A.

Pengertian Indeks Terapi

Indeks terapeutik ( TI ; juga disebut sebagai rasio terapi ) adalah pengukuran
kuantitatif dari keamanan relatif suatu obat. Ini adalah perbandingan jumlah agen
terapeutik yang menyebabkan efek terapeutik dengan jumlah yang menyebabkan
toksisitas.  Istilah terkait jendela terapeutik atau jendela keselamatan mengacu pada
berbagai dosis yang mengoptimalkan antara kemanjuran dan toksisitas, mencapai
manfaat terapeutik terbesar tanpa menghasilkan efek samping atau toksisitas yang tidak
dapat diterima.
Secara klasik, dalam pengaturan indikasi klinis obat yang disetujui, TI mengacu
pada rasio dosis obat yang menyebabkan efek samping pada insiden / tingkat keparahan
yang tidak kompatibel dengan indikasi yang ditargetkan (misalnya dosis toksik dalam
50% subjek, TD 50 ) dengan dosis yang mengarah ke efek farmakologis yang diinginkan
(mis. dosis manjur pada 50% subjek, ED 50 ). Sebaliknya, dalam pengaturan
pengembangan obat, TI dihitung berdasarkan tingkat paparan plasma. 
Pada hari-hari awal toksikologi farmasi, TI sering ditentukan pada hewan sebagai
dosis mematikan obat untuk 50% populasi ( LD 50 ) dibagi dengan dosis efektif minimum
untuk 50% populasi ( ED 50 ). Saat ini, titik akhir toksisitas yang lebih canggih digunakan:

 Untuk banyak obat, ada toksisitas parah yang terjadi pada dosis sublethal pada
manusia, dan toksisitas ini sering membatasi dosis maksimum suatu obat. Indeks
terapeutik yang lebih tinggi lebih disukai daripada yang lebih rendah: seorang pasien
harus mengambil dosis obat yang jauh lebih tinggi untuk mencapai ambang toksik
daripada dosis yang diambil untuk memperoleh efek terapeutik.
Umumnya, obat atau agen terapeutik lainnya dengan kisaran terapi yang sempit
(yaitu memiliki sedikit perbedaan antara dosis toksik dan terapeutik) dapat disesuaikan
dosisnya sesuai dengan pengukuran tingkat darah aktual yang dicapai pada orang yang
meminumnya. Ini dapat dicapai melalui protokol pemantauan obat
terapeutik (TDM). TDM direkomendasikan untuk digunakan dalam pengobatan
gangguan kejiwaan dengan lithium karena rentang terapeutiknya yang sempit. 

B. Indeks Terapi dalam Pengembangan Obat

 Indeks Terapi tinggi (TI) lebih disukai bagi obat untuk memiliki profil
keamanan dan kemanjuran yang menguntungkan. Pada tahap penemuan / pengembangan
awal, TI klinis dari kandidat obat tidak diketahui. Namun, memahami TI awal dari
kandidat obat adalah sangat penting sedini mungkin karena TI merupakan indikator
penting dari kemungkinan pengembangan obat yang sukses. Mengenali kandidat obat
dengan TI yang berpotensi suboptimal pada tahap sedini mungkin membantu untuk
memulai mitigasi atau berpotensi menggunakan kembali sumber daya.
Dalam pengaturan pengembangan obat, TI adalah hubungan kuantitatif antara
kemanjuran (farmakologi) dan keamanan (toksikologi), tanpa mempertimbangkan sifat
titik akhir farmakologis atau toksikologis itu sendiri. Namun, untuk mengubah TI yang
dihitung menjadi sesuatu yang lebih dari sekadar angka, sifat dan keterbatasan titik akhir
farmakologis dan / atau toksikologis harus dipertimbangkan. Tergantung pada indikasi
klinis yang dimaksud, kebutuhan medis yang tidak terpenuhi terkait dan / atau situasi
kompetitif, lebih atau kurang berat badan dapat diberikan baik untuk keamanan atau
kemanjuran kandidat obat dengan tujuan untuk menciptakan keselamatan-spesifik
indikasi spesifik seimbang dengan baik vs kemanjuran Profil.
Secara umum, paparan jaringan tertentu terhadap obat (yaitu konsentrasi obat dari
waktu ke waktu), daripada dosis, yang mendorong efek farmakologis dan
toksikologis. Sebagai contoh, pada dosis yang sama mungkin ada perbedaan antar
individu dalam paparan karena polimorfisme dalam metabolisme, DDI atau perbedaan
berat badan atau faktor lingkungan. Pertimbangan ini menekankan pentingnya
menggunakan paparan daripada dosis untuk menghitung TI. Untuk memperhitungkan
keterlambatan antara paparan dan toksisitas, TI untuk toksisitas yang terjadi setelah
pemberian beberapa dosis harus dihitung dengan menggunakan paparan obat pada
keadaan stabil daripada setelah pemberian dosis tunggal.
Sebuah ulasan yang diterbitkan oleh Muller dan Milton di Nature Reviews Drug
Discovery secara kritis membahas berbagai aspek penentuan dan interpretasi TI dalam
pengaturan pengembangan obat translasi untuk molekul kecil dan bioterapi.