihasilkan, sehingga tidak menyebabkan adanya interaksi gugus
fungsi yang dapat mempengaruhi efek terapi nifedipin (Anisree, et al., 2012).
4.3 Visual Patch nifedipin
Pengujian visual dilakukan dengan melihat warna, bau dan kondisi
permukaan patch yang dihasilkan.Pengujian ini dilakukan oleh 3 orang untuk
menjamin keselarasan hasil dari kondisi patch secara visual. Hasil pengamatan
visual patch dapat dilihat pada Tabel 4.1 dan hasil sediaan patch yang dibuat
dapat dilihat pada Gambar 4.4.
Tabel 4.1 Hasil pengamatan visul patch nifedipin
Konsistensi dan Kondisi

Formula Warna Bau
Permukaan
F1 Kuning Tidak Berbau Kering dan rata
F3 Kuning Tidak Berbau Sedikit basah dan rata
Gambar 4.4 Hasil pengamatan visual patch nifedipin
53
Hasil pengamatan visual menunjukkan bahwa patch yang dihasilkan
berbentuk lingkaran berwarna kuning dan tidak berbau. Warna kuning dari patch
merupakan warna nifedipin dan warna kuning tersebut tersebar pada seluruh
permukaan patch, sehingga dapat dikatakan bahwa bahan aktif nifedipin sudah
tersebar secara merata pada sediaan patch yang dibuat. Pada formula 1, 2, 4, 5,
dan 6 patch yang dihasilkan memiliki kondisi permukaan yang kering dan rata,
sementara pada formula 3 didapat patch dengan konsistensi sedikit basah dan
permukaan rata . Hal ini dikarenakan pada formula 3 menggunakan polimer PVP
yang lebih banyak sehingga sifat higroskopis lebih tinggi. Sifat higroskopis ini
yang dapat mengikat uap air di lingkungan, sehingga akan meningkatkan
kelembaban dari PVP itu sendiri (Rowe, et al., 2009).
4.4 Pengujian Ketebalan
Pengujian ketebalan berfungsi untuk mengetahui keseragaman ketebalan
patch yang dihasilkan, ketebalan yang diperoleh menunjukkan adanya
keseragaman larutan patch yang dituang pada cetakan. Pengujian ini dilakukan
dengan mengukur patch pada lima titik yang berbeda dengan menggunakan
mikrometer sekrup. Rata-rata ketebalan dan standar deviasidihitung untuk
memastikan ketebalan pada tiap patch yang sama (Shirsand, et al., 2012).
Pengujian ketebalan dilakukan replikasi sebanyak 3 kali pada tiap-tiap
formula.Hasil dari pengujian ketebalan dapat dilihat pada Tabel 4.2dan hasil
selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 1 halaman 82.
54
Tabel 4.2 Hasil pengujian ketebalan patch nifedipin
Ketebal patch (cm)

Formula Total rata-rata ± SD
Replikasi 1 Replikasi 2 Replikasi 3
F1 0,019 0,020 0,020 0,0196 ± 0,0001
F2 0,022 0,022 0,023 0,0225 ± 0,0003
F3 0,025 0,025 0,026 0,0251 ± 0,0004
F4 0,024 0,024 0,024 0,0240 ± 0,0005
F5 0,027 0,027 0,028 0,0273 ± 0,0004
F6 0,030 0,030 0,031 0,0303 ± 0,0003
Hasil pengujian Tabel 4.2 di atas menunjukkan bahwa ketebalan patch
dalam pengujian ini berkisar antara 0,019–0,031 cm. Hasil pengujian tiap-tiap
formula menunjukkan bahwa F6>F5>F3> F4>F2>F1. Formula 1 memiliki rata-
rata ketebalan 0,0196 cm dengan SD 0,0001. Formula 2 dan formula 6 memiliki
rata-rata ketebalan 0,0225 dan 0,0303 dengan SD masing-masing 0,0003. Formula
3 dan 5 memiliki rata-rata ketebalan 0,0251 dan 0,0273 dengan SD masing-
masing 0,0004. Sedangkan formula 4 memiliki rata-rata ketebalan 0,0240 cm
dengan nilai SD 0,0005. Kecilnya nilai SD dari keenam formula menunjukkan
bahwa ketebalan patch dari masing-masing formula adalahseragam. Faktor yang
mempengaruhi perbedaan ketebalan antar formula yaitu sifat fisika kimia dari
polimer penyusunnya. Pada formula 6 memiliki nilai ketebalan paling tinggi
dibandingkan formula 5, 4, 3, 2 dan 1. Hal ini dikarenakan pada formula 6
menggunakan polimer HPMC dalam jumlah paling banyak, HPMC memiliki sifat
swelling, sehingga akan mengembang apabila dilarutkan dengan pelarut yang
sesuai (Rowe, et al., 2009). Semakin tinggi jumlah HPMC yang digunakan maka
patch yang dihasilkan akan semakin tebal.
55
4.5 Pengujian Bobot
Pengujian bobot dilakukan untuk mengetahui keseragaman bobot dari tiap-
tiap patch dan untuk memastikan bahwa patch yang dihasilkan memiliki bobot
yang sesuai dengan yang diinginkan. Bobot yang diinginkan sebesar ± 100 mg
yang merupakan bobot total sediaan. Pengujian ini dilakukan dengan menimbang
bobot masing-masing patchyang dipilih secara acak dari tiap formula, kemudian
dihitung bobot rata-rata dan standart deviasi hasil pengukurannya (Sharma, et
al.,2013). Hasil dari pengujian bobot patch dapat dilihat pada Tabel 4.3 berikut.
Tabel 4.3 Hasil pengujian bobot patch nifedipin
Bobot (mg)
Formula Rata-rata ± SD
patch 1 patch 2 patch 3 patch 4 patch 5
F1 92,2 93,1 92,1 92,0 92,2 92,32 ± 0,44
F2 93,0 93,3 93,0 93,3 93,1 93,14 ± 0,15
F3 95,0 95,1 95,3 95,2 95,2 95,16 ± 0,12
F4 90,2 90,1 90,3 90,4 90,2 90,24 ± 0,11
F5 91,1 91,5 91,3 91,1 90,8 91,16 ± 0,26
F6 94,5 94,1 94,2 93,3 94,4 94,10 ± 0,18
Hasil pengujian (Tabel 4.3) menunjukkan bahwa bobot rata-rata dari
masing-masing patch berkisar antara 90,24 ± 0,11 sampai 95,16 ± 0,12 mg.
Semua formula tidak mencapai 100 mg. Kurangnya bobot sediaan dikarenakan
adanya bahan yang tertinggal selama proses pencampuran dan penuangan ke
dalam cetakan. Adanya variasi berat dari sediaan juga sangat dipengaruhi oleh
sifat fisika kimia polimer yang digunakan. Hasil pengujian tiap-tiap formula
menunjukkan bahwa F3>F6>F2>F1>F5>F4, pada formula 3 memiliki rata-rata
berat paling tinggi, hal ini dikarenakan pada formula 3 menggunakan polimer
PVP dengan konsentrasi paling tinggi. Menurut Rowe (2009) PVP bersifat
higroskopis, sehingga mampu menyerap udara sekitar.
56
4.6 Kandungan Lembab (Moisture Content)
Pengujian moisture content bertujuan untuk mengetahui kandungan air
dalam sediaan patch yang dapat mempengaruhi stabilitas sediaan, Apabila
kandungan air terlalu tinggi maka dapat menyebabkan kontaminasi
mikroorganisme sehingga stabilitas sediaan akan berkurang (Shivaraj, et al,.2010).
Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan alat desikator yang berisi silika gel
sebanyak 3 kali replikasi pada tiap-tiap formula, selanjutnya dihitung rata-rata
persen moisture content dan standar deviasinya. Hasil pengujian persen moisture
content dapat dilihat pada Tabel 4.4 dan hasil selengkapnya dapat dilihat pada
Lampiran 2 halaman 84.
Tabel 4.4 Hasil pengujian moisture content patch nifedipin

Persen moisture content
F1 3,47 3,35 3,58 3,4658 ± 0,1139
F2 4,19 4,17 4,42 4,2594 ± 0,1377
F3 4,61 4,62 5,35 4,8602 ± 0,4255
F4 1,33 1,55 0,44 1,1068 ± 0,5849
F5 2,63 2,07 1,42 2,0405 ± 0,6046
F6 2,65 2,54 2,22 2,4693 ± 0,2234
Suatu patch dikatakan baik apabila patch tersebut kering dan memiliki
kandungan air yang sedikit, sehingga stabilitas patch akan baik. Rentang kadar air
yang dipersyaratkan yaitu 1 – 10% (Kumar, et al., 2012). Hasil pengujian persen
moisture content menunjukkan bahwa semua patch pada tiap formula memiliki
nilai yang sudah memenuhi rentang yang dipersyaratkan. Faktor yang dapat
mempengaruhi moisture content yaitu sifat fisika kimia dari bahan yang
digunakan, seperti plasticizer dan polimer. Plasticizer yang digunakan yaitu
gliserin yang bersifat hidrofilik, dan formula menggunakan polimer PVP dan
57
HPMC yang bersifat hidrofilik, sehingga bahan-bahan tersebut dapat
meningkatkan nilai moisture content (Snejdrova dan Dittrich, 2012).
Hasil pengujian tiap formula menunjukkan bahwa F3>F2>F1>F6>F5>F4
seperti yang ditunjukkan pada Tabel 4.4, sehingga dapat diketahui bahwa PVP
memiliki kemampuan untuk meningkatkan persen moisture content yang lebih
besar dibandingkan HMPC.PVP dan HPMC merupakan polimer hidrofilik, tetapi
sifat higroskopisitas PVP lebih besar dari pada HPMC, sehingga kemampuan PVP
untuk menyerap kelembaban lingkungan lebih besar dari pada HPMC (Rowe, et
al.,2009). Nilai moisture content akan proporsional dengan kenaikan jumlah PVP
yang digunakan (Anisree, et al., 2012).
4.7 Persentase Daya Serap Kelembaban (Moisture Uptake) Patch

Transdermal
Pengujian moisture uptake bertujuan untuk mengetahui kemampuan
sediaan patch untuk menyerap air dari lingkungannya, kandungan air dalam
sediaan dapat membantu penetrasi obat dengan proses hidrasi. Tetapi kandungan
air yang terlalu banyak juga dapat mempengaruhi stabilitas sediaan. Apabila
kandungan air terlalu tinggi maka dapat menyebabkan kontaminasi
mikroorganisme sehingga stabilitas sediaan akan berkurang (Shivaraj, et al.,2010).
Pengujian ini dilakukan dengan meletakkan sediaan sediaan patch yang sudah
yang sudah ditentukan moisture contentnya pada suhu kamar selama 24 jam.
Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali replikasi pada tiap-tiap formula, selanjutnya
dihitung rata-rata persen moisture uptake dan standar deviasinya.Hasil pengujian
moisture uptake dapat dilihat pada Tabel 4.5 dan hasil selengkapnya dapat dilihat
pada Lampiran 3 halaman 85.
58
Tabel 4.5 Hasil pengujian moisture uptake patch nifedipin
persen moisture uptake
F1 1,35 1,23 1,35 1,3090 ± 0,0681
F2 1,35 1,79 1,80 1,6449 ± 0,2597
F3 1,77 2,20 2,66 2,2060 ± 0,4522
F4 0,33 0,22 0,45 0,3356 ± 0,1105
F5 0,56 0,45 0,78 0,5946 ± 0,1676
F6 0,98 0,76 0,97 0,9042 ± 0,1256
4.8 Pengujian Ketahanan Lipat
Pengujian ketahanan lipat bertujuan untuk menentukan kapasitas lipat dari
polimer patch (Sharma, et al.,2013). Pengujian ini dapat menunjukkan
kemampuan dari plasticizer yang digunakan yaitu gliserin dan kekuatan patch
yang dipreparasi dengan menggunakan polimer yang berbeda. Pengujian
ketahanan lipat dilakukan secara manual dengan cara melipat patch berulang kali
pada satu titik yang sama sampai rusak atau dilipat hingga 300 kali (Jhawat, et al.,
2013). Pengujian ini dilakukan sebanyak 3 kali replikasi, kemudian dihitung rata-
rata dan standart deviasi dari tiap-tiap formula. Hasil pengujian ketahanan lipat
patch dapat dilihat pada Tabel 4.6.
Tabel 4.6 Hasil pengujian ketahanan lipatan patch nifedipin

Ketahanan lipatan
Formula
F1 Lebih dari 300 Lebih dari 300 Lebih dari 300
F3 Lebih dari 300 273 kali Lebih dari 300
Penggunaan gliserin sebagai plasticizer memperlihatkan ketahanan lipatan
yang baik dari setiap formula seperti ditunjukkan pada tabel di atas. Secara visual
59
patch pada formula 1, 2, 4, 5 dan 6 memiliki bentuk permukaan yang kering,
tetapi pada formula 3 permukaan patch yang dihasilkan sedikit agak basah.
Adanya perbedaan bentuk visual dapat menyebabkan adanya perbedaan ketahanan
lipatnya.Patch formula 1, 2, 4, 5 dan 6 dilipat hingga lebih dari 300 kali dan tidak
patah dan tetap memiliki kondisi permukaan yang baik, sedangkan formula 3
patch yang dihasilkan pada replikasi ke 2 tidak mencapai 300 kali lipatan (273
kali), hal ini dikarenakan formula 3 menggunakan polimer PVP dalam jumlah
yang lebih besar dimana, polimer ini mempunyai sifat yang lebih hogroskopis
dibanding polimer HPMC. Hasil ketahanan lipat formula 1, 2, 4, 5 dan 6 sudah
sesuai persyaratan, yakni polimer tidak rusak dengan dilipat hingga 300 kali
(Jhawat, et a.,2013). Formula 4, 5 dan 6 menggunakan polimer HPMC, HPMC
dapat digunakan sebagai binder atau bahan pengikat, adanya ikatan yang kuat
pada HPMC dapat menghasilkan patch dengan ketahanan lipat yang besar (Rowe,
et al., 2009).
4.9 Pengujian Kadar Nifedipin Patch
4.9.1 Penentuan panjang gelombang nifedipin dalam larutan dapar fosfat pH

7,4
Penentuan panjang gelombang nifedipi dalam larutan larutan dapar fosfat
pH 7,4 dilakukan dengan membuat larutan nifedipin dengan konsentrasi 50 ppm
dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 kemudian diamati serapannya pada panjang
gelombang 200-400 nm. Hasil pengamatan menunjukkan bahwa nifedipin
memberikan serapan maksimum pada panjang gelombang 238 nm.Hal ini sesuai
dengan literatur yang menyatakan bahwa panjang gelombang maksimum
nifedipin sebesar 238 (Raj, 2013). Kurva penentuan panjang gelombang nifedipin
60
dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 dapat dilihat pada Gambar 4.5 dan hasil

Absorbansi
Panjang gelombang (nm)
Gambar 4.5 Kurva penentuan panjang gelombang nifedipin
4.9.2 Pembuatan kurva kalibrasi nifedipin dalam dapar fosfat pH 7,4
Pembuatan kurva kalibrasi nifedipi dalam larutan dapar fosfat pH 7,4
dilakukan dengan membuat larutan nifedipin pada delapan titik konsentrasi,
diantaranya 10, 50, 90, 130, 170, 210, 250 dan 300ppm. Selanjutnya masing-
masing larutan ditentukan serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis pada
panjang gelombang 238 nm. Hasil pengukuran kurva baku nifedipin dalam larutan
dapar fosfat pH 7,4 diperoleh suatu persamaan regresi linier yaitu y = 0,00246x +
0,0061 dengan nilai r2 = 0,99956. Hasil kurva baku nifedipin dalam larutan dapar
fosfat pH 7,4 dapat dilihat pada Gambar 4.6 dan hasil selengkapnya dapat dilihat
pada Lampiran 5 halaman 87.
61
Gambar 4.6 Kurva Kalibrasi Nifedipin
4.9.3 Kandungan nifedipin dalam sediaan patch transdermal
Pengujian kadar dilakukan untuk mengetahui kandungan (kadar) nifedipin
dalam sediaan patch, karena itu dilakukan pengukuran kandungan zat aktif pada
patch dari masing-masing formula. Patch yang digunakan adalah patch yang
memiliki bobot dan ketebalan yang hampir sama, dengan asumsi bahwa patch
dengan bobot dan ketebalan yang sama atau hampir sama akan memiliki
kandungan nifedipin yang sama atau hampir. Hal ini penting dilakukan untuk
memudahkan proses sampling patch yang akan dikarakterisasi. Patch diekstraksi
dengan menggunakan dapar fosfat pH 7,4 dengan bantuan magnetik stirer selama
60 menit, kemudian dianalisis dengan spektrofotometri UV-Vis pada panjang
gelombang 238 nm. Pengujian ini dilakukan sebanyak 3 replikasi pada tiap-tiap
formula, dihitung kadar rata-rata, standar deviasinya (SD) dan coifisien variasinya
(CV). Secara teoritis kandungan nifedipin berbeda tiap formula antara 8,97 mg
sampai 9,62 mg. Perbedaan ini diakibatkan adanya perbedaan bobot tiap formula.
Hasil pengujian kadar nifedipin dalam patch tiap formula dapat dilihat pada Tabel
4.7 dan hasil selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 6 halaman 88.
62
Tabel 4.7 Hasil pengujian kadar nifedipin dalam patch dari tiap formula
Kadar nifedipin (%) Koifisien
Rata-rata
Formula Replikasi Replikasi Replikasi variasi
± SD
1 2 3 (CV)
F1 94,98 97,09 98,62 96,90 ± 1,83 1,89
F2 100,09 97,09 98,31 98,50 ± 1,51 1,53
F3 98,31 98,31 97,91 98,18 ± 0,23 0,24
F4 97,52 97,41 96,53 97,16 ± 0,54 0,56
F5 96,02 98,84 96,21 97,03 ± 1,58 1,63
F6 99,14 99,46 99,56 99,38 ± 0,22 0,22
Hasil pengujian kadar rata-rata nifedipin dalam patch tiap formula (Tabel
4.7)antara 96,90 ± 1,83% sampai 99,38 ± 0,22%, dengan nilai koifisien variasi
(CV) lebih kecil dari 2%. Menurut american pre-veternary medical assosiation
(APVMA) (2004) untuk jumlah komponen terukur dalam sampel antara 1-10 %
tingkat presisinya ≤ 2%, sehingga keenam formula tersebut dinyatakan memenuhi
persyaratan.
4.10 Pengujian Secara In Vitro
4.10.1 Uji Penetrasi
Pengujian penetrasi dilakukan untuk mengetahui jumlah nifedipin yang
tertransport. Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan difusi sel franz tipe
pertikal dan kemudian dianalisis dengan spektrofotometri UV-Vis pada panjang
gelombang 238 nm.
Penentuan penetrasi diawali dengan penentuan jumlah kumulatif nifedipin
yang terpenetrasi, dihitung dari konsentrasi yang diperoleh setiap waktu (μg/mL)
dikalikan dengan faktor pengenceran (5 mL), lalu dikali dengan media dalam sel
difusi (15 mL) ditambah faktor penambahan (wurster). Hasil uji penetrasi
nifedipin patch transdermal secara in vitro dapat dilihat pada dan Tabel 4.8 dan
Gambar 4.7 dan hasil selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 7 halaman 90.
63
Tabel 4.8 Hasil uji penetrasi nifedipin patch transdermal secara in vitro
Rata-rata % Kumulatif yang Terpenetrasi
Waktu
F1 F2 F3 F4 F5 F6
0 0 0 0 0 0 0
10 8,08 12,05 12,37 12,09 14,68 14,41
20 10,19 14,79 15,86 13,48 16,65 16,14
30 12,01 16,50 18,19 17,29 19,28 17,73
60 14,10 19,23 21,37 20,32 21,81 20,70
90 16,09 21,68 25,07 22,49 25,43 24,18
120 19,34 24,23 27,79 26,49 28,02 28,19
180 21,76 27,06 30,60 30,30 31,08 31,43
240 25,06 29,81 33,31 34,05 34,84 35,55
360 29,48 32,83 38,00 40,52 40,93 44,63
480 33,13 36,73 41,56 44,54 45,92 53,81
600 39,48 42,54 46,94 47,91 49,72 58,65
720 44,18 50,94 50,08 53,53 54,42 64,22
840 48,66 54,53 54,99 58,57 58,29 69,58
960 51,35 59,17 60,84 63,40 65,02 74,13
1080 57,20 64,93 69,58 68,40 72,03 80,11
1200 62,89 67,40 73,79 72,11 76,74 84,36
1320 64,08 68,68 75,79 72,92 79,58 88,47
1440 65,56 70,24 77,34 74,40 81,80 88,77
100
% kumulatif yang terpenetrasi
90
80
70 Formula 1
60 Formula 2
50 Formula 3
40 Formula 4
30 Formula 5
20
Formula 6
10
0
10201080114012001260132013801440
120180240300360420480540600660720780840900960
60
0
Waktu (menit)
Gambar 4.7 Grafik uji penetrasi nifedipin patch transdermal secara in vitro Tabel
4.8 dan Gambar 4.7 menunjukkan bahwa untuk semua formula terjadi
penetrasi yang besar pada menit awal yaitu menit 10.Pada menit-menit
selanjutnya kenaikan jumlah nifedipin meningkat dengan kecepatan yang lebih
64
kecil dibanding kecepatan pada menit 10. Pada menit 1440 keenam formula
menunjukan jumlah persen kumulatif nifedipin yang terpenetrasi yakni 88,77%
(F6), 81,80% (F5), 77,34% (F3), 74,40% (F4), 70,24 (F2) dan 65,56% (F1).
Etil selulosa merupakan polimer netral yang hodrofobik, matriks etil
selulosa akan memberi rintangan untuk penetrasi cairan kedalam matriks, yang
mengakibatkan difusi obat akan menjadi lambat. Polimer PVP dan HPMC adalah
polimer hidrofilik yang dapat meningkatkan pelepasan obat, tanpa adanya rate
controlling membrane polimer hidrofilik akan melepaskan obat dengan cepat
selama uji disolusi (Chauhan, et al., 2015).
Kombinasi EC-PVP dan EC-HPMC menunjukkan penetrasi patch
trasdermal dapat dikendalikan. EC berfungsi untuk mebatasi pelepasan dengan
menghalangi penetrasi cairan kedalam matrik. PVP berfungsi untuk membentuk
suatu pori yang dapat meningkatkan pelepasan nifedipin dari basisnya. HPMC
adalah polimer yang dapat mengembang (swellable) apabila berada dalam pelarut
yang sesuai (Rowe, et al., 2009).Polimer yang dapat mengembang (swellable)
dapat meningkatkan tortuositas dan difusi bahan aktif sehingga mengakibatkan
pelepasan obat lebih cepat (Kumar, et al.,2012).
4.10.2 Hasil kinetika orde pelepasan
Kinetika orde pelepasan dilakukan terhadap ke 6 formula dengan empat
model kinetika yaitu orde nol, orde satu, model Higuchi, dan Korsmeyer Peppas.
Penentuan kinetika pelepasan nifedipin dari patch dilakukan untuk mengetahui
berapa persen obat yang dilepaskan pada waktu-waktu tertentu. Kinetika
pelepasan nifedipin dari patch transdermal dapat dilihat pada Tabel 4.9dan hasil
selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 8 Halaman 122.
65
Tabel 4.9 Kinetika pelepasan nifedipin patch transdermal
Orde nol Orde satu Higuchi Korsmeyer-Peppas
2 2
Formula r r r2 r2
F1 0,967 0,868 0,989 0.981
F2 0,978 0,889 0,983 0,968
F3 0,978 0,871 0,981 0,978
F4 0,962 0,837 0,996 0,989
F5 0,982 0,887 0,987 0,974
F6 0,970 0,865 0,994 0,974
Tabel 4.9 menunjukkan bahwa kinetika pelepasan nifedipin dari patch
transdermal linier (r2 mendekati 1) pada plot persen kumulatif versus akar waktu
atau mengikuti model Higuchi. Hal ini menunjukkan bahwa mekanisme pelepasan
nifedipin dari patch transdermal adalah melalui proses difusi. Zat aktif semakin
lama akan dilepaskan dengan kecepatan yang rendah, hal ini dikarenakan jarak
difusi aktif semakin panjang (Banakar, 1992). Aplikasinya, model ini dapat
digunakan untuk menggambarkan pelepasan obat dari bentuk sediaan farmasi
yang dimodifikasi seperti sistem transdermal dan matriks tablet (Dash, at al.,
2010). Hasil Kinetika pelepasan nifedipin dari patch transdermal mengikuti model
Higuchi dapat dilihat pada Tabel 4.10 dan Gambar 4.8 berikut.
100
90
% pelepasan kumulatif
80
70 Formula 1
60 Formula 2
50
Formula 3
40
30 Formula 4
20 Formula 5
10 Formula 6
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
Gambar 4.8 Grafik kinetika pelepasan nifedipin patch transdermal model

Higuchi
66
Tabel 4.10Kinetika pelepasan nifedipin patch transdermal model Higuchi
Akar Rata-rata persen kumulatif yang terpenetrasi
Waktu
waktu F1 F2 F3 F4 F5 F6
10 3,16 8,08 12,05 12,37 12,09 14,68 14,41
20 4,47 10,19 14,79 15,86 13,48 16,65 16,14
30 5,48 12,01 16,50 18,19 17,29 19,28 17,73
60 7,75 14,10 19,23 21,37 20,32 21,81 20,70
90 9,49 16,09 21,68 25,07 22,49 25,43 24,18
120 10,95 19,34 24,23 27,79 26,49 28,02 28,19
180 13,42 21,76 27,06 30,60 30,30 31,08 31,43
240 15,49 25,06 29,81 33,31 34,05 34,84 35,55
360 18,97 29,48 32,83 38,00 40,52 40,93 44,63
480 21,91 33,13 36,73 41,56 44,54 45,92 53,81
600 24,49 39,48 42,54 46,94 47,91 49,72 58,65
720 26,83 44,18 50,94 50,08 53,53 54,42 64,22
840 28,98 48,66 54,53 54,99 58,57 58,29 69,58
960 30,98 51,35 59,17 60,84 63,40 65,02 74,13
1080 32,86 57,20 64,93 69,58 68,40 72,03 80,11
1200 34,64 62,89 67,40 73,79 72,11 76,74 84,36
1320 36,33 64,08 68,68 75,79 72,92 79,58 88,47
1440 37,95 65,56 70,24 77,34 74,40 81,80 88,77
4.10.3 Penentuan nilai fluks
Penentuan nilai fluks penetrasi dilakukan dengan menghitung jumlah

kumulatif nifedipin yang terpenetrasi per waktu dibagi dengan luas membra yang
terpapar dengan sel difusi (μg/cm2). Selanjutnya dibuat kurva hubungan antara
jumlah nifedipin terpenetrasi (μg/cm2) terhadap akar waktu (μg/cm2.menit½),
slopdari persamaan regresi merupakan kecepatan penetrasi (fluks). Hasil penetuan

nilai fluks nifedipin dari patch transdermal dapat dilihat pada Tabel 4.11 berikut
dan hasil selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 9 halaman 126. Tabel 4.11
Hasil penetuan nilai fluks nifedipin patch transdermal
Formula Rata-rata Nilai Fluks r2

F1 49,33 0,988
F2 50,93 0,983
F3 55,09 0,981
F4 53,60 0,994
F5 55,80 0,987
F6 68,20 0,995
67
Hasil uji pelepasan menunjukkan bahwa semakin bertambahnya waktu
maka jumlah kumulatif obat yang terlepaskan semakin meningkat. Laju pelepasan
nifedipin dapat diketahui dengan membuat kurva hubungan antara Q (jumlah obat
yang tertransport persatuan luas) dan √t (waktu)1/2, selanjutnya akan diperoleh
suatu persamaan regresi y = bx + a. Nilai b adalah slope dari persamaan yang
diperoleh yang merupakan nilai flukspelepasan. Nilai flukspelepasan
menunjukkan banyaknya obat yang terlepas tiap satuan luas pada waktu tertentu
(Sinko, 2011).
Tabel 4.10 menggambarkan bahwa rata-rata laju pelepasan pada F6> F5>
F3>F4>F2>F1 dengan nilai flukspelepasan 68,20 μg/cm2.menit1/2 pada formula
6; 55,80 μg/cm2.menit1/2 pada formula 5; 55,09μg/cm2.menit1/2 pada formula 3;
53,60 μg/cm2.menit1/2 pada formula 4; 50,93 μg/cm2.menit1/2 pada formula 2 dan
49,33 μg/cm2.menit1/2 pada formula 1.
Hasil pengujian pelepasanmenunjukkan bahwa patch pada F6 memiliki
nilai fluksyang lebih besar dibandingkan F1, F2, F3, F4, dan F5. Hal ini
dikarenakan F6 merupakan formula dengan komposisi polimer HPMC paling
banyak.HPMC merupakan polimer hidrofilik yang dapat mengembang (swellable)
apabila berada dalam pelarut yang sesuai (Rowe, et al., 2009).Polimer yang dapat
mengembang (swellable) dapat meningkatkan tortuositas dan difusi bahan aktif
sehingga mengakibatkan pelepasan obat lebih cepat. Semakin tinggi polimer
HPMC yang digunakan maka dapat meningkatkan proses penyerapan air dan
hidrasi dari polimer matriks, sehingga obat akan lebih mudah terlepaskan (Kumar,
et al.,2012).
68
4.11 Penentuan Formula Optimum
Penentuan formula optimum dilakukan dengan mengolah data respon yang
memenuhi persyaratan, respon yang dipilih dalam penentuan formula optimum
yaitu nilai persen moisture content dan nilai fluks. Persen moisture content dipilih
karena respon tersebut menunjukkan besarnya kandungan air dalam sediaan patch
yang dapat mempengaruhi stabilitas sediaan, sedangkan flukspelepasan dipilih
karenamenunjukkan banyaknya jumlah obat yang terlepaskan dari sediaan. Untuk
nilai fluksadalah maksimum, sedangkan syarat persen moisture content yang
diharapkan yaitu 1–10 %. Suatu sediaan akan mempunyai stabilitas yang baik
apabila sediaan tersebut mengandung sedikit air sehingga tidak akan mudah
terkontaminasi mikroorganisme.
Persen moisture content dari ke 6 formula memenuhi syarat karena berada
pada kisaran 1,10± 0,58 sampai 4,25 ± 0,13, sedangkan untuk fluks nilai terkecil
yakni 49,33 dengan r2 0,988 (F1) dan nilai terbesar 68,20 dengan r2 0, 995 (F6),
nilai fluks yang tertinggi adalah pada formula 6. Maka disimpulkan bahwa
formula optimum adalah formula 6 dengan komposisi polimer EC:HPMC dengan
perbandingan 16,25 mg:48,75mg.
4.12 Uji Iritasi Kulit
Patch formula optimum ditempel pada bagian punggung kelinci yang
sebelumnya telah dicukur, setelah 24 jam lakukan pengamatan. Hasil pengujian
menunjukkan tidak ditemukan perubahan warna pada kulit kelinci setelah
percobaan. Sedangkan pada kelinci yang diberi larutan formalin 0,8% (kontrol)
menunjukkan adanya perubahan warna kulit kelinci menjadi merah. Hal ini
69
menunjukkan bahwa formula optimum tidak menimbulkan iritasi pada kulit
kelinci (Tyagi dan Goyal, 2017).Uji iritasi kulit kelinci dapat dilihat pada Gambar
4.9 berikut.
Kelinci 1 sebelum percobaan Kelinci 1 setelah percobaan
Kelinci 3 setelah percobaan Kelinci 3 setelah percobaan

Gambar 4.9 Uji iritasi pada kulit kelinci
70
4.13 PengujianIn VivoPatch Transdermal Nepedifin
4.13.1 Penyiapan dan pemberian obat secara trasdermal pada hewan

percobaan
Dua minggu sebelum pengujian dilakukan aklimatisasi terhadap kelinci
percobaan.Kelinci yang digunakan pada uji ini sebanyak 4 ekor.Sekitar 5 cm2
kulit kelinci dicukur pada bagian dorsal, patch transdermal di tempatkan pada
bagian yang telah dicukur tersebut.
4.13.2 Kurva serapan
Penentuan panjang gelombang nifedipi dalam plasma dilakukan dengan
mencampurkan 1 mL plasma darah yang tidak mengandung obat dengan 1 mL
larutan nifedipin 40 ppm dalam larutan dapar fosfat pH 7,4 ditambah asetonitril
hingga 5 mL, centrifuge pada kecepatan 2000 rpm selama 10 menit, uji
serapannya pada panjang gelombang 200-400 nm.
Hasil pengujian menunjukkan bahwa nifedipin dalam plasma memberikan
serapan maksimum pada panjang gelombang 237,8 nm dengan absorbansi sebesar
0,37172. Kurva penentuan panjang gelombang nifedipin dapat dilihat pada
Gambar 4.10 dan selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 10 halaman 132.
Absorbansi
Panjang gelombang (nm)

Gambar 4.10 Penentuan panjang gelombang nifedipin pada uji in vivo
71
4.13.3 Kurva kalibrasi
Pembuatan kurva kalibrasi nifedipi dalam larutan dapar fosfat pH 7,4
dilakukan dengan membuat larutan nifedipin pada lima titik konsentrasi, yaitu 20,
30, 40, 50 dan 60 µg/mL. 1 mL dari larutan tersebut ditambah 1 mL plasma darah
yang tidak mengandung obat dan volumenya dicukupkan sampai 5 mL
menggunakan asetonitril. Masing-masing larutan centrifuge pada kecepatan 2000
rpm selama 10 menit dan ditentukan serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis
pada panjang gelombang 237,8 nm.
Hasil pengukuran kurva baku nifedipin dalam larutan plasma diperoleh
suatu persamaan regresi linier yaitu y = 0,00983x + 0,01719 dengan nilai r2 =
0,99502. Hasil kurva baku nifedipin dalam larutan plasma darah dapat dilihat pada
Gambar 4.11 dan selengkapnya dapat dilihat pada Lampiran 11 halaman 133.
Gambar 4.11 Kurva kalibrasi nifedipin pada uji in vivo
4.13.4 Konsentrasi obat dalam darah
Penentuan konsentrasi nifedipin dilakukan dengan menggunakan darah
kelinci yang diambil dari vena auricularis telinga kelinci. Pengukuran konsentrasi
dalam plasma menggunakan alat spektrofotometer ultraviolet (UV) pada panjang
72
gelombang 237,8 nm. Data rata-rata konsentrasi nifedipin pada sediaan patch
transdermal dalam plasma dapat dilihat pada Tabel 4.12dan Gambar 4.12 dan hasil
Tabel 4.12 Hasil pengujian konsentrasi nifedipin patchtransdermal dalam plasma

darah kelinci
Rata-rata konsentrasi
Standar
No Waktu (menit) dalam plasma
deviasi
(µg/mL)
1 0 0,00 0,00
2 10 0,10 0,08
3 30 0,25 0,03
4 60 0,38 0,21
5 90 0,62 0,22
6 120 0,85 0,27
7 180 1,15 0,22
8 240 1,51 0,17
9 360 1,82 0,26
10 480 2,13 0,49
11 600 2,29 0,40
12 720 2,94 0,42
13 960 3,98 0,11
14 1200 3,94 0,28
15 1440 3,87 0,22
4.5
plasma
4.0
3.5
3.0
2.5
Konsentrasi dalam
5
0
0
6
0
0
7
0
0
8
0
0
9
0
0
2.0
1.5
1.0
0.5
(μg/mL)
0.0
1000
1100
1200
1300
1400
1500
100
200
300
400
0
Waktu (menit)
Gambar 4.12 Grafikhasil pengujian konsentrasi nifedipin patch transdermal
dalam plasma darah kelinci
Data (Tabel 4.12 dan Grafik 4.11) di atas menunjukkan bahwa sediaan
nifedipin patc transdermal mempunyai konsentrasi maksimum (Cmaks) 3,98 ± 0.42
73
μg/mL dan waktu maksimum (Tmaks) adalah 960 menit. Nilai Cmaks adalah nilai
menunjukkan bahwa obat cukup untuk diabsorpsi secara sistemik agar
menghasilkan efek teraupetik dan juga memberi petunjuk kemungkinan adanya
kadar toksik obat dalam tubuh.
4.14 Korelasi In Vitro-In Vivo
Menurut Biopharmaceutical Drug Classification System (BCS) nifedipin
merupakan salah satu obat yang termasuk dalam kelas II.Obat kelas II memiliki
permiasi yang tinggi tetapi kelarutannya rendah.Dalam uji secara in vivo tingkat
penyerapan terbatas kecuali dalam jumlah dosis yang sangat tinggi.Korelasi in
vitro in vivo (IVIVC) biasanya diterima untuk obat kelas I dan kelas II.Korelasi
obat yang terpenetrasi secara in vitro pH 7,4 versus obat yang terpenetrasi secara
in vivo dari nifedipin dalam patch transdermal dapat dilihat pada Tabel 4.13 dan
Gambar 4.13.
Tabel 4.13 Data obat yang terpenetrasi secara in vitro ph 7,4 vs obat yang
terpenetrasi secara in vivo dari nifedipin patch transdermal
Patch transdermal F6
Waktu
No (menit) Persen kumulatif obat yang Jumlah obat yang terpenetrasi
terpenetrasi secara in vitro secara in vivo (µg/mL)
1 10 14,41 0,10
2 30 17,73 0,25
3 60 20,70 0,38
4 90 24,18 0,62
5 120 28,19 0,85
6 180 31,43 1,15
7 240 35,55 1,51
8 360 44,63 1,82
9 480 53,81 2,13
10 600 58,65 2,29
11 720 64,22 2,94
12 960 74,13 3,98
13 1200 84,36 3,94
14 1440 88,77 3,87
74
4.40
4.20
4.00
obat yang terpenetrasi secara 3.80
3.60
3.40
3.20
3.00
2.80
in vivo (µg/mL)
2.60
2.40
2.20
2.00 y = 0.052x - 0.504
1.80
1.60 r² = 0.966
1.40
1.20
1.00
0.80
0.60
0.40
Jumlah
0.20
0.00
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
0
5
Persen kumulatif obat yang terpenetrasi secara in vitro

Gambar 4.13 Korelasi obat yang terpenetrasi secara in vitro ph 7,4 vs obat yang
terpenetrasi secara in vivo dari nifedipin patch transdermal
Harga korelasi (r²) pada pengujian in vitro pH 7,4 dengan in vivo adalah
0,966 hal ini menjelaskan masih terdapat korelasi antara nifedipin dalam patch
transdermal yang diuji secara in vitro dan in vivo karena harga korelasinya lebih
besar dari 0,8 (Shargel, et al., 1988).
75
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
a. karakteristik matriks patch nifedipin untuk semua formula menunjukkan bahwa
patch nefedipin berwarna kuning, kering, tidak berbau dan permukaan rata.
Ketebalan antara 0,0196 ± 0,0001cm sampai 0,0303 ± 0,0003 cm.
Keseragaman bobot antara 91,16 ± 0,26 mg sampai 95,16 ± 0,12 mg. Moisture
content antara1,1068 ± 0,5849% sampai 4,8602 ± 0,4255%. Kadar obat 96,90
± 1,83% sampai 99,38 ± 0,22%.
b. profil pelepasan nifedipin dari matriks patch transdermal secara in vitro
menunjukkan jumlah kumulatif yang terpenetrasi antara 65,56% sampai
88,77%. Semua formula mengikuti orde pelepasan Higuchi. Nilai fluks terkecil
pada formula 1 (49,33μg/cm2.menit½ dengan r2 0,988) dan yang terbesar pada
formula 6 (68,20μg/cm2.menit½ dengan r2 0,995).
c. formula optimum adalah formula 6, profil pelepasan nifedipin dari matriks
patch transdermal secara in vivo menunjukkan konsentrasi maksimum (Cmaks)
3,98 ± 0.42 μg/mL dan waktu maksimum (Tmaks) adalah 960 menit. Nilai
korelasi in vitro dan in vivo 0,966.
5.2 Saran
Saran dari penelitian ini adalah dilakukan uji in vivo dengan
membandingkan terhadap sediaan dipasaran dan uji tekanan darah.
76
DAFTAR PUSTAKA
Agoes, G. (2008). Sistem Penghantaran Obat Pelepasan Terkendali. Bandung:

ITB Press. halaman 33, 97.
Akhtar, N., Rehman, M.H., Khan, H.M.S., Rasool, F., Saeed, T., dan Murtaza.
(2011). Penetration Enhancing Effect of Polysorbate 20 and 80 on the in
vitro Percutaneous Absoption of L-Ascorbic Acid. Topical Journal of
Pharma Ceutical Research.10 (3), 281-288.
Alexander, A., Dwivedi, S., Giri, T. K., Saraf, S., Saraf, S., dan Tripathi, D. K.
(2012).Approaches for breaking the barriers of drug permeation through
transdermal drug delivery.Journal of Controlled Release, 164, 26-40.
Ammar, H.O., Ghorab, M., El-Nahhas, S.A., dan Kamel, R. (2007) Evaluation of
Chemical Penetration Enhancher for Transdermal Delivery of
Aspirin.Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2 (3), 96-105.
Anisree, G. S., Ramasamy, C., Wesley, J., dan Koshy, B. M. (2012).Formulation

of Transdermal Drug Delivery System of Metoprolol Tatrate and its
Evaluation.Journal Pharmaceutical Sciences and Research.ISSN 0975-
1459. Vol. 4 : 1939-1942.
Ansel, H.C. (2005). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi keempat. Jakarta:
UI-Press. Halaman 176-181.
APVMA (2004) Guidelines For The Validation Of Analytical Method For Active
Constituen, Agricultural And Veterinary Chemical Product. Kinston
APVMA: Australia
Banakar, U.V. (1992). Pharmaceutical Dissolution Testing. New York: Marcel

Dekker, Inc
Bharkatiya, M., Nema, R. K., dan Bhatnagar, M. (2010).Designing and

Characterization of Drug Free Patches for Transdermal
Application.International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug
Research.2 (1), 35-39.
Bartosova, L., dan Bajgar, J. (2012). Transdermal Drug Delivery In Vitro Using
Diffusion Cells. Czech Republic: Current Medicinal Chemistry 19, 4671-
4677.
Chauhan, S., Bolmal, U. D., Dandagi, P.M., dan Singh, A. (2015).Design And
Evaluation Of Transdermal Patch Of Felodipine. Indo American Journal
of Pharmaceutical Research.5 (09), 2231-6876
77
Dash, S., Murthy, P. N., Nath, L., dan Chowdhury, P. (2010). Kinetic modeling on
drug release from controlled drug delivery systems. Acta Pol Pharm, 67
(3), 217-23.
De, P. K., Paul, J., Dey, S. K., Dinda, S. C., dan Rakshit, S. (2011) Formulation,
Physico-chemical characterization and Release kinetic study of
antihypertensive Transdermal Patches. Pelagia Research Library.Der
Pharmacia Sinica.2(5), 98-109
Devissaguet J., dan Aiache J. M. (1993). Farmasetika 2 Biofarmasi.Edisi ke dua.

Terjemahan: Widji Soerarti. Airlangga University Press. Surabaya.
Hal.443-458,172.
Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia. Edisi Keempat. Jakarta:

Departemen Kesehatan RI. Halaman 611-613
Effinora (2012).Eksipien dalam Sediaan Farmasi Karakterisasi dan Aplikasi.

Jakarta: Dian Rakyat. Halaman 121-129.
Guljar, M. A., Kumar, K.GB., dan Kumar, S. BP. (2010) Formulation and
Evaluation of Nifedipine Transdermal Patches. Journal of Pharmacy
Research, 3 (8),1785-1787.
Jhawat, V. C., Saini, V., Kamboj, S., dan Maggon, N. (2013). Transdermal Drug
Delivery System : Approaches and Advancements in Drug Absorption
through Skin. Int. J. Pharm. Sci. Rev. 20 (1), P:47-56.
Kandavilli, S., Nair, V., dan Panchagnula, R. (2002).Polymers in Transdermal

Drug Delivery Systems.Pharmaceutical Technology Education and
Research.
Kumar, S. V., Tarun, P., dan Kumar, T. A., (2013). Transdermal Drug Delivery
System for Non-Steroidal Anti Inflammatory Drug : A Review. Indo
American Journal of Pharmaceutical Research.ISSN 2231-6876.Vol
3.Issue 5. P: 3588-3605.
Lopez-Castellano, A., dan Merino, V. (2010).Chemical Enhancers.Current

Technologies to Increase the Transdermal Delivery of Drugs, 23.
Moffat, A.C., Osselton, M.D., dan Widdop, B. (2004). Clarke’s Analysis of Drugs
and Poisons. Edisi III. London: Pharmaceutical Press. Halaman 911
Patel, H., Patel, U., Bhimani, B., Daslaniya, D., dan Patel, G. (2012). Transdermal
Drug Delivery System As Prominent Dosage Forms for the Highly
Lipophilic Drugs. Review Article International Journal of Pharmaceutical
Bio-Science1 (3), 42–65.
78
Parhi, R dan Suresh, P. (2016) Transdermal Delivery Of Diltiazem HCl From
Matrix Film: Effect Of Penetration Enhancers And Study Of
Antihypertensive Activity In Rabbit Model. Journal of Advanced
Research(7), 539–550
Prabhakara, P., Koland, M., Vijaynarayana, K., Harris, N. M., Shankar, G.,
Ahmed, M. G., et al. (2010).Preperation and Evaluation of Transdermal
Patches of Papaverin Hydrochloride.Int. J. Res. Pharm. Sci. 1 (3), 259-
266.
Raj, A. R. (2013) Formulation Evaluation and In Vitro Permiation Studyes of

Transdermal Nifedipine From Matrix Type Patche. International journal
of Phermacy and pharmaceutical Sciences, 6 (1).
Ramkanth, S., Jayaprakash, S., dan Vimalakannan, T. (2015) Formulation and

Evaluation of A Monolithic drug-In-Adhesive Type Patch Containing
Tenoxicam. International Journal of Pharma Sciences and Research
(IJPSR).6 (4), 0975-9492
Roderick, B.W., dan Eric, W.S. (1996). The role of percutaneous penetration
enhnacers.Advanced Drug Del. J Pharm Rev. (18), 295-301.
Rowe, R.C., Sheskey, P.J., dan Quinn, M.E. (2009). Handbook of Pharmaceutical
Exipients.Edisi keenam. London: Pharmaceutical Press and American
Pharmacists Assosiation. Hal 257, 273, 413.
Sabati, A. H., Ali, M. A. M., dan Ali, B. A. (2017) Formulation and In-vitro
Evaluation of Baclofen Transdermal Patches. Asian Journal of
Pharmaceutics. 11 (1), S162
Sankar, V., Jhonson, B.D., Sivanand, V., Ravichandran, V., Raghuraman, S.,
Velrazan, G., et al. (2003) Design and Evaluation of Nifedipin
Transdermal Patches. Research Paper.Indian J. Pharm. Sci, 65 (5), 510-
515.
Saroha, K., Yadav, B., dan Sharma, B. (2011). Transdermal Patch, A Discrete
Dosage Form. International Journal of Current Pharmaceutical Research,
3 (3).
Shabbir, M., Fazli, A. R., Ali, S., Raza, M., Sharif, A., Akhtar, M. F., at al. (2017)
Effect of Hydrophilic and Hydrophobic Polymer on In VitroDissolution
and Permeation of Bisoprolol Fumarate. Acta Poloniae Pharmaceutica.74
(1), 187-197
Shargel, L., Wu-pong, S., dan Yu, A.B.C. (2005).Applied Biopharmaceutics &
Pharmacokinetics.Edisi ke-5. Boston: McGraw Hill. Halaman 86-95.
79
Sharma, A., Saini, S., dan Rana, A. C. (2013). Transdermal Drug Delivery
system: A Review. International Journal of Research in Pharmaceutical
and Biomedical Sciences.ISSN 2229-3701.Vol. 4 (1). P: 286-292.
Sharma, K., Mittal, A., dan Agrahari, P. (2016) Skin Permeation of Candesartan
Cilexetil from Transdermal Patch Containing Aloe Vera Gel as
Penetration Enhancer.Asian Journal of Pharmaceutics.10 (2), 124
Shirsand, S. B., Ladhane, G. M., Prathap S., dan Prakash P. V. (2012). Design
And Evaluation Of Matrix Transdermal Patches Of Meloxicam. RGUSH
J. Pharmacy. Vol 2 (4): 58-62.
Shivaraj, A., Selvam, R. P., Mani, T. T., dan Sivakumar, T. (2010). Design And
Evaluation of Transdermal Drug Delivery of Ketotifen Fumarate. Int J
Pharm Biomed Research.ISSN 0976-0350. Vol (2) : 42-47.
Sinko, P. J. (2011). Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

(6th ed.). Cina: Lippincot Williams & Wilkins. 355, 469.
Snjedrova, E dan Dittrich, M. (2012). Pharmaceutical Applications of Plasticizer

Polymers. Dalam Luqman M. (Eds), Recent Advances in Plasticizer. P
69-90.
Swarbrick, J. dan Boylan, J. (1995). Percutaneous Absorption, in Encyclopedia of

Pharmaceutical Technology, Volume 11, Marcel Dekker Inc., New York,
413-445.
Sweetman, S.C. (2009). Martindale 36 The Complete Drug Reference. London:

The Pharmaceutical Press. 79
Tyagi, S., Goyal, K. (2017)Transdermal Drug Delivery System: Quality

Approaches And Evaluation. Innovat International Journal Of Medical &
Pharmaceutical Sciences.2(3), 15-21
Watkinson, A.C. (2012). Transdermal and topical drug delivery

today.Transdermal and Topical Drug Delivery: Principles and Practice.
Halaman.357-366.
Wen, H., dan Park, K. (2010). Oral controlled release formulation design and drug
delivery. Theory to practice. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc
Williams A.C, dan Barry B.W., (2004). Penetration enhancers, Advanced drug
delivery reviews. Halaman 56, 603-618
Wongpayapkul, L., Leesawat, P., Rittirod, T., Klangtrakul, K., dan Pongpaibul, Y.
(2006).Effec of Single and Combined Permeation Enhancers on the Skin
Permiation of Ketoprofen Transdermal Drug Delivery
System.CMU.Journal 5(1),41.
80
Yener, G., Uner, M., Ganullu, U., Yildirim, S., dan Kilic, P. (2010). Design of
Meloxicam and Lornoxicam Transdermal Patches : Preparation, Physical
Characterization, ex Vivo and in vivo Studies. Chem. Pharm. Bull 58 (11),
1466-1473
81
Lampiran 1 Hasil pengujian ketebalan patch
Tabulasi hasil pengujian ketebalan pacth formula 1

Reflikasi 1 (cm) Reflikasi 2 (cm) Reflikasi 3 (cm)
Titik 1 0,019 0,020 0,020
Titik 2 0,019 0,020 0,020
Titik 3 0,018 0,020 0,020
Titik 4 0,019 0,020 0,020
Titik 5 0,019 0,020 0,020
Rata-rata ± SD 0,019 ± 0,0004 0,020 ± 0,0000 0,020 ± 0,0000
Total rata-rata ± SD = 0,0196 ± 0,0001cm

Titik 1 0,022 0,023 0,023
Titik 2 0,022 0,023 0,024
Titik 3 0,022 0,022 0,023
Titik 4 0,022 0,022 0,023
Titik 5 0,022 0,022 0,023
Rata-rata ± SD 0,022 ± 0,0000 0,022 ± 0,0005 0,023 ± 0,0004
Total standar rata-rata ± SD = 0,0225 ± 0,0003cm

Titik 1 0,025 0,025 0,026
Titik 2 0,025 0,025 0,026
Titik 3 0,024 0,025 0,026
Titik 4 0,025 0,024 0,025
Titik 5 0,025 0,025 0,026
Rata-rata ± SD 0,025 ± 0,0004 0,025 ± 0,0004 0,026 ± 0,0004
Total standar rata-rata ± SD = 0,0251 ± 0,0004cm

Titik 1 0,024 0,023 0,024
Titik 2 0,025 0,024 0,024
Titik 3 0,024 0,025 0,024
Titik 4 0,023 0,024 0,024
Titik 5 0,024 0,024 0,024
Rata-rata ± SD 0,024 ± 0,001 0,024± 0,001 0,024± 0,000
Total standar rata-rata ± SD = 0,0240± 0,0005cm
82
Lampiran 1 Lanjutan

Titik 1 0,027 0,027 0,028
Titik 2 0,027 0,027 0,028
Titik 3 0,028 0,026 0,028
Titik 4 0,027 0,027 0,027
Titik 5 0,027 0,027 0,028
Rata-rata ± SD 0,027± 0,027 0,027± 0,0004 0,028± 0,0004

Titik 1 0,030 0,030 0,031
Titik 2 0,030 0,030 0,031
Titik 3 0,030 0,030 0,031
Titik 4 0,030 0,030 0,031
Titik 5 0,030 0,031 0,030
Rata-rata ± SD 0,030± 0,0000 0,030± 0,0004 0,031± 0,0004
Perhitungan ketebalan pacth
Misalnya formula 1 reflikasi 1 pada titik 1
Skalan yang tertera pada mikrometer sekrup adalah 19
Faktor pengali (ketelitaian alat) adalah 0,01 mm
Tebal pacth adalah 19 x 0,01 = 0,19 mm (0,019 cm)
83
Lampiran 2 Hasil pengujian kandungan air (moisture content)
Bobot Pacht (mg) % Moister

Formula Reflikasi
Sebelum Sesudah content
1 92,3 89,1 3,47
F1 2 92,5 89,4 3,35
3 92,2 88,9 3,58
Rata-rata ± SD 3,4658 ± 0,1139
1 93,1 89,2 4,19
F2 2 93,5 89,6 4,17
3 92,8 88,7 4,42
Rata-rata ± SD 4,2594 ± 0,1377
1 95,5 91,1 4,61
F3 2 95,2 90,8 4,62
3 95,3 90,2 5,35
Rata-rata ± SD 4,8602 ± 0,4255
1 90,5 89,3 1,33
F4 2 90,3 88,9 1,55
3 90,1 89,7 0,44
Rata-rata ± SD 1,1068 ± 0,5849
1 91,3 88,9 2,63
F5 2 91,7 89,8 2,07
3 91,5 90,2 1,42
Rata-rata ± SD 2,0405 ± 0,6046
1 94,3 91,8 2,65
F6 2 94,6 92,2 2,54
3 94,6 92,5 2,22
Rata-rata ± SD 2,4693 ± 0,2234
Perhutingan moister content
Misalnya formula 1 reflikasi 1
Berat awal = 92,3 mg
Berat Akhir = 89,1 mg
84
Lampiran 3 Hasil pengujian daya serap air (moisture uptake)
Bobot Pacht (mg) % Moister

Formula Reflikasi
Sebelum Sesudah uptake
1 89,1 90,3 1,35
F1 2 89,4 90,5 1,23
3 88,9 90,1 1,35
Rata-rata ± SD 1,3090 ± 0,0681
1 89,2 90,4 1,35
F2 2 89,6 91,2 1,79
3 88,7 90,3 1,80
Rata-rata ± SD 1,6449± 0,2597
1 91,1 92,7 1,76
F3 2 90,8 92,8 2,20
3 90,2 92,6 2,66
Rata-rata ± SD 2,2066± 0,4522
1 89,3 89,6 0,34
F4 2 88,9 89,1 0,22
3 89,7 90,1 0,45
Rata-rata ± SD 0,3356± 0,1105
1 88,9 89,4 0,56
F5 2 89,8 90,2 0,45
3 90,2 90,9 0,78
Rata-rata ± SD 0,5946± 0,1676
1 91,8 92,7 0,98
F6 2 92,2 92,9 0,76
3 92,5 93,4 0,97
Rata-rata ± SD 0,9042± 0,1256
Perhutingan moister uptake
Misalnya formula 1 reflikasi 1
Berat awal = 89,1 mg
Berat Akhir = 90,3 mg
85
Lampiran 4 Kurva penentuan panjang gelombang nifedipin
86
Lampiran 5 Kurva kalibrasi nifedipin
87
Lampiran 6 Hasil pengujian kadar nifedipin dalam sediaan patch
Bobot
Konsentrasi
For Pat Absor Konsentrasi Kadar
Replipkasi Teoritis
mula ch bansi (ppm) Nifedipi(%)
(ppm)
(mg)
1 92,1 184,20 0,431 174,96 94,98
1 2 90,1 180,20 0,431 174,96 97,09
3 95,5 191,00 0,464 188,37 98,62
Persen kadar rata-rata ± standar deviasi 96,90 ± 1,83
Coifisien variasi (CV) 1,89
1 93,9 187,80 0,463 187,96 100,09
2 2 90,1 180,20 0,431 174,96 97,09
3 95,8 191,60 0,464 188,37 98,31
1 95,6 191,20 0,463 187,96 98,31
3 2 95,8 191,60 0,464 188,37 98,31
3 96,2 192,40 0,464 188,37 97,91
1 89,7 179,40 0,431 174,96 97,52
4 2 89,8 179,60 0,431 174,96 97,41
3 90,2 180,40 0,429 174,14 96,53
1 91,1 182,20 0,431 174,96 96,02
5 2 88,5 177,00 0,431 174,96 98,84
3 90,5 181,00 0,429 174,14 96,21
1 94,8 189,60 0,463 187,96 99,14
6 2 94,7 189,40 0,464 188,37 99,46
3 94,6 189,20 0,464 188,37 99,56
Perhutingan kadar nifedipin dalam patch
Kadar nifedipin secara teoritis, tiap 100 mg patch mengandung 10 mg nifedipin
Berat patch = 92,1 mg
88
Lampiran 6 Lanjutan
Absorbansi yang didapat = 0,431
Regresi y = 0,00246 x + 0,00061
0,431 = 0,00246 x + 0,00061
x = 174,96
89
Lampiran 7 Hasil pengujian penetrasi nifedipin patch secara in vitro
Formula 1
Replikasi 1(bobot patch 92,2 mg)
konsentrasi Konsentrasi faktor konsentrasi % Kadar Nifedipin
waktu Absorbansi Konsentrasi X dalam 15 ml penambahan kumulaitf kumulatif per satuan Luas
(menit) μg/mL F. P (μg/mL) (μg) (μg) (μg) yang terpenetrasi μg/cm2
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,013 5,04 25,18 377,74 0 377,74 7,28 213,90
20 0,018 7,07 35,35 530,18 25,18 555,37 10,71 314,48
30 0,018 7,07 35,35 530,18 60,53 590,71 11,39 334,49
60 0,021 8,29 41,44 621,65 95,87 717,52 13,84 406,30
90 0,023 9,10 45,51 682,62 137,32 819,94 15,81 464,29
120 0,027 10,73 53,64 804,57 182,83 987,40 19,04 559,12
180 0,029 11,54 57,70 865,55 236,46 1102,01 21,25 624,02
240 0,034 13,57 67,87 1017,99 294,17 1312,15 25,30 743,01
360 0,038 15,20 76,00 1139,94 362,03 1501,97 28,96 850,49
480 0,043 17,23 86,16 1292,38 438,03 1730,41 33,37 979,85
600 0,048 19,26 96,32 1444,82 524,19 1969,00 37,97 1114,95
720 0,054 21,70 108,52 1627,74 620,51 2248,25 43,36 1273,08
840 0,059 23,74 118,68 1780,18 729,02 2509,21 48,39 1420,84
960 0,059 23,74 118,68 1780,18 847,70 2627,89 50,68 1488,04
1080 0,065 26,17 130,87 1963,11 966,38 2929,49 56,49 1658,83
1200 0,07 28,21 141,04 2115,55 1097,26 3212,80 61,96 1819,26
1320 0,069 27,80 139,00 2085,06 1238,29 3323,35 64,09 1881,85
1440 0,065 26,17 130,87 1963,11 1377,30 3340,41 64,42 1891,51
90
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 1
Replikasi 2(bobot patch 92,1 mg)
waktu Konsentrasi
Absorbansi X dalam 15 ml penambahan kumulaitf kumulatif per satuan Luas
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 0,015 5,85 29,25 438,72 0,00 438,72 8,47 248,43
20 0,016 6,26 31,28 469,21 29,25 498,46 9,62 282,25
30 0,020 7,88 39,41 591,16 60,53 651,69 12,58 369,02
60 0,022 8,70 43,48 652,13 99,94 752,07 14,52 425,86
90 0,024 9,51 47,54 713,11 143,41 856,52 16,54 485,01
120 0,028 11,13 55,67 835,06 190,96 1026,02 19,81 580,98
180 0,030 11,95 59,74 896,04 246,63 1142,66 22,06 647,03
240 0,033 13,17 65,83 987,50 306,36 1293,86 24,98 732,65
360 0,040 16,01 80,06 1200,91 372,20 1573,11 30,37 890,78
480 0,043 17,23 86,16 1292,38 452,26 1744,63 33,68 987,90
600 0,052 20,89 104,45 1566,77 538,41 2105,18 40,64 1192,06
720 0,056 22,52 112,58 1688,72 642,87 2331,59 45,01 1320,26
840 0,059 23,74 118,68 1780,18 755,45 2535,63 48,95 1435,80
960 0,06 24,14 120,71 1810,67 874,13 2684,80 51,83 1520,27
1080 0,066 26,58 132,91 1993,60 994,84 2988,43 57,69 1692,21
1200 0,071 28,61 143,07 2146,04 1127,74 3273,78 63,20 1853,78
1320 0,068 27,39 136,97 2054,57 1270,81 3325,39 64,20 1883,00
1440 0,067 26,99 134,94 2024,09 1407,78 3431,87 66,25 1943,30
91
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 1
Replikasi 3 (bobot patch 92,0 mg)
waktu Konsentrasi
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 0,015 5,85 29,25 438,72 0,00 438,72 8,48 248,43
20 0,017 6,66 33,31 499,70 29,25 528,94 10,22 299,51
30 0,019 7,48 37,38 560,67 62,56 623,23 12,04 352,91
60 0,021 8,29 41,44 621,65 99,94 721,59 13,95 408,60
90 0,023 9,10 45,51 682,62 141,38 824,00 15,93 466,59
120 0,027 10,73 53,64 804,57 186,89 991,46 19,16 561,42
180 0,030 11,95 59,74 896,04 240,53 1136,57 21,97 643,58
240 0,033 13,17 65,83 987,50 300,26 1287,76 24,89 729,20
360 0,038 15,20 76,00 1139,94 366,10 1506,04 29,11 852,80
480 0,041 16,42 82,09 1231,40 442,09 1673,50 32,34 947,62
600 0,051 20,48 102,42 1536,28 524,19 2060,47 39,82 1166,74
720 0,055 22,11 110,55 1658,23 626,61 2284,84 44,16 1293,79
840 0,059 23,74 118,68 1780,18 737,15 2517,34 48,65 1425,45
960 0,06 24,14 120,71 1810,67 855,83 2666,50 51,53 1509,91
1080 0,066 26,58 132,91 1993,60 976,54 2970,14 57,40 1681,85
1200 0,072 29,02 145,10 2176,52 1109,45 3285,98 63,51 1860,69
1320 0,068 27,39 136,97 2054,57 1254,55 3309,13 63,95 1873,80
1440 0,067 26,99 134,94 2024,09 1391,52 3415,61 66,01 1934,09
92
Lampiran 7 Lanjutan
Rata-rata formula 1
% kumulatif yang terpenetrasi rata- rata standar Logaritma Logaritma
Waktu Akarwaktu
Replikasi 1 Replikasi 2 Reflikasi 3 (%) deviasi waktu konsentrasi
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 7,28 8,47 8,48 8,08 0,69 3,16 1,00 0,91
20 10,71 9,62 10,22 10,19 0,54 4,47 1,30 1,01
30 11,39 12,58 12,04 12,01 0,60 5,48 1,48 1,08
60 13,84 14,52 13,95 14,10 0,37 7,75 1,78 1,15
90 15,81 16,54 15,93 16,09 0,39 9,49 1,95 1,21
120 19,04 19,81 19,16 19,34 0,41 10,95 2,08 1,29
180 21,25 22,06 21,97 21,76 0,44 13,42 2,26 1,34
240 25,30 24,98 24,89 25,06 0,22 15,49 2,38 1,40
360 28,96 30,37 29,11 29,48 0,77 18,97 2,56 1,47
480 33,37 33,68 32,34 33,13 0,70 21,91 2,68 1,52
600 37,97 40,64 39,82 39,48 1,37 24,49 2,78 1,60
720 43,36 45,01 44,16 44,18 0,83 26,83 2,86 1,65
840 48,39 48,95 48,65 48,66 0,28 28,98 2,92 1,69
960 50,68 51,83 51,53 51,35 0,60 30,98 2,98 1,71
1080 56,49 57,69 57,40 57,20 0,63 32,86 3,03 1,76
1200 61,96 63,20 63,51 62,89 0,82 34,64 3,08 1,80
1320 64,09 64,20 63,95 64,08 0,12 36,33 3,12 1,81
1440 64,42 66,25 66,01 65,56 1,00 37,95 3,16 1,82
93
Lampiran 7 Lanjutan
Grafik Formula 1
Orde nol orde satu

2.5
Log % pelepasan kumulatif

80
70 2.0
60
1.5
50
40 1.0 y = 0,000x + 1,151
30
y = 0,041x + 11,30 r² = 0,868
20 r² = 0,967 0.5
10
0.0
0
0 250 500 750 1000 1250 1500
0 250 500 750 1000 1250 1500
Waktu (menit) Waktu (menit)
Kormeyer Peppas Hyguchi

pelepasa kumulati
ati
ku
ul
m
f
2.0 70
60
1.5
f
50
pelepasa
40
1.0 y = 0,433x + 0,409
30 y = 1,686x + 0,454
n
r² = 0.981
Log % n
0.5 20 r² = 0,989
10
%
0.0 0
0 0 10 20 30 40
Lampiran 7 Lanjutan 1 2 3 4
Log Waktu (menit) Akar waktu (menit)
94
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 2
waktu Konsentrasi
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0,00
10 0,021 8,29 41,44 621,65 0,00 621,65 11,85 352,01
20 0,024 9,51 47,54 713,11 41,44 754,55 14,38 427,27
30 0,025 9,91 49,57 743,60 88,98 832,58 15,87 471,45
60 0,029 11,54 57,70 865,55 138,56 1004,11 19,14 568,58
90 0,030 11,95 59,74 896,04 196,26 1092,30 20,82 618,51
120 0,033 13,17 65,83 987,50 256,00 1243,50 23,70 704,13
180 0,037 14,79 73,96 1109,45 321,83 1431,28 27,28 810,46
240 0,039 15,61 78,03 1170,43 395,79 1566,22 29,85 886,87
360 0,041 16,42 82,09 1231,40 473,82 1705,22 32,50 965,59
480 0,046 18,45 92,26 1383,84 555,91 1939,76 36,97 1098,39
600 0,053 21,30 106,48 1597,26 648,17 2245,43 42,79 1271,48
720 0,064 25,77 128,84 1932,62 754,65 2687,28 51,21 1521,67
840 0,065 26,17 130,87 1963,11 883,50 2846,61 54,25 1611,89
960 0,069 27,80 139,00 2085,06 1014,37 3099,43 59,07 1755,06
1080 0,074 29,83 149,17 2237,50 1153,37 3390,87 64,62 1920,09
1200 0,074 29,83 149,17 2237,50 1302,54 3540,04 67,46 2004,55
1320 0,072 29,02 145,10 2176,52 1451,71 3628,23 69,14 2054,49
1440 0,071 28,61 143,07 2146,04 1596,81 3742,85 71,33 2119,39
95
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 2
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,021 8,29 41,44 621,65 0,00 621,65 11,89 352,01
20 0,025 9,91 49,57 743,60 41,44 785,04 15,01 444,53
30 0,027 10,73 53,64 804,57 91,02 895,59 17,12 507,13
60 0,029 11,54 57,70 865,55 144,65 1010,20 19,31 572,03
90 0,032 12,76 63,80 957,01 202,36 1159,37 22,17 656,49
120 0,033 13,17 65,83 987,50 266,16 1253,66 23,97 709,89
180 0,036 14,39 71,93 1078,96 331,99 1410,96 26,98 798,96
240 0,039 15,61 78,03 1170,43 403,92 1574,35 30,10 891,48
360 0,041 16,42 82,09 1231,40 481,95 1713,35 32,76 970,19
480 0,045 18,04 90,22 1353,35 564,04 1917,40 36,66 1085,73
600 0,051 20,48 102,42 1536,28 654,27 2190,55 41,88 1240,40
720 0,063 25,36 126,81 1902,13 756,69 2658,82 50,83 1505,56
840 0,066 26,58 132,91 1993,60 883,50 2877,09 55,01 1629,16
960 0,069 27,80 139,00 2085,06 1016,40 3101,46 59,30 1756,21
1080 0,075 30,24 151,20 2267,99 1155,41 3423,39 65,45 1938,50
1200 0,073 29,43 147,13 2207,01 1306,61 3513,62 67,18 1989,59
1320 0,069 27,80 139,00 2085,06 1453,74 3538,80 67,66 2003,85
1440 0,068 27,39 136,97 2054,57 1592,74 3647,32 69,73 2065,30
96
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 2
waktu Konsentrasi
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0
10 0,022 8,70 43,48 652,13 0,00 652,13 12,41 369,27
20 0,025 9,91 49,57 743,60 43,48 787,07 14,98 445,68
30 0,026 10,32 51,61 774,09 93,05 867,13 16,51 491,02
60 0,029 11,54 57,70 865,55 144,65 1010,20 19,23 572,03
90 0,032 12,76 63,80 957,01 202,36 1159,37 22,07 656,49
120 0,035 13,98 69,90 1048,48 266,16 1314,63 25,03 744,41
180 0,036 14,39 71,93 1078,96 336,06 1415,02 26,94 801,26
240 0,038 15,20 76,00 1139,94 407,99 1547,93 29,47 876,52
360 0,042 16,83 84,13 1261,89 483,98 1745,87 33,24 988,60
480 0,045 18,04 90,22 1353,35 568,11 1921,46 36,58 1088,03
600 0,053 21,30 106,48 1597,26 658,33 2255,59 42,94 1277,23
720 0,063 25,36 126,81 1902,13 764,82 2666,95 50,77 1510,16
840 0,065 26,17 130,87 1963,11 891,63 2854,74 54,35 1616,50
960 0,069 27,80 139,00 2085,06 1022,50 3107,56 59,16 1759,66
1080 0,074 29,83 149,17 2237,50 1161,50 3399,00 64,71 1924,69
1200 0,074 29,83 149,17 2237,50 1310,67 3548,17 67,55 2009,16
1320 0,072 29,02 145,10 2176,52 1459,84 3636,36 69,23 2059,10
1440 0,068 27,39 136,97 2054,57 1604,94 3659,51 69,67 2072,20
97
Lampiran 7 Lanjutan
Rata-rata formula 2
Waktu Akarwaktu
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 11,85 11,89 12,41 12,05 0,32 3,16 1,00 1,08
20 14,38 15,01 14,98 14,79 0,36 4,47 1,30 1,17
30 15,87 17,12 16,51 16,50 0,63 5,48 1,48 1,22
60 19,14 19,31 19,23 19,23 0,09 7,75 1,78 1,28
90 20,82 22,17 22,07 21,68 0,75 9,49 1,95 1,34
120 23,70 23,97 25,03 24,23 0,70 10,95 2,08 1,38
180 27,28 26,98 26,94 27,06 0,19 13,42 2,26 1,43
240 29,85 30,10 29,47 29,81 0,32 15,49 2,38 1,47
360 32,50 32,76 33,24 32,83 0,38 18,97 2,56 1,52
480 36,97 36,66 36,58 36,73 0,20 21,91 2,68 1,57
600 42,79 41,88 42,94 42,54 0,57 24,49 2,78 1,63
720 51,21 50,83 50,77 50,94 0,24 26,83 2,86 1,71
840 54,25 55,01 54,35 54,53 0,41 28,98 2,92 1,74
960 59,07 59,30 59,16 59,17 0,11 30,98 2,98 1,77
1080 64,62 65,45 64,71 64,93 0,46 32,86 3,03 1,81
1200 67,46 67,18 67,55 67,40 0,20 34,64 3,08 1,83
1320 69,14 67,66 69,23 68,68 0,88 36,33 3,12 1,84
1440 71,33 69,73 69,67 70,24 0,94 37,95 3,16 1,85
98
Lampiran 7 Lanjutan
Grafik Formula 2
Orde nol Orde Satu

80 2.5

70
2.0
60
50 1.5
40 y = 0,000x + 1,275
30 y = 0,041x + 17,35 1.0 r² = 0,889
20 r² = 0,978 0.5
10
0.0
0 0 250 500 750 1000 1250 1500
0 250 500 750 1000 1250 1500
Korsmeyer Peppas Higuchi

2.0 80
70
1.5 60
50
1.0 y = 0,365x + 0,654 40
y = 1,715x + 4,921
r² = 0,968 30
0.5 r² = 0,983
20
10
0.0 0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 0 10 20 30 40
Log Waktu (menit) Akar Waktu
99
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 3
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,022 8,70 43,48 652,13 0,00 652,13 12,21 369,27
20 0,027 10,73 53,64 804,57 43,48 848,05 15,87 480,21
30 0,028 11,13 55,67 835,06 97,11 932,17 17,45 527,85
60 0,033 13,17 65,83 987,50 152,78 1140,28 21,34 645,69
90 0,037 14,79 73,96 1109,45 218,62 1328,07 24,86 752,02
120 0,039 15,61 78,03 1170,43 292,58 1463,01 27,38 828,43
180 0,042 16,83 84,13 1261,89 370,61 1632,50 30,55 924,41
240 0,044 17,64 88,19 1322,87 454,74 1777,60 33,27 1006,57
360 0,049 19,67 98,35 1475,30 542,93 2018,23 37,77 1142,83
480 0,052 20,89 104,45 1566,77 641,28 2208,05 41,33 1250,31
600 0,06 24,14 120,71 1810,67 745,73 2556,40 47,85 1447,57
720 0,062 24,96 124,78 1871,65 866,44 2738,09 51,25 1550,45
840 0,063 25,36 126,81 1902,13 991,22 2893,35 54,15 1638,37
960 0,068 27,39 136,97 2054,57 1118,03 3172,60 59,38 1796,49
1080 0,08 32,27 161,36 2420,43 1255,00 3675,43 68,79 2081,22
1200 0,082 33,09 165,43 2481,40 1416,36 3897,76 72,95 2207,11
1320 0,081 32,68 163,39 2450,91 1581,79 4032,70 75,48 2283,52
1440 0,079 31,87 159,33 2389,94 1745,18 4135,12 77,39 2341,52
100
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 3
Replikasi 2 (bobot patch mg)
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,022 8,70 43,48 652,13 0,00 652,13 12,18 369,27
20 0,027 10,73 53,64 804,57 43,48 848,05 15,84 480,21
30 0,03 11,95 59,74 896,04 97,11 993,15 18,55 562,37
60 0,033 13,17 65,83 987,50 156,85 1144,35 21,37 647,99
90 0,037 14,79 73,96 1109,45 222,68 1332,13 24,88 754,32
120 0,041 16,42 82,09 1231,40 296,65 1528,05 28,54 865,26
180 0,042 16,83 84,13 1261,89 378,74 1640,63 30,64 929,01
240 0,044 17,64 88,19 1322,87 462,87 1785,73 33,35 1011,17
360 0,05 20,08 100,39 1505,79 551,06 2056,85 38,42 1164,69
480 0,053 21,30 106,48 1597,26 651,44 2248,70 42,00 1273,33
600 0,057 22,92 114,61 1719,21 757,93 2477,13 46,27 1402,68
720 0,06 24,14 120,71 1810,67 872,54 2683,21 50,11 1519,37
840 0,064 25,77 128,84 1932,62 993,25 2925,87 54,65 1656,78
960 0,07 28,21 141,04 2115,55 1122,09 3237,64 60,47 1833,32
1080 0,084 33,90 169,49 2542,38 1263,13 3805,51 71,08 2154,87
1200 0,083 33,49 167,46 2511,89 1432,62 3944,51 73,67 2233,59
1320 0,081 32,68 163,39 2450,91 1600,08 4051,00 75,66 2293,88
1440 0,08 32,27 161,36 2420,43 1763,48 4183,90 78,14 2369,14
101
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 3
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,023 9,10 45,51 682,62 0,00 682,62 12,74 386,54
20 0,027 10,73 53,64 804,57 45,51 850,08 15,86 481,36
30 0,03 11,95 59,74 896,04 99,15 995,18 18,57 563,52
60 0,033 13,17 65,83 987,50 158,88 1146,38 21,39 649,14
90 0,038 15,20 76,00 1139,94 224,72 1364,65 25,46 772,74
120 0,039 15,61 78,03 1170,43 300,71 1471,14 27,45 833,03
180 0,042 16,83 84,13 1261,89 378,74 1640,63 30,61 929,01
240 0,044 17,64 88,19 1322,87 462,87 1785,73 33,32 1011,17
360 0,049 19,67 98,35 1475,30 551,06 2026,36 37,81 1147,43
480 0,052 20,89 104,45 1566,77 649,41 2216,18 41,35 1254,91
600 0,058 23,33 116,65 1749,70 753,86 2503,56 46,71 1417,64
720 0,058 23,33 116,65 1749,70 870,51 2620,20 48,89 1483,69
840 0,067 26,99 134,94 2024,09 987,15 3011,24 56,18 1705,12
960 0,074 29,83 149,17 2237,50 1122,09 3359,59 62,68 1902,37
1080 0,08 32,27 161,36 2420,43 1271,26 3691,69 68,88 2090,42
1200 0,085 34,30 171,52 2572,87 1432,62 4005,49 74,73 2268,11
1320 0,082 33,09 165,43 2481,40 1604,15 4085,55 76,23 2313,45
1440 0,077 31,05 155,26 2328,96 1769,57 4098,54 76,47 2320,80
102
Lampiran 7 Lanjutan
Rata-rata formula 3
Waktu Akarwaktu
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 12,21 12,18 12,74 12,37 0,31 3,16 1,00 1,09
20 15,87 15,84 15,86 15,86 0,02 4,47 1,30 1,20
30 17,45 18,55 18,57 18,19 0,64 5,48 1,48 1,26
60 21,34 21,37 21,39 21,37 0,02 7,75 1,78 1,33
90 24,86 24,88 25,46 25,07 0,34 9,49 1,95 1,40
120 27,38 28,54 27,45 27,79 0,65 10,95 2,08 1,44
180 30,55 30,64 30,61 30,60 0,04 13,42 2,26 1,49
240 33,27 33,35 33,32 33,31 0,04 15,49 2,38 1,52
360 37,77 38,42 37,81 38,00 0,36 18,97 2,56 1,58
480 41,33 42,00 41,35 41,56 0,38 21,91 2,68 1,62
600 47,85 46,27 46,71 46,94 0,82 24,49 2,78 1,67
720 51,25 50,11 48,89 50,08 1,18 26,83 2,86 1,70
840 54,15 54,65 56,18 54,99 1,06 28,98 2,92 1,74
960 59,38 60,47 62,68 60,84 1,68 30,98 2,98 1,78
1080 68,79 71,08 68,88 69,58 1,29 32,86 3,03 1,84
1200 72,95 73,67 74,73 73,79 0,90 34,64 3,08 1,87
1320 75,48 75,66 76,23 75,79 0,39 36,33 3,12 1,88
1440 77,39 78,14 76,47 77,34 0,84 37,95 3,16 1,89
103
Lampiran 7 Lanjutan
Grafik Formula 3
Orde Nol Orde Satu

80 2.50
70
2.00
60
50 1.50
40 y = 0.043x + 19.33 y = 0,000x + 1,319
30 r² = 0.978 1.00 r² = 0,871
20
0.50
10
0 0.00
0 250 500 750 1000 1250 1500 0 500 1000 1500

2.0
80
70
1.5 60
y = 0,361x + 0,7 50
1.0 r² = 0,978 40
30 y = 1,817x + 6,192
0.5 20 r² = 0,981
10
0.0
0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0
0 10 20 30 40
Log Waktu (menit)
Akar waktu (menit)
104
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 4
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,020 7,88 39,41 591,16 0,00 591,16 11,65 334,74
20 0,021 8,29 41,44 621,65 39,41 661,06 13,03 374,32
30 0,026 10,32 51,61 774,09 80,85 854,94 16,85 484,11
60 0,030 11,95 59,74 896,04 132,46 1028,50 20,27 582,39
90 0,032 12,76 63,80 957,01 192,20 1149,21 22,65 650,74
120 0,036 14,39 71,93 1078,96 256,00 1334,96 26,31 755,92
180 0,041 16,42 82,09 1231,40 327,93 1559,33 30,74 882,97
240 0,045 18,04 90,22 1353,35 410,02 1763,37 34,76 998,51
360 0,052 20,89 104,45 1566,77 500,24 2067,01 40,75 1170,45
480 0,054 21,70 108,52 1627,74 604,70 2232,44 44,01 1264,12
600 0,057 22,92 114,61 1719,21 713,21 2432,42 47,95 1377,36
720 0,064 25,77 128,84 1932,62 827,83 2760,45 54,41 1563,11
840 0,067 26,99 134,94 2024,09 956,67 2980,75 58,76 1687,86
960 0,069 27,80 139,00 2085,06 1091,61 3176,67 62,62 1798,79
1080 0,077 31,05 155,26 2328,96 1230,61 3559,57 70,17 2015,61
1200 0,077 31,05 155,26 2328,96 1385,87 3714,84 73,23 2103,53
1320 0,074 29,83 149,17 2237,50 1541,14 3778,64 74,49 2139,66
1440 0,071 28,61 143,07 2146,04 1690,30 3836,34 75,62 2172,33
105
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 4
waktu Konsentrasi
(menit) μg/mL F.P (μg/mL) (μg) (μg) (μg) yang terpenetrasi μg/cm2
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,022 8,70 43,48 652,13 0,00 652,13 12,34 369,27
20 0,023 9,10 45,51 682,62 43,48 726,10 13,73 411,15
30 0,028 11,13 55,67 835,06 88,98 924,04 17,48 523,24
60 0,031 12,35 61,77 926,52 144,65 1071,18 20,26 606,56
90 0,032 12,76 63,80 957,01 206,42 1163,43 22,01 658,80
120 0,037 14,79 73,96 1109,45 270,22 1379,67 26,10 781,24
180 0,040 16,01 80,06 1200,91 344,19 1545,10 29,23 874,92
240 0,045 18,04 90,22 1353,35 424,25 1777,60 33,62 1006,57
360 0,053 21,30 106,48 1597,26 514,47 2111,73 39,94 1195,77
480 0,056 22,52 112,58 1688,72 620,96 2309,67 43,69 1307,86
600 0,058 23,33 116,65 1749,70 733,54 2483,23 46,97 1406,13
720 0,063 25,36 126,81 1902,13 850,18 2752,32 52,06 1558,50
840 0,068 27,39 136,97 2054,57 976,99 3031,57 57,34 1716,63
960 0,072 29,02 145,10 2176,52 1113,96 3290,49 62,24 1863,24
1080 0,072 29,02 145,10 2176,52 1259,07 3435,59 64,99 1945,41
1200 0,076 30,65 153,23 2298,48 1404,17 3702,64 70,04 2096,63
1320 0,073 29,43 147,13 2207,01 1557,40 3764,41 71,21 2131,60
1440 0,07 28,21 141,04 2115,55 1704,53 3820,08 72,26 2163,13
106
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 4
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,021 8,29 41,44 621,65 0,00 621,65 12,27 352,01
20 0,022 8,70 43,48 652,13 41,44 693,58 13,69 392,74
30 0,027 10,73 53,64 804,57 84,92 889,49 17,55 503,68
60 0,030 11,95 59,74 896,04 138,56 1034,59 20,42 585,84
90 0,032 12,76 63,80 957,01 198,29 1155,30 22,80 654,19
120 0,037 14,79 73,96 1109,45 262,09 1371,54 27,07 776,64
180 0,041 16,42 82,09 1231,40 336,06 1567,46 30,93 887,58
240 0,043 17,23 86,16 1292,38 418,15 1710,53 33,76 968,59
360 0,052 20,89 104,45 1566,77 504,31 2071,08 40,87 1172,75
480 0,057 22,92 114,61 1719,21 608,76 2327,97 45,94 1318,21
600 0,058 23,33 116,65 1749,70 723,37 2473,07 48,80 1400,38
720 0,063 25,36 126,81 1902,13 840,02 2742,15 54,11 1552,75
840 0,068 27,39 136,97 2054,57 966,83 3021,40 59,62 1710,87
960 0,073 29,43 147,13 2207,01 1103,80 3310,81 65,34 1874,75
1080 0,076 30,65 153,23 2298,48 1250,93 3549,41 70,04 2009,86
1200 0,076 30,65 153,23 2298,48 1404,17 3702,64 73,07 2096,63
1320 0,071 28,61 143,07 2146,04 1557,40 3703,43 73,08 2097,08
1440 0,07 28,21 141,04 2115,55 1700,47 3816,02 75,31 2160,82
107
Lampiran 7 Lanjutan
Rata-rata formula 4
Waktu Akarwaktu
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 11,65 12,34 12,27 12,09 0,38 3,16 1,00 1,08
20 13,03 13,73 13,69 13,48 0,39 4,47 1,30 1,13
30 16,85 17,48 17,55 17,29 0,38 5,48 1,48 1,24
60 20,27 20,26 20,42 20,32 0,09 7,75 1,78 1,31
90 22,65 22,01 22,80 22,49 0,42 9,49 1,95 1,35
120 26,31 26,10 27,07 26,49 0,51 10,95 2,08 1,42
180 30,74 29,23 30,93 30,30 0,93 13,42 2,26 1,48
240 34,76 33,62 33,76 34,05 0,62 15,49 2,38 1,53
360 40,75 39,94 40,87 40,52 0,50 18,97 2,56 1,61
480 44,01 43,69 45,94 44,54 1,22 21,91 2,68 1,65
600 47,95 46,97 48,80 47,91 0,92 24,49 2,78 1,68
720 54,41 52,06 54,11 53,53 1,28 26,83 2,86 1,73
840 58,76 57,34 59,62 58,57 1,15 28,98 2,92 1,77
960 62,62 62,24 65,34 63,40 1,69 30,98 2,98 1,80
1080 70,17 64,99 70,04 68,40 2,96 32,86 3,03 1,84
1200 73,23 70,04 73,07 72,11 1,80 34,64 3,08 1,86
1320 74,49 71,21 73,08 72,92 1,65 36,33 3,12 1,86
1440 75,62 72,26 75,31 74,40 1,86 37,95 3,16 1,87
108
Lampiran 7 Lanjutan
Grafik Formula 4
Orde Nol Orde Satu

100 2.5
80 2.0
60 1.5
y = 0,043x + 19.36 y = 0,000x + 1,304
40 1.0 r² = 0,837
r² = 0.962
20 0.5
0 0.0
0 500 1000 1500 2000 0 500 1000 1500 2000
% Pelepasan Kumulatif
% log pepelasan kumulatif
2.0 80
1.5 60
1.0 y = 0,384x + 0,640 40 y = 1,841x + 5,670

r² = 0,989 r² = 0.996
0.5 20
0.0 0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00
Log Waktu (menit) Akar Waktu (menit)
109
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 5
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,025 9,91 49,57 743,60 0,00 743,60 14,51 421,06
20 0,027 10,73 53,64 804,57 49,57 854,15 16,67 483,66
30 0,030 11,95 59,74 896,04 103,21 999,25 19,50 565,83
60 0,032 12,76 63,80 957,01 162,95 1119,96 21,86 634,18
90 0,037 14,79 73,96 1109,45 226,75 1336,20 26,08 756,62
120 0,038 15,20 76,00 1139,94 300,71 1440,65 28,12 815,77
180 0,040 16,01 80,06 1200,91 376,71 1577,62 30,79 893,33
240 0,043 17,23 86,16 1292,38 456,77 1749,15 34,14 990,46
360 0,051 20,48 102,42 1536,28 542,93 2079,21 40,58 1177,35
480 0,057 22,92 114,61 1719,21 645,35 2364,55 46,15 1338,93
600 0,059 23,74 118,68 1780,18 759,96 2540,14 49,58 1438,36
720 0,061 24,55 122,74 1841,16 878,64 2719,80 53,08 1540,09
840 0,065 26,17 130,87 1963,11 1001,38 2964,49 57,86 1678,65
960 0,074 29,83 149,17 2237,50 1132,26 3369,76 65,77 1908,13
1080 0,079 31,87 159,33 2389,94 1281,42 3671,36 71,66 2078,91
1200 0,08 32,27 161,36 2420,43 1440,75 3861,18 75,36 2186,40
1320 0,081 32,68 163,39 2450,91 1602,11 4053,03 79,11 2295,03
1440 0,079 31,87 159,33 2389,94 1765,51 4155,45 81,10 2353,03
110
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 5
waktu Konsentrasi
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0
10 0,026 10,32 51,61 774,09 0,00 774,09 15,08 438,33
20 0,027 10,73 53,64 804,57 51,61 856,18 16,67 484,81
30 0,030 11,95 59,74 896,04 105,24 1001,28 19,50 566,98
60 0,032 12,76 63,80 957,01 164,98 1121,99 21,85 635,33
90 0,036 14,39 71,93 1078,96 228,78 1307,74 25,47 740,51
120 0,037 14,79 73,96 1109,45 300,71 1410,16 27,46 798,51
180 0,041 16,42 82,09 1231,40 374,67 1606,08 31,28 909,44
240 0,045 18,04 90,22 1353,35 456,77 1810,12 35,25 1024,98
360 0,052 20,89 104,45 1566,77 546,99 2113,76 41,17 1196,92
480 0,057 22,92 114,61 1719,21 651,44 2370,65 46,17 1342,38
600 0,059 23,74 118,68 1780,18 766,06 2546,24 49,59 1441,81
720 0,062 24,96 124,78 1871,65 884,74 2756,38 53,68 1560,81
840 0,064 25,77 128,84 1932,62 1009,51 2942,13 57,30 1665,99
960 0,07 28,21 141,04 2115,55 1138,35 3253,90 63,37 1842,53
1080 0,08 32,27 161,36 2420,43 1279,39 3699,82 72,05 2095,03
1200 0,081 32,68 163,39 2450,91 1440,75 3891,67 75,79 2203,66
1320 0,083 33,49 167,46 2511,89 1604,15 4116,04 80,16 2330,71
1440 0,081 32,68 163,39 2450,91 1771,61 4222,52 82,23 2391,01
111
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 5
waktu Konsentrasi
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0
10 0,025 9,91 49,57 743,60 0,00 743,60 14,45 421,06
20 0,027 10,73 53,64 804,57 49,57 854,15 16,60 483,66
30 0,029 11,54 57,70 865,55 103,21 968,76 18,83 548,56
60 0,032 12,76 63,80 957,01 160,91 1117,93 21,72 633,03
90 0,035 13,98 69,90 1048,48 224,72 1273,19 24,74 720,95
120 0,039 15,61 78,03 1170,43 294,61 1465,04 28,47 829,58
180 0,041 16,42 82,09 1231,40 372,64 1604,04 31,17 908,29
240 0,045 18,04 90,22 1353,35 454,74 1808,09 35,14 1023,83
360 0,052 20,89 104,45 1566,77 544,96 2111,73 41,04 1195,77
480 0,056 22,52 112,58 1688,72 649,41 2338,13 45,43 1323,97
600 0,06 24,14 120,71 1810,67 761,99 2572,66 49,99 1456,77
720 0,067 26,99 134,94 2024,09 882,70 2906,79 56,49 1645,97
840 0,068 27,39 136,97 2054,57 1017,64 3072,22 59,70 1739,65
960 0,074 29,83 149,17 2237,50 1154,61 3392,11 65,92 1920,79
1080 0,08 32,27 161,36 2420,43 1303,78 3724,21 72,37 2108,84
1200 0,086 34,71 173,56 2603,35 1465,14 4068,50 79,06 2303,79
1320 0,081 32,68 163,39 2450,91 1638,70 4089,61 79,47 2315,75
1440 0,08 32,27 161,36 2420,43 1802,09 4222,52 82,05 2391,01
112
Lampiran 7 Lanjutan
Rata-rata formula 5
Waktu Akarwaktu
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00
10 14,51 15,08 14,45 14,68 0,34 3,16 1,00 1,17
20 16,67 16,67 16,60 16,65 0,04 4,47 1,30 1,22
30 19,50 19,50 18,83 19,28 0,39 5,48 1,48 1,29
60 21,86 21,85 21,72 21,81 0,08 7,75 1,78 1,34
90 26,08 25,47 24,74 25,43 0,67 9,49 1,95 1,41
120 28,12 27,46 28,47 28,02 0,51 10,95 2,08 1,45
180 30,79 31,28 31,17 31,08 0,26 13,42 2,26 1,49
240 34,14 35,25 35,14 34,84 0,61 15,49 2,38 1,54
360 40,58 41,17 41,04 40,93 0,31 18,97 2,56 1,61
480 46,15 46,17 45,43 45,92 0,42 21,91 2,68 1,66
600 49,58 49,59 49,99 49,72 0,24 24,49 2,78 1,70
720 53,08 53,68 56,49 54,42 1,82 26,83 2,86 1,74
840 57,86 57,30 59,70 58,29 1,26 28,98 2,92 1,77
960 65,77 63,37 65,92 65,02 1,43 30,98 2,98 1,81
1080 71,66 72,05 72,37 72,03 0,36 32,86 3,03 1,86
1200 75,36 75,79 79,06 76,74 2,02 34,64 3,08 1,89
1320 79,11 80,16 79,47 79,58 0,54 36,33 3,12 1,90
1440 81,10 82,23 82,05 81,80 0,61 37,95 3,16 1,91
113
Lampiran 7 Lanjutan
Gafik Formula 5
Orde Nol Orde Satu

100 2.5

80 2.0
60 1.5
y = 0,046x + 20,42 y = 0,000x + 1,343
40 r² = 0.982 1.0 r² = 0,887
20 0.5
0 0.0
0 500 1000 1500 0 500 1000 1500

% penelepasan kumulatif
2.5 100
2.0 80
1.5 60
1.0 y = 0,357x + 0,735
r² = 0,974 40 y = 1,919x + 6,517
0.5 20 r² = 0,987
0.0 0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0
0 10 20 30 40
Log waktu (menit)
Akar waktu (menit)
114
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 6
waktu Konsentrasi
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 0
10 0,026 10,32 51,61 774,09 0,00 774,09 14,63 438,33
20 0,027 10,73 53,64 804,57 51,61 856,18 16,18 484,81
30 0,028 11,13 55,67 835,06 105,24 940,30 17,77 532,45
60 0,031 12,35 61,77 926,52 160,91 1087,44 20,55 615,76
90 0,035 13,98 69,90 1048,48 222,68 1271,16 24,02 719,80
120 0,039 15,61 78,03 1170,43 292,58 1463,01 27,64 828,43
180 0,042 16,83 84,13 1261,89 370,61 1632,50 30,85 924,41
240 0,048 19,26 96,32 1444,82 454,74 1899,55 35,89 1075,62
360 0,059 23,74 118,68 1780,18 551,06 2331,24 44,05 1320,07
480 0,072 29,02 145,10 2176,52 669,74 2846,26 53,78 1611,70
600 0,078 31,46 157,30 2359,45 814,84 3174,29 59,98 1797,45
720 0,081 32,68 163,39 2450,91 972,13 3423,05 64,68 1938,31
840 0,085 34,30 171,52 2572,87 1135,53 3708,39 70,07 2099,88
960 0,086 34,71 173,56 2603,35 1307,05 3910,41 73,89 2214,27
1080 0,091 36,74 183,72 2755,79 1480,61 4236,40 80,05 2398,87
1200 0,092 37,15 185,75 2786,28 1664,33 4450,61 84,10 2520,16
1320 0,093 37,56 187,78 2816,77 1850,08 4666,85 88,18 2642,61
1440 0,085 34,30 171,52 2572,87 2037,87 4610,73 87,12 2610,83
115
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 6
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,025 9,91 49,57 743,60 0,00 743,60 14,01 421,06
20 0,027 10,73 53,64 804,57 49,57 854,15 16,09 483,66
30 0,028 11,13 55,67 835,06 103,21 938,27 17,67 531,30
60 0,031 12,35 61,77 926,52 158,88 1085,41 20,44 614,61
90 0,037 14,79 73,96 1109,45 220,65 1330,10 25,05 753,17
120 0,040 16,01 80,06 1200,91 294,61 1495,53 28,17 846,85
180 0,043 17,23 86,16 1292,38 374,67 1667,05 31,40 943,97
240 0,047 18,86 94,29 1414,33 460,83 1875,16 35,32 1061,81
360 0,060 24,14 120,71 1810,67 555,12 2365,79 44,56 1339,63
480 0,071 28,61 143,07 2146,04 675,83 2821,87 53,15 1597,89
600 0,075 30,24 151,20 2267,99 818,90 3086,89 58,14 1747,96
720 0,081 32,68 163,39 2450,91 970,10 3421,02 64,44 1937,16
840 0,083 33,49 167,46 2511,89 1133,50 3645,39 68,66 2064,21
960 0,087 35,12 175,59 2633,84 1300,96 3934,80 74,11 2228,08
1080 0,091 36,74 183,72 2755,79 1476,54 4232,34 79,72 2396,57
1200 0,093 37,56 187,78 2816,77 1660,26 4477,03 84,33 2535,13
1320 0,093 37,56 187,78 2816,77 1848,05 4664,82 87,86 2641,46
1440 0,09 36,34 181,69 2725,30 2035,83 4761,14 89,68 2696,00
116
Lampiran 7 Lanjutan
Formula 6
waktu Konsentrasi
0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 0,026 10,32 51,61 774,09 0,00 774,09 14,61 438,33
20 0,027 10,73 53,64 804,57 51,61 856,18 16,16 484,81
30 0,028 11,13 55,67 835,06 105,24 940,30 17,75 532,45
60 0,032 12,76 63,80 957,01 160,91 1117,93 21,10 633,03
90 0,034 13,57 67,87 1017,99 224,72 1242,70 23,46 703,68
120 0,041 16,42 82,09 1231,40 292,58 1523,98 28,77 862,96
180 0,044 17,64 88,19 1322,87 374,67 1697,54 32,04 961,23
240 0,047 18,86 94,29 1414,33 462,87 1877,20 35,43 1062,96
360 0,061 24,55 122,74 1841,16 557,15 2398,31 45,27 1358,05
480 0,073 29,43 147,13 2207,01 679,90 2886,91 54,49 1634,72
600 0,074 29,83 149,17 2237,50 827,03 3064,53 57,84 1735,30
720 0,079 31,87 159,33 2389,94 976,20 3366,14 63,54 1906,08
840 0,085 34,30 171,52 2572,87 1135,53 3708,39 70,00 2099,88
960 0,087 35,12 175,59 2633,84 1307,05 3940,89 74,38 2231,54
1080 0,092 37,15 185,75 2786,28 1482,64 4268,92 80,58 2417,28
1200 0,093 37,56 187,78 2816,77 1668,39 4485,16 84,66 2539,73
1320 0,095 38,37 191,85 2877,74 1856,18 4733,92 89,35 2680,59
1440 0,089 35,93 179,65 2694,82 2048,03 4742,85 89,52 2685,64
117
Lampiran 7 Lanjutan
Rata-rata formula 6
Waktu Akarwaktu
0 0 0,00 0,00 0,00 0,00
10 14,63 14,01 14,61 14,41 0,35 3,16 1,00 1,16
20 16,18 16,09 16,16 16,14 0,05 4,47 1,30 1,21
30 17,77 17,67 17,75 17,73 0,05 5,48 1,48 1,25
60 20,55 20,44 21,10 20,70 0,35 7,75 1,78 1,32
90 24,02 25,05 23,46 24,18 0,81 9,49 1,95 1,38
120 27,64 28,17 28,77 28,19 0,56 10,95 2,08 1,45
180 30,85 31,40 32,04 31,43 0,60 13,42 2,26 1,50
240 35,89 35,32 35,43 35,55 0,30 15,49 2,38 1,55
360 44,05 44,56 45,27 44,63 0,61 18,97 2,56 1,65
480 53,78 53,15 54,49 53,81 0,67 21,91 2,68 1,73
600 59,98 58,14 57,84 58,65 1,16 24,49 2,78 1,77
720 64,68 64,44 63,54 64,22 0,60 26,83 2,86 1,81
840 70,07 68,66 70,00 69,58 0,79 28,98 2,92 1,84
960 73,89 74,11 74,38 74,13 0,25 30,98 2,98 1,87
1080 80,05 79,72 80,58 80,11 0,43 32,86 3,03 1,90
1200 84,10 84,33 84,66 84,36 0,28 34,64 3,08 1,93
1320 88,18 87,86 89,35 88,47 0,78 36,33 3,12 1,95
1440 87,12 89,68 89,52 88,77 1,43 37,95 3,16 1,95
118
Lampiran 7 Lanjutan
Grafik Formula 6
Orde Nol Orde Satu

100 2.5
% pelepsan kumulatif
80 2.0
60 1.5
y = 0,000x + 1,340
40 y = 0,053x + 20,50 1.0
r² = 0,865
r² = 0,970 0.5
20
0 0.0
0 500 1000 1500 0 500 1000 1500
Kermeyer Peppas Higuchi

2.5 100
kumula
2.0
tif
80
1.5 60
pelepa
y = 0,402x + 0,652 y = 2,283x + 3,604
san
1.0 40
r² = 0,974 r² = 0,994
0.5 20
0
%
0.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 0 10 20 30 40
Log Waktu (menit) Akar Waktu (menit)
119
Lampiran 7 Lanjutan
Contoh Perhitungan persen kumulatif yang terpenetrasi

Bobot pathc formula 1 reflikasi 1 = 92,2 mg
absorbansi yang diperoleh = 0,018

kosentrasi dari persamaaan korelasi y = 0,00246x + 0,00061 0,018
= 0,00246x + 0,00061
Konsentrasi dalam 5 ml = 5 x 7,07 = 35,35 μg

Konsentrasi dalam SDF = 15 X 35,35 = 530,18 μg
Faktor penambahan (konsentrasi larutan yang diambil sebelumnya) = 60,53 μg
Konsentrasi kumulatif = 530,18 μg + 60,53 μg = 590,71 μg
μ
μ

= 0,00246x + 0,00061

120
Lampiran 7 Lanjutan
μ
μ

= 0,00246x + 0,00061

μ
μ
121
Lampiran 8 Tabulasi orde pelepasan dengan model
Higuchi Formula 1
Persen kumulatif yang terpenetrasi
Waktu Akar Rata-rata Standar
Replikasi Replikasi Replikasi
(menit) waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 7,28 8,47 8,48 8,08 0,69
20 4,47 10,71 9,62 10,22 10,19 0,54
30 5,48 11,39 12,58 12,04 12,01 0,60
60 7,75 13,84 14,52 13,95 14,10 0,37
90 9,49 15,81 16,54 15,93 16,09 0,39
120 10,95 19,04 19,81 19,16 19,34 0,41
180 13,42 21,25 22,06 21,97 21,76 0,44
240 15,49 25,30 24,98 24,89 25,06 0,22
360 18,97 28,96 30,37 29,11 29,48 0,77
480 21,91 33,37 33,68 32,34 33,13 0,70
600 24,49 37,97 40,64 39,82 39,48 1,37
720 26,83 43,36 45,01 44,16 44,18 0,83
840 28,98 48,39 48,95 48,65 48,66 0,28
960 30,98 50,68 51,83 51,53 51,35 0,60
1080 32,86 56,49 57,69 57,40 57,20 0,63
1200 34,64 61,96 63,20 63,51 62,89 0,82
1320 36,33 64,09 64,20 63,95 64,08 0,12
1440 37,95 64,42 66,25 66,01 65,56 1,00
Formula 2
Akar Rata-rata Standar
Waktu Replikasi Replikasi Replikasi
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 11,85 11,89 12,41 12,05 0,32
20 4,47 14,38 15,01 14,98 14,79 0,36
30 5,48 15,87 17,12 16,51 16,50 0,63
60 7,75 19,14 19,31 19,23 19,23 0,09
90 9,49 20,82 22,17 22,07 21,68 0,75
120 10,95 23,70 23,97 25,03 24,23 0,70
180 13,42 27,28 26,98 26,94 27,06 0,19
240 15,49 29,85 30,10 29,47 29,81 0,32
360 18,97 32,50 32,76 33,24 32,83 0,38
480 21,91 36,97 36,66 36,58 36,73 0,20
600 24,49 42,79 41,88 42,94 42,54 0,57
720 26,83 51,21 50,83 50,77 50,94 0,24
840 28,98 54,25 55,01 54,35 54,53 0,41
960 30,98 59,07 59,30 59,16 59,17 0,11
1080 32,86 64,62 65,45 64,71 64,93 0,46
1200 34,64 67,46 67,18 67,55 67,40 0,20
1320 36,33 69,14 67,66 69,23 68,68 0,88
1440 37,95 71,33 69,73 69,67 70,24 0,94
122
Lampiran 8 Lanjutan
Formula 3
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 12,21 12,18 12,74 12,37 0,31
20 4,47 15,87 15,84 15,86 15,86 0,02
30 5,48 17,45 18,55 18,57 18,19 0,64
60 7,75 21,34 21,37 21,39 21,37 0,02
90 9,49 24,86 24,88 25,46 25,07 0,34
120 10,95 27,38 28,54 27,45 27,79 0,65
180 13,42 30,55 30,64 30,61 30,60 0,04
240 15,49 33,27 33,35 33,32 33,31 0,04
360 18,97 37,77 38,42 37,81 38,00 0,36
480 21,91 41,33 42,00 41,35 41,56 0,38
600 24,49 47,85 46,27 46,71 46,94 0,82
720 26,83 51,25 50,11 48,89 50,08 1,18
840 28,98 54,15 54,65 56,18 54,99 1,06
960 30,98 59,38 60,47 62,68 60,84 1,68
1080 32,86 68,79 71,08 68,88 69,58 1,29
1200 34,64 72,95 73,67 74,73 73,79 0,90
1320 36,33 75,48 75,66 76,23 75,79 0,39
1440 37,95 77,39 78,14 76,47 77,34 0,84
Formula 4
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 11,65 12,34 12,27 12,09 0,38
20 4,47 13,03 13,73 13,69 13,48 0,39
30 5,48 16,85 17,48 17,55 17,29 0,38
60 7,75 20,27 20,26 20,42 20,32 0,09
90 9,49 22,65 22,01 22,80 22,49 0,42
120 10,95 26,31 26,10 27,07 26,49 0,51
180 13,42 30,74 29,23 30,93 30,30 0,93
240 15,49 34,76 33,62 33,76 34,05 0,62
360 18,97 40,75 39,94 40,87 40,52 0,50
480 21,91 44,01 43,69 45,94 44,54 1,22
600 24,49 47,95 46,97 48,80 47,91 0,92
720 26,83 54,41 52,06 54,11 53,53 1,28
840 28,98 58,76 57,34 59,62 58,57 1,15
960 30,98 62,62 62,24 65,34 63,40 1,69
1080 32,86 70,17 64,99 70,04 68,40 2,96
1200 34,64 73,23 70,04 73,07 72,11 1,80
1320 36,33 74,49 71,21 73,08 72,92 1,65
1440 37,95 75,62 72,26 75,31 74,40 1,86
123
Lampiran 8 Lanjutan
Formula 5
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 14,51 15,08 14,45 14,68 0,34
20 4,47 16,67 16,67 16,60 16,65 0,04
30 5,48 19,50 19,50 18,83 19,28 0,39
60 7,75 21,86 21,85 21,72 21,81 0,08
90 9,49 26,08 25,47 24,74 25,43 0,67
120 10,95 28,12 27,46 28,47 28,02 0,51
180 13,42 30,79 31,28 31,17 31,08 0,26
240 15,49 34,14 35,25 35,14 34,84 0,61
360 18,97 40,58 41,17 41,04 40,93 0,31
480 21,91 46,15 46,17 45,43 45,92 0,42
600 24,49 49,58 49,59 49,99 49,72 0,24
720 26,83 53,08 53,68 56,49 54,42 1,82
840 28,98 57,86 57,30 59,70 58,29 1,26
960 30,98 65,77 63,37 65,92 65,02 1,43
1080 32,86 71,66 72,05 72,37 72,03 0,36
1200 34,64 75,36 75,79 79,06 76,74 2,02
1320 36,33 79,11 80,16 79,47 79,58 0,54
1440 37,95 81,10 82,23 82,05 81,80 0,61
Formula 6
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 14,63 14,01 14,61 14,41 0,35
20 4,47 16,18 16,09 16,16 16,14 0,05
30 5,48 17,77 17,67 17,75 17,73 0,05
60 7,75 20,55 20,44 21,10 20,70 0,35
90 9,49 24,02 25,05 23,46 24,18 0,81
120 10,95 27,64 28,17 28,77 28,19 0,56
180 13,42 30,85 31,40 32,04 31,43 0,60
240 15,49 35,89 35,32 35,43 35,55 0,30
360 18,97 44,05 44,56 45,27 44,63 0,61
480 21,91 53,78 53,15 54,49 53,81 0,67
600 24,49 59,98 58,14 57,84 58,65 1,16
720 26,83 64,68 64,44 63,54 64,22 0,60
840 28,98 70,07 68,66 70,00 69,58 0,79
960 30,98 73,89 74,11 74,38 74,13 0,25
1080 32,86 80,05 79,72 80,58 80,11 0,43
1200 34,64 84,10 84,33 84,66 84,36 0,28
1320 36,33 88,18 87,86 89,35 88,47 0,78
1440 37,95 87,12 89,68 89,52 88,77 1,43
124
Lampiran 8 Lanjutan
100
90
80
kumulati
70
60 Formula 1
f
Formula 2
pelepas
50
Formula 3
40
% an
Formula 4
30 Formula 5
20 Formula 6
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu
Grafik orde pelepasan dengan model Higuchi
125
Lampiran 9 Tabulasi dan grafik penentuan nilai fluks (μm/cm2.menit1/2)
Formula 1
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 213,90 248,43 248,43 236,92 19,93
20 4,47 314,48 282,25 299,51 298,75 16,13
30 5,48 334,49 369,02 352,91 352,14 17,28
60 7,75 406,30 425,86 408,60 413,59 10,69
90 9,49 464,29 485,01 466,59 471,96 11,35
120 10,95 559,12 580,98 561,42 567,17 12,02
180 13,42 624,02 647,03 643,58 638,21 12,41
240 15,49 743,01 732,65 729,20 734,95 7,19
360 18,97 850,49 890,78 852,80 864,69 22,62
480 21,91 979,85 987,90 947,62 971,79 21,32
600 24,49 1114,95 1192,06 1166,74 1157,92 39,31
720 26,83 1273,08 1320,26 1293,79 1295,71 23,65
840 28,98 1420,84 1435,80 1425,45 1427,36 7,66
960 30,98 1488,04 1520,27 1509,91 1506,08 16,45
1080 32,86 1658,83 1692,21 1681,85 1677,63 17,08
1200 34,64 1819,26 1853,78 1860,69 1844,58 22,20
1320 36,33 1881,85 1883,00 1873,80 1879,55 5,02
1440 37,95 1891,51 1943,30 1934,09 1922,97 27,63
Fluks formula 1
Kumulatif terpenetrasi persatuan luas ( μg/cm 2)
2000
1800
1600
1400
1200
1000 y = 49,33x + 16,37
800 r² = 0,988
600
400
200
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
Grafik Penentuan Nilai Fluks (μm/cm2.menit1/2)
126
Lampiran 9 Lanjutan
Formula 2
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 352,01 352,01 369,27 357,76 9,97
20 4,47 427,27 444,53 445,68 439,16 10,32
30 5,48 471,45 507,13 491,02 489,87 17,87
60 7,75 568,58 572,03 572,03 570,88 1,99
90 9,49 618,51 656,49 656,49 643,83 21,93
120 10,95 704,13 709,89 744,41 719,48 21,79
180 13,42 810,46 798,96 801,26 803,56 6,09
240 15,49 886,87 891,48 876,52 884,96 7,66
360 18,97 965,59 970,19 988,60 974,79 12,18
480 21,91 1098,39 1085,73 1088,03 1090,72 6,74
600 24,49 1271,48 1240,40 1277,23 1263,04 19,81
720 26,83 1521,67 1505,56 1510,16 1512,47 8,30
840 28,98 1611,89 1629,16 1616,50 1619,18 8,94
960 30,98 1755,06 1756,21 1759,66 1756,98 2,40
1080 32,86 1920,09 1938,50 1924,69 1927,76 9,58
1200 34,64 2004,55 1989,59 2009,16 2001,10 10,23
1320 36,33 2054,49 2003,85 2059,10 2039,15 30,65
1440 37,95 2119,39 2065,30 2072,20 2085,63 29,44
Fluks formula 2
2500
2000
1500
y = 50,93x + 146,1
r² = 0,983
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
127
Lampiran 9 Lanjutan
Formula 3
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 369,27 369,27 386,54 375,03 9,97
20 4,47 480,21 480,21 481,36 480,59 0,66
30 5,48 527,85 562,37 563,52 551,25 20,27
60 7,75 645,69 647,99 649,14 647,61 1,76
90 9,49 752,02 754,32 772,74 759,69 11,35
120 10,95 828,43 865,26 833,03 842,24 20,07
180 13,42 924,41 929,01 929,01 927,47 2,66
240 15,49 1006,57 1011,17 1011,17 1009,64 2,66
360 18,97 1142,83 1164,69 1147,43 1151,65 11,53
480 21,91 1250,31 1273,33 1254,91 1259,52 12,18
600 24,49 1447,57 1402,68 1417,64 1422,63 22,85
720 26,83 1550,45 1519,37 1483,69 1517,84 33,40
840 28,98 1638,37 1656,78 1705,12 1666,75 34,48
960 30,98 1796,49 1833,32 1902,37 1844,06 53,75
1080 32,86 2081,22 2154,87 2090,42 2108,84 40,13
1200 34,64 2207,11 2233,59 2268,11 2236,27 30,59
1320 36,33 2283,52 2293,88 2313,45 2296,95 15,20
1440 37,95 2341,52 2369,14 2320,80 2343,82 24,25
Fluks formula 3
2500
2000
1500
y = 56,62x + 143,8
r² = 0,973
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
128
Lampiran 9 Lanjutan
Formula 4
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 334,74 369,27 352,01 352,01 17,26
20 4,47 374,32 411,15 392,74 392,74 18,41
30 5,48 484,11 523,24 503,68 503,68 19,57
60 7,75 582,39 606,56 585,84 591,59 13,07
90 9,49 650,74 658,80 654,19 654,58 4,04
120 10,95 755,92 781,24 776,64 771,27 13,49
180 13,42 882,97 874,92 887,58 881,82 6,41
240 15,49 998,51 1006,57 968,59 991,22 20,01
360 18,97 1170,45 1195,77 1172,75 1179,66 14,00
480 21,91 1264,12 1307,86 1318,21 1296,73 28,71
600 24,49 1377,36 1406,13 1400,38 1394,62 15,23
720 26,83 1563,11 1558,50 1552,75 1558,12 5,19
840 28,98 1687,86 1716,63 1710,87 1705,12 15,23
960 30,98 1798,79 1863,24 1874,75 1845,60 40,94
1080 32,86 2015,61 1945,41 2009,86 1990,29 38,98
1200 34,64 2103,53 2096,63 2096,63 2098,93 3,99
1320 36,33 2139,66 2131,60 2097,08 2122,78 22,62
1440 37,95 2172,33 2163,13 2160,82 2165,43 6,09
Fluks formula 4
2500
2000
1500
y = 53,60x + 165,3
1000 r² = 0,994
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
129
Lampiran 9 Lanjutan
Formula 5
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 421,06 438,33 421,06 426,82 9,97
20 4,47 483,66 484,81 483,66 484,05 0,66
30 5,48 565,83 566,98 548,56 560,45 10,32
60 7,75 634,18 635,33 633,03 634,18 1,15
90 9,49 756,62 740,51 720,95 739,36 17,87
120 10,95 815,77 798,51 829,58 814,62 15,57
180 13,42 893,33 909,44 908,29 903,69 8,99
240 15,49 990,46 1024,98 1023,83 1013,09 19,61
360 18,97 1177,35 1196,92 1195,77 1190,01 10,98
480 21,91 1338,93 1342,38 1323,97 1335,10 9,79
600 24,49 1438,36 1441,81 1456,77 1445,65 9,79
720 26,83 1540,09 1560,81 1645,97 1582,29 56,12
840 28,98 1678,65 1665,99 1739,65 1694,76 39,38
960 30,98 1908,13 1842,53 1920,79 1890,48 42,01
1080 32,86 2078,91 2095,03 2108,84 2094,26 14,98
1200 34,64 2186,40 2203,66 2303,79 2231,28 63,38
1320 36,33 2295,03 2330,71 2315,75 2313,83 17,92
1440 37,95 2353,03 2391,01 2391,01 2378,35 21,93
Fluks formula 5
2500
2000
1500 y = 55,80x + 189,4

r² = 0,987
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
130
Lampiran 9 Lanjutan
Formula 6
waktu (%) deviasi
1 2 3
10 3,16 438,33 421,06 438,33 432,57 9,97
20 4,47 484,81 483,66 484,81 484,43 0,66
30 5,48 532,45 531,30 532,45 532,07 0,66
60 7,75 615,76 614,61 633,03 621,13 10,32
90 9,49 719,80 753,17 703,68 725,55 25,24
120 10,95 828,43 846,85 862,96 846,08 17,28
180 13,42 924,41 943,97 961,23 943,20 18,43
240 15,49 1075,62 1061,81 1062,96 1066,80 7,66
360 18,97 1320,07 1339,63 1358,05 1339,25 18,99
480 21,91 1611,70 1597,89 1634,72 1614,77 18,61
600 24,49 1797,45 1747,96 1735,30 1760,23 32,84
720 26,83 1938,31 1937,16 1906,08 1927,18 18,28
840 28,98 2099,88 2064,21 2099,88 2087,99 20,60
960 30,98 2214,27 2228,08 2231,54 2224,63 9,14
1080 32,86 2398,87 2396,57 2417,28 2404,24 11,35
1200 34,64 2520,16 2535,13 2539,73 2531,67 10,23
1320 36,33 2642,61 2641,46 2680,59 2654,89 22,27
1440 37,95 2610,83 2696,00 2685,64 2664,16 46,47
Fluks formula 6
3000
2500
2000
y = 68,20x + 112,4
R² = 0,995
1500
1000
500
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Akar Waktu (menit)
131
Lampiran 10 Penentuan panjang gelombang nifedipin pada uji in vivo
132
Lampiran 11 Kurva kalibrasi nifedipin pada uji in vivo
133
Lampiran 12 Tabulasi konsentrasi nifedipi dalam plasma darah kelinci
Kelinci 1 (bobot patch 94,5 mg)

Waktu Konsentrasi per Konsentrasi
Absorbansi
(menit) luas patch per luas SDF
0 0,000 0,00 0,00
10 0,019 0,18 0,10
30 0,021 0,39 0,22
60 0,019 0,18 0,10
90 0,023 0,59 0,33
120 0,025 0,79 0,45
180 0,032 1,51 0,85
240 0,044 2,73 1,53
360 0,050 3,34 1,88
480 0,053 3,64 2,05
600 0,061 4,46 2,51
720 0,064 w4,76 2,68
960 0,088 7,20 4,05
1200 0,089 7,31 4,11
1440 0,086 7,00 3,94

Absorbansi
0 0,000 0,00 0,00
10 0,021 0,39 0,22
30 0,021 0,39 0,22
60 0,023 0,59 0,33
90 0,027 1,00 0,56
120 0,034 1,71 0,96
180 0,037 2,02 1,13
240 0,047 3,03 1,71
360 0,055 3,85 2,16
480 0,067 5,07 2,85
600 0,065 4,86 2,74
720 0,079 6,29 3,54
960 0,087 7,10 3,99
1200 0,084 6,80 3,82
1440 0,084 6,80 3,82
134
Lampiran 12 Lanjutan

Absorbansi
0 0,000 0,00 0,00
10 0,018 0,08 0,05
30 0,022 0,49 0,28
60 0,027 1,00 0,56
90 0,032 1,51 0,85
120 0,035 1,81 1,02
180 0,040 2,32 1,31
240 0,040 2,32 1,31
360 0,045 2,83 1,59
480 0,049 3,24 1,82
600 0,050 3,34 1,88
720 0,068 5,17 2,91
960 0,084 6,80 3,82
1200 0,080 6,39 3,59
1440 0,080 6,39 3,59

Absorbansi
0 0,000 0,00 0,00
10 0,018 0,08 0,05
30 0,022 0,49 0,28
60 0,026 0,90 0,50
90 0,030 1,30 0,73
120 0,034 1,71 0,96
180 0,040 2,32 1,31
240 0,043 2,63 1,48
360 0,046 2,93 1,65
480 0,049 3,24 1,82
600 0,053 3,64 2,05
720 0,063 4,66 2,62
960 0,088 7,20 4,05
1200 0,091 7,51 4,22
1440 0,089 7,31 4,11
135
Rata-rata konsentrasi nifedipi dalam plasma darah kelinci

Waktu Konsentrasi Dalam Plasma Kelinci Standar
Rata-rata
(menit) Kelinci 1 Kelinci 2 Kelinci 3 Kelinci 4 deviasi
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
10 0,10 0,22 0,05 0,05 0,10 0,08
30 0,22 0,22 0,28 0,28 0,25 0,03
60 0,10 0,33 0,56 0,50 0,38 0,21
90 0,33 0,56 0,85 0,73 0,62 0,22
120 0,45 0,96 1,02 0,96 0,85 0,27
180 0,85 1,13 1,31 1,31 1,15 0,22
240 1,53 1,71 1,31 1,48 1,51 0,17
360 1,88 2,16 1,59 1,65 1,82 0,26
480 2,05 2,85 1,82 1,82 2,13 0,49
600 2,51 2,74 1,88 2,05 2,29 0,40
720 2,68 3,54 2,91 2,62 2,94 0,42
960 4,05 3,99 3,82 4,05 3,98 0,11
1200 4,11 3,82 3,59 4,22 3,94 0,28
1440 3,94 3,82 3,59 4,11 3,87 0,22
136
Lampiran 13Alat dan proses uji karakteristik patch
Pencetak patch
Campuran formula setelah dituang pada cetakan
Mikrometer sekrup Pengujian ketebalan patch
Pengujian keseragaman bobot patch Pengujian moisture contentpatch
137
Lampiran 14Alat dan proses uji in vitro
Sel difusi Franz Pengukuran diameter sel difusi

Franz
Patch ditempel pada kulit kelinci Patch ditempel pada sel difusi Franz
Pengujian penenetrasi secara in vitro
138
Lampiran 15Uji iritasi
Kelinci 1 sebelum percobaan
139
Lampiran 15Lanjutan
Kelinci 1saat percobaan
Kelinci 4 saat percobaan
140
Lampiran 15Lanjutan
Kelinci 1setelah percobaan
141
Lampiran 16Alat Dan proses uji in vivo
Pencukuran bulu kelinci Penempelan patch pada dorsal
Kelinci saat percobaan Pengambilan darah
Spektrofotometer UV Centrifuge
142
Lampiran 17Sertifikat analisis nifedipin
143
144
Lampiran 18Rekomendasi persetujuan etik penelitian kesehatan
145

Transdermal

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Transdermal

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Universitas Sumatera Utara

Repositori Institusi USU http://repositori.usu.ac.id

Pengaruh Variasi Campuran Polimer

PENGARUH VARIASI CAMPURAN POLIMER

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

Universitas Sumatera Utara

PENGARUH VARIASI CAMPURAN POLIMER

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

Universitas Sumatera Utara

Nama Mahasiswa : Baharuddin Togatorop

Nomor Induk Mahasiswa : 1470140007

Program Studi : Magister Farmasi

Judul Tesis : Pengaruh Variasi Campuran Polimer Dengan

Enhancer Asam Oleat Terhadap Pelepasan Nifedipin

Dari Matriks Patch Transdermal Secara In Vitro Dan

delapan bulan Februari tahun dua ribu delapan belas. Mengesahkan

Tim Penguji Tesis

Ketua Tim Penguji Tesis : Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, MS., Ap

Anggota Tim Penguji Tesis : Dr. Edy Suwarso, SU., Apt

Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt

Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si., Apt

Saya yang bertandatangan dibawah ini

Nama Mahasiswa : Baharuddin Togatorop

Nomor Induk Mahasiswa : 1470140007

Program Studi : Magister Farmasi

Judul Tesis : Pengaruh Variasi Campuran Polimer Dengan

Enhancer Asam Oleat Terhadap Pelepasan Nifedipin

Dari Matriks Patch Transdermal Secara In Vitro Dan

akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.

Medan, Maret 2018

Puji syukur kehadirat Allah yang telah melimpahkan rahmat dan

karunianya-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul

“Pengaruh Variasi Campuran Polimer Dengan Enhancer Asam Oleat Terhadap

Farmasi Universitas Sumatera Utara.

Selama menyelesaikan penelitian dan tesis ini penulis telah banyak

1. Bapak Prof. Runtung Sitepu, S.H., M.Hum., selaku Rektor Universitas

Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada

penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi

pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.

Sumatera Utara, yang telah menyediakan fasilitas kepada penulis untuk

mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister di Fakultas Farmasi.

selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi Magister Farmasi Fakultas

Farmasi Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan arahan dan

bantuan bagi penulis untuk menyelesaikan Program Studi Magister Farmasi

pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.

Suwarso, S.U., Apt., sebagai pembimbing yang telah banyak memberikan

bimbingan, arahan, masukkan, saran dan dorongan dengan penuh kesabaran

penyelesaian tesis ini.

Apt., sebagai dosen pembanding yang telah banyak memberikan saran

mengikuti dan menyelesaikan studi Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara.

7. Bapak dan Ibu Pengelola Laboratorium Penelitian Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara.

8. Ayahanda P. Togatorop (Alm) dan Ibunda H. Sipahutar yang telah

membesarkan, merawat dan mendidik penulis sejak kecil.

9. Kedua mertua, Bapak J. Pangaribuan (Alm) dan Ibu H. Situmorang yang

telah memberikan semangat dan doa.

Togatorop serta seluruh keluarga tercinta yang telah banyak memberikan

pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.

motivasi, bimbingan dan kesediannya untuk bertukan pikiran dalam

menempuh pendidikan Magister Farmasi dan penyelesaian tesis ini.