De& Syahti:al Terupisen

Terapi gen: dasar dan posisinya sebagai modalitas pengobatan

Dedy Syahrizal

Ab3trak Beberapa porakit s€p€ni kanker, penyakil he.ediler dan Benetik dan juga penlak;t atibd virus
m€aunjukan hrsilyang kuanS memuaska, pada pcnSobamtr secam konvensional. Prda beberapa i8hun t€mkhir
ini para aili dan perusahaan famasi b€rusaha unluk menemukan sualu bentuk terapi yang berbasis pada gen.
Ad^pun mckanisme dari terapi gen secara ringkas berupa penambahan g6 nomral ke dalam gen yang tdak
normal, melenyapko gen yang abnormal. mereparasi sen ) ans sbnormal, dan mcnsendalikan .egulari eksperi
gcn yanS abnormal. Unluk ftelaksanakan terapi gen sarSai dipcrlukan adanya vckor untuk memasukkan
maleri gen tempi ke dalam lubuh hosl. Perkembangan teBp; Ben semak;. nyata dcngan ditemukanola mctoda-
metoda terapi gen terbm s.pani RNA interlereice yang diharapkan akan mcnghasilkan tingkar keberhasilan
yang tingsi dalam terapi gen. Kanker dan penyaki! kardiovaskular merupako pcnyakit-penyat;t yang paling
sering mendapatkan uji klink tcrapi gen. Sampli saar ini te.api gen masih terbatas pada uji klids, menSingat
marih banyaknya kelemahan padajenis terapi ini, disamping adan)a alasan etikal yang sampai seka.ang n8sih
dipetdebatkan. OKS 2008; 3: 167-t h)

K.tr kumi: rcrapigo, vcktor, uji klinisss

Abstract. Somc discases, such as csnccr. hcrednary nnd genelic dircrscs- as well as viral intbclious dise&ses,
have been lrcatcd unsatisficd by the conventionaL lhcrapy. and clljn nnc, b] Lhc Scnc thempy. Iogelher filh
the phama.cuticul indusnics. researcheB pul thcir besl etlb[ to hunt somc nolecules lhat can bc nro.e
ihvo€ble lbr sirch kind of Lherapy. The mechaDisnl of gene lhcntpy is thc added rc normal ge1rc inlo lhe
abnormd gene, delete the abnormally aene, rcparation the abnornrally gene. and reSirlete thc uprcssion of
abnomally Scne- Cen€ theapy need the ve4or to add gene malerial to hosl. The devc lopment ot gco. theBpy
is inoreas€ wilh new meihodc olSene therapy such as RNA iniertcrcnce. Cancer and cardiovlscular dis€ase are
the diseases ol more common g€t gcDe therapy. Now, the Sene thempy still limilod in clinical trial and make
fforc debare ro use as the nodalities tbe.apy. (.rfS 2008; 3:t67-174)

Ne!{ord: gene theroq'. v.tor, clinical t ial

Pendahuluan keuntungan tersebut secara umum berupa

Dalah betlerapa dasawarsa teraktir, ilmu biologi
molekular berkembang denga[ sangat pesat. Hal
ini menyebabkan s€luruh mekanisme kehidupan
dipandang dalam sudut molekular.
Perkembangan ini membuat psra ahli kesehatan
mulai memusatkan perhatiannya dalam
mengembangkan suaiu metoda tempi yang
berbasis pada gen. Pengobatan dengan terapi gen
dimulai dengan berhasilnya para ahli melakukan
sekuensi dan cloning gen pada tahun l980an.
Selanjutnya para ahli mulai mencari suatu
metode untuk memproduksi proteio yang
ditujukatr urltuk pengobatan penyfit yang
diakibatkan oleh ketidakmamDuan tubuh dalam
mensintesa protein secan alami.l
PengobalaD yang berbasis pada terapi gen
diyakini memiliki banyak keuntungan yang tidak
dimiliki oleh pengobaran konvensional. Adapun
Dedy Syatutul adalah Dasen Bagian Eiokimia Fah
Kedokkrcn Unbercitos Syiah Kuala
efisiensi terapi )ang tinggi. mengingal terapi gen
bekerja dengan selektif pada gen penyebab
terjadinya penyakit. Selain itu ierapi gen juga
memberikan harapao untuk perbaikan beberapa
penyakit )ang sangat sulit diatasi pada
pengobatan konvensional.'
Adanya keuntungan-keuntungan tersebut
menyebabkan perusahaan farmasi mengharapkan
terapi gen i.i dijadikan dalam bentuk sediaan
obat. Namun, sepeni halnya metoda pongobatan
pada umumnya, terapi gen juga memiliki
beberapa kelemahan. Hal ini disebabkan oleh
sistem genetik dari manusia yang sangat
komplek sehingga terapi geo masih sering
diperdebatkafl dalam pongunaannya sebagai
modalitas dalam mengatasi penyakit. Selain itu,
terapi gen juga memerlukan biaya yang cukup
besar dalam pelakanaanya. Untuk itu satrrpai
sekarang masih dilakuksn peneliriail
pengembangan agar metoda terapi ini dapat
diterapkan secara luas dalam masyarakat.
as
Sehingga para ahli memperkirakan lempi gen
167
.ftlRNAL KEDOKTEMN Svllff KUALA Vollthe I Nonor
baru dapat digunakan sekitar tujuh sampai lima
belas tahun yang akan datang. ''
Adapun tulisan ini akan memaparkan mengenai
defenisi, tipe, mekanisme kerj4 aplikasi klinis
dan problem dalam terapi gen. Diharapkan
tulisan ini dapat memberikan informasi dasar
mengenai kemajuan teknologi terapi gen.
sehingga dapal memberikan penge(ian yang
tepat dalam memahami mekanisme yang terlibat
dalam terapi gen.
Definisi
Gen merupakan unit dasar fungsional dari
herediter. Gen adalah sekuensi spesifik yang
menyandi instruksi dalam mensintesa protein.
Meskipun gen mendapatkan banyak perhatian,
namun pada dasamya proteinlah yang
bertanggung jawab dalam kebanyakan fi.mgsi
kehidupan dm pembentukan struktur selular.
Ketika teiadi kerusakan pada gen, maka protein
tidak akan mampu merEmpilkan fimgsi normal
akibat adanya genetic disorders-a
Pengobatan dengan terapi gen telah berkembang
dengan pesat seiak clinical trial te-api ini
pertama kali dipelkenalkan pada tahun 1990.
Terapi gen adalal teknik untuk mengoreksi gen-
gen yang oacat yang bertanggungjawab terhadap
suatu penyakit. Selama ini pendekatan tempi gen
yang berkembang adalah menambahkan gen-gen
normal ke dalam sel
yang mengalami
ketidaknormalan. Pondekatan lain adalah
melenyapkm gen abnormal dengan gen normal
dengan melaktkan rekombinasi homolog.
Pendekatan ketig adalah mercpamsi gen
ab[ormal dengan cam mulasi balik seleki{
sedernikian rupa sehingga akan mengembalikan
fungsi normal gen tersebut. Solain pendekatan-
pendekatan tersebut, ada pendgkatan lain untuk
lerapi ger|. yaitu mengendalikan regulasi ekspresi
gen abnormal tersebut.r'
Tipe terapi geD
Terdapat dua bentuk terapi gen yaitu :
1. Terapi gen sel somatik Merupakan bentuk
terapi gen yang paling uqrum dilakukan di
dunia- Hal ini meliputi "memperkenalkan"
sebuah gen yang baik kedalam target sel
sebagai hasil ak{rir terapinya. Tetapi hasil
terapi ini tidak dapat dihampkan bertahan
seterusnya bagi ketuunan penderita- Hal ini
168
3 Desenbet 2008
disebabkan gen yang telah diterapi tidak
dapat diturunkan. Dengan kata laiq
meskipun gen penyebab penyakit telah
berhasil ditangani, namun proses penyakit
masih sangat mungkin terjadi pada keturuflan
penderita. Terapi gen somatik secara umurn
dapat dibagi menjadi dua kategori, yaitu (e,
vlro) sel dimodifikasi di luar tubuh kemudian
dihansplantasikan kembali ke dalam tubuh
dan (in vivo) dimanar'5 pmses temp
berlangsung di dalam tubuh.
2. Terapi gen sel germinal. Meliputi modifikasi
gen pada sel telur dan sperma. Bentuk terapi
ini diperkirakan dapat dipertahankan
sepanjang garis keturunan. Pada percobaan
yang telah dilakuka.n, paia ahli memasukkan
liagmen DNA ke dalam sel telur tikus yang
telah difertilisasi. Tikus dapat tumbuh
dewasa dan keturunannya juga memiliki gen
yang serupa. Para ahli menemukan baiwa
problem dalam pertumbuhan dan fe.tilitas
dapat dikoreksi dengan bentuk terapi gen ini.
Hal ini membuat mereka berpikir bahwa hal
yang sama dapat juga diterapkan pada
manusia. Meskipun bentuk tempi ini sangat
potensial dalam mencegah penyakit
ketunrnan, namun masih banyak terdapat
kontroversi mengenai bentul lerEri ini.
Ditambah lagi sampai sekamng masih salgat
sedikit penelitian di bidang ini, karena alasaa
segi teknik maupun etikal.
5'6
Mekauisme kerja
Pada kebanyakan studi terapi ge4 sebuah gen
normal ditambalkan ke dalam genome untuk
menggantikan gen yang abnormal yang
merupakan gen penyebab penyakit, Sebuah
molekul pembawa yang disebut vektor harus
dapat digunakan urtuk mengadarkan gen
tempeutik kedalarn sel target pasien. Saat ini,
vektor yang umum digunakan adalah virus yrarg
secam genetik telah dihilaflgkan sifat patogetnF
dan kemampuaanya untuk memperbanyak diri.
Virus tersebut kemudian mengantarkan gennya
ke sel manusia. Pam ahli mencoba untuk meDcari
keuntungan dari kemampuan ini dan
memanipulasi genom virus untuk memindabkan
gen penyebab penyakit dan meoggatrtinya
dengan gen terapeutik. '*'

Vektor kemudian akan mencurahkan material
genetiknya yang mengandung gen terapeutik
manusia ke daiam scl target. Produk protein
tungsional yang dihasilkan dari gen terapeutik
akan memperbaiki sel target menjadi be tuk
normal.l
Adapun beberapa jcnis vektor dan metoda yang
digunakan pada rerapi gen adalah sebagai
berikutr
l. Retrovirus
Retrovirus nrerupakan virus pertama yang
digunakan sebagai vektor dalam eksperimen
terapi gen. Rehovirus tidak menggunakan DNA
untuk membawa sandi genotik ke tempat sel
mensintesis protein, tetapi menggunakan bahan
yang berkaitan dengannya yaitu asam
ribonukleat (RNA) sebagai pembawa sandi
genetik )ang utama. Apabila retrovirus
menyerang satu sel, para ahli meflggunakan
sejenis enzim yang disebult leverse tratutcriptase
untuk membuat satu salinan DNA gen retrovirus.
Kemudiannya terjadi penggabungan salinan
DNA ini dengar DNA sel yang dijangkiti. Proses
teBebut dilakukan oleh enzim yang dibawa oleh
virus yang Jisebut ,/,I€grare. I
Walaupun .etrovirus digunakan dalam
kebanyakan eksperimen tgrapi gen, namun masih
lerdapat banyak kendala yang dijumpai.
Retrcvirus hanya dapat monyerang sel yang
membelah secara aktif saja. Untuk itu virus ini
dipakai sebagai vektor untuk sel yang aktif
membelah saja seperti sel damh dan sel kulit.
Selain itu virus-virus ini tidak mempunyai targct
yang spesilik di dalam komosom sel yang
dijangkiti. Hal ini dikarenakan enzim intograse
dapat terikat pada posisi yang berubah-ubah dari
genom host, sehingga ditakutkan dapat terjadi
irLtefiional t lutdgenesis pada posisi yang tidak
diinginkan yang pada akfiimya d6pat memicu
terjadinya kanker.r
Secara ideal, rctrovirus memasukkan gen ke
tengah-tengah benang DNA yang tidak
mengandung gen yang lain. Namun, gen-gen itu
mungkin dimasukkan ke tengah-tengah satu gefl
yang amat penting, dan medyebabkannya cacat
dan menghalang fungsi sel yang utama. Cara ini
juga dapat menyebabkan kanker. Walaupun
dengan adanya suatu bahan tambahan, gen yang
ditambahkan itu tidak menghasilkan jumlah
protein yang mbncukupi untuk melyebabkan
Dedt Srafui-al Terapi Ren
penvakit secara efektif. Sclain itu
tubuh
penderita menganggap retrovirus sebagai antigen
dan hal ini akan mcmngsang respons imun yang
sangat bcrbahaya.3
Para peneliti genetik telah mulai untuk
memasukkan retrovirus yang dimodifikasi ke
dalam jaringan yang memerlukan gen itu secara
Iangsung. Ini tidak menyebabkan banyak
permasalahan hingga sekarang. Dalam kajian
klinis yang dilakukan terhadap p€nderita yatrg
menghidaprr/ord c/irrc, sejenis penyakit yang
melibatkan gen yang mengalami mutasi dan
menurunlian fungsi paru-paru, gen yang sehat
dimasukkan secara langsung ke dalam
bronkiolus. Dalam kajian yang menggunakan
binatang. para peneliti menggunakan retovirus
unfuk memasukkan gen secara langsung ke
dalam jaringan otot untuk medghasilkan protein
otot yang normal. Mereka berharap terapi ini
dapat membantu orang yang mengalami distrofi
otot pada suatu hari nanti.'
2. Adcnovirus
Adenov,rus mengangkut gen yang sehat ke
dalam nukleus sel. Ha! ini dilakukan setelah gen
adenovirus yang menyebabkan penyakit
dikeluarkan dahulu. Tetapi adenovirus tidak
mengintegrasikan gen yang sehat dengan DNA
sel. Gen tersebut t€rdapat dalam bentuk bebas di
dalam nukleus host. Adenovirus juga dapat
mempengaruhi lebih banyak sel dibandingkan
retrovirus, termasuk sel yang membelah dengan
lebih lambal seperti sel paru. Namun.
kecenderungan adenovirus diserang oleh sistem
imun host adalah lebih tinggi. Wslaupun
demikiarL adenovirus digunakan untuk merawat
8
kanker pada hati dan ovarium.
3. Adetro-rssociat€d virus
Salal satu da.ipada sistem pengangkutatr gen
atau vektor yang memiliki kemungkinan basar
untuk memberikan hasil yang memuaskan ialah
sejenis virus yang baru ditemukarr yaitu aderro-
associat?d viru!. Adeno-associated virus
mempengaruhi banyak sel, termasuk sel yang
membelah dan tidak membelah. Para ahli genatik
mempercayai bahwa kebanyakan oaaflg
mempunyai a&no-associated |irus d^lofi l,d.dan
mereka, dan virus ini tidak menyebabkan
penyakit dan tidak merangsang respons imun.
Para ahli telah meneliti bah' a adet@-afjocidted
v//rs dapat digunakan untuk mengorekii
169
 JURNAL KEDOKTEMN S|IAH KUALA volane 8 Nanor 3 Desenbet 2008
kecacatan gen pada binatang. Sekarang virus ini
tengah diteliti untuk pengobatan hemofilia.
NaiNn, virus ini hanya dapat mamtlawa dua gen
dalam keadaan normal sehingga muatannya
adalah terbatas secara relatil Virus ini dapat
menyebabkan ke.usakan genetik kareta adeno-
associated virus memasukkan gonnya secara
langsung ke dalam DNA host.
8
4. Metoda Non-Yiral
i Metoda non viral dalam terapi gen dipastikan
menghasilkan keuntungan dibandingkan dengan
memakai virus sebagai vektor. Keuntungan
tersebut segam umum berupa mudahrlya
produksi dalam jumlah banyak dan rendahnya
interfensi imunilas da]am bentuk terapi ini.
Namun rendahnya transfeksi dan ekpresi gen
dari metoda ini merupakan kerugiannya. Namun
sampai saat ilri sedang dioari tehik datr molekul
yang sesuai agar metoda ini memiliki efisiensi
transfoksi yaog sama detrgan virus. Salah satu
oam yang telah ditempuh adalah dengan
memasukl€n DNA seoara langsung ke dalam
targgt sel. Namun usaha ini masih sangat terbatas
'karena hanya dapat digunakan pada jaringan
yang telah diketahui secara pasti memiliki DNA
Ia
dalam jumlah besar.
5, RNA Terapeutik
P€d(embangan terapi gen yang terkini dalam
terapi gen adalah ke arah gagasan untuk
mencegah diekspresikannya gen-gen yang
abnormal atau dikenal dengan gen silercifig.
Untuk tujuan tersebut maka penggunaao RNA
lebih dimungkinkan sehingga dikenal istilah
RM thearupe tic. Gagasan terapi gen dengan
mereparasi riRNA daripada mengganti gen yang
oacat berarti menggunakan m€kanisEe regulasi
gen itu sendiri. sehingqa efek sampirg yang
merugikan dapat ditekao. '
Alur informasi genetik di dalam sel dari DNA ke
RNA dan ke protein disebut dengan proses
ekspresi gen. Penghambatar proses ekspresi gen
dapat dilakukan dalam beberapa tahap,
diartaranya adalah mengganggu tahap translasi
pada molekul mRNA. Molekul RNA yang akan
ditranslasi munpunlai sekuens di bagian hulu
sebagai tempat pengeoalan bagi ribosom dalam
prcses sintesa proteio. Ribosom. sebagai mesin
ponsintesis polipeptida yang kemudian
dimodifikasi lebih lanjut menjadi plotein,
memerlukan situs pengenalan yang terdapat pada
170
mRNA untuk dapal melaksanakan pekerjaannya.
Manipulasi pada lahap iranslasi mRNA yang
befiujuan untuk mengatasi suatu penyakit
genetik saat ini dikenal dengan islila]f, antisense
RNA, .sr?lal1 interfering RNA (si RNA), atau
r
disebut pula RNArrr€/Prerce (RNAi).
Mekanisme kerja antisense RNA adalah sebagai
berikut. Untai RNA yang ditranslasi disebut
sebagai untai .eenrc. Sementara itu. untai yang
rnempunyai sekuens basa nukleotida komplemen
dengan untai .rerue disebul dntisehee. Iika ].jx,tai
seasa berikatan dengan rntai dntisense
membentuk dupleks, maka tedadi pemblokiran
proses traEslasi yang mengakibatkan terjadinya
penghambatan ekpresi gen. Hal ini dapat terjadi
disebabkan ribosom tidak memperoleh akses ke
pada nukleotida pada untai mRNA, atau yang
dapat pula terjadi adalah disebabkan bentuk
duplex RNA sangat mudah terdegradasi oleh
eDzim pendegradasi ribonukleat ribonuclease, di
dalam sel. Penggunaan metode DNA
rekombinan daripada RNA iekombinari, lebih
memungkinkan untuk menghantarkan gen
sintetis yang menyandikan molekul RNA
antisense ke dalam suatu organisme dengan
relatif lebih stabil. Suatu antisense mRNA
(aRNA) jika dimasukkan ke dalam sel suatu
organisme, maka aRNA akan berikatan dengan
mRNA yang ada di dalah sel tersebut sehingga
membentuk suatu dupleks (Cambar 1).3
GENE !I{I'
Taanskrlpsi
lt &ng.r ll{A Andr.ir. R {A
\ ad"xs .,7
Pemb€nlukan
\ -\r ,,
'.'.'.,.'-.-,.,, ffs,fd
Gambar I Mekanisme kerja antisense RNA
dalain menghalangi ekspresi gen
Selain terapi antisense RNA, juga terdapat suatu
bentuk tempi RNA lainn)€ yaitu RNA
interference (RNAi). Penganugerahan Nobel
tahun 2006 mencanfumkan dua nama ilmuwan
 Dedy Stabial, Tsapi Een

berusia relatif muda dari Amerika Serikat

sebagai penerima penghargaan di bidang
F;siologi dan Kedokleran. Penghargaan ini
diperoleh atas penemuan mereka bedudul ,RNA
inxcrferens, membungkam gen dengan RNA
beruras ganda'(R ,4 interkrencc. gene sil?wing
by double -strand"d RNA t e
Iitilah 'membungkam gen' (Sene silencing)
sendiri, merupakan istilah ya[g mulai populer
dalam dunia biologi molekuler. Istilah ini
dipakai untuk . menjelaskan penghambatan
ekspresi gen pasca-transkipsi akibat interfensi
masuknya RNA berutas ganda (dsRNA) ke
dalam sel makhluk hidup, sebelum akhimya
Gambar 2 Mekanisme kerja siRNA dalarn
dikenal istilah generik RNAi. Selain istilah ,gere
menghalangi ekspresi gen
silencind, rcferensi lain mengistilahkan teknik
ini dengan sebutan 'memukul jatuh gen (k11ock
Sistem RNA Intetfelence berpotensi besar unfuk
orl gel,"). RNAi dapa{ menghambar ekspresi gen
pada sekuens yang spesifik dengan jalan dapat digunakan secara klinis untuk menekan
€kspresi gen sebagai strategi terapi pada
memutus mRNA yang mengandung sekuers
beberapa penyakit yang ditandai dengan
pendek yalg homolog (kurang lebih l9 basa
peningkatan ekspresi gen tertentu.lo
nukleotida). Mekanisme kerja RNAi adalah
Berikut ini adalah beberapa bidang riset yang
melibatkan suatu interrnediet aktif yang disebut
telah mengaplikasikan RNAi.
snall intederinq RNA (siRNA). 3,'
Molekul siRNA berukuran kecil yaitu hanya 2l-
25 nukleotida dengan dua nukleotida pada kedua
A. Transduksi Sitryal
ujung tidak berpasangan. Molekui ini dihasilkan
Mesenger (molekul penyarnpai pesao)
interseluler memainkan peran yang vital dalam
dari hasil kerja suatu enziIl Dicer, yaitu suatu
pe*embangan dan fungsi semua orgzudsme,'
ribonuclease dengan energi ATP, yang
mengenali dan memotong mRNA yang
Beberapa ! essehger yat\g penting pada
mamlia adalah: faklor pertumbuhan, sitokin,
membentuk dupleks untai ganda menjadi
potongan kecil fragmen untai ganda mRNA.
molekul adhesi *l heurotransmitkr dan s1croid.
Reseptor spesifik yang terdapat pada permukaan
Selain itq siRNA juga dihasilkan dari suatu
maupun di dalam sel akan meneruskan pesan
short hairyin RNA, yaitu untai dupleks RNA
yang terbentuk dari suatu untai tunggal yang
lewat reaksi berantai yang saqat kompleks.
Prosedur RNAi dapat hehgidlntifikasi peran
membentuk lrailprfl (seperti jepit rambut, dengan
sebuah protein (maupun kompleks proteia)
lengkungan melipat pada salah satu ujulgnya)
dalam jalur haNduksi siryal. Aplikasi siRNA
)ang juga dipolong oleh Dicer. Oleh enzim spesilik dapar membtat yarsi. backdowtt
helicase, siRNA akan dibuka ikatan hidrogennya
pro[ein tenentu yang rerlibat dalam proses ini,
sehingga untai aotisense dari siRNA yang
menghilangkan respon_biologis sel ysng terjadi
terbebas dapat bergabung dengan suatu
dalarn keadaan normal-''
kompleks protein RNA-itlduced silercing
complex (RISC) (Gambar 4.2). Kornpleks
B. Regulasi Siklus Sel
tersebut akan mengaktifkan RISC yatrg semula
Gen-gen yang m€ngatur siklus sel mendapat
inakif, dan kehudian protein ini akan perhatian khusus dalam penelitian
helakanakan tugasnya bekerja memutus mRNA
pada bagiar yang mengandung seku€ns homolog
RNAi, karena saqat
mengaplikasikan
berpengaruh pada perkembangal sel,
dengan siRNA.'
homeostasis jaringan dan menjadi pusat
perhatian pada dset kanker. Aplikasi RNAi
tuefib]]at \e$i ktxocdour suatu proleir dgngan

t7l
.n|RNAL KEDOKTER 4N SvIAH KUALA l/olune I Nonor
siRNA spesifilq memungkinkan identifikasi
fungsinya berkaitan dalam proses pembelahan
l0
sel dan hal-hal lain yang berkaitan dengannya.
C. PerkembaEgaD
Pe stiwa yang kompl€ks dan terjadi secara cepat
selama perkombangan mulai dari telur yang
terfertilisasi hingga menjadi organisme dewasa
sebagian besar masih merupakan misteri. Proses
perkembangan dan hal-hal yang mengatumya ini
kemudgkinan besar dapat diielaskan dengan
pendekatan risot yang menggunakan RNAi.
RNAi dapat diapiikasikan untuk membuat
silencing baik untuk gen tunggal maupun
kompleks gen pada embryo yang sedang
berkembang secara rn-vitro marplJi, i,1-rivo.to
D. Sintesis datr Degradasi Molekuler
Sintesis asah nukleat, protein dan lemak yang
tenegulasi beserta proses &ryroy€r-nya sangat
penting untuk pertahanan dan fungsi sel.
Walaupun teknik-teknik biokimia telah berhasil
mengidentifikasi berbagai jalur sintesis dan
degradasi protein dan makomolekul lain, hingga
kini masih banyak yang belum diketahui tentang
protein yang terlibat di dalarnnya. Dengan
menghambat pembentukan proteih tertentu
melalui RNAi, regulasi sinlesis dan degradasi
mako molekul bisa dipahami.ru
E. Motilitas Sel
Migrasi sel di dalam maupun antar jaringan.
serta pemanjqngan sel seporti axon dan dendrit
pada neuron sangar penting bagi organisasi
sbuktural dan fungsional semua jaringan.
Walaupun telah ditemukan berbagai agen yang
borguna untuk mempela.iari motilitas sel,
pemahaman yang mendalam t€rhadap regulasi
molekuler pada motilitas s€l masih terbatas.
172
3 Desember 2008
Karenanya RNAi dapat lorperan untuk
mengetahui protein-protein apa saja
yangmengatur motilitas sel.Lo
F. Kematiatr Sel
Di badyak iaringan di seluuh tubuh, semua sel
memiliki masa hidup yang pasti dan selaqjutnya
akan mengalami apoptosis (kematian sel yang
terprogam) dan akan "dihilangkan" tanpa
mernpengaruhi sel yang masih sehat. Kematian
sel yang abnormal berperan dalam beberapajenis
kelainan, seperti pada Alzheimer dan Parkinson.
Dengan memanfaatkan toknik RNAi bersama-
sama dengan pemakaian obat-obat tertentu, dapat
diketahui tuekanisme molekuler yang meregulasi
apoptosis.lo
G. Infeksi dan Replikasi Virus
RNAi merupakan mekanisme protekifsel dalam
menghadapi infeksi virus. Perlakuan pada
be$agai kultur sel dengan siRNA yang
ditargetkan pada sasaran viml maupun seluler
dapat diguaakan untuk mempelaiari protein-
protein yang terlibat dalam infeki dan replikasi
Yirus. Dengan diketahui prot€in
yang berperan dalein 2 har, ini, nantinya
penyebaran virus dan abnormalitas yang
ditimbulkannya dapat dikontrol.r0
Uji klinis terapi getr
Sampai saat ini di seluruh dunia telah banyak
dilakukan uji klinis terapi gen. Dari data yang
tercatat dari tahun 1990 sampai 2007 telah ll53
uji klinis terapi gen telah dilakukan di seluruh
dunia (Gambar 5.1). Dari sejumlah uji klinis
tersetut, kasus kanker dan kardiovaskular
menduduki tempat yanC paliry tinggr yang
mendapalkan perlakuan dengan tempi gen
(Gambar 4)r I
 Dedy Stdhri:al. Terapi gen

t8
It
8l
69

108
9t
l16
68
82
5l
tl

Ge.. Therop} ilioi.:ol lricls

l'Jumbel .,{
Apprcved v/orl.l\"lde 1.t2? 2CO7

Gambar 3 Jumlah uji klinis terapi gen yang telah dilakukan di seluruh dunia (Sumber: Wii€y, 2007)

lndicolions Addressed bl Gene Thercrpy Triols

Ccncer direoser 6/', {n=B5a}

S CordiovoscLrlor diseoses 9lr; (n-ll/l
!B Monogeneic diseoses 8 a'; in=108!
I lnlerloL:r drseoser 6 5+. (n-83)
S Ne.,rologrcoi diseorer I 3'. (e=17)
a O.ulor d;s€oser 0.9':. {n-12)
.', Olher drseoser I 6'. (n=21)
€ Gene morkr's 3 9'. {n=50)
S Heolilry volunleers l.d'li, (n=?l )

I,r rrr..ra!'r qr( ,Lr ic'!r-.ir,/.-,,-1r ..' ,.^-,.-., ,..,, rL...r:.1

Gambar 4 Distribusi kasus yang mendapatkan uji klinis terapi gen (Sumber: Wiley, 2007)

Peimasalahatr dal&m terspi ger seralgkaiah peimasalahan dalam

Seperti halnya dengan metoda pengobatan pada penggunaannya. Ditambah lagi sampai saat ini
urnumnya- makd terapi gen juga mempunyai terapi gen masih mendapat pertentangan dari
JURNAL KEDOKTEMN SvtAH KUAL,4 t/oho"c I NanL'r 3 De.renber 2408

berbagai pihak dan membutuhkan biaya yang terapi gen dapat dilakukan.dalam berbagai
cukup yang besar dalarn pelaksanaannya. metoda dengan keungulan dan kelemahannya
Akibatn!,a pengguMan terapi gen masih tcrbatas masing-masing. Terapi gen sampai saat ini masih
pada uji klinis. terbatas pada uii klinis. mengingai masih
Adapun permasalahan dalam terapi gen berupa banyaknya kendala dan permasalahar dalam
masih sulitnya untuk mengendalikan respon melaksakan terapi ini-
imun pada host yang mendapatkan terapi gen.
Hal ini dapat disebabkan oleh senyawa gen itu Daftrr pustrka
sendiri maupun vektor pemba*a gen terapeutik. l. wikipedia.2006. Gen. TherspJ. Availablc in
Adanya respon imun dapct mengurangi hl!p://cn.sikioedia.orq,/!vikir(icn th€rup'
2. wilson, Ji!.l- 1999. Hum|n Gene Th.rrpy: Prei.nl
dari terapi gen bahkan dapat
efektivitas rnd Frture. Instituie for Human Genc Therap),
menimbulkan resiko potensial. Permasalahan Uni'ersit) oi PeMs)lvania. a\ailable ;n
lainnla adalah lecacatan genetik biasanya htlo://wuw.ornl.qo!/sci/techresources/Hunran_Ocnom
bersifat multigen. Hal ini dapat menyebabkan d!uui!s!{hr!
kesuliEn dalam menenrukan metoda terapi gen l. Malik, A.2005. RNA Theu.apeutic, Plrd.krtan
Baru Dalam TeEpi Gen. N.lajalah llmu Kefarmasian.
yang tepat. Satu hal yang tidak boleh dilupakan,
Vol.2. No.2 Jakarta
bahwa kemungkinan terapi gen dalam Human Oenome Project Information 2005. G.n.
mehginduki terjadinya kanker masih cukup Therapy. Available in
te.buka. Hal ini dapat diakibatkan oleh htto:/ vww.ornl.qov/sci/lcchrcsourccs/llumrn Ccn0E
terintegmsinla gen terapeutiI pada tenrpat )ang c/medicine/genc$erapy
satah.(a)
5. Nicholson. L. Dowshen, S. 2004. G.r. Th.npy end
Chidr.n. availahle in
httpJ/kidshcal$.orq/parenUsvslem/tlcdicsl/scne lhcr
Kesimpulall 4l}lltrl
Terapi gen adalah lelnik unruk mengoreksi gen- Biot@hnoloey staff. ?005. G.nc Tn rrpy-An
gen yang cacat yarg bertanggung jawab terhadap Ov.fli.*. available in
hno://Bww.accessexcellence.orp/Rc/ABlBtuCene 1'
suatu penyakil Terdapat dua tipe terapi gen yaitu
hempY Over\ iew.html
terapi gen untuk sel somatik dan terapi gen untuk '7. Sribudiari- Y.2004. T.mpl C.tr. alailbl€ in
sel geIminal- Pendekatan terapi gen yang lvrw.liveScioce.com
betkembang adalah menarnbahkan gen-gen a D.lrrnb, R. Mr.lin, M.
Knipe, D- Howle)', P. Crirm,
normal ke dalam sel yang mengalami 2007. Virus Vcctom and Gcrc Tt6rrpy: Probl.m,
Promis.s. and Prospe.t. availablc in
ketidaknormalan. Pendekatan lain adalah
hho://www.microbioloqvbytes.com/vimlosv/p€el/pe€l
melenyapkan gen abnormal dengan gen normal l.html#intro
dengan melakukan rekombinasi homolog. 9. The Nobel Prize in Physiology or Medicine,2006.
Pendekatar ketiga adalah mereparasi gen RNA Intoference. available in llplhqbgl2rizE4rc
abnormal dengan cara mut.tsi balik selektif, t0. Suryadi, B. 2007, RNA Inlerfe.enc! (RNAi): Drs.r
sedemikian rupa sehingga akan mengembalikan
Dan Aplikasinyr. Program Studi Biologi -
Universitas Matarsm, Jurnal K€dokaemn MatarEjn,
fungsi normal gen tersebut. Selain pendekatan- Nomor 2. Februari 2007, Malaram
pendekatan te$ebut, ada pendekatan lain untuk lt. T asl World
Wiley, J, 2007. Gene Therapy Clinical
teiapi gen, yaitu mengendalikan regulasi ekspresi wide, Joumal or Gene Medicine, available in
gen abnormal tersebut. Dalam penerapanya, wr-vw.wi1ev.co.uk/se.med/clin;cal

174