PATOFISIOLOGI

Achondroplasia disebabkan oleh mutasi dominan autosomal pada gen FGFR3

(fibroblast growth factor receptor 3) pada lengan pendek kromosom 4p16.3. Gen FGFR3
berfungsi memberi instruksi dalam hal pembentukan protein yang terlibat dalam
pembentukan dan pemeliharaan tulang, khususnya pembentukan tulang secara osifikasi
endokondral.

Dua mutasi spesifik pada gen FGFR3 bertanggungjawab pada hampir semua kasus
Achondroplasia. Sekitar 98% kasus, terjadi mutasi G ke A pada nukleotida 1138 pada gen
FGFR3. Sebesar 1% kasus disebabkan oleh mutasi G ke C. Mutasi-mutasi ini mengakibatkan
protein tidak bekerja sebagaimana mestinya, sehingga mempengaruhi perkembangan dan
pertumbuhan tulang.

Osifikasi endokondral adalah salah satu jenis pertumbuhan tulang dimana sel
mesenkim yang tidak terdifferensiasi langsung berkondensasi dan berdifferensiasi
membentuk kondroblas. Kondroblas berproliferasi dan berdifferensiasi membentuk kondrosit
yang secara bertahap menjadi matur membentuk hipertrofik kondrosit. Setelah itu,
hipertrofik kondrosit akan mengalami apoptosis (kematian sel) dan pada regio tersebut terjadi
kalsifikasi matriks ekstraseluler. Proses ini akan membentuk pelat pertumbuhan (growth
plate) dan pertumbuhan normal tulang panjang tercapai melalui differensiasi dan maturasi
kondrosit yang sinkron.

Adanya mutasi gen FGFR3 pada Achondroplasia menyebabkan gangguan pada

proses osifikasi endokondral, dimana kecepatan perubahan sel kartilago menjadi
tulang pada pelat pertumbuhan (growth plates) menurun sehingga pertumbuhan dan
perkembangan tulang terganggu.

Pada lingkup kraniofasial yang terpengaruh adalah basis kranium dan bagian tengah
wajah (midface) karena bagian-bagian ini dibentuk secara osifikasi endokondral. Rongga
kranium dan maksila dibentuk secara osifikasi intramebranosa, sedangkan mandibula
dibentuk melalui osifikasi periosteal dan aposisi.

Basis kranium yang kurang berkembang pada penderita Achondroplasia berpengaruh

pada perkembangan maksila, karena pertumbuhan basis kranium akan mendorong maksila
ke anterior dan ke bawah. Saat perlekatan maksila ke ujung anterior basis kranium,
perpanjangan atau pertumbuhan basis kranium akan mendorong maksila ke anterior. Sampai
usia 6 tahun, pergerakan dari pertumbuhan basis kranium adalah bagian penting dalam
pertumbuhan maksila ke anterior.

Kegagalan perkembangan atau pertumbuhan basis kranium secara normal pada

penderita Achondroplasia, memberikan karakteristik midface deficiency atau hypoplasia
midface. Hal ini yang mengakibatkan maksila menjadi retrognatik, sedangkan mandibula
normal atau sedikit prognatik, sehingga menghasilkan hubungan rahang Klas III (Gambar 2).1

PATOGENESIS MOLEKULER2

FGFR3 mengkode 1 dari 4 reseptor FGF( FGFR1-4).

Tirosin sinase subdomain terdapat pada
transmembran domain, ligan binding domain
ekstraseluler dan intraseluler. Acondroplasia awal
disebabkan hilangnya fungsi reseptor. selain aktivasi
reseptor berkurang adapula aktivasi reseptor kartilago
oleh akondroplasia atau ekspresi aktivasi berlebih
dari FGRF3. Percobaan yg dilakukan pada tikus
ditemukan FGFR3 yg inaktivasi biasanya pada tulang
panjang dan saat aktivasi berlebih reseptor FGFR3
dimiliki tulang pendek.

Mutasi Bergantung pada tipe cell yang terdapat

reseptor FGFR3. Aktivasi FGFR3 melangsungkan
proses mitosis dan menghambat diferensiasi pada
banyak tipe sel non condrosit.

dimerisasi Aktivasi reseptor intrinsic tyrokinasi kinase dan pendukung transphsoporilasi

tirosin residu pada sitoplasmik. Residu ini sebagai tempat penerima protein dan sinyal efektor
4 sinyal utama yang ditemukan sebagai FRGF sinyal adlaah : STAT, MPAK, PLC-g dan
PI3K-AKT (signal transducer and activator of transcription 1, mitogen-activated protein
kinase, phospholipase C gamma, phosphatidylinositol phosphate-3-kinase-serine/threonine
kinase [protein kinase B]).2
SUMBER :

1. Chapter 2 d nurjanah
2.