Pre-Eklampsia dan Eklampsia: Pembaruan tentang Perawatan

Farmakologis yang Diterapkan di Portugal

Gonçalo Miguel Peres, Melissa Mariana dan Elisa Cairrão *

ID CICS-UBI, Pusat Penelitian Ilmu Kesehatan, Universitas Beira Interior, Av. Infante
D. Henrique, 6200-506 Covilha, Portugal; goncalomperes@gmail.com (G.M.P.);
melissa.r.mariana@gmail.com (M.M.) * Korespondensi: ecairrao@fcsaude.ubi.pt; Tel
.: + 351-275-329049; Faks: + 351-275-329099 † Running Head: Perawatan Diterapkan
di Portugal dari Pre-Eclampsia.

Diterima: 11 Desember 2017; Diterima: 14 Januari 2018; Diterbitkan: 17 Januari 2018

Abstrak: Pre-eklampsia dan eklampsia adalah dua kelainan hipertensi kehamilan,

dianggap sebagai penyebab utama kematian ibu dan perinatal di seluruh dunia. Pre-
eklampsia adalah penyakit multisistemik yang ditandai oleh perkembangan hipertensi
setelah usia kehamilan 20 minggu, dengan adanya proteinuria atau, jika tidak ada, tanda
atau gejala yang mengindikasikan cedera organ target. Eklampsia merupakan
konsekuensi dari cedera otak yang disebabkan oleh pre-eklampsia. Diagnosis dan
klasifikasi penyakit yang benar sangat penting, karena terapi untuk bentuk pre-
eklampsia ringan dan berat berbeda. Dengan demikian, ulasan ini bertujuan untuk
menggambarkan farmakoterapi antepartum yang paling disarankan untuk pre-
eklampsia dan eklampsia yang diterapkan di Portugal dan berdasarkan pada beberapa
pedoman nasional dan internasional yang tersedia. Nifedipine lepas lambat adalah obat
yang paling direkomendasikan untuk pre-eklampsia ringan, dan labetalol adalah obat
pilihan untuk bentuk penyakit yang parah. Magnesium sulfat digunakan untuk
mencegah kejang yang disebabkan oleh eklampsia. Kortikosteroid digunakan untuk
pematangan paru janin. Secara keseluruhan, pencegahan farmakologis penyakit-
penyakit ini terbatas pada aspirin dosis rendah, sehingga penting untuk menetapkan
pengobatan yang tersedia paling aman dan paling efektif.
Kata kunci: pre-eklampsia; eklampsia; terapi farmakologis; patofisiologi; Portugal

1. Pendahuluan
Kehamilan ditandai dengan perubahan metabolik dan hemodinamik
yang signifikan yang dimulai pada awal masa kehamilan. Perubahan
hemodinamik utama meliputi peningkatan curah jantung selama trimester
pertama, retensi natrium dan air yang mengarah ke ekspansi volume plasma
dengan puncaknya sekitar minggu ke-30, dan pengurangan resistensi vaskular
sistemik dan tekanan darah sistemik. Pengurangan resistensi vaskular sistemik
adalah sekitar 25% dan disebabkan oleh peningkatan agen vasodilatasi, seperti
nitrat oksida dan produksi prostasiklin, dan penurunan sensitivitas terhadap
norepinefrin dan angiotensin. Tekanan darah diastolik mulai menurun dari
minggu ke 7 kehamilan, dengan penurunan 10 mmHg antara minggu ke 24-26,
kembali ke nilai normal selama trimester ketiga. Ini adalah beberapa perubahan
yang bisa terjadi selama kehamilan. Hipertensi adalah komplikasi ibu yang
paling umum di seluruh dunia (beberapa penelitian memperkirakan bahwa itu
mempengaruhi 7-10% dari semua kehamilan), dan dikaitkan dengan morbiditas
dan mortalitas ibu dan janin yang signifikan. Faktanya, hipertensi adalah
penyebab terbesar kedua kematian ibu langsung di seluruh dunia (14% dari
total), dan diperkirakan 192 orang meninggal setiap hari karena gangguan
hipertensi pada kehamilan. Pre-eklampsia dan eklampsia adalah dua kelainan
hipertensi kehamilan, dianggap sebagai penyebab utama morbiditas dan
mortalitas ibu dan perinatal. Penyakit-penyakit ini mempengaruhi antara 3%
dan 5% dari semua kehamilan dan bertanggung jawab atas lebih dari 60.000
kematian ibu dan 500.000 kematian janin per tahun di seluruh dunia. Diketahui
bahwa pre-eklampsia dan eklampsia adalah gangguan hipertensi yang
melibatkan risiko kesehatan paling signifikan bagi wanita hamil dan janin.
Dalam konteks ini, sangat penting untuk mengevaluasi apakah semua tindakan
 yang mungkin dan perlu diambil dengan benar dalam hal pencegahan,
pemeliharaan, dan pengobatan penyakit. Mengumpulkan informasi
farmakologis dari pedoman Portugis dan Internasional, tujuan utama dari
tinjauan ini adalah untuk menggambarkan perawatan farmakologis yang paling
direkomendasikan untuk dua gangguan hipertensi pada wanita hamil selama
periode kehamilan dan antepartum.

2. Metode
Tinjauan literatur dilakukan berdasarkan analisis pedoman dan makalah
yang tersedia di PubMed. Pencarian ini dilakukan untuk pre-eklampsia,
eklampsia, dan untuk terapi farmakologis, menggunakan kombinasi berbeda
dari beberapa kata kunci, seperti pre-eklampsia, eklampsia, farmakologi, terapi,
penyakit kehamilan, patofisiologi, penyakit kardiovaskular (CVD), kehamilan,
dan kelainan hipertensi kehamilan, hanya ada dalam judul, abstrak, atau
keduanya. Istilah pencarian yang digunakan adalah pre-eklampsia ATAU
eklampsia DAN farmakologi; pre-eklampsia ATAU eklampsia DAN
patofisiologi; pre-eklampsia ATAU eklampsia DAN terapi; penyakit
kehamilan DAN pre-eklampsia ATAU eklampsia; CVD DAN kehamilan;
gangguan kehamilan hipertensi DAN pre-eklampsia ATAU eklampsia. Dari
semua artikel yang diambil, makalah yang tidak terkait, tidak dapat diakses,
duplikat, dan bahasa asing dikeluarkan. Bibliografi artikel yang digunakan
dalam ulasan ini dicari untuk kutipan tambahan yang relevan. Pencarian
ditekankan selama enam tahun terakhir (2011-2017), namun, hasil dari studi
yang paling penting dan yang memiliki relevansi yang lebih besar untuk ulasan
ini dijelaskan di bawah ini, dan pendekatan bobot-bukti diterapkan. Selain
PubMed, beberapa dokumen dan pedoman yang tersedia dari berbagai rumah
sakit dan organisasi nasional dan internasional juga dianalisis.

3. Pre-Eklampsia dan Eklampsia

 Pre-eklampsia adalah penyakit multisistemik yang ditandai oleh
perkembangan hipertensi setelah 20 minggu kehamilan pada wanita yang
sebelumnya normotensif, dengan adanya proteinuria atau, jika tidak ada, tanda-
tanda atau gejala yang mengindikasikan organ target cedera. Tanda-tanda klinis
melibatkan banyak organ, termasuk hati, ginjal, jantung, paru-paru, otak, dan
pankreas (Tabel 1). Komplikasi ini dapat mengakibatkan hasil buruk ibu dan
janin yang dapat menyebabkan pembatasan pertumbuhan intrauterin,
hipoperfusi plasenta, gangguan plasenta prematur atau, dalam situasi paling
serius, penghentian kehamilan dan kematian janin dan ibu. Penyakit ini dapat
dibagi menjadi bentuk ringan dan berat, sesuai dengan tingkat keparahan dan
jenis gejala yang disajikan. Bentuk ringan pre-eklampsia ditandai oleh tekanan
darah sistolik (SBP) ≥140 mmHg atau tekanan darah diastolik (DBP) ≥90
mmHg, dan proteinuria> 300 mg / 24 jam [12,13]. Bentuk pre-eklampsia yang
parah ditandai dengan hipertensi berat (SBP> 160 mmHg atau DBP> 110
mmHg), atau proteinuria berat (> 2 g / 24 jam), atau tanda dan gejala kerusakan
organ target [12,13]. Wanita dengan preeklampsia berat dapat mengalami sakit
kepala, gangguan penglihatan (termasuk kebutaan), nyeri epigastrium, mual
dan muntah, insufisiensi hati dan ginjal, dan edema paru. Insiden pre-eklampsia
juga dijelaskan oleh beberapa faktor risiko (dijelaskan dalam Tabel 2), yang
meliputi usia ibu di bawah 20 tahun atau di atas 40 tahun, riwayat pre-
eklampsia, hipertensi sebelumnya, penyakit autoimun, dan obesitas. Seorang
wanita berada pada risiko sedang untuk pre-eklampsia jika dia tidak memiliki
lebih dari satu faktor risiko (Tabel 2); seorang wanita beresiko tinggi untuk pre-
eklampsia jika harusmenghadapi dua faktor penekan untukpekerjaan. Menurut
klasifikasi, dokter akan mempertimbangkan resep aspirin dosis rendah untuk
pasien (ini akan dibahas lebih lanjut dalam hasil). Onanotherstrand, yang
mengejutkan penemuan setiap hal yang berkaitan dengan peragaan yang
melarang wanita hamil dari pengembangan pre-eklampsia, karena merokok
meningkatkan ekspresi ligan-ligan keluarga faktor pertumbuhan endotel
pembuluh darah (VEGF), yang mengatur diferensiasi dan kelangsungan hidup
cytotrophoblasts, yang mengarah ke normal. . Meskipun demikian, masih tidak
direkomendasikan bahwa wanita hamil merokok, karena merokok adalah faktor
risiko untuk beberapa komplikasi selama kehamilan, yaitu keguguran, solusio
plasenta, persalinan prematur, dan penurunan berat badan lahir.
 Eklampsia merupakan konsekuensi dari cedera otak yang disebabkan
oleh pre-eklampsia. Ini didefinisikan sebagai pre-eklampsia dengan
perkembangan kejang atau koma yang tiba-tiba selama periode kehamilan atau
post-partum, penyakit neurologis yang tidak dapat diatribusikan juga ada,
tesnya membuktikan keadaan vulvitas pasif (yaitu epilepsi atau stroke serebral).
Eklampsia adalah yang paling langka dan paling parah berat dari semua
gangguan hipertensi kehamilan, dengan kematian ibu dan janin yang tinggi.
Pre-eklampsia dikaitkan dengan beberapa komplikasi tidak hanya selama
kehamilan tetapi juga pada periode postpartum. Keragaman luas penelitian
telah menunjukkan bahwa wanita yang memiliki kehamilan yang rumit dengan
pre-eklampsia memiliki, sepanjang hidup, risiko yang lebih besar dan kejadian
penyakit kardiovaskular, dengan rasio bahaya yang disesuaikan sebesar 2,1
 dalam interval kepercayaan 95% 1,8-2,4 menurut Ray dan kolaborator,
majorcardiovascularevents, seperti infark miokard (withadjusted hazard ratio
13.0 dalam interval kepercayaan 95% 4.6-6.3), stroke (dengan rasio hazard
yang disesuaikan sebesar 14.5ina keyakinan 95% untuk ketahanan 1,3-1165.1),
atau gagal gagal (jika gagal) (jika gagal). hazardratio of8.3ina interval
kepercayaan 95% dari 4,2-16,4), dan rawat inap terkait dengan kejadian
kardiovaskular. Anak-anak yang lahir dari wanita yang memiliki pre-eklampsia
selama kehamilan mereka juga memiliki risiko lebih besar untuk kejadian
kardiovaskular selama masa hidup mereka. Penelitian lain menunjukkan
tekanan darah tinggi dan indeks massa tubuh pada anak-anak ini. Karena itu,
kehamilan dapat dianggap sebagai jendela untuk kesehatan masa depan wanita
dan anak-anak mereka. Diketahui bahwa, saat ini, satu-satunya penyembuhan
definitif untuk pre-eklampsia adalah persalinan janin, dan terapi yang tersedia
untuk penyakit ini hanya memiliki tujuan manajemen gejala. Untuk alasan ini,
sangat penting bahwa pengobatan profilaksis farmakologis seefektif dan
seaman mungkin untuk mencegah bentuk parah dari penyakit dan evolusi pra-
eklampsia ke eklampsia, sehingga memungkinkan perkembangan dan
pematangan janin yang benar tanpa risiko ibu kesehatan dan kesejahteraan.

4. Patofisiologi
Meskipun merupakan penyakit yang dipelajari dengan baik,
patofisiologi pre-eklampsia tetap tidak pasti. Beberapa fitur utama dianggap
memiliki peran dalam pengembangan pre-eklampsia, yang terutama dianggap
sebagai gangguan pembuluh darah. Kemungkinan terbesar karena kegagalan
invasi invasi bakteri mengarah ke kegagalan transformasi arteri spiral uterus,
dan plasentasi dalam yang salah. Trofoblas adalah sel pertama yang
berdiferensiasi dari sel telur yang dibuahi, sel-sel tersebut membentuk
membran luar plasenta, dan lebih bertanggung jawab untuk nutrisi dan zat
pengganti, kecuali pada ibu dan janin. Juga, sel-sel pembunuh alami decidual
(NK) dapat mengatur invasi trofoblas dan pertumbuhan vaskular, dua proses
penting dalam perkembangan plasenta. Ekspresi abnormal antigen permukaan
sel NK dan kegagalan dalam regulasi sitotoksisitas sel NK dan sitokin atau
faktor angiogenik mungkin beberapa penyebab pre-eklampsia, menghasilkan
aliran tinggi dan tekanan tinggi. Akibatnya, ada risiko tinggi untuk cedera
iskemia-reperfusi plasenta karena vasokonstriksi arteri ibu, yang akan
mengarah pada pembentukan radikal oksigen reaktif dan disfungsi endotelial
lebih lanjut. Dengan demikian, pre-eklampsia dapat dikaitkan dengan
pelepasan berlebihan beberapa mediator oleh sel-sel endotel yang terluka.
Tirosin kinase (sFlt) -1 atau endoglin yang larut dan dapat larut dalam fms dan
faktor pertumbuhan plasenta bebas yang berkurang (PlGF) merupakan
hipotesis lain untuk patogenesis preeklampsia, yaitu ketidakseimbangan
angiogenik. Ketika level sFlt-1, yang merupakan varian untuk PlGF dan VEGF,
meningkat ada inaktivasi atau penurunan konsentrasi PlGF dan VEGF,
menghasilkan disfungsi endotel. Dalam kasus endoglin, yang merupakan
koreseptor permukaan untuk keluarga faktor pertumbuhan β (TGFβ) yang
mentransformasikan, endoglin terlarut berikatan dengan reseptor endotel dan
menghambat beberapa isoform TGFβ, menghasilkan penurunan endotelial
nitric oxide (NO) -dependent vasodilatation. Sel endotel vaskular yang diambil
dari wanita pre-eklampsia atau terkena serum dari kehamilan pre-eklampsia
menghasilkan lebih sedikit NO dari pada sel endotel dari kehamilan normal.
Akar et al. menunjukkan bahwa produksi NO yang distimulasi agonis
berkurang pada arteri umbilikalis yang terisolasi. Penelitian lain juga
melaporkan penurunan produksi NO yang distimulasi agonis dalam sel endotel
umbilikal dan vena tangan yang berasal dari kehamilan pre-eklampsia,
menyimpulkan bahwa produksi NO juga dikompromikan dalam pembuluh
darah arteri sistemik dan pembuluh darah vena ibu, dan tidak hanya pada ibu
pembuluh darah uterus dan umbilikalis. Prostacyclin (PGI2), vasodilator kuat
lain, menurun pada wanita pre-eklampsia. Ini bisa jadi karena gangguan
pensinyalan Ca2 + endotel dan terhambatnya produksi PGI2 oleh spesies
oksigen reaktif (ROS). Masih belum jelas peran faktor hiperpolarisasi yang
diturunkan dari endotelium (EDHF) dalam patogenesis vaskular pre-eklampsia,
namun vasorelasi termediasi EDHF berkurang dalam pembuluh darah dari
kehamilan pre-eklampsia.
Sejumlah wanita dengan preeklampsia memiliki autoantibodi yang
terdeteksi terhadap reseptor angiotensin II tipe-1 (AT1) dalam serum yang
dapat mengaktifkan AT1 dalam sel endotel, sel otot polos pembuluh darah, dan
sel mesangial dari glomerulus ginjal. Autoantobodi AT1 telah terbukti
menginduksi hipertensi, proteinuria, endotelium kapiler glomerulus,
peningkatan produksi sVEGFR-1 (reseptor Faktor Pertumbuhan Endotelel
Vaskuler terlarut) dan sEng, dan untuk merangsang sintesis NADPH oksidase.
Tindakan gabungan ini menyebabkan stres oksidatif, peningkatan produksi
trombin, defek fibrinolisis dengan deposisi fibrin, dan akhirnya ke keadaan
anti-angiogenik. Pre-eklampsia juga telah dikaitkan dengan trombositopenia.
Faktanya, peran aktivasi trombosit dalam pre-eklampsia telah dibuktikan
melalui beberapa fitur, termasuk peningkatan ukuran trombosit dan
pengurangan lesi, peningkatan kapasitas ibu dari tingkat platelet 4 dan β
tromboglobulin, peningkatan produksi tromboksan B2 oleh trombosit, dan
pembentukan trombi dalam mikrosirkulasi beberapa organ target. Seperti yang
telah disebutkan sebelumnya, PGl2, yang memiliki aksi vasodilator dan
menghambat agregasi platelet, menurun pada wanita dengan preeklampsia,
sementara tromboksan A2 meningkat, yang mengarah ke vasokonstriksi dan
agregasi platelet. Ini akan menyebabkan konsumsi vasospasme dan trombosit,
yang merupakan karakteristik pre-eklampsia. Ciri penting lainnya pada wanita
pra-eklampsia adalah generasi trombin yang berlebihan. Ini mungkin
disebabkan oleh berbagai penyebab (disfungsi sel endotel, aktivasi trombosit,
kemotaksis monosit, proliferasi limfosit, aktivasi neutrofil, atau pembentukan
faktor jaringan yang berlebihan sebagai respons terhadap aktivitas sitokin
proinflamatori) yang diakhiri dengan pengendapan serat di beberapa organ.
sistem. Faktor-faktor lain telah terlibat dalam patogenesis pre-eklampsia,
termasuk faktor genetik, lingkungan, dan gaya hidup. Faktor genetik dan
lingkungan mengatur beberapa komponen yang menentukan kerentanan
seorang wanita terhadap penyakit, seperti kecenderungan terhadap gangguan
hipertensi, penyakit autoimun, atau diabetes (faktor-faktor ini merupakan
predisposisi pre-eklampsia). Di sisi lain, berat badan yang berlebihan (indeks
massa tubuh> 35 Kg / m2) merupakan faktor risiko penting untuk penyakit ini,
dengan risiko relatif 1,96 dalam interval kepercayaan 95% 1,34-2,87. Beberapa
penelitian telah memfokuskan pada pengukuran biomarker yang berbeda untuk
pre-eklampsia, termasuk indeks massa tubuh ibu, menyimpulkan bahwa
kelebihan berat badan dan obesitas adalah salah satu faktor risiko terpenting
untuk pre-eklampsia, dengan persentase risiko yang dapat dikaitkan sebesar
64,9% bila dibandingkan dengan wanita dengan berat badan tidak normal.
Namun, mekanisme dimana obesitas meningkatkan kejadian pre-eklampsia
masih harus ditemukan, meskipun demikian, beberapa hipotesis telah muncul.
Diusulkan bahwa obesitas pada ibu dapat mengurangi migrasi sitotrofoblas dan
pembentukan arteri spiral uterus, yang mengarah ke iskemia plasenta. Juga,
obesitas mendorong peningkatan faktor antiangiogenik yang bersirkulasi dan
jalur proinflamasi oleh iskemia plasenta, yang mengarah pada pengurangan
kadar NO pembuluh darah dan peningkatan resistensi perifer, yang dapat
mengarah pada perkembangan preeklampsia. Obesitas tidak dengan sendirinya
promotor pre-eklampsia, tetapi kelainan metabolisme lainnya adalah wajib bagi
obesitas untuk meningkatkan risiko pre-eklampsia. Gambar 1 merangkum
patofisiologi penyakit.
5. Terapi Farmakologis
Untuk pencegahan pre-eklampsia, satu-satunya terapi efektif yang saat
ini diketahui adalah aspirin dosis rendah. Beberapa pedoman internasional,
termasuk yang dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), telah melaporkan
bahwa, dari 12 minggu kehamilan sampai kelahiran, dosis 75-100 mg aspirin
harus diresepkan. Namun, beberapa penelitian menunjukkan manfaat terapi ini
hanya pada wanita berisiko tinggi untuk penyakit ini, di mana aspirin
mengurangi risiko pre-eklampsia prematur dan kejadian pre-eklampsia berat.
Baru-baru ini, Tong et al. menyimpulkan bahwa dosis aspirin harus lebih besar
dari 100 mg dan bahwa, menurut sebuah penelitian yang dilakukan oleh Meher
dan kolaborator, memulai aspirin setelah usia kehamilan 16 minggu masih
bermanfaat untuk mencegah pre-eklampsia. Salah satu pedoman yang
digunakan di rumah sakit Portugal juga menyarankan penggunaan aspirin
(100mg) oleh wanita hamil dengan lebih dari satu faktor risiko. Langkah-
langkah pencegahan lainnya, termasuk suplemen magnesium, suplemen
minyak ikan, dan suplemen vitamin C, D, dan E, telah diusulkan tetapi gagal
menunjukkan manfaat nyata dan menerima konsensus dalam komunitas ilmiah.
Suplementasi kalsium terkait dengan pengurangan risiko pre-eklampsia dan
kelahiran prematur. Ini paling efektif dalam populasi di mana konsumsi kalsium
makanan rendah (<600 mg / hari, yang dapat terjadi di beberapa negara
berpenghasilan rendah dan menengah) - dalam kasus ini, WHO
merekomendasikan suplemen harian 2 g kalsium per hari. Mengenai intervensi
gaya hidup, beberapa penelitian tidak menemukan manfaat dalam pembatasan
natrium, intervensi diet, dan latihan fisik secara teratur.
Diagnosis dan klasifikasi penyakit yang benar sangat penting, karena
terapi farmakologis untuk bentuk pre-eklampsia ringan dan berat berbeda.
Penatalaksanaan pre-eklampsia ringan dimaksudkan untuk mencegah evolusi
menjadi pre-eklampsia berat, untuk menetapkan waktu persalinan, dan untuk
mengevaluasi perkembangan paru janin. Dalam kasus pre-eklampsia berat,
tujuannya adalah pencegahan eklampsia (kejang), kontrol tekanan darah yang
ketat, dan perencanaan persalinan. Studi terbaru gagal membuktikan manfaat
terapi antihipertensi pada wanita hamil dengan pre-eklampsia ringan di mana
tekanan darahnya antara 140/90 mmHg-150/100 mmHg: dalam kasus ini,
pengawasan medis adalah satu-satunya ukuran yang direkomendasikan.
Sebagian besar pedoman, termasuk beberapa yang digunakan di Portugal,
mengikuti saran ini, menyarankan bahwa terapi antihipertensi harus dimulai
hanya jika SBP> 150-160 mmHg atau jika DBP> 100-110 mmHg. Perlu dicatat
bahwa inhibitor angiotensin-converting enzyme (ACE) dan antagonis reseptor
 angiotensin (ARA) harus dihindari selama kehamilan karena efek
teratogeniknya. Juga, penting untuk menghindari formulasi obat sublingual,
karena mereka menginduksi efek antihipertensi yang cepat dan dapat
menyebabkan hipoperfusi organ target ibu dan berpotensi mengganggu
sirkulasi uteroplasentrik.

6. Pre-Eklampsia Ringan
Pertama, penting untuk membedakan terapi lini pertama dan lini kedua.
Terapi lini pertama adalah terapi yang diterima sebagai pengobatan terbaik
untuk penyakit ini. Terapi ini juga bisa disebut terapi induksi, terapi primer, dan
perawatan primer. Terapi lini kedua adalah pengobatan yang diberikan ketika
pengobatan primer tidak bekerja atau berhenti bekerja. Untuk penyakit ini,
alpha-methyldopa oral, 250 mg (2-3 tablet / hari) atau nifedipine oral, 30-60 mg
dalam bentuk pelepasan lambat (sekali sehari) dapat dianggap sebagai
pengobatan lini pertama. Nifedipine adalah blocker saluran kalsium yang
digambarkan sebagai obat yang aman, efektif, dan nonteratogenik. Alpha-
methyldopa adalah agonis reseptor α-adrenergik yang juga merupakan obat
yang efektif dan aman dalam kehamilan, tetapi fakta bahwa obat ini perlu
diminum lebih dari satu kali sehari adalah kerugian terkait dengan nifedipine.
Di Portugal, alpha-methyldopa juga digunakan sebagai alternatif yang valid dan
aman untuk penghambat saluran kalsium seperti nifedipine, digunakan sebagai
terapi lini kedua untuk pre-eklampsia ringan. Pedoman NICE (National
Institute for Health and Care Excellence) dan NHS (National Health Services)
merekomendasikan labetalol oral untuk pre-eklampsia ringan, karena obat ini
adalah satu-satunya obat antihipertensi yang disetujui di Inggris untuk
kehamilan. Namun, pedoman konsultasi lainnya merekomendasikan labetalol
intravena hanya untuk bentuk penyakit yang parah. Tabel 3 menyatakan
farmakoterapi yang diusulkan untuk pre-eklampsia ringan.
7. Pra-Eklampsia Berat
Karena risiko tinggi yang ditimbulkan oleh bentuk penyakit ini untuk
wanita hamil, disarankan segera masuk rumah sakit dan pemantauan terus
menerus. Terapi antihipertensi harus dimulai segera, dan dokter harus
memeriksa tanda-tanda eklampsia yang akan segera terjadi (jika perlu, mereka
harus memulai terapi antikonvulsive profilaksis). Terapi lini pertama yang
direkomendasikan, yang disetujui oleh beberapa pedoman nasional dan
internasional yang dianalisis, adalah labetalol intravena. Infus harus dimulai
dengan bolus 20 mg dalam 2 menit, diikuti dengan dosis antara 20-80 mg setiap
10 menit (dosis kumulatif maksimum: 300 mg) sampai tekanan darah <150/100
mmHg. Dosis pemeliharaan normal adalah 6-8 mL / jam. Tujuannya adalah
untuk mempertahankan tekanan darah di bawah nilai yang dirujuk. Labetalol
adalah antagonis α1- dan β-adrenergik, aman digunakan selama kehamilan
dalam situasi hipertensi berat. Obat ini tidak boleh digunakan jika pasien
menderita asma; alternatifnya, nifedipine oral, 10-20 mg dalam bentuk
pelepasan segera, dapat digunakan. Hydralazine intravena juga dapat
digunakan jika wanita hamil refrakter terhadap labetalol atau nifedipine. Pada
Tabel 4, farmakoterapi yang diusulkan untuk pre-eklampsia berat dilaporkan.
8. Eklampsia
Terapi antikonvulsif adalah terapi yang paling penting untuk eklampsia
(Tabel 5). Obat yang direkomendasikan untuk digunakan adalah magnesium
sulfat intravena. Infus harus dimulai dengan bolus 4-6 g dalam 20 menit, diikuti
dengan dosis pemeliharaan 2-3 g (laju 50-75 mL / jam 50 mg / mL dalam
larutan fisiologis atau larutan glukosa). Terapi harus dipertahankan selama 24
jam setelah keadaan kejang terakhir, atau post-partum. Selama pemberian obat
ini, penting untuk mengontrol kadar magnesium sistemik untuk menghindari
masalah yang berkaitan dengan hipermagnesemia (dalam kasus ekstrem, ini
dapat menyebabkan kelumpuhan otot dan serangan kardiorespirasi), oleh
karena itu, dokter harus terus-menerus memantau frekuensi pernapasan,
diuresis, dan fleks pulserar. Meskipun tidak diterima secara universal,
diazepam intravena dapat digunakan sebagai alternatif. Obat ini terkait dengan
kematian janin dan ibu yang lebih besar dan hanya boleh digunakan jika wanita
hamil refrakter terhadap magnesium sulfat. Di Portugal, beberapa rumah sakit
mengikuti perawatan ini dengan diazepam hanya ketika magnesium sulfat
dikontraindikasikan.
 Ini harus dicantumkan bahwa, selain estetika berat pada vulsi, dan juga
hipertensi, apakah yang direkomendasikan untuk pre-eklampsia berat adalah
wajib.

9. Kortikosteroid
Penggunaan kortikosteroid sangat penting dalam keberhasilan hasil
kehamilan, karena membantu perkembangan paru-paru janin yang benar dan
neuroprotektif untuk janin prematur. Terapi ini sangat berguna dan penting
pada bayi baru lahir prematur, karena ini mengurangi ketidaknyamanan
pernapasan dan kekurangan pada bayi baru lahir dan meningkatkan hasil janin.
Oleh karena itu kortikoterapi direkomendasikan untuk wanita hamil antara 24
dan 36 minggu kehamilan, untuk pengiriman yang kemungkinan atau
direncanakan dalam tujuh hari ke depan (maksimum) (lihat Tabel 6).
Kortikosteroid yang paling umum digunakan adalah betametason
intramuskular (IM) dan deksametason intravena (IV). Kedua obat ini memiliki
indeks keamanan dan efisiensi yang sangat mirip.
10. Kesimpulan
Pedoman berbeda yang tersedia untuk pengelolaan pre-eklampsia dan
eklampsia tidak sepenuhnya konsensual dalam kontennya. Farmakoterapi yang
disajikan dalam ulasan ini didasarkan pada rekomendasi dari berbagai pedoman
untuk penyakit, Portugis dan Internasional. Saat ini, pengalaman dokter dan
gejala pasien serta respons terhadap pengobatan masih merupakan faktor
terpenting yang menentukan resep obat. Pre-eklampsia masih merupakan
ancaman serius, terutama di negara-negara terbelakang di mana angka kejadian
dan kematiannya lebih tinggi. Di negara-negara ini, ada kebutuhan mendesak
dalam kebijakan kesehatan untuk mempromosikan perawatan yang tepat bagi
wanita yang menderita penyakit ini dan untuk menginformasikan populasi
tentang tanda-tanda dan gejala waspada, dan risiko pre-eklampsia. Di negara
maju, insiden penyakit ini telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir,
tetapi hasil negatif untuk ibu dan janin telah menurun, sebagai akibat dari
perbaikan berkelanjutan dalam perawatan dan tindak lanjut rumah sakit.
Terlepas dari aspirin dosis rendah, masih belum ada tindakan pencegahan yang
efektif untuk semua bentuk pre-eklampsia, dan manajemen farmakologis dari
penyakit ini adalah faktor paling penting bagi pasien dan kesejahteraan janin.
Nifedipine lepas lambat adalah obat yang paling direkomendasikan untuk pre-
eklampsia ringan, bersama dengan alpha-methyldopa. Untuk bentuk penyakit
yang parah, labetalol adalah obat yang direkomendasikan, menjadi nifedipine
 dan hydralazine sebagai obat alternatif. Untuk pencegahan kejang dari
eklampsia, magnesium sulfat adalah obat pilihan, dan, dalam hal ini, meskipun
tidak ada standar perawatan yang ditetapkan saat ini, dimungkinkan untuk
menggunakan diazepam sebagai alternatif. Pemberian kortikosteroid untuk
pematangan paru janin telah terbukti bermanfaat dalam hasil janin dan
direkomendasikan pada wanita hamil yang diprediksi memiliki persalinan
prematur. Pentingnya meresepkan terapi yang tepat dalam pre-eklampsia dan
eklampsia sangat penting untuk hasil ibu dan janin, dan semua tim kesehatan
profesional rumah sakit (perawat, dokter, apoteker) memiliki tanggung jawab
untuk mempromosikan penggunaan yang tepat dari obat yang
direkomendasikan. Dengan demikian, kita dapat menyimpulkan bahwa,
meskipun tidak ada pedoman nasional yang memungkinkan perawatan standar
dan seragam di semua rumah sakit Portugis, pedoman dikembangkan dan
diikuti oleh rumah sakit yang sama berjalan sesuai dengan beberapa pedoman
internasional. Namun, masih ada banyak ketidaksesuaian, seperti yang telah
disebutkan, dan akan layak untuk menambahkan pedoman di mana tim layanan
kesehatan profesional dapat dibimbing untuk kesehatan dan prognosis yang
lebih baik dari pasien.

Referensi
1. Gongora, M.C.; Wenger, N.K. Cardiovascular complications of pregnancy. Int.
J. Mol. Sci. 2015, 16, 23905–23928. [CrossRef] [PubMed]
2. Flack, J.M.; Peters, R.; Mehra, V.C.; Nasser, S.A. Hypertension in special
populations. Cardiol. Clin. 2002, 20, 303–319. [CrossRef]
3. Mustafa, R.; Ahmed, S.; Gupta, A.; Venuto, R.C. A comprehensive review of
hypertension in pregnancy. J. Pregnancy 2012, 2012, 105918. [CrossRef]
[PubMed]
4. Ahmad, A.S.; Samuelsen, S.O. Hypertensive disorders in pregnancy and fetal
death at different gestational lengths: A population study of 2 121 371
pregnancies. BJOG 2012, 119, 1521–1528. [CrossRef] [PubMed]
5. Lindheimer, M.D.; Taler, S.J.; Cunningham, F.G. Hypertension in pregnancy.
J.Am. Soc. Hypertens. 2010, 4, 68–78. [CrossRef] [PubMed]
6. Say, L.; Chou, D.; Gemmill, A.; Tuncalp, O.; Moller, A.B.; Daniels, J.;
Gulmezoglu, A.M.; Temmerman, M.; Alkema,L.Global causes of maternal
death: A who systematic analysis. Lancet Glob. Health 2014, 2,e323–e333.
[CrossRef]
7. Folic,M.; Folic,N.; Varjacic,M.; Jakovljevic,M.; Jankovic,S.Anti hypertensive
drug therapy for hypertensive disorders in pregnancy. Acta Med. Median. 2008,
47, 65–72.
8. Kuklina, E.V.; Ayala, C.; Callaghan, W.M. Hypertensive disorders and severe
obstetric morbidity in the united states. Obstet. Gynecol. 2009, 113, 1299–
1306. [CrossRef] [PubMed]
9. Moussa, H.N.; Arian, S.E.; Sibai, B.M. Management of hypertensive disorders
in pregnancy. Womens Health 2014, 10, 385–404. [CrossRef] [PubMed]
10. Siqueira, F.; Moura, T.R.; Silva, S.S.; Peraçoli, J.C. Medicamentos anti-
hipertensivos na gestação e puerpério. Complementos Ciências Saúde 2011, 22,
55–68.
11. Chaiworapongsa, T.; Chaemsaithong, P.; Yeo, L.; Romero, R. Pre-eclampsia
part 1: Current understanding of its pathophysiology. Nat. Rev. Nephrol. 2014,
10, 466–480. [CrossRef] [PubMed]
12. Silva, V.; Palmira, J. Distúrbios hipertensivos. In CHTV, EPE—Hospitalsão
Teotónio, Viseu. Departamento de Obstetrícia e Ginecologia: Normas de
Orientação Clínica, 1st ed.; Martins, N.N., Veríssimo, R., Eds.; Richter, G.:
Viseu, Portugal, 2014; pp. 257–278.
13. Dhariwal, N.K.; Lynde, G.C. Update in the management of patients with
preeclampsia. Anesthesiol. Clin. 2016, 35, 95–106. [CrossRef] [PubMed]
14. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG practice bulletin. Diagnosis
and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002.
American college of obstetricians and gynecologists. Int. J. Gynaecol. Obstet.
2002, 77, 67–75.
15. Grand’Maison, S.; Pilote, L.; Okano, M.; Landry, T.; Dayan, N. Markers of
vascular dysfunction after hypertensive disorders of pregnancy: A systematic
review and meta-analysis. Hypertension 2016, 68, 1447–1458. [CrossRef]
[PubMed]
16. English,F.A.;Kenny,L.C.;McCarthy,F.P.Riskfactorsandeffectivemanagemento
fpreeclampsia. Integr.Blood Press Control 2015, 8, 7–12. [PubMed]
17. Xiong, X.; Wang, F.L.; Davidge, S.T.; Demianczuk, N.N.; Mayes, D.C.; Olson,
D.M.; Saunders, L.D. Maternal smoking and preeclampsia. J. Reprod. Med.
2000, 45, 727–732. [PubMed]
18. Zdravkovic, T.; Genbacev, O.; McMaster, M.T.; Fisher, S.J. The adverse
effects of maternal smoking on the human placenta: A review. Placenta 2005,
26 (Suppl. A), S81–S86. [CrossRef] [PubMed]
19. Stamilio, D.M.; Sehdev, H.M.; Morgan, M.A.; Propert, K.; Macones, G.A. Can
antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe
 preeclampsia? Am. J. Obstet. Gynecol. 2000, 182, 589–594. [CrossRef]
[PubMed]
20. Bellamy, L.; Casas, J.P.; Hingorani, A.D.; Williams, D.J. Pre-eclampsia and
risk of cardiovascular disease and cancer in later life: Systematic review and
meta-analysis. BMJ 2007, 335, 974. [CrossRef] [PubMed]
21. Skjaerven, R.; Wilcox, A.J.; Lie, R.T. The interval between pregnancies and
the risk of preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2002, 346, 33–38. [CrossRef]
[PubMed]
22. Ayansina, D.; Black, C.; Hall, S.J.; Marks, A.; Millar, C.; Prescott, G.J.; Wilde,
K.; Bhattacharya, S. Long term effects of gestational hypertension and pre-
eclampsia on kidney function: Record linkage study. Pregnancy Hypertens.
2016, 6, 344–349. [CrossRef] [PubMed]
23. Povoa, A.M.; Costa, F.; Rodrigues, T.; Patricio, B.; Cardoso, F. Prevalence of
hypertension during pregnancy in portugal. Hypertens. Pregnancy 2008, 27,
279–284. [CrossRef] [PubMed]
24. Campos, D.A.; Silva, I.S.; Costa, F.J. Eclâmpsia. In Emergências Obstétricas,
1st ed.; LIDEL, Ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2011; pp. 77–87.
25. Société française d’anesthésie et de réanimation (Sfar); Collège national des
gynécologues et obstétriciens français (CNGOF); Société française de
médecine périnatale (SFMP); Société française de néonatalogie (SFNN).
[multidisciplinary management of severe pre-eclampsia (PE). Experts’
guidelines 2008. Societe francaise d’anesthesie et de reanimation. College
national des gynecologues et obstetriciens francais. Societe francaise de
medecine perinatale. Societe francaise de neonatalogie]. Ann. Fr. Anesth.
Reanim. 2009, 28, 275–281.
26. Stekkinger, E.; Zandstra, M.; Peeters, L.L.; Spaanderman, M.E. Early-onset
preeclampsia and the prevalence of postpartum metabolic syndrome. Obstet.
Gynecol. 2009, 114, 1076–1084. [CrossRef] [PubMed]
27. Ray, J.G.; Vermeulen, M.J.; Schull, M.J.; Redelmeier, D.A. Cardiovascular
health after maternal placental syndromes (champs): Population-based
retrospective cohort study. Lancet2005, 366, 1797–1803. [CrossRef]
28. Enkhmaa, D.; Wall, D.; Mehta, P.K.; Stuart, J.J.; Rich-Edwards, J.W.; Merz,
C.N.; Shufelt, C. Preeclampsia and vascular function: A window to future
cardiovascular disease risk. J. Womens Health 2016, 25, 284–291. [CrossRef]
[PubMed]
29. Lin,Y.S.;Tang,C.H.;Yang,C.Y.;Wu,L.S.;Hung,S.T.;Hwa,H.L.;Chu,P.H.Effect
ofpre-eclampsia-eclampsia on major cardiovascular events among peripartum
women in taiwan. Am. J. Cardiol. 2011, 107, 325–330. [CrossRef] [PubMed]
30. Kestenbaum, B.; Seliger, S.L.; Easterling, T.R.; Gillen, D.L.; Critchlow, C.W.;
Stehman-Breen, C.O.; Schwartz, S.M. Cardiovascular and thromboembolic
events following hypertensive pregnancy. Am. J. Kidney Dis. 2003, 42, 982–
989. [CrossRef] [PubMed]
31. Kajantie,E.;Eriksson,J.G.;Osmond,C.;Thornburg,K.;Barker,D.J.Pre-
eclampsiaisassociatedwithincreased risk of stroke in the adult offspring: The
helsinki birth cohort study. Stroke 2009, 40, 1176–1180. [CrossRef] [PubMed]
32. Davis, E.F.; Lazdam, M.; Lewandowski, A.J.; Worton, S.A.; Kelly, B.;
Kenworthy, Y.; Adwani, S.; Wilkinson, A.R.; McCormick, K.; Sargent, I.; et
al. Cardiovascular risk factors in children and young adults born to
preeclamptic pregnancies: A systematic review. Pediatrics 2012, 129, e1552–
e1561. [CrossRef] [PubMed]
33. Fisher, S.J. Why is placentation abnormal in preeclampsia? Am. J. Obstet.
Gynecol. 2015, 213, S115–S122. [CrossRef] [PubMed]
34. Gathiram, P.; Moodley, J. Pre-eclampsia: Its pathogenesis and pathophysiolgy.
Cardiovasc. J. Afr. 2016, 27, 71–78. [CrossRef] [PubMed]
35. Hanna, J.; Goldman-Wohl, D.; Hamani, Y.; Avraham, I.; Greenfield, C.;
Natanson-Yaron, S.; Prus, D.; Cohen-Daniel, L.; Arnon, T.I.; Manaster, I.; et
al. Decidual nk cells regulate key developmental processes at the human fetal-
maternal interface. Nat. Med. 2006, 12, 1065–1074. [CrossRef] [PubMed]
36. Fukui, A.; Yokota, M.; Funamizu, A.; Nakamua, R.; Fukuhara, R.; Yamada,
K.; Kimura, H.; Fukuyama, A.; Kamoi, M.; Tanaka, K.; et al. Changes of nk
cells in preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2012, 67, 278–286. [CrossRef]
[PubMed]
37. Tessier, D.R.; Yockell-Lelievre, J.; Gruslin, A. Uterine spiral artery
remodeling: The role of uterine natural killer cells and extra villous trophoblasts
in normal and high-risk human pregnancies. Am. J.Reprod. Immunol. 2015, 74,
1–11. [CrossRef] [PubMed]
38. Burton, G.J.; Woods, A.W.; Jauniaux, E.; Kingdom, J.C. Rheological and
physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for
uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta 2009, 30, 473–
482. [CrossRef] [PubMed]
39. Hung, T.H.; Skepper, J.N.; Burton, G.J. In vitro ischemia-reperfusion injury in
term human placenta as a model for oxidative stress in pathological
pregnancies. Am. J. Pathol. 2001, 159, 1031–1043. [CrossRef]
40. Malik, R.; Kumar, V. Hypertension in pregnancy. Adv. Exp. Med. Biol. 2017,
956, 375–393. [PubMed]
41. Hayman,R.;Warren,A.;Brockelsby,J.;Johnson,I.;Baker,P.Plasmafromwomenw
ithpre-eclampsiainduces an in vitro alteration in the endothelium-dependent
behaviour of myometrial resistance arteries. BJOG 2000, 107, 108–115.
[CrossRef] [PubMed]
42. Krupp, J.; Boeldt, D.S.; Yi, F.X.; Grummer, M.A.; Bankowski Anaya, H.A.;
Shah, D.M.; Bird, I.M. The loss of sustained Ca2+ signaling underlies
suppressed endothelial nitric oxide production in preeclamptic pregnancies:
Implications for new therapy. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013, 305,
H969–H979. [CrossRef] [PubMed]
43. Goulopoulou,S.Maternal vascular physiology in preeclampsia.
Hypertension2017,70,1066–1073. [CrossRef] [PubMed]
44. Akar, F.; Ark, M.; Uydes, B.S.; Soysal, M.E.; Saracoglu, F.; Abacioglu, N.;
Van de Voorde, J.; Kanzik, I. Nitric oxide production by human umbilical
vessels in severe pre-eclampsia. J. Hypertens. 1994, 12, 1235–1241. [CrossRef]
[PubMed]
45. Steinert, J.R.; Wyatt, A.W.; Poston, L.; Jacob, R.; Mann, G.E. Preeclampsia is
associated with altered Ca2+ regulation and noproduction in human fetal
venous endothelial cells. FASEBJ.2002,16,721–723. [CrossRef] [PubMed]
46. Mahdy,Z.;Otun,H.A.;Dunlop,W.;Gillespie,J.I.Theresponsivenessofisolatedhu
manhandveinendothelial cells in normal pregnancy and in pre-eclampsia. J.
Physiol. 1998, 508 Pt 2, 609–617. [CrossRef] [PubMed]
47. Boeldt, D.S.; Bird, I.M. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial
dysfunction in preeclampsia. J. Endocrinol. 2017, 232, R27–R44. [CrossRef]
[PubMed]
48. Davidge, S.T.; Everson, W.V.; Parisi, V.M.; McLaughlin, M.K. Pregnancy and
lipid peroxide-induced alterations of eicosanoid-metabolizing enzymes in the
aorta of the rat. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993, 169, 1338–1344. [CrossRef]
49. Luksha, L.; Agewall, S.; Kublickiene, K. Endothelium-derived hyperpolarizing
factor in vascular physiology and cardiovascular disease. Atherosclerosis 2009,
202, 330–344. [CrossRef] [PubMed]
50. Luksha, L.; Nisell, H.; Luksha, N.; Kublickas, M.; Hultenby, K.; Kublickiene,
K. Endothelium-derived hyperpolarizing factor in preeclampsia:
Heterogeneous contribution, mechanisms, and morphological prerequisites.
Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008, 294, R510–R519.
[CrossRef] [PubMed]
51. Wallukat,G.; Homuth,V.; Fischer,T.; Lindschau,C.; Horstkamp,B.; Jupner,A.;
Baur,E.; Nissen,E.; Vetter,K.; Neichel, D.; et al. Patients with preeclampsia
develop agonistic autoantibodies against the angiotensin at1 receptor. J. Clin.
Investig. 1999, 103, 945–952. [CrossRef] [PubMed]
52. Harmon, A.C.; Cornelius, D.C.; Amaral, L.M.; Faulkner, J.L.; Cunningham,
M.W., Jr.; Wallace, K.; LaMarca, B. The role of inflammation in the pathology
of preeclampsia. Clin. Sci. 2016, 130, 409–419. [CrossRef] [PubMed]
53. Parrish, M.R.; Murphy, S.R.; Rutland, S.; Wallace, K.; Wenzel, K.; Wallukat,
G.; Keiser, S.; Ray, L.F.; Dechend, R.; Martin, J.N.; et al. The effect of immune
factors, tumor necrosis factor-alpha, and agonistic autoantibodies to the
angiotensin ii type i receptor on soluble fms-like tyrosine-1 and soluble
endoglin production in response to hypertension during pregnancy. Am. J.
Hypertens. 2010, 23, 911–916. [CrossRef] [PubMed]
54. Xia, Y.; Kellems, R.E. Angiotensin receptor agonistic autoantibodies and
hypertension: Preeclampsia and beyond. Circ. Res. 2013, 113, 78–87.
[CrossRef] [PubMed]
55. Yan, M.; Malinowski, A.K.; Shehata, N. Thrombocytopenic syndromes in
pregnancy. Obstet. Med. 2016, 9, 15–20. [CrossRef] [PubMed]
56. National Institute for Health and Care Exellence (NICE). Severe Hypertension,
Severe Pre-Eclampsia and Eclampsia in Critical Care—Nice Clinical Guideline
; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: London, UK, 2015.
57. Kenny, L.C.; Black, M.A.; Poston, L.; Taylor, R.; Myers, J.E.; Baker, P.N.;
McCowan, L.M.; Simpson, N.A.; Dekker, G.A.; Roberts, C.T.; et al. Early
pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining
clinical risk and biomarkers: The screening for pregnancy endpoints (scope)
international cohort study. Hypertension 2014, 64, 644–652. [CrossRef]
[PubMed]
58. Pare, E.; Parry, S.; McElrath, T.F.; Pucci, D.; Newton, A.; Lim, K.H. Clinical
risk factors for preeclampsia in the 21st century. Obstet. Gynecol. 2014, 124,
763–770. [CrossRef] [PubMed]
59. Spradley, F.T. Metabolic abnormalities and obesity’s impact on the risk for
developing preeclampsia. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2016,
312, R5–R12. [CrossRef] [PubMed]
60. WHO. Who Recommendations for Prevention and Treatment of Pre-Eclampsia
and Eclampsia, 2013/06/07 ed.; World Health Organization, Ed.; World Health
Organization: Geneva, Switzerland, 2011; pp. 8–27.
61. Roberge, S.; Villa, P.; Nicolaides, K.; Giguere, Y.; Vainio, M.; Bakthi, A.;
Ebrashy, A.; Bujold, E. Early administration of low-dose aspirin for the
prevention of preterm and term preeclampsia: A systematic review and meta-
analysis. Fetal Diagn. Ther. 2012, 31, 141–146. [CrossRef] [PubMed]
62. Mol, B.W.; Roberts, C.T.; Thangaratinam, S.; Magee, L.A.; de Groot, C.J.;
Hofmeyr, G.J. Pre-eclampsia. Lancet 2015, 387, 999–1011. [CrossRef]
63. Tong, S.; Mol, B.W.; Walker, S.P. Preventing preeclampsia with aspirin: Does
dose or timing matter? Am. J. Obstet. Gynecol. 2017, 216, 95–97. [CrossRef]
[PubMed]
64. Meher, S.; Duley, L.; Hunter, K.; Askie, L. Antiplatelet therapy before or after
16 weeks’ gestation for preventing preeclampsia: An individual participant data
meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017, 216, 121–128.e2. [CrossRef]
[PubMed]
65. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health.
Hypertension in Pregnancy: The Management of Hypertensive Disorders
during Pregnancy—Nice Clinical Guideline, 2012/01/06 ed.; Royal College of
Obstetricians and Gynaecologists: London, UK, 2010.
66. Hofmeyr, G.J.; Lawrie, T.A.; Atallah, A.N.; Duley, L.; Torloni, M.R. Calcium
supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and
related problems. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD001059. [CrossRef]
67. WHO. Guideline: Calcium Supplementation in Pregnant Women, 2013/09/06
ed.; World Health Organization, Ed.; World Health Organization: Geneva,
Switzerland, 2013; pp. 2–3.
68. Inversetti, A.; Smid, M.; Candiani, M.; Ferrari, M.; Galbiati, S. Predictive
biomarkers of pre-eclampsia and effectiveness of preventative interventions for
the disease. Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 1161–1173. [CrossRef]
[PubMed]
69. Montenegro, N.; Campos, D.A.; Rodrigues, T.; Ramalho, C.; Silva, J.L.;
Machado, A.P. Pré-eclâmpsia: Vigilância e tratamento. In
ProtocolosdeMedicinaMaterno-Fetal, 3rd ed.; LIDEL, Ed.; LIDEL: Lisboa,
Portugal, 2014; pp. 122–129.
70. Júlio, C.; Francisco, C.; Dias, E.; Campos, A. Pré-eclâmpsia. In Protocolos de
Atuação da Maternidade dr. Alfredo da Costa, 2nd ed.; LIDEL, Ed.; LIDEL:
Lisboa, Portugal, 2011; pp. 39–48. 7
71. Podymow, T.; August, P. Antihypertensive drugs in pregnancy. Semin.
Nephrol. 2011, 31, 70–85. [CrossRef] [PubMed]
72. Bouet, P.E.; Brun, S.; Madar, H.; Baisson, A.L.; Courtay, V.; Gascoin-
Lachambre, G.; Lasocki, S.; Sentilhes, L. Implementation of an antenatal
magnesium sulfate protocol for fetal neuroprotection in preterm infants. Sci.
Rep. 2015, 5, 14732. [CrossRef] [PubMed]