id
Tinjauan Pustaka
Abstrak
Penyakit paru kronik seperti penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan asma merupakan
masalah kesehatan global yang menyebabkan peningkatan komorbiditas dan biaya pengobatan.
Hal ini telah membuat para peneliti mencoba mencari berbagai hal yang dapat digunakan untuk
dapat mencegah, mendeteksi dan mengintervensi penyakit paru kronik agar didapatkan terapi
yang efektif dan spesifik untuk penyakit tersebut. Artikel ini bertujuan untuk menjabarkan
karakteristik sel Clara (sel yang terdapat pada dinding bronchioles paru) dan peranannya pada
infeksi paru kronis di tingkat molekuler. Beberapa penelitian membuktikan adanya penurunan
fungsi sel Clara akibat remodeling epitel pada infeksi paru kronik. Peranan sel Clara diketahui
dapat meregulasi proses inflamasi melalui regulasi prilaku makrofag (anti-inflamasi) dan
mengembalikan sel epitel respirasi yang rusak ke arah normal (progenitor stem sel). Dengan
adanya fungsi yang luas ini diharapkan sel Clara dapat digunakan sebagai dasar untuk
mengembangkan terapi terbaru dalam pengobatan penyakit infeksi paru kronik.
Kata kunci: sel Clara, bronkiolus, PPOK
Abstract
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma are global health problems which
increase comorbidities and therapy costs. This has led researchers to find out strategies that can
be used to prevent, detect and intervene the chronic lung diseases in order to develop specific
and effective therapies for the diseases. This article aimed at describing the characteristic of
Clara cells (a type of cell in lung bronchioles wall) and its role in chronic lung infection. Previous
research studies provided some evidences of an imparment of Clara cell functions due to
epithelial remodeling as seen in chronic lung infection. It is obvious that Clara cells are able to
regulate inflammatory process via regulation of macrophage behavior (anti-inflammatory effect)
and are able to restore damaged respiratory epithelial cells into the normal ones (stem cells
progenitor). Based on these functions, it is expected that Clara cells can be used as a basis for
developing the latest therapies in the treatment of chronic lung infection.
Keywords: Clara cell, bronchiolus, COPD
Afiliasi Penulis : 1. Bagian Histologi Program Studi Pendidikan Dokter, FKUNLAM Kalsel 2. Departeman Histologi,
FKUI Jakarta, Korespondensi: Bagian Histologi Program Studi Pendidikan Dokter, FK UNLAM Kalsel, email:
dr.idayuliana@gmail.com
129
MKA, Volume 37, Nomor 2, Agustus 2014 http://jurnalmka.fk.unand.ac.id
130
MKA, Volume 37, Nomor 2, Agustus 2014 http://jurnalmka.fk.unand.ac.id
Studi awal sel Clara lebih dipu- paru, dimana terdapat aktifitas hidrolase
satkan pada morfologi dan mekanisme lipid secara sitokimia.4
proses sekresinya berdasarkan obser-
vasi secara histologi. Yoneda menduga
jika sel Clara melepaskan granula sekre-
torinya melalui mekanisme merokrin.
Tapi peneliti lain menyatakan meka-
nisme sekresi secara apokrin dan mero-
krin. Sampai sekarang mekanisme se-
kresi sel Clara masih kontroversil. Sei-
ring penelitian tersebut, dipelajari juga
regulasi sekresi melalui pengukuran
morfometrik densitas volume granula di
sel Clara. Massaro melakukan penelitian
yang menemukan jika proses sekresi sel
Clara di pengaruhi stimulasi adrenergik.3 Gambar 1. Sel Clara (panah kecil), sel epitel
bersilia (panah besar) dan sel Clara
(kepala panah) menunjukkan 2 tipe granula
Histologi Sel Clara osmofilik dan nonosmofilik (kepala panah
Sel Clara merupakan sel epitel kecil).4
kuboid bronchiolus respirasi dengan nu-
kleus pada basal sitoplasma, sitoplasma
bentuk dome-shaped tanpa silia, banyak
retikulum endoplasmik, granula berikatan
dengan membran, kompleks Golgi yang
berkembang baik dan tingginya aktivitas
enzim oksidatif menandakan fungsi se-
kresi.
Penelitian Blanco et al (1994)
menemukan gambaran sel Clara dari
fetus tikus pada mikroskop cahaya akan
tampak 2 tipe granula sekretori yaitu
grup dengan jumlah terkecil- ditandai
densitas elektron tinggi berada di apex
sitoplasma dengan sejumlah sekret di Gambar 2. Sel Clara (kepala panah besar)
dalamnya dan grup lainnya dengan jum- menunjukkan 2 tipe granula (osmofilik;
kepala panah kecil, dan non-osmofilik;
lah sel terbesar, berlokasi di pertenga- panah kecil) dan retikulum endoplasmik
han sitoplasma mempunyai densitas le- halus (panah kecil) dikelilingi mikrovesikel.
bih rendah.4 Grup I. Bar = 1 pm.4
Studi biokomia juga menunjukkan
keberadaan enzim yang mengkatabo-
lisme fosfolipid. Berdasarkan hipotesa Produk Sekresi Sel Clara
tersebut sel Clara ikut serta berperan Produk yang di sekresi sel Clara
dalam katabolisme fosfolipid surfaktan (CCSP / Clara cell Secretory Protein)
atau CC10, CC16 adalah uteroglobin
131
MKA, Volume 37, Nomor 2, Agustus 2014 http://jurnalmka.fk.unand.ac.id
Uteroglobin berfungsi sebagai agen anti- melakukan migrasi ke jaringan paru yang
inflamasi karena kemampuan mengin- mengalami perlukaan.6
hibisi aktivasi PLA2 (enzim yang terlibat Fungsi sel Clara yang lain adalah
dalam produksi prostaglandin dan eico- mensekresikan komponen cairan yang
sanoid lain), menginhibisi agregasi mirip dengan surfaktan paru. Pada tahun
platelet yang menginduksi trombin, dan 1967, Niden menduga sel Clara men-
pada manusia dan kelinci sebagai fa- sekresikan surfaktan paru dan lamellar
gosit kemotaksis. Selain berperan bodies seperti pada sel alveolar tipe II
sebagai anti-inflamasi, terdapat hipotesis yang berperan sebagai fagositosis sur-
jika uteroglobin juga berperan penting faktan. Postulat Niden terbukti tidak be-
pada peningkatan masa half-time surfac- nar melalui penelitian-penelitian selan-
tans dengan mempertahankan hidroli- jutnya seperti yang dibuktikan dari studi
sisnya oleh PLA2 dan oleh penurunan oleh Kuhn dan studi Etherton (1973).
level eicosanoids melalui inhibisi PLA2.3 Tapi ada kemungkinan sel Clara tidak
sepenuhnya tidak terlibat dalam kemam-
Fungsi Sel Clara pada Paru puan biologis surfaktan, hal ini dikare-
Fungsi utama dari sel Clara yang nakan pada sel Clara memiliki 2 protein
diketahui adalah memproteksi epitel yang memiliki kaitan dengan surfaktan
bronchiolus sekaligus sebagai sel proge- yaitu protein surfaktan A dan D yang di-
nitor saat terjadi kerusakan epitel bron- sintesa oleh sel Clara dan CC 10 mam-
chiolus. Sel Clara di bronchilous mempu- pu berikatan dengan lipid surfaktan.1,7
nyai kemampuan untuk berdiferensiasi Fungsi sel Clara adalah mende-
menjadi sel Clara dan sel epitel respirasi toksifikasi substansi berbahaya yang
yang bersilia sehingga dapat dikatakan terhirup masuk dalam paru dengan
sel Clara sebagai stem cell. 5 bantuan enzim sitokrom P 450 yang ada
Brody et al melakukan investigasi pada smooth endoplasmic reticulum.
pada sel Clara yang diisolasi kemudian Christensen et al. (1987) pada hamster
di implantasikan pada trakea yang dibuat menemukan kemampuan sel Clara
rusak, selanjutnya di nilai restorasi epitel menyimpan isoenzim P 450 dalam fraksi
tersebut. Ternyata terjadi perkembangan mikrosomal.8
ke arah normal dari sel yang rusak
sehingga menjadi bukti bahwa sel Clara Peranan Sel Clara pada Infeksi Paru
memiliki peran sebagai sel progenitor Kronis
pada epitel respiratorik yang rusak. Pada penyakit kronis terjadi pro-
Penelitian serupa juga dilakukan ses remodelling paru termasuk di da-
Plopper, Stripp, dan Stahlman dengan lamnya perubahan materi di dalam epitel
cara menginduksikan kerusakan epitel di respirasi, fibrosis subepitelial, pening-
saluran napas, sel Clara menyebabkan katan penebalan membran basal dan
penyembuhan epitel termasuk sel epitel hipertropi otot polos. Karakteristik peru-
bersilia.6 bahan patologis dalam epitel saluran
Hal ini juga di duga akibat ke- pernapasan terintegrasi pada inisiasi dan
mampuan migrasi sel Clara ke jaringan progresi PPOK. Terjadi hiperplasia
atau sel yang rusak. Jeffrey J Atkinson et epitel, hiperplasia sel sekretori mukus,
al menemukan mekanisme sel Clara
133
MKA, Volume 37, Nomor 2, Agustus 2014 http://jurnalmka.fk.unand.ac.id
metaplasia squamosa, dan akumulasi lasi CCSP dari hasil penelitian tersebut
mukus.9 didapatkan bahwa terjadi perubahan
Kondisi patologis ini diperparah penambahan respon inflamasi pada tikus
oleh proses inflamasi yang berat yang yang mengalami deplesi CCSP dan tikus
secara bermakna menurunkan fungsi yang di induksi P.aureginosa yang
paru, kesakitan, pembatasan dan ke- ditunjukkan dari hasil pemeriksaan
matian akibat infeksi paru. Level CCSP terjadi peningkatan sel leukosit PMN,
secara dramatis menurun pada serum terjadi peningkatan ekspresi signal TNF
atau cairan saluran napas pada pasien alfa pada pemeriksaan ekspresi gen
PPOK, asma, displasia bronchopulmo- yang menunjukkan bahwa makrofag
nari, silikosis, dan rejeksi post transplan- pada tikus mengalami peningkatan
tasi.3 ekspresi toll-like receptor pada per-
Penelitian telah membuktikan mukaan selnya. Hasil ini membuktikan
hipotesis bahwa sel Clara mempunyai bahwa sel Clara dapat melemahkan
kemampuan meregulasi respon paru inflamasi melalui regulasi perilaku ma-
terhadap perangsangan inflamasi. Telah krofag dan menunjukkan bahwa remo-
diketahui dari penelitian yang dilakukan delling pada epitel menyebabkan penu-
Harrod et al dan Hayashida et al terjadi runan fungsi sekretori sel Clara sehingga
penurunan ekspresi sel Clara pada tikus meningkatkan intensitas inflamasi paru
yang dikembangkan dari 2 jalur fenotip pada infeksi paru kronik. 3
berbeda tapi masing-masing menun- Pada saluran napas dewasa nor-
jukkan kerentanan terhadap perubahan mal fungsi sel Clara berespon terhadap
terhadap agen lingkungan dan induksi agen inflamasi yang terinhalasi pada
terkait perlukaan dari jaringan inflamasi. prosesnya melibatkan pengaruh parakrin
Untuk tikus yang didesain mengalami sekresi sel Clara pada makrofag paru.
defisiensi CCSP diinduksikan secara Sehingga jika terjadi disfungsi sekresi sel
intratrakea Pseudomonas aueroginosa Clara akibat remodelling epitel menye-
(memproduksi sejumlah faktor virulensi babkan hilangnya materi immunosupresi
yang dapat menghancurkan mekanisme intrinsik yang di miliki sel epitel dan
defensif host dan memfasilitasi infeksi berlanjut menjadi penyebab eksaserbasi
paru) ternyata terjadi peningkatan res- respon inflamasi. Jadi ciri khas pada pa-
pon inflamasi terhadap Pseudomonas sien penyakit paru kronik terjadi penu-
aeruginosa di paru. Yang dinilai pada runan fungsi sel Clara dan peningkatan
penelitian tersebut adalah peningkatan respon imun melalui aktifitas makrofag
total eksudat sel inflamasi di bilasan dan sel leukosit PMN. Penelitian ini juga
cairan bronkoalveolar dan sekresi pro- menemukan bahwa defisiensi CCSP me-
inflammatory sitokin yang mengin- nyebabkan perubahan post-translational
dikasikan peranan regulasi CCSP pada modification dari annexin A1 yang
imunitas innate. Namun penelitian ini berada dalam sel bersilia dan makrofag
belum bisa menjelaskan mekanisme yang berfungsi sebagai sel epitel dan sel
molekular bagaimana regulasi CCSP inflamasi yang mungkin dipengaruhi oleh
terhadap respon inflamasi.3 sekresi sel Clara melalui mekanisme
Joshua C. Snyder (2008) meneliti signal parakrin dan kandidat reseptor
lebih lanjut mekanisme molekular regu- yang menunjukkan ekspresi berinteraksi
134
MKA, Volume 37, Nomor 2, Agustus 2014 http://jurnalmka.fk.unand.ac.id
dengan reseptor makrofag adalah 3. Snyder JC, Reynolds SD, Hollingsworth JW,
SCGB3A2.3 Li Z, Kaminski N, Stripp BR. 2010. Clara Cells
Attenuate the inflammatory Response through
Regulation of Macrophage Behavior. Am J
SIMPULAN Respir Cell Mol Biol.. 2010; 42(2):161-71
4. Blanco A, Méndez A, Carrasco L, Bautista
Sel Clara adalah salah satu sel MJ, Sierra MA. Morphology and changes in
epitel pada dinding bronchiolus yang Clara cells in the foetal bronchioles of Swiss
mempunyai fungsi luas. Pada infeksi mice. Histol Histopath. 1994; 9(2):251-8
paru kronis sel Clara mempunyai fungsi 5. Hermans C, Knoops B, Wiedig M, Arsalane
K, Toubeau G, Falmagne P, et al. Clara cell
meregulasi respon inflamasi melalui
protein as a marker of Clara cell damage
pengubahan perilaku makrofag. Dengan and bronchoalveolar blood barrier
diketahuinya karakteristik dan fungsi sel permeability. Eur Respir J. 1999;
Clara pada penyakit paru kronis maka 13(5):1014-21
membuka jalan bagi peneliti untuk lebih 6. Atkinson JJ, Adair-Kirk TL, Kelley DG,
Demello D, Senior RM. Clara cell adhesion
mengeksplorasi sisi lain sel Clara, se-
and migration to extracellular matrix. Respir
dangkan untuk klinisi pengetahuan Res. 2008; 9:1-11
tentang sel Clara ini dapat dijadikan da- 7. Jorens PG, Sibille Y, Goulding NJ, van
sar dalam melakukan terapi selanjutnya Overveld FJ, Herman AG, Bossaert L, et al.
berkaitan dengan penyakit infeksi paru Potential role of Clara cell protein, an
endogenous phospholipase A2 inhibitor, in
kronis.
acute lung injury. Eur Respir J. 1995;
8(10):1647-53.
DAFTAR RUJUKAN 8. Yoneda K. Ultrastructural Localization of
Phospholipases in the Clara Cell of the Rat
1. Singh G, Sikandar L. Katyal. Perspective
Bronchiole. Am J Pathol. 1978; 93(3): 745–
Clara Cells and clara cell 10 kD protein (CC
752.
10) . Am J Respir Cell Mol Biol.. 1997; 17(2):
9. Randell SH. Airway Epithelial Stem Cells and
141–3.
the Pathophysiology of Chronic Obstructive
2. Wang SZ, Rosenberger CL, Bao YX, Stark
Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc.
JM, Harrod KS. Clara Cell Secretory Protein
2006; 3(8):718-25
Modulates Lung Inflammatory and Immune
Responses to Respiratory Syncytial Virus
Infection. J Immunol. 2003; 71(2):1051-60.
135