Paparan Prenatal Valproat dan Autism Spectrum Disorder (ASD) pada Anak
Abstrak
Autism spectrum disorder adalah gangguan perkembangan pervasif dengan karakteristik keterlambatan dan penyimpangan
dalam perkembangan keterampilan sosial, bahasa dan komunikasi, serta perilaku. Center for Diseases Control and
Prevention (CDC) di Amerika Serikat pada bulan Maret 2013 melaporkan bahwa prevalensi autis meningkat menjadi 1:50
dalam kurun waktu satu tahun dengan mayoritas penderita adalah anak laki-laki. Penyebab pasti autisme sampai saat ini
belum diketahui pasti walaupun banyak faktor yang diperkirakan memiliki peran dalam etiologi, pencetus, dan peningkatan
risiko gangguan ini. Pendapat ahli menyatakan bahwa genetik dan lingkungan adalah faktor utama dan paparan prenatal
valproat merupakan salah satu diantaranya. Valproat adalah obat yang digunakan untuk terapi epilepsi generalisata
terutama bangkitan lena dan sindrom bipolar episode manik. Mekanisme kerja obat ini yaitu dengan meningkatkan daya
konduksi membran kalium sehingga terjadi hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron. Beberapa penelitian
mengenai hubungan paparan prenatal valproat terhadap perkembangan neuron anak menunjukkan hasil bahwa valproat
dapat meningkatkan risiko munculnya autism spectrum disorder dan beberapa gangguan perkembangan neurologik lain
pada anak, seperti gangguan bahasa, gangguan pengenalan lingkungan, dan penurunan skor IQ pada anak.
Korespondensi: Fauziah Lubis, alamat: Jl Abdul Muis 8 LK 1 Gedong Meneng, Rajabasa, Bandarlampung, No. HP:
081366211088, e-mail: fauziah.lubis@gmail.com
Indonesia. Prevalensi autisme di dunia saat ini lini utama terapi psikosis episode manik dalam
mencapai 15-20 kasus per 10.000 anak atau gangguan bipolar. Penyakit neuropsikiatri yang
berkisar 0,15-0,20%. Jika angka kelahiran di dapat muncul pada ibu hamil ini akan
Indonesia 6 juta per tahun maka jumlah meningkatkan penggunaan valproat pada ibu
penyandang autisme di Indonesia akan hamil dan memiliki hubungan dengan kejadian
bertambah 0,15% atau 6.900 anak per autisme pada anak yang dilahirkan.7
tahunnya.5 Sumber lain menyatakan,
prevalensi rata-rata secara global adalah Isi
62:10.000 atau ada 1 dari 160 anak dengan Data WHO menyatakan bahwa penyakit
ASD.6 Kasus ASD pada anak laki-laki ditemukan epilepsi diderita oleh sekitar 50 juta orang di
lebih tinggi empat sampai lima kali dibanding seluruh dunia. Terdapat sekitar 4-10 kasus per
pada anak perempuan. Namun, anak 1000 populasi umum, sementara pada negara
perempuan dengan ASD sering disertai dengan dengan pendapatan yang rendah sampai
keterbelakangan mental yang berat.3 menengah meningkat menjadi 7-14 kasus per
Autisme adalah gangguan seumur hidup 1000 populasi.8 Berdasarkan data Departemen
dalam interaksi sosial, komunikasi, minat, dan Kesehatan United States, terdapat 500.000
aktivitas. Manifestasi klinis autisme muncul wanita dengan epilepsi yang berusia produktif,
sebelum anak berusia 3 tahun. Sekitar 20% dan bahwa setiap tiga sampai lima anak lahir
orang tua melaporkan bahwa pada tahun dari wanita dengan epilepsi dari 1000
pertama hingga kedua anak mengalami kelahiran.9 Sementara, data mengenai jumlah
perkembangan yang normal, namun tiba-tiba kasus di Indonesia masih belum dipastikan.
muncul gejala penurunan yang stabil. Anak Penyakit lain yang membutuhkan terapi
dapat menghabiskan waktu berjam-jam untuk valproat adalah gangguan bipolar. Insidensi
bermain sendirian dan tidak tertarik dengan gangguan bipolar berkisar antara tiga sampai
keadaan sosial sekitar, anak juga tidak sepuluh kasus per 100.000 populasi dengan
berusaha untuk melakukan komunikasi. Anak prevalensi seumur hidup mencapai 3-7%. Usia
dengan autisme sering tidak mampu puncak gangguan bipolar pada wanita adalah
melakukan komunikasi non-verbal seperti 12-30 tahun yang merupakan usia reproduktif
melakukan kontak mata dengan lawan bicara. aktif. Periode prevalensi ini tidak berbeda
Karakteristik aktivitas mereka adalah ritual antara wanita yang hamil maupun tidak hamil.
atau berulang-ulang, intens, kompulsif, dan jika Kemunculan episode mania dan depresi selama
aktivitas mereka diganggu akan memicu kehamilan, diperkirakan 25-30% dan terdapat
tantrum atau reaksi marah yang luar biasa.3 peningkatan angka rekurens selama kehamilan
Penyebab autisme masih berupa pada pasien yang berhenti meminum obat
spekulasi dan tidak diketahui secara pasti. mood stabilizer.10
Faktor yang diduga berperan antara lain adalah Tingginya kasus epilepsi dan gangguan
faktor psikososial dan keluarga, biologis, bipolar yang salah satu pilihan terapinya adalah
genetik, imunologis, perinatal, neuroanatomis, valproat, akan meningkatkan penggunaan obat
dan biokimia. Pada beberapa penelitian, yang kerjanya memodulasi neurotransmitter
saudara kandung anak autistik juga mengalami GABA ini.7 Valproat merupakan salah satu obat
gangguan autistik. Sindrom X-fragile atau yang menimbulkan efek samping berupa
keadaan patahnya kromosom X, diperkirakan malformasi kongenital mayor dan beberapa
juga terkait dengan kejadian gangguan autistik. efek terhadap neonatus jika diberikan kepada
Keadaan lain berupa munculnya beberapa wanita yang sedang mengandung. Efek
tumor jinak dengan penurunan autosom samping tersebut antara lain adalah spina
dominan atau sklerosis multipel ditemukan bifida, dan beberapa neural tube defects lain.10
pada frekuensi yang lebih tinggi pada anak Efek samping lain yang dicurigai berhubungan
gangguan autistik. Ibu yang berusia lanjut saat dengan penggunaan valproat selama
melahirkan, dan ibu yang diterapi dengan kehamilan adalah kejadian autisme pada anak.7
valproat atau thalidomide saat mengandung Autisme termasuk dalam kategori
dapat meningkatkan risiko anak menderita gangguan perkembangan pervasif yang
ASD.1,2,3 dikarateristikkan dengan penyimpangan
Valproat adalah terapi empiris bagi interaksi sosial timbal-balik, keterampilan
epilepsi generalisata. Valproat juga merupakan komunikasi yang terlambat dan menyimpang,
serta kumpulan aktivitas dan minat yang dan faktor risiko autisme menjadi prioritas
terbatas. Tepatnya, kriteria penegakan utama. Namun, etiologi dan proses molekular
diagnosis autisme menurut ICD-10 dan DSM-V yang berperan belum dapat dipahamu dengan
adalah sebagai berikut. pasti walaupun telah hampir 70 tahun berlalu
sejak kasus pertama muncul. Faktor lingkungan
Tabel 1. Kriteria Diagnosis Autisme Menurut seperti virus, bakteri, obat, dan lain-lain
Diagnostic and Statistical Manual of Mental diketahui memiliki peran dalam fase kritis
Disorders-V (DSM-V)11 onset autisme, yaitu saat embriogenesis.7
Memenuhi kriteria A, B, C, dan D (masa kini Genetik merupakan peran penting dalam
ataupun pada masa lampau) faktor risiko autisme, dan hal ini semakin
A. Hendaya persisten pada komunikasi dan didukung dengan teridentifikasinya penyakit
interaksi sosial dalam semua konteks, tidak
terkait gen pada hampir 25% anak dengan
berdasarkan keterlambatan perkembangan
autisme. Akan tetapi, sebagai faktor risiko yang
umum, yang bermanifestasi dari 3 hal berikut
1. Hendaya pada hubungan timbal balik dapat dikendalikan, faktor lingkungan yang
secara emosional dan sosial berperan dalam autisme seperti paparan
2. Hendaya pada perilaku komunikasi non- prenatal terhadap valproat dapat menjadi
verbal yang digunakan untuk interaksi faktor yang dapat dimodifikasi.12 Pada tahun
sosial 2013, studi berbasis populasi di Denmark
3. Hendaya dalam mengembangkan dan melaporkan insiden kumulatif ASD selama 10
mempertahankan hubungan sebaya tahun terakhir yang mengalami peningkatan
sesuai tingkat perkembangan pada bayi yang lahir dari ibu yang
B. Pola perilaku, minat, dan aktivitas stereotipik
mengonsumsi valproat selama hamil.13
berulang dan terbatas yang bermanifestasi
Terdapat beberapa studi lain dari serial kasus
setidaknya 2 dari hal berikut
1. Stereotip atau pengulangan dalam dan penelitian retrospektif yang menunjukkan
bahasa, gerakan motorik, ataupun gangguan perkembangan saraf lebih banyak
penggunaan suatu objek. terjadi pada anak yang terpapar VPA (valproat
2. Kepatuhan terhadap rutinitas, pola acid).14
ritual, kebiasaan verbal ataupun non- Komponen penyusun asam valproat
verbal atau sangat kesulitan terhadap adalah asam lemak yang disintesis sebagai
perubahan. analog asam valerik, ditemukan di valerian
3. Sangat kaku, memiliki ketertarikan tetap (Valleriana officinalis) pada tahun 1882 yang
terhadap sesuatu sehingga terlihat
pada masa tersebut digunakan sebagai zat
abnormal dalam segi intensitas ataupun
pelarut organik. Efek anti-epileptik valproat
tingkat konsentrasi.
4. Reaksi yang kurang atau berlebihan ditemukan secara tidak sengaja oleh seorang
terhadap rangsang sensoris ataupun peneliti dari Prancis, Pierre Eymard, yang
ketertarikan tidak biasa dari rangsangan menggunakan valproat sebagai zat pembawa
sensoris lingkungan. dari zat lain yang aktifitas anti kejangnya
C. Gejala harus muncul pada usia dini sedang diteliti. Pierre juga menemukan bahwa
(semuanya tidak akan muncul, sampai saat valproat dapat mengatasi kejang yang diinduksi
tuntutan sosial melebihi kapasitas yang oleh pentylene-tetrazol pada tikus.7
terbatas). Valproat (dipropilasetat, atau 2
D. Keseluruhan gejala membatasi dan
propilpentanoat) digunakan dalam terapi
mengganggu secara fungsional setiap hari.
bangkitan tonik-klonik umum primer dan
kurang efektif terhadap bangkita fokal.
Diperbaharuinya kriteria diagnosis Valproat menyebabkan hiperpolarisasi
autisme ini menunjukkan bahwa gangguan potensial istirahat membran neuron akibat
perkembangan pervasif perlu untuk didiagnosis peningkatan daya konduksi membran untuk
dengan tepat mengingat angka prevalensi yang kalium. Efek antikonvulsif valproat antara lain
meningkat setiap tahunnya, tingkat biaya sosial didasarkan pada pertambahan kadar asam
yang dikorbankan, serta dampak besar lain gama aminobutirat (GABA) di dalam otak.
terhadap kehidupan keluarga. Sejak Valproat efektif terhadap epilepsi generalisati
dideskripsikan pertama kali oleh Hans Asperger yakni bangkitan lena yang disertai oleh
pada 1938 dan Leo Kanner pada 1943, bangkitan tonik klonik. Sedangkan terhadap
penelitian tentang etiologi, faktor pencetus,
epilepsi parsial lain, apapun jenis bangkitannya, radial ray defect, gangguan paru, koloboma
efektivitas valproat kurang memuaskan.15 iris, IQ verbal yang rendah serta tanda-tanda
Valproat merupakan terapi lini pertama autism spectrum disorder. Kasus ini dilaporkan
pada pasien yang memiliki keluhan kejiwaan terdapat pada beberapa pasangan saudara
sindrom bipolar episode manik bersama kandung dan muncul dengan derajat
dengan obat pilihan lain yaitu lithium carbonat keparahan yang berbeda.7
dan carbamazepine. Valproat juga dapat Bromley et al. (2014) membandingkan
digunakan sebagai terapi profilaksis migrain.12 beberapa hasil penelitian yang berkaitan
Toksisitas terhadap valproat dapat dengan paparan valproat dan buruknya
menimbulkan gejala gangguan saluran perkembangan neuron pada anak. Studi
gastrointestinal, gangguan sistem saraf, hati, tersebut menyimpulkan bahwa risiko gangguan
ruam pada kulit, dan alopesia. Gejala perkembangan neuron pada anak yang lahir
gastrointestinal seperti anoreksia, mual, dan dari ibu yang mengkonsumsi valproat selama
muntah terjadi pada 16% kasus. Efek terhadap hamil meningkat secara signifikan. Gangguan
SSP berupa kantuk, ataksia, dan tremor akan perkembangan yang dimaksud antara lain
menghilang dengan diturunkannya dosis. adalah ADS, gangguan bahasa, gangguan
Efeknya terhadap peningkatan aktivitas enzim pengenalan lingkungan sekitar, dan skor IQ
mikrosomal hati sering berakibat fatal.15 yang rendah. Anak yang terpapar valproat
Paparan prenatal terhadap obat-obatan sebelum lahir menunjukkan skor IQ yang lebih
anti-epilepsi berhubungan dengan rendah 8 sampai 10 angka dari IQ normal anak
meningkatnya risiko malformasi kongenital usia sekolah. Penurunan skor IQ ini tidak
mayor yang terkait dengan dosis. Dinyatakan ditemukan pada anak yang terpapar obat anti-
bahwa paparan prenatal terhadap sodium epilepsi lain selain valproat. Paparan prenatal
valproat (VPA) berhubungan dengan valproat juga meningkatkan kasus ASD hingga
penurunan fungsi kognitif pada anak yang enam sampai sepuluh kali lebih tinggi15 atau
terpapar, sehingga hal ini meningkatkan pada rentang 3 – 9% bahkan terdapat data
kewaspadaan mengenai efek jangka panjang hingga 8 – 15 %.16
paparan prenatal terhadap obat anti-epilepsi
lainnya.16 Tidak terdapat peningkatan risiko Tabel 2. Karakteristik Perilaku Autisme pada Anak
pada anak yang lahir dari ibu yang yang Terpapar Anti-Konvulsan di Dalam Rahim.7
mengkonsumsi obat anti konvulsan selain Karakteristik Persentasi (%)
valproat, atau yang telah berhenti Interaksi sosial yang buruk 53
13
mengkonsumsinya sebelum hamil. Beberapa Kemampuan komunikasi yang 49
buruk
penelitian telah dilakukan untuk mencari
Jangka konsentrasi yang singkat 46
hubungan antara paparan anti-konvulsan lain Kepatuhan terhadap rutinitas 44
seperti karbamazepin, lamotrigin, fenitoin, dan Bertepuk tangan 25
fenobarbital dengan keterlambatan
perkembangan neuron pada anak, namun Mekanisme teratogenik obat ini masih
Bromley et al. (2014) menyatakan bahwa data- belum diketahui secara pasti. Diperkirakan
data penelitian tersebut kurang signifikan, terdapat peran dari inhibisi valproat terhadap
sehingga hasilnya kurang valid.16 histone deacetylase (HDAC) yang dapat
Kasus pertama kemuculan efek samping merubah ekspresi gen yang berhubungan.
valproat terhadap fetus dilaporkan pada tahun Teori lain menyebutkan bahwa valproat dapat
1980, dua tahun setelah penggunaannya meningkatkan kadar stres oksidatif fetus yang
dilegalkan pada tahun 1978. Anak-anak yang terfokus di otak fetus. Salah satu struktur yang
terpapar dengan valproat selama di dalam terkena dampak adalah cerebellum. Hasil MRI
kandungan memperlihatkan tanda fetal pada pasien autisme memberikan gambaran
valproat syndrome. Kejadian ini pertama kali penurunan ukuran cerebellum terutama
dilaporkan pada tahun 1984 dengan lobulus vermal VI dan VII yang dibandingkan
karakteristik malformasi kongenital mayor dan dengan kontrol. Keabnormalan ini diperkirakan
minor serta keterlambatan dalam merupakan hasil dari hipoplasia dari proses
perkembangan perilaku. Kerusakan spesifik perkembangan dan bukan merupakan
yang tampak pada fetal valproat syndrome
adalah neural tube defects, trigonocephaly,