STTIF-SI-III-FARFIS-19/20
STTIF BOGOR
Sekolah Tinggi Teknologi Industri Farmasi Bogor
S1 FARMASI I D3 FARMASI
PETEMUAN KE III
FARMASI FISIK
KELARUTAN
Oleh M. Kenli Kendi Tampoliu
Prinsip Umum
1. Larutan jenuh ⇨ zat terlarut berada dalam kesetimbangan
dengan fase padat.
2. Larutan tidak jenuh/hampir jenuh ⇨ zat terlarut dalam
konsentrasi di bawah konsentrasi untuk keadaan jenuh
sempurna pada suhu tertentu.
3. Larutan lewat jenuh ⇨ zat terlarut dalam konsentrasi lebih
banyak dari yang seharusnya ada pada suhu tertentu,
terdapat solut yang tidak larut.
4. Kelarutan ⇨ besaran kuantitatif sebagai konsentrasi zat
terlarut dalam larutan jenuh pada suhu tertentu, secara
kualitatif sebagai interaksi spontan dari dua atau lebih zat
untuk membentuk dispersi molekular homogen.
5. Kelarutan bergantung pada ⇨ sifat fisika-kimia zat
terlarut dan pelarut, suhu, tekanan, pH larutan.
Faktor yang Mempengaruhi Kelarutan
4. Kelarutan senyawa elektrolit anorganik (tahap 1),
dipengaruhi sifat kristal dan interaksi ion dengan air (hidrasi),
panas hidrasi menghasilkan energi yang cukup untuk mengatasi
kekuatan ikatan pada kristal sehingga bisa terpisah dari bentuk
kristalnya.
5. Kelarutan senyawa elektrolit lemah, bereaksi dengan
asam/basa kuat dalam jarak pH tertentu berada sebagai ion
yang mudah larut air.
6. Ukuran dan bentuk partikel, kelarutan akan meningkat
dengan memperkecil ukuran partikel, bentuk partikel simetris
kurang larut dari pada bentuk asimetris ⇨ sulit memisahkan
molekul dari partikel.
7. Koefisien partisi = rasio kelarutan solut dalam fase minyak dan
fase air, umumnya partisi ditunjukkan dalam log P (log P=
Cminyak/Cair), semakin besar nilai log P maka semakin besar
kelarutan lipid solut.
By: M. Kenli K. Tampoliu
9/23/2019
Tujuan Perkuliahan
1. Menentukan sifat dan karakter pelarut yang digunakan
dalam sediaan farmasi.
2. Mempertimbangkan faktor-faktor yang mengontrol
kelarutan obat dalam larutan.
3. Melihat pengaruh pH terhadap ionisasi obat dalam larutan.
4. Menentukan pembagian obat dalam dua fase yang tidak
bercampur (dalam larutan).
Faktor yang Mempengaruhi Kelarutan
1. Struktur molekul, menunjukkan perbandingan gugus polar
dan non polar dari molekul. Rantai lurus alkohol
monohidroksi, aldehid, keton, dan asam yang mengandung
lebih dari 4 atau 5 karbon ⇨ tidak dapat memasuki ikatan
hidrogen dari air ⇨ hanya larut sedikit dalam air.
2. Titik didih pelarut dan titik leleh solut menggambarkan
kekuatan interaksi molekul dalam pelarut, kelarutan
menurun dengan meningkatnya titik didih dan titik leleh.
3. Pengaruh adanya substituen lain terhadap molekul,
hidrofilik/polar (-OH), hidrofobik (-CH3, -Cl) (tergantung
polaritas), ionisasi (-COO- & -NH3+ sangat hidrofil, -COOH & -
NH2 agak hidrofil), posisi substituen (orto, meta, para, ex: o-
& m-hidroksi benzen lebih hidrofil dibandingkan posisi
para)
Faktor yang Mempengaruhi Kelarutan
8. Senyawa aditif dapat menurunkan atau meningkatkan
kelarutan solut dalam pelarut, dengan melibatkan faktor
berikut:
• Efek terhadap struktur air
• Interaksi aditif-solut
• Interaksi aditif-solvent
9. pH dapat mempengaruhi kelarutan obat yang mudah
terionisasi
• Senyawa asam; non steroid anti inflamasi
• Senyawa basa; ranitidin, lebih larut dalam larutan asam
karena bentuk terionisasi lebih utama
• Senyawa amfoter (sulfonamid & tetrasiklin):
menunjukkan baik sifat basa atau sifat asam.
1
STTIF-SI-III-FARFIS-19/20
Faktor yang Mempengaruhi Kelarutan
• Menghitung kelarutan zat yang dipengaruhi pH menggunakan
persamaan Henderson-Hasselbach
• Untuk senyawa asam lemah, pH – pKa = log [(S-So)/So]
Persen terionisasi = 100/[1+antilog (pKa – pH)]
• Untuk senyawa basa lemah, pH – pKw + pKb = log [So/S-So)]
Persen terionisasi = 100/[1+antilog (pH – pKw + pKb)]
• S = kelarutan total, konsentrasi bentuk tidak terion +
konsentrasi bentuk terionnya
• So = konsentrasi bentuk tidak terion
• pKa (konstanta disosiasi) menunjukkan derajat
terion/terdisosiasi senyawa asam lemah/basa lemah
 Kemampuan zat terlarut membentuk ikatan hidrogen
merupakan faktor yang lebih berpengaruh
dibandingkan dengan polaritas (momen dipol yang
tinggi)
• Senyawa fenol, alkohol, aldehid, keton, amina dan
senyawa lain yang mengandung oksigen dan nitrogen
dapat membentuk ikatan hidrogen dengan air.
• Fenol lebih mudah larut dalam air dibandingkan
nitrobenzen karena lebih mudah membentuk ikatan
hidrogen dengan air meskipun kurang polar.
Mekanisme pelarutan dengan pelarut polar
 Memiliki konstanta dielektrik yang tinggi (konstanta
dielektrik air ±80) → menurunkan gaya tarik menarik
antara ion dalam kristal yang bermuatan berlawanan (ex:
NaCl), kloroform memiliki KD ±5 dan benzen memiliki KD ±
1-2 sehingga senyawa ionik tidak dapat larut dalam
kloroform ataupun benzen.
 Memecahkan ikatan kovalen dari elektrolit kuat dengan
reaksi asam basa (disosiasi) karena air bersifat amfiprotik
(dapat menerima dan juga memberi proton).
 Mengsolvasi moleku/ion dengan adanya gaya interaksi
dipol, terutama pembentukan ikatan hidrogen.
By: M. Kenli K. Tampoliu
9/23/2019
Interaksi Pelarut dengan Zat Terlarut
 Pelarut polar
Kelarutan obat sebagian besar disebabkan oleh
polaritas pelarut (yaitu oleh momen dipolnya)
• Pelarut polar melarutkan zat terlarut ionik dan zat
polar lainnya.
• Air bercampur dengan alkohol dengan segala
perbandingan dan air melarutkan gula dan senyawa
polihidroksi lainnya.
• Semakin kecil perbedaan polaritas antara zat pelarut,
semakin banyak zat terlarut.
 Kelarutan juga bergantung kepada gambaran struktur
(perbandingan gugus polar terhadap gugus nonpolar
dari molekul)
• Makin panjang rantai non polar dari alkohol alifatik,
kelarutannya dalam air semakin berkurang
• Percabangan pada rantai mengurangi efek nonpolar
dan menaikkan kelarutan dalam air
• Jika terdapat gugus polar tambahan dalam molekul
(ex: propolenglikol, gliserin, dan asam tartrat), kelarutan
dalam air akan meningkat banyak.
 Terjadinya penyimpangan negatif Hukum Roult
kelarutan, berkaitan dengan tingginya gaya kohesi
(tekanan dalam) yang dimiliki pelarut polar &
terbentuknya ikatan hidrogen antara senyawa polar.
Pelarut Nonpolar
• Pelarut nonpolar tidak dapat mengurangi gaya
tarik-menarik antara ion-ion elektrolit kuat dan
lemah, karena tetapkan dielektriknya rendah.
• Pelarut nonpolar tidak dapat memecahkan
ikatan kovalen dan elektrolit yang berionisasi
lemah, karena termasuk aprotik (tidak menerima
dan memberi proton) sehingga tidak dapat
membentuk ikatan hidrogen dengan
nonelektrolit.
2
STTIF-SI-III-FARFIS-19/20
 Sehingga solute ionik/polar tidak dapat larut atau
hanya sedikit sekali dapat larut dalam pelarut nonpolar
 Mekanisme pelarutan dengan pelarut nonpolar
• Melarutkan solut nonpolar dengan tekanan dalam (gaya
kohesi dalam zat) yang sama melalui interaksi dipol
induksi, adanya gaya Van Der Waals – London yang lemah
• Minyak & lemak larut dalan CCl3, benzen & minyak mineral
• Alkaloid basa & asam lemak larut dalam pelarut nonpolar
Like dissolves like
• Pelarut polar melarutkan zat polar
• Pelarut non polar melakukan zat non
polar melalui interaksi dipol induksi
Interaksi Pelarut-Zat Terlarut
Pengaruh Temperatur
Peningkatan temperatur dapat
menyebabkan peningkatan kelarutan
karena kenaikan suhu meningkatkan
aktivitas termal sehingga tumbukan antar
molekul juga meningkat.
By: M. Kenli K. Tampoliu
9/23/2019
Pelarut Semipolar
 Pelarut semipolar (ex: keton & alkohol bertindak
sebagai pelarut perantara bercampurnya nonpolar
dengan polar.
 Aseton menaikkan kemampuan melarut eter dalam air
 Propilenglikol menaikan kelarutan timbal-balik dari air
dengan oleum MP
 Mekanisme pelarut semipolar
menginduksi/memodifikasi suatu derajat polaritas
tertentu dalam molekul pelarut nonpolar (kosolven).
Interaksi pelarut-zat terlarut (solvasi)
 Perbedaan jumlah interaksi obat-obat (OO) dengan air-air
(AA) dan interaksi obat-air (OA)
• Dinotasikan dengan: OO+AA-2DW
• Peningkatan kelarutan: harus menurunkan nilai di atas
 Kekuatan ikatan dalam kristal obat (OO)
Parameter Termodinamika
 Energi bebas (∆Fo): HK kedua termodinamika
• Harga negatif: reaksi spontan (proses dapat terjadi dengan
sendirinya tanpa penambahan kalor dari luar sistem)
• Harga positif: reaksi tidak spontan
 Entalpi (∆Ho): HK pertama termodinamika
• Harga negatif: reaksi eksotermik (melepaskan panas)
penyimpangkan negatif HK. Raoult ikatan hidrogen
• Harga positif: reaksi endotermik (memerlukan panas), terjadi
karena danya asosiasi pada salah satu komponen penyimpangan
positif HK. Raoult
• Peningkatan suhu mengakibatkan peningkatan kelarutan
umumnya proses pelarutan berlangsung secara endotermik
 Entropol (∆So): HK kedua termodinamika
• Harga negatif: derajat ketidakteraturan menurun (peningkatan
keteraturan sistem)
• Harga positif: derajat ketidakteraturan meningkat (penurunan
keteraturan sistem)
3
STTIF-SI-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Penentuan Parameter
Termodinamika (1) Penentuan Parameter Termodinamika
Tentukan enegri bebas standar (∆Fo) tiap suhu dari harga • Tentukan entalpi standar (∆Fo) yang diperoleh dari nilai
tetapan kestabilan K yang diperoleh dengan persamaan van’t slope hubungan (plot) lok K terhadap 1/T. mengikuti
Hoff! persamaan:
∆Fo = -2,303 RT log K, atau log K = - ∆Ho/2,303 RT + tetapan,
∆Fo = -RT ln K atau menggunakan persamaan:
Dimana R = 1,987 kal/derajat mol log K2/K1 = ∆Ho /2,303R (T2-T1)/TIT2
T = suhu dalam oK • Tentukan entropi standar ∆So tiap suhu dengan rumus:
∆Fo = ∆Ho - T∆So

Penentuan parameter termodinamika (3) Proses dalam memindahkan molekul

• Umumnya harga ∆Ho dan ∆So menjadi lebih
negatif jika nilai K molekuler naik
• ∆Fo biasanya bervariasi
• ∆Ho dan ∆So adalah konstan
solute padat dan menyimpan dalam
pelarut
1. Pergerakan / pemindahan molekul obat bentuk kristal
dari fase terlarut
2. Pembentukan rongga dalam pelarut untuk menerima
molekul zat terlarut
3. Molekul zat terlarut disisipkan ke dalam rongga pelarut.
4. Permukaan partikel dapat mempengaruhi kelarutan dalam
penempatan molekul ke dalam rongga pelarut kontak solut-
solvent

Metode peningkatan kelarutan Kompleksasi (1)

• Kompleksasi secara umum merupakan penggabungan
 Pemakaian bentuk garam
yang reversibel dari suatu molekul substrat dengan
 Perubahan bentuk polimorf
ligand ( Yalkowsky, 1981) atau
 Penambahan suatu bahan tambahan • Menurut definisi klasik, diakibatkan dari mekanisme
dalam formulasi : donor-akseptor atau reaksi asam-basa Lewis antara

• Pembuatan kompleks dua atau lebih konstituen kimia yang berbeda (Martin et
al,1990)
• Kosolven
• Surfaktan

By: M. Kenli K. Tampoliu 4

STTIF-SI-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Kompleksasi (2) Kompleksasi (3)

• Penggolongan: • Pengaruh kompleksasi terhadap kelarutan suatu zat padat
dapat diperoleh dari diagram kelarutan fasa.
• Kompleks inklusi : Siklodekstrin-obat • Diagram fasa dibuat dengan memplot konsentrasi molar
• Kompleks polimer : PVP-obat total zat terlarut dengan konsentrasi molar zat
pengompleks yang ditambahkan.
• Metode analisis pembentukan kompleks: • Higuchi & Connors (1965) mengklasifikasikan diagram fasa
• Metode kelarutan dalam dua kelompok yaitu tipe A dan tipe B.
• Kurva tipe A menunjukkan pembentukan kompleks inklusi
• Spektrum IR yang larut, kelarutan senyawa ↑ dengan ↑ konsentrasi
• Difraksi sinar X senyawa pengkompleks.
• Kurva tipe B menyatakan pementukan kompleks inklusi
• Analisis termal dengan DSC dengan kelarutan yang jelek.
• Analisis termodinamika

Kompleksasi (7) Kompleks Inklusi

• Kompleks substrat-zat pengompleks dapat dinyatakan  Ada dua jenis senyawa inklusi yaitu
dalam persamaan berikut: • Monomolekuler seperti siklodekstrin
𝑲 • Makromolekuler contohnya dekstrin
𝒏𝑺 + 𝒎𝑳 𝑺𝑳
 Siklodekstrin ini merupakan polimer yang larut air
• Dimana n adalah jumlah molekul substrat (S) dan m jumlah yang terdiri dari unit-unit glukosa dalam cincin atau
molekul zat pengomplek (L) dalam kompleks. K adalah susunan siklis dengan ruang yang garis tengahnya 6
konstanta stabilitas. sampai 10 Å.
• Semakin besar harga K, maka semakin besar derajat
kompleksasi.

Kompleks inklusi Siklodekstrin

• Kelompok senyawa tambahan yang dikenal sebagai
senyawa inklusi lebih banyak dihasilkan dari
penataan ruang molekul daripada afinitas kimia.
• Salah satu konstituen dari kompleks terperangkap
dalam kisi-kisi terbuka atau struktur kristal seperti
perangkap dari yang lain untuk menghasilkan
susunan yang stabil.
Siklodekstrin dapat secara efektif
meningkatkan beberapa obat yang larut
dalam air di dalam kelarutan air dan
tingkat disolusi, seperti prostaglandin -
senyawa inklusi CD dapat meningkatkan
kelarutan obat-obatan utama dan injeksi
dibuat. Ini juga dapat meningkatkan
obat (seperti partikel usus stabilitas
minyak atsiri dan bioavailabilitas;
mengurangi obat-obatan (seperti creat)
bau atau pahit; mengurangi efek
samping obat seperti natrium diclofenac
Sumber: Zibo Qianhui Biological Technology Co.,Ltd
dan membuat obat pelepasan lambat
dan perbaiki bentuk sediaan (seperti
berberin hidroklorida).

By: M. Kenli K. Tampoliu 5

STTIF-SI-III-FARFIS-19/20
Siklodekstrin
• Siklodekstrin mempunyai rongga lipofilik di bagian dalam
dan bagian permukaan bersifat hidrofilik yang dapat
berinteraksi dengan molekul “guest” membentuk kompleks
inklusi.
• Senyawa monomolekuler pembentuk kompleks inklusi
melibatkan penangkapan molekul asing tunggal dalam ruang
dari satu molekul “host” (siklodekstrin).
• Jadi dalam proses inklusi terdapat dua gaya yang mendorong
terjadinya pembentukan kompleks yaitu gaya tolak antara
molekul air dan rongga hidrofob siklodekstrin pada satu sisi
dan antara air (bulk) dan obat hidrofob pada sisi lain.
Siklodekstrin
1. Bentuk α –siklodekstrin dapat membentuk
kompleks dengan molekul-molekul BM rendah
atau dengan senyawa rantai alifatik.
2. Bentuk β–siklodekstrin dapat membentuk
kompleks dengan senyawa-senyawa aromatik dan
kheterosiklik.
3. Sendangkan bentuk γ–siklodekstrin dapat
membentuk kompleks dengan molekul-molekul
besar seperti golongan steroid.
Kosolvensi (2)
• Semakin nonpolar zat, semakin besar pula solubilitasi
yang dicapai oleh penambahan kosolven.
• Efek kosolven biasanya kurang pada molekul obat
terdisosisi.
• Metode ini tidak dapat diterapkan pada bahan dengan
energi kristal yang tinggi, yang biasanya ditunjukkan
dengan tingginya TL yang dimiliki (dipengaruhi oleh
kekuatan ikatan dalam kristal obat).
• Interaksi kosolven dapat terjadi melalui dua
mekanisme yaitu pembentukan iceberg dan mekanisme
hidrofobik.
By: M. Kenli K. Tampoliu
9/23/2019
Siklodekstrin
• Kemampuan siklodekstrin membentuk kompleks dengan
molekul “guest” tergantung pada dua faktor yaitu ukuran
molekul siklodekstrin yang digunakan dengan ukuran
molekul “guest” harus sesuai, dan interaksi termodinamik
antara komponen-komponen dalam sistem (siklodekstrin,
molekul “guest” dan pelarut).
• Jika ukuran molekul “guest” salah, maka tidak dapat
terperangkap dengan pas dalam rongga siklodekstrin.
Kosolvensi/pelarut campur
• Kosolvensi adalah tehnik yang menggunakan kosolven (pelarut
orang yang bercampur dengan air) dalam formulasi sediaan cair
untuk kelarutan dari obat yang tidak larut atau stabilitas kimia
obat, sering disebut sebagai pelarut campur.
• Kosolven melarutkan molekul obat dengan merusak interaksi
hidrofobik dari air pada zat terlarut nonpolar/antar muka air
melalui pengurangan tegangan permukaan.
• Penambahan kosolven menyebabkan perubahan polaritas
pelarut, semakin turun mendekati polaritas obat yang bersifat
nonpolar.
• Semakin kecil perbedaan polaritas zat dengan pelarut, semakin
banyak zat terlarut di dalamnya.
• Besarnya solubilitasi tergantung pada struktur kimia dari obat.
Kosolvensi (3)
• Mekanisme hidrofobik
• Hidrofobisitas dapat mempengaruhi
kelarutan dalam air, jika molekul non polar
dipermukaan air maka molekul air berkumpul
secara teratur disekitar molekul nonpolar.
• Kosolven mempunyai gugus polar dan non
polar, efek hidrofobik terjadi pada daerah
disekitar nonpolar, sementara ikatan
hidrogen terbentuk antara gugus polar dan air.
6
STTIF-SI-III-FARFIS-19/20 9/23/2019

Kosolvensi (4) Daya campur cairan dalam cairan

• Mekanisme bentukan iceberg
• Air mempunyai massa es yang mengapung & teratur
(iceberg) membentuk struktur tetrahidral,
penambahan kosolven dengan mekanisme ini tidak
merubah struktur yang ada tapi justru menguatkan
bentukan tersebut.
• Struktur iceberg tidak terlalu terganggu oleh kehadiran
molekul non polar, sebaiknya bila ditambahkan molekul
polar maka molekul polar tersebut akan berinteraksi
dengan molekul air & menyebabkan pecahnya struktur
air tersebut (ikatan hidrogen diantara molekul air
dipindahkan sebagian oleh ikatan hidrogen antara
molekul air & molekul alkohol)
• Terbagi dalam dua kategori: tercampur
sempurna dan tercampur sebagian.
• Tercampur sempurna, pelarut polar dan
semipolar (ex: air dan alkohol, gliserin dan
alkohol, alkohol dan aseton) dikatakan
tercampur sempurna dalam segala
perbandingan, pelarut non polar seperti
benzen dan karbon tetraklorida juga
bercampur sempurna.
• Tercampur sebagian.

PERSIAPAN MINGGU DEPAN

• Kelarutan cairan dalam cairan dapat dikarakterisasi dalam • Materi minggu depan mengenai DIFUSI DAN DISOLUSI
diagram fase.
• Bawalah Farmakope Indonesia
• Pada perbandingan tertentu beberapa senyawa membentuk
campuran homogen, dan beberapa perbandingan
membentuk liquid phase separation (LPS) memberikan
sistem tiga fase (A, B, C) yang tercampur sebagian.
• Keterangan gambar pada titik merah: Labrafac (minyak)
40%, STMix (surfaktan + cosurfaktan) 20%, air 40%.

Daftar Pustaka
• Sinko PJ. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences. Philadelphia. Lippincott Williams and Wilkins.
2011.
• Martin A., J. Swarbrick, A. Cammarata. Farmasi Fisik:
Dasar-dasar Kimia Fisik dalam Ilmu Farmasetik. Jakarta.
Penerbit Universitas Indonesia. 1990.
• Sinila S. Farmasi Fisik. Jakarta. PPSDMK BPPSDM
Kementerian Kesehatan. 2016 .
• Murod A. Diktat Bahan Ajar Fisika Farmasi 1 dan 2.
Palembang: Politeknik Kesehatan Departemen Kesehatan.
2004.

By: M. Kenli K. Tampoliu 7