Farmaka

Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 288

REVIEW : TEKNIK PENINGKATAN KELARUTAN OBAT

Willybrordus Yoga P.A.P., Rini Hendriani

Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363 willybrordus1908@gmail.com

ABSTRAK

Kelarutan merupakan parameter penting bagi suatu obat dalam mencapai konsentrasi yang
dibutuhkan untuk menghasilkan respon farmakologi. Banyak obat memiliki kelarutan yang
buruk di dalam air, padahal obat harus berada dalam bentuk terlarut ketika akan diabsorpsi.
Banyak teknik yang telah dikembangkan untuk peningkatan kelarutan obat meliputi
modifikasi fisik, modifikasi kimia, ataupun teknik lain.

Kata kunci: Kelarutan, Peningkatan, Obat

ABSTRACT

Solubility is an important parameter in pharmaceutical. The solubility of drugs have a role to

determine concentration to achieve the required pharmacological response. Any drugs to be
absorbed must be in the form of solution. Many techniques have been developed to increase
the solubility which include physical and chemical modification and other method.
dicapai pada sirkulasi sistemik untuk
Keywords : Solubility, Increase, Drugs
menghasilkan respon farmakologi (Edward
Pendahuluan
dan Li, 2008; Vemula et al., 2010). Obat
Kelarutan merupakan keadaan suatu
yang memiliki kelarutan rendah dalam air
senyawa baik padat, cair, ataupun gas yang
sering membutuhkan dosis yang tinggi
terlarut dalam padatan, cairan, atau gas
untuk mencapai konsentrasi terapeutik
yang akan membentuk larutan homogen.
setelah pemberian oral. Umumnya obat
Kelarutan tersebut bergantung pada pelarut
yang bersifat asam lemah atau basa lemah
yang digunakan serta suhu dan tekanan
memiliki kelarutan terhadap air yang buruk
(Lachman, 1986). Di bidang farmasi,
(Savjani et al., 2012).
kelarutan memiliki peran penting dalam
Pada sepuluh tahun terakhir ini,
menentukan bentuk sediaan dan untuk
jumlah obat yang memiliki kelarutannya
menentukan konsentrasi yang
rendah semakin meningkat. Kelarutan obat

ini berkorelasi dengan bioavaibilitas

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 289

(Speiser, 1988). Umumnya obat dengan Dalam review ini akan dijabarkan

kelarutan rendah, memiliki permeabilitas beberapa penelitian tentang berbagai cara

yang baik sehingga sering digolongkan dalam meningkatkan kelarutan suatu obat.

dalam kelas II menurut Biopharmaceutics Metode

Classification System (BCS). Efek negatif Untuk review ini, digunakan

dari obat yang memiliki kelarutan rendah sumber data primer dari internet dengan

yaitu penyerapan buruk, efektivitas obat menggunakan mesin pencari/search engine

akan berkurang, dan dosis yang dibutuhkan secara online seperti Google, NCBI,

akan lebih tinggi (Yellela, 2010; Sharma et Sciencedirect, Researchgate, Portalgaruda.

al., 2009; Kumar et al.,, 2011). Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara

Dilakukan pendekatan baru untuk manual berdasarkan pada daftar pustaka

memudahkan dan meningkatkan kelarutan yang relevan sehingga didapatkan sumber

serta laju disolusi obat dengan berbagai pencarian lain seperti menggunakan e-book

cara berupa : perubahan bentuk fisik, ataupun e-journal. Pustaka dipisahkan

perubahan bentuk kimia (Savjani et al., berdasarkan kualitas baik secara

2012), penambahan eksipien hidrofilik, internasional ataupun secara nasional yang

hingga memodifikasi dan merubah struktur terakreditasi.

zat dengan dijadikan bentuk garamnya Hasil

ataupun dijadikan bentuk kokristalnya Teknik untuk memperbaiki

(Setyawan dkk., 2013) kelarutan suatu obat dapat dikategorikan ke

dalam modifikasi fisik, modifikasi kimia,

dan teknik lainnya (Savjani et al.,

2012).

Tabel 1.1. Teknik Memperbaiki Kelarutan berdasarkan Modifikasi Fisik, Kimia, dan Teknik
Lain
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 290

Teknik Contoh

Modifikasi Fisik / physical modification Pengecilan ukuran partikel (mikronisasi &

nanosuspensi) Ko-kristal

Solid disperse

Teknik kriogenik

Modifikasi kimia / chemical modification

Pembentukan garam

Penggunaan buffer

Perubahan pH
Teknik lain Penggunaan adjuvant (surfaktan)

Penggunaan kosolven

Hydrotrophy

Supercritial Fluid Process

Tabel 1.2. Teknik dan Peningkatan Kelarutan Obat dengan Berbagai Metode
Teknik Metode Kelarutan Referensi

Teknik lain Kombinasi penambahan surfaktan Meningkat (Noviza dkk.,

Ryoto sugar ester dan kosolven
(Penggunaan propilen glikol dalam 2015)
peningkatan kelarutan
Surfaktan) parasetamol

Modifikasi Fisika Pencampuran Kalsium Meningkat (Gozali dkk.,

(Pembentukan Artovastatin dengan Koformer 2014)

KoKristal) Modifikasi Fisika

(Pembentukan
Pencampuran Didanosin dengan Meningkat (Alatas dkk.,
koformer nikotinamid
menggunakan metode slurry dan 2014)
Farmaka
pencampuran Didanosin dengan
menggunakan
Suplemen koformer
Volume 14 NomorL-arginin
2, 2017. 291
dengan metode solvent
evaporation Teknik lain

(Supercritical Fluid

Process)

Pembentukan kompleks inklusi Meningkat (Indrawati

dkk., 2013) Metode Fisika

Ketoprofen dengan β- ( Kopresipitasi)

Siklodekstrin dengan metode

Karbondioksida Superkritis Modifikasi Fisika

Meningkat (Widjaja dkk.,
Pembentukan komplek inklusi (Mikro-emulsi)
2014)
Ketoprofen dengan Modifikasi Fisika

Hidroksipropil β-Siklodekstrin
Meningkat
Pembentukan mikro-emulsi (Dispersi padat)
(Qureshi et
al., 2015)
Lovastatin Modifikasi Fisika
Meningkat
Pembentukan dispersi padat (Sharma dan (Dispersi padat)

Carvedilol dengan PVP K30 Jain, 2010) Isonikotinamid dengan

Meningkat
Pembentuka disperse padat (Patel et al., metode solvent drop

Benfotiamin dengan PVP K30 2012) grinding

KoKristal)

dan HPMC E4
Pembahasan akan meningkat sehingga meningkatkan

Mikronisasi laju disolusinya. Umumnya mikronisasi

Mikronisasi merupakan salah satu tidak cocok untuk obat yang memiliki dosis

teknik konvensional untuk mengurangi tinggi karena tidak akan mengubah

ukuran partikel. Mikronisasi dapat kejenuhan kelarutan obat tersebut (Blagden

meningkatkan laju disolusi obat dengan et al., 2007).

meningkatkan luas permukaannya. Ukuran Nanosuspensi

partikel berkurang maka luas permukaan

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 292

Teknologi nanosuspensi merupakan tinggi. Sehingga air akan menjadi

teknik yang efisien untuk obat – obat yang gelembung dan akan keluar dari katup yang

bersifat hidrofobik. Nanosuspensi dapat memiliki ukuran nanopartikel. Mekanisme

digunakan untuk obat yang memiliki ini dapat memecah partikel menjadi ukuran

kelarutan yang buruk di dalam air ataupun yang lebih kecil. Pada penggilingan basah,

minyak. Ukuran partikel padat yang zat disemprotkan dengan pelarut organik

terdistribusi biasanya kurang dari satu yang mudah menguap kedalam larutan

mikron dengan ukuran partikel rata – rata yang dipanaskan sehingga akan terbentuk

200nm dan 600nm (Muller et al., 2000). endapan dengan

Nanosuspensi dilakukan dengan membuat adanya surfaktan (Patel et al., 2011).

zat aktif menjadi nanokristal kemudian Solid Dispersi

ditambahkan solven ataupun surfaktan. Solid dispersi / dispersi padat termasuk

Nanosuspensi telah diaplikasikan untuk salah satu teknik dalam meningkatkan

obat oral dan parenteral dan memiliki hasil disolusi, absorpsi dan efek terapi suatu

yang baik. obat. Dispersi padat mengacu kepada

Pembuatan nanosuspensi dapat produk solid yang minimal terdiri atas dua

dilakukan dengan cara homogenisasi dan komponen yang berbeda, yang memiliki

penggilingan basah. Homogenisasi matriks hidrofilik dan hidrofobik. Untuk

biasanya dilakukan untuk mengurangi senyawa hidrofilik yang umum digunakan

ukuran partikel dalam skala industri dan adalah polyvinylpyrrrolidone (PVP), poli

dapat menggunakan homogenizer etilen glikol (PEG). Surfaktan seperti

Tween-80 juga dapat digunakan dalam

konvensional, sonikator ataupun high shear
dispersi padat (Savjani et al., 2012). Pada
fluid processor. Sediaan dibuat dalam
penelitian peningkatan kelarutan obat
bentuk suspensi kemudian dimasukkan
indometasin dengan menggunakan
kedalam katup dan ditekan dengan tekanan
PEG4000 dan Gelucire 50/13 didapatkan
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 293

hasil bahwa stuktur indometasin dengan dengan pvp (Tachibana dan

PEG4000 akan menghasilkan bentuk Nakamura, 1965).

seperti Kristal dan terjadi peningkatan Teknik Kriogenik

disolusi (El-badry et al., 2009). Berbagai Teknik kriogenik telah dikembangkan

teknik dispersi padat digunakan untuk obat untuk meningkatkan kelarutan suatu obat

yang memiliki sifat hidrofobik dengan dengan menciptakan partikel obat

tujuan meningkatkan kelarutan yaitu : berbentuk amorf dengan struktur

a. Hot melt method / metode panas nanopartikel dan memiliki porositas yang

leleh : penggunaan metode ini tinggi dengan kondisi suhu yang sangat

untuk mempersiapkan campuran rendah. Sehingga terbentuk serbuk kering

eutektik yang sederhana. Sulfatiazol yang dapat diperoleh dari proses

dan urea digunakan sebagai matriks pengeringan seperti freeze drying

yang dilelehkan kemudian (Leuenberger, 2002). Pembentukan

didinginkan. Campuran Garam

obat dan pembawa hanya Metode yang paling mudah dan paling

mengalami pemanasan dengan suhu umum untuk dilakukan adalah obat yang

tinggi selama satu menit sehingga memiliki sifat asam atau basa diubah

obat termolabil dapat diproses menjadi bentuk garamnya sehingga

(Sekiguchi dan Noboru, 1961). kelarutannya dan laju disolusinya dapat

b. Solvent evaporation method : Obat meningkat seperti aspirin, teofilin dan

dan pembawa dilarutkan dengan barbiturat (Patil dan Sahoo, 2010).

pelarut kemudian pelarut diuapkan Pengaturan pH

Obat dapat ditingkatkan
dibawah vakum sehingga akan
kelarutannya dalam air dengan adanya
menghasilkan padatan. Metode ini
pengaturan pH. Penggunaan buffer yang
pertama kali dilakukan dengan
sesuai kapasitas dan tolerabilitas pH sangat
menggunakan beta-karoten lipofilik
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 294

penting dalam pengaturan pH. Bila salting in sedangkan zat yang menurunkan

eksipien yang terlarut menyebabkan pH kelarutan disebut salting out. Beberapa

lingkungan lebih tinggi dibandingkan pKa garam dengan jumlah kation dan anion

obat asam lemah maka meningkatkan yang besar memiliki kelarutan yang tinggi

kelarutan obat tersebut (Jain et al., 2004). dalam larutan berair. Klasifikasi senyawa

Penambahan Surfaktan hidrotrop berdasarkan struktur molekul

Penggunaan surfaktan khususnya sangat sulit, karena banyak variasi senyawa

surfaktan non-ionik dapat meningkatkan yang memiliki sifat ini seperti etanol,

kelarutan obat. Telah dilakukan penelitian alcohol aromatik, alkaloid (kafein dan

terhadap enrofloksasin dengan nikotin) dan surfaktan ionik seperti

menggunakan surfaktan dan kelarutannya SDS (Sodium dodecyl sulphate) (Patil dan

meningkat hingga 26 kali (Seedher dan Sahoo, 2010).

Agarwal, 2009). Supercritial Fluid Process /

Hidrotropi Fluida Superkritis

Hidrotropi merupakan proses Fluida superkritis yaitu ketika suatu zat

pelarutan dengan penambahan sejumlah berada pada suhu dan tekanan yang berada

besar zat terlarut lain untuk meningkatkan di atas titik termodinamika. Teknik Fluida

kelarutan zat terlarut yang diinginkan di superkritis ini dapat diterapkan untuk

dalam air. Senyawa yang bertindak sebagai meningkatkan kelarutan obat. Dalam

agen hidrotropi merupakan senyawa ion penelitian ini, disperse padat karbamazepin

garam organik, senyawa asam/basa. dengan PEG4000 di dalam aseton di

Senyawa hidrotropi umumnya senyawa ion sebuah bejana. Kemudian ditambahkan

garam organik, dengan CO2 superkritis sehingga didapatkan

adanya penambahan senyawa asam akan partikel bebas pelarut. Penggunaan gas

meningkatkan kelarutan senyawa yang karbon dioksida ini memiliki keuntungan

kurang larut dalam air, proses ini disebut karena suhunya rendah dan tekanan yang
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 295

membuat dapat menarik obat – obat yang Simpulan

memiliki sifat termolabil, selain itu gas Kelarutan obat merupakan salah

karbon dioksida tidak toksik dan murah satu tahapan penting dalam absorpsi obat di

(Sareen et al., 2012; Dohrn et al., 2007). dalam saluran pencernaan. Berbagai

Ko-kristal teknik dapat digunakan untuk

Kokristal merupakan senyawa padat meningkatkan kelarutan obat. Dapat

yang terdiri atas dua atau lebih komponen digunakan satu metode atau kombinasi

padat yang membentuk satu kisi kristal metode (metode fisika , kimia ataupun

yang berbeda dan dihubungkan dengan teknik lain) agar mencapai tujuan

adanya ikatan antar molekul seperti ikatan formulasi yang lebih baik, bioavaibilitas

hydrogen dan Van der Waals. Metode obat yang lebih, mampu untuk mengurangi

kokristal memiliki berbagai keuntungan dosis bahkan mengurangi biaya produksi.

yaitu tidak akan Ucapan Terima Kasih

mempengaruhi farmakologi dan hanya Dalam menyelesaikan review ini,

mempengaruhi kelarutan, laju disolusi dan penulis menyadari banyak pihak yang telah

kompresibilitas (Zaini dkk., 2011). membantu. Penulis ingin mengucapkan

Dilakukan penelitian kokristal dengan terima kasih kepada Bapak Rizky

menggunakan artovastatin dengan Abdullah selaku dosen metodologi dan

isonikotinamid dan memiliki hasil penelitian, dan kepada teman-teman

peningkatan kelarutan sebesar 85.53% Farmasi UNPAD 2013 yang

selain itu dengan dibentuk kokristal terjadi telah

peningkatan disolusi sebesar 3.28% membantu.

(Gozali, 2014). Daftar Pustaka

Alatas F, Soewandhi SN, Sasongko L.

Kelarutan dan Stabilitas Kimia
Kompleks Didanosin Dengan
Nikotinamid Atau L-Arginin. J
Sains Mater Indones.
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 296

2014;15(2):94–102. A., S. K. Sahoo, K. Padhee, P. S. Kochar,

Blagden, N., M. de Matas, P.T. Gavan, A. Sathapathy, and N. Pathak. Review on
dan P.York. Crystal Engineering Solubility Enhancement Techniques
of Pharmaceutical Ingredient to for Hydrophobic Drugs. Pharmacie
Improve Solubility and Globale.2011;3(3): 001–007.
Dissolution Rates. Elsevier, Lachman L., H.Lieberman dan J.N.
2007;59:617-630. Kanig. The Theory and Practice
Dohrn R., Bertakis E., Behrend O., of Industrial Pharmacy Edisi
Voutsas E., Tassios D. Melting ke3. Amerika Serikat : Lea &
Point Depression by Febiger.1986.
Using Supercritical CO2 for Leuenberger H. Spray Freeze Drying – The
A Novel Melt Dispersion Process of Choice for Low Water
Micronization Process. J Soluble Drugs? Journal of
Mol Liq, Nanoparticle Research.
2007;131:53-59. Edward K.H. 2002;4(1):111-119.
dan D.Li. “Solubility” in Drug Like Muller RH, Jacobs C, Kayser
Properties : Concept, Structure, Design, O. Nanosuspensions for
and Methods, from ADME to the formulation of poorly
Toxicity soluble drugs.
Optimization. Elsevier.2008;56 Pharmaceutical Emulsions
El-badry Mahmoud, Gihan Fetih, and Suspensions.
Mohamed Fathy. Improvement 2000;105:383-407.
of Solubility and Dissolution Noviza D, Febriyanti N, Umar S.
Rate of Indomethacin by Solid Solubilsasi Parasetamol dengan
Dispersions in Gelucire 50/13 Ryoto ® Sugar Ester
and PEG4000. Saudi dan Propilen Glikol. J Sains
Pharmaceutical Journal. Farm Klin. 2015;01(02):132–9.
2009;17(3):217-225. Patel SM, Patel RP, Prajapati BG.
Gozali Dolih, Husein H.Bahti, Sundani Solubility enhancement of
N.Soewandhi, dan benfotiamine, a lipid derivative of
Marline thiamine by solid dispersion
technique. Journal of Pharmacy
Abdassah. Pembentukan
& Bioallied Sciences.
Kokristal Antara Kalium
2012;4:104-S105.
Atorvastatin dengan
Patel, Vishal R., and Y. K. Agrawal.
Isonikotinamid dan
Nanosuspension: An Approach to
Karakterisasinya. Jurnal Sains
Enhance Solubility
Materi Indonesia,
of Drugs. Journal of
2014;15(2):103-110. Advanced Pharmaceutical
Indrawati S, Rohmah N, Rahmawati Y. Technology & Research .
Penggunaan 2011;2(2): 81–87.
Karbondioksida Superkritis Patil S.V, dan Sahoo S.K. Pharmaceutical
dalam Pembentukan Kompleks
Overview of Spherical
Inklusi. J Tek
Crystallization. Der Pharmacia
POMITS. 2013;2(1):1–3.
Letter. 2010;2(1):421-426.
Jain A, Ran Y, Yalkowsky SH. Effect of
Qureshi MJ, Mallikarjun C, Kian WG.
pH-sodium lauryl sulfate
Enhancement Of Solubility And
combination on solubilization of
Therapeutic Potential Of Poorly
PG-300995 (an Anti-
Soluble Lovastatin By SMEDDS
HIV agent): A technical note. AAPS
PharmSciTech. 2004;5(3):65-67. Kumar
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 297

Formulation Adsorbed On in Pharmaceutical

Directly Compressed Spray Sciences.
Dried Magnesium 2010;5(1):49-56.
Aluminometasilicate Liquid Sharma D., M. Soni, S. Kumar, and G. D.
Loadable Tablets: A Study In Diet Gupta, “Solubility
Induced Hyperlipidemic Rabbits. Enhancement—Eminent Role in
Asian J Pharm Sci. ; Poorly Soluble Drugs,”
2015;10(1):40–56. Research Journal of Pharmacy
Sareen S, Mathew G, Joseph L. and Technology. 2009;2(2):220–
Improvement In Solubility Of 224.
Poor Water-Soluble Drugs By Speiser, PP. Poorly soluble drugs: a
Solid Dispersion. International challenge in drug delivery. In
Journal of Pharmaceutical Müller RH, Benita S, Böhm B
Investigation. 2012;2(1):12-17. (eds). Emulsions and
Savjani Ketan T., Anuradha K. Gajjar, dan nanosuspensions for the
Jignasa K. Savjani. “Drug Solubility: formulation of poorly soluble
Importance and Enhancement Techniques.” drugs. Medpharm Stuttgart:
ISRN Scientific Publishers, pp. 15–28.
Pharmaceutics.2012;(2012): 1998.
195727. Tachibana T, Nakamura A,. A Method Of
Seedher N, Agarwal P. Various Solvent Preparing An Aqueous Colloidal
Systems for Solubility Dispersion of Organic Materials
Enhancement of Enrofloxacin. by Using Water-Soluble
Indian Journal of Polymers: Dispersion of
Pharmaceutical Sciences. BetaCarotene by
2009;71(1):82-87. Polyvinylpyrralidone. Kolloid-Z.
Sekiguchi Keiji, dan Noboru Obi. Studies Polym. 1965;203(2):130-133.
on Absorption of Vemula V.R., V.Lagishetty, dan
Eutectic Mixture.I. A S.Lingala. Solubility
Comparison of The Behavior of Enhancement Techniques.
Eutectic Mixture of International Journal
Sulfathiazole and that of Pharmaceutical Science
of Ordinary Sulfathiazole in Review and Research.
Man. 2010;5(1):41 –
Chem Pharm Bull. 51.
1961;9:866872. Widjaja B, Radjaram A, Utami HW. Studi
Setyawan Dwi, Retno Sari, Helmy Yusuf, Kelarutan Dan Disolusi
Riesta Primaharinastiti. Kompleks Inklusi Ketoprofen-
Preparation and Characterization Hidroksipropil  -Siklodekstrin
of Artesunate-Nicotinamide (Dibuat Dengan Metode
Cocrystal by Solvent Kopresipitasi). J Farm dan Ilmu
Evaporation and Slurry Method. Kefarmasian Indonesia.
Asian Journal of 2014;1(1):31–3.
Pharmaceutical and Clinical Yellela, S.R.K. Pharmaceutical
Researc. 2013;7(1):62-65. Technologies for
Sharma A, Jain CP. Preparation and Enhancing Oral
characterization of solid Bioavability of
dispersions of carvedilol with Poorly Soluble
PVP K30. Research Drugs. Journal of
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 2, 2017. 298

Bioequivalence & Bioavaibilit.

2010;2(2):28-36.
Zaini E., A.Halim, S.N.Soewandhi dan
D.Setiawan. "Peningkatan Laju
Pelarutan Trimetoprim Melalui
Metode Ko-Kristalisasi Dengan
Nikotinamida." Jurnal Farmasi
Indonesia, 2011;5(4); 205 -212.