Ensefalopati Hipoksik Iskemik (analisis jurnal)

Terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus

dengan ensefalopati hipoksik iskemik: metaanalisis
Nurcholid Umam K

LATAR BELAKANG
Ensefalopati hipoksik iskemik masih merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas
jangka panjang. Ensefalopati hipoksik iskemik terutama di picu oleh keadaan hipoksik otak,
iskemik oleh karena hipoksik sistemik dan penurunan aliran darah ke otak. Tidak terdapat terapi
spesifik pada ensefalopati hipoksik iskemik1.
Anoksia adalah istilah yang menunjukkan akibat tidak adanya suplai oksigen yang
disebabkan oleh beberapa sebab primer. Hipoksia merupakan istilah yang menggambarkan
turunnya konsentrasi oksigen dalam darah arteri, sedangkan iskemia menggambarkan penurunan
aliran darah ke sel atau organ yang menyebabkan insufisiensi fungsi pemeliharaan organ
tersebut.
Hypoxic ischaemic encephalopathy (HIE) atau Ensefalopati hipoksik iskemik merupakan
penyebab penting kerusakan permanen sel-sel pada Susunan Saraf Pusat (SSP), yang berdampak
pada kematian atau kecacatan berupa palsi cerebral atau defisiensi mental. Angka kejadian HIE
berkisar 0,3-1,8% di negara-negara maju, di Indonesia belum ada catatan yang cukup valid. Di
Australia (1995), angka kematian antepartum berkisar 3,5/1000 kelahiran hidup, sedangkan
angka kematian intrapartum berkisar 1/1000 kelahiran hidup, dan angka kejadian kematian masa
neonatal berkisar 3,2/1000 kelahiran hidup. Apgar Score 1-3 pada menit pertama terjadi pada
2,8% bayi lahir hidup dan Apgar Score 5 pada menit ke 5 pada 0,3% bayi lahir hidup. Lima
belas hingga 20% bayi dengan HIE meninggal pada masa neonatal, 25-30% yang bertahan hidup
mempunyai kelainanneurodevelopmental permanen1,2. Di Indonesia belum ada catatan yang
valid mengenai kematian dan kecacatannya, tetapi diyakini lebih tinggi dari angka-angka di atas.
Saat ini di berbagai belahan dunia terutama di negara barat telah banyak dilakukan
penanganan HIE dengan metode mendinginkan baik secara selektif (selective
head/cerebral cooling) maupun seluruh badan (whole body cooling). Masing-masing teknik ini
memiliki kelebihan dan kekurangan. Beberapa meta analisis telah dilakukan untuk mengevaluasi
metode yang terbilang baru terutama di negara-negara dunia ketiga. Metode ini relatif sulit
dilakukan karena memerlukan peralatan yang mahal dan canggih serta pemantauan yang sangat
ketat. Untuk Indonesia, teknik ini masing sangat jarang dilakukan karena keterbatasan alat dan
keterampilan dari dokter maupun perawat1.

TUJUAN
Tujuan metaanalisis ini adalah untuk mengetahui manfaat dari terapi hipotermi sistemik
(whole body cooling) pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik dibandingkan dengan
kontrol.

PERTANYAAN PENELITIAN
Bagaimana efek terapi hipotermi sistemik (whole body cooling) pada neonatus dengan
ensefalopati hipoksik iskemik terhadap kematian pada neonatus dan sekuel perkembangan pada
anak?

METODE
Identifikasi artikel
Pencarian artikel dilakukan melalui database Pubmed dan pencarian manual dengan kata
kunKI: (whole body cooling OR systemic hypothermia) AND (hypoxic ischemic
encephalopathy) AND (newborn OR infant OR neonatus) AND (randomized controlled trial).
Artikel ditelusuri melalui internet dan secara manual. Artikel yang dicari terbatas hanya yang
berbahasa Inggris dari bulan Januari tahun 2000 sampai dengan Desember 2010 dan merupakan
naskah lengkap yang dapat diunduh.
Kriteria inklusi
 Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah yang memenuhi kriteria: uji acak
terkontrol, ensefalopati hipoksik iskemik yang terjadi pada neonatus karena afiksia perinatal,
umur kehamilan ≥ 35 minggu, dilakukan terapi hipotermi sistemik dibandingkan dengan kontrol,
luaran yang dinilai adalah kematian pada masa neonatus dan sekuel kecacatan perkembangan
yang diikuti pada periode waktu tertentu.
Kriteria eksklusi
Artikel akan dieksklusi bila hipotermia dilakukan secara selektif di kepala (head
cooling), usia kehamilan kurang dari 35 minggu, terdapat kelainan kongenital.

Ekstraksi data dan penilaian kualitas artikel

Artikel yang terkumpul diteliti oleh satu orang, dengan menilai intisari masing-masing
artikel berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi yang telah ditetapkan. Artikel yang akan
diikutkan dalam metaanalisis, dibaca naskah lengkapnya dan dinilai kualitas metodologinya
dengan skor Jadad. Sesuai dengan kriteria ini, nilai tertinggi untuk masing-masing artikel RCT
adalah 5. Nilai 3 adalah nilai minimal untuk suatu artikel RCT dianggap memiliki kualitas
metodologi yang baik. Kemudian akan dilakukan ekstraksi data terhadap masing-masing studi
untuk: nama peneliti pertama, tahun publikasi, jenis studi, jenis terapi, lama terapi, jumlah
sampel total, jumlah sampel perlakuan, jumlah sampel kontrol, usia sampel, negara, lama
pemantauan, kriteria diagnosis, ukuran luaran, pembutaan dan loss to follow up.

Analisis statistik
Analisis statistik menggunakan software Review Manager version 5. Efek terapi
dinyatakan dengan Relative Risk (RR). Uji homogenitas artikel dilakukan dengan uji I2 (chi2
test), dinyatakan homogen bila P value ≥ 0,05 sehingga akan dilakukan fixed effect model. Batas
interval kepercayaan (IK) 95% digunakan untuk menunjukkan rentang besar efek terapi.
Analisis stratifikasi dengan metode Mantel-Haenszel.

HASIL
Dari penelusuran internet dan manual didapatkan 8 artikel yang bisa diunduh dan hanya
5 artikel bernaskah lengkap yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, 2 artikel kemudian
juga dieksklusi karena subjek yang digunakan sama dengan salah satu artikel yang dimasukkan
dalam metaanalisis. Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis ini adalah3,4,5:
1. Azzopardi DV, et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy.
NEJM. 2009; 361:1349-58
2. Eicher DJ, et al. Moderate Hypothermia in Neonatal Encephalopathy: Efficacy Outcomes.
Pediatr Neurol 2005;32:11-17
3. Shankaran S, et al. Whole-Body Hypothermia for Neonatus with Hypoxic-Ischaemic
Encephalopathy. NEJM.2005;353:1574-84
Tabel 2. Data karakteristik studi yang dilakukan metaanalisis
Karakteristik studi Azzopardi et al, 2009 Eicher et al, 2005 Shankaran et al, 2005
Jenis studi RCT RCT RCT
Jenis terapi Hipotermi sistemik Hipotermi sistemik Hipotermi sistemik
Jumlah sampel 325 65 239
Perlakuan Hipotermi sistemik Hipotermi sistemik Hipotermi sistemik
Kontrol Tanpa hipotermi Tanpa hipotermi Tanpa hipotermi
Lama terapi 72 jam 48 jam 72 jam
Umur kehamilan ≥ 36 minggu ≥ 35 minggu ≥ 36 minggu
Tempat Inggris, Hungaria, Amerika Serikat, Amerika Serikat
Swedia, Israel Kanada
Kriteria diagnosis Ensefalopati hipoksik Ensefalopati hipoksik Ensefalopati hipoksik
iskemik menurut iskemik menurut iskemik menurut
Sarnat Sarnat Sarnat
Luaran Kematian dan Sekuel Kematian dan sekuel Kematian dan sekuel
Pembutaan Ya Ya Ya
Lama pengamatan 18 bulan 12 bulan 18 – 22 bulan
Lost to follow up 1% 17% 1%

Artikel yang dimasukkan dalam metaanalisis dinilai kualitas metodologinya dengan skor
Jadad6. Hasil penilaian kualitas artikel dengan menggunakan skor Jadad adalah sebagai berikut:
Tabel 3. Penilaian kualitas artikel RCT menurut skor Jadad
No Kriteria Azzopardi dkk Eicher dkk Shankaran dkk
1 Apakah dilakukan randomisasi? 1 1 1
2 Apakah metode randomisasi 1 1 1
disebutkan dengan jelas?
3 Apakah penelitian buta ganda? 0 0 0
4 Apakah metode pembutaan 1 1 1
disebutkan dengan jelas?
5 Apakah terdapat penjelasan 1 1 1
tentang drop out?
Total skor 4 4 4

Dari penilaian kualitas didapat nilai 4 sehingga secara keseluruhan ketiga artikel RCT
tersebut memiliki kualitas metodologi yang cukup.
Keseluruhan data bersifat homogen dengan RR 0.80( KI 95%: 0,62 – 1,04) sehingga terapi
hipotermi sistemik tidak berbeda bermakna dalam mengurangi kematian neonatus dengan ensefalopati
hipoksik iskemik walaupun terdapat kecenderungan penurunan kejadian kematian sebesar 0,80 kali
dibandingkan dengan terapi tanpa hipotermi (gambar 2).
Sedangkan terhadap kejadian kecacatan mental berat (berdasarkan pemeriksaan dengan
Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) Mental Developmental Index Score) didapatkan hasil
yang bermakna dengan data homogen dan RR 0,69 (KI 95%: 0,51-0,93) sehingga terapi hipotermi
sistemik bersifat protektif dalam mengurangi kecacatan mental berat setelah diikuti selama beberapa
waktu tertentu (12-22 bulan). Pengurangannya sebesar 0,69 kali dibandingkan dengan terapi tanpa
hipotermi (gambar 3).
Efek terapi hipotermi sistemik terhadap perkembangan neurologis juga menunjukkan lebih
banyak subjek dengan defisit yang lebih ringan dibanding populasi kontrol dengan RR 1,31 (KI 95%:
1,10-1,57) sehingga terapi hipotermi sistemik secara bermakna memberikan hasil perbaikan
perkembangan neurologis yang diukur dengan Bayley Scale pada umur 12-22 bulan (gambar 5).
Terhadap perkembangan motorik, terapi hipotermi sistemik juga terbukti secara bermakna dapat
menghasilkan perbaikan terhadap perkembangan motorik dengan RR 1,25 (KI 95%: 1,05-1,48) sehingga
hipotermi sistemik dapat memperbaiki perkembangan motorik 1,25 kali dibanding kontrol yang diukur
dengan Bayley Scale pada umur 12-22 bulan (gambar 6).

PEMBAHASAN
Penelitian metaanalisis ini menyertakan 3 artikel uji acak terkendali dengan besar sampel 595
neonatus yang menderita ensefalopati hipoksik iskemik. Sampel dibagi menjadi kelompok perlakuan
dengan terapi hipotermi sistemik sebanyak 297 neonatus dan kontrol tanpa perlakuan hipotermi sistemik
sebanyak 298 neonatus.
Dari metaanalisis ini tampak bahwa pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik yang
mendapatkan terapi hipotermi sistemik maupun pada kontrol (tanpa terapi hipotermi sistemik) keduanya
tidak terdapat perbedaan bermakna dalam mencegah kematian. Hal ini berbeda dengan penelitian
metaanalisis lainnya yang dilakukan oleh Jacob et al (2007) dan Edwards et al (2010) yang
mendapatkan hasil terapi hipotermia secara bermakna dapat menurunkan kematian dengan RR 0.76
(95% KI 0.65 - 0.89) dan RR 0.78 (95% KI 0.66 - 0.93). Penelitian yang kami lakukan mendapatkan
jumlah total sampel lebih sedikit dari penelitian yang dilakukan oleh Jacob et al maupun Edwards et al ,
kemungkinan hal inilah yang mengakibatkan perbedaan hasil tersebut. Penelitian kami juga
mengkhususkan pada terapi hipotermi sistemik sedangkan Jacob et al dan Edwards et al memasukkan
semua penelitian baik hipotermi sistemik maupun hipotermi selektif 7,8. Walaupun hasilnya tidak
signifikan, tetapi jika dilakukan metaanalisis dengan mengambil penelitian lain yang jumlah sampelnya
lebih besar mungkin hasilnya juga protektif karena terdapat kecenderungan hasil statistik yang protektif
dari penelitian ini.
Pada penelitian ini juga didapatkan hasil protektif terhadap terjadinya sekuel kecacatan mental
berat, hasil ini konsisten dengan penelitian metaanalisis yang dilakukan oleh Jacob et al dengan RR 0.68
(95% KI 0.51 - 0.92) dan Edwards et al dengan RR 0.71 (95% KI:0.54 - 0.92). Pada analisis terjadinya
sekuel kecacatan motorik berat, metaanalisis ini menunjukkan terapi hipotermi sistemik memberikan efek
protektif, berbeda dengan penelitian Jacob et al yang mendapatkan hasil tidak signifikan dengan RR
 0.79 (95% KI 0.56 - 1.11) tetapi konsisten dengan Edwards et al yang memberikan hasil protektif dengan
RR 0.73 (95% KI:0.56 - 0.95). Hal ini mungkin menunjukkan bahwa terapi hipotermi sistemik mungkin
lebih baik dibanding selektif, tetapi hal ini perlu dibuktikan dengan penelitian yang membandingkan dua
metode ini dengan jumlah sampel yang besar supaya mendapat hasil yang valid.
Untuk efek terapi terhadap perbaikan perkembangan neurologis, hasil penelitian ini
menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah diukur dengan Bayley Scale pada umur 12 bulan (Eicher
et al) maupun 18-22 bulan (Azzopardi et al dan Shankaran et al). Hasil ini konsisten dengan metaanalisis
yang dilakukan oleh Edwards et al dengan RR 1.53 (95% KI: 1.22 - 1.93), perbedaannya pada penelitian
Edwards et al metode hipotermi yang dilakukan tidak dibedakan apakah dengan hipotermi sistemik atau
selektif7. Begitu juga untuk efek terapi dalam mengukur sekuel kecacatan motorik berat, hasil penelitian
ini menunjukkan perbaikan signifikan
Kelemahan metaanalisis ini yaitu terdapat satu penelitian yang memiliki lost to follow upyang
cukup besar yaitu 17% pada penelitian yang dilakukan oleh Eicher et al 2005 sehingga dapat
menyebabkan over estimasi manfaat terapi. Selain itu penelusuran hanya dilakukan dari sumber
elektronik yang terbatas bias diunduh naskah lengkapnya tanpa membayar (gratis), hanya memasukkan
artikel berbahasa Inggris saja, sehingga memungkinkan adanya bias publikasi. Penilaian kualitas artikel
dan ekstraksi data hanya dilakukan oleh satu orang dan tidak dilakukan korespondensi dengan penulis
artikel.

SIMPULAN
Hipotermi sistemik pada neonatus dengan ensefalopati hipoksik iskemik tidak berbeda bermakna
dalam hal mengurangi kematian dibanding kontrol tetapi protektif terhadap terjadinya sekuel berupa
kecacatan mental berat dan kecacatan perkembangan motorik berat. Terapi ini juga memperbaiki profil
perkembangan neurologi dan motorik yang diukur pada usia 12 – 22 bulan dengan Bayley Scale.
Penelitian yang lebih besar dengan metodologi yang lebih baik sebaiknya dilakukan untuk mendapatkan
hasil yang dapat direkomendasikan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Utomo MT, Etika R, Harianto A, Indarso F, Damanik SM. Ensefalopati hipoksik iskemik perinatal. Naskah
Lengkap Continuing Education IKA XXXVI. FK Unair Surabaya 2006
2. Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D,Halliday H, Levene M, Thoresen M,
Whitelaw A. The TOBY Study. Whole body hypothermia for the treatment of perinatal
asphyxial encephalopathy: A randomised kontrolled trial. BMC Pediatrics2008, 8:17: 1-
12
3. Azzopardi DV, et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial
Encephalopathy. NEJM. 2009; 361:1349-58
4. Eicher DJ, et al. Moderate Hypothermia in Neonatal Encephalopathy: Efficacy
Outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:11-17
5. Shankaran S, et al. Whole-Body Hypothermia for Neonatus with Hypoxic-
Ischaemic Encephalopathy. NEJM.2005;353:1574-84
6. Jadad scale to assess the quality of clinical trial. Available from:
http://onbiostatistiks.blogspot.com/2009/03/jadad-scale-to-assess-quality-of.html
7. Edwards AD, et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate
hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-
analysis of trial data. BMJ 2010;340:1-7
8. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns
with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst
Rev 2007;(4):CD003311