digunakan sebagai antiemetik , agen prokinetik lambung , dan galactagogue . [1] [6] [7] Ini dapat
diambil melalui mulut atau rektal , dan tersedia sebagai tablet , tablet disintegrasi oral ,
suspensi , dan supositoria . [9] Obat ini digunakan untuk meredakan mual dan muntah ; untuk
meningkatkan transit makanan melalui perut (dengan meningkatkan peristaltik
gastrointestinal ); dan untuk mempromosikan laktasi (produksi ASI ) dengan melepaskan
prolaktin . [1] [7]
Ini adalah antagonis reseptor dopamin D2 selektif perifer dan dikembangkan oleh Janssen
Pharmaceutica .
PENGGUNAAN MEDIS
Ada beberapa bukti bahwa domperidone memiliki aktivitas antiemetik . [10] Dianjurkan oleh
Canadian Headache Society untuk perawatan mual yang berhubungan dengan migrain akut.
[11]
Gastroparesis
Gastroparesis adalah kondisi medis yang ditandai dengan penundaan pengosongan lambung
ketika tidak ada obstruksi saluran keluar lambung mekanis. Penyebabnya paling sering
idiopatik , komplikasi diabetes atau akibat dari operasi perut. Kondisi ini menyebabkan mual,
muntah, kenyang setelah makan , rasa kenyang dini (merasa kenyang sebelum makan), sakit
perut dan kembung.
Domperidone mungkin berguna dalam gastroparesis diabetes dan idiopatik. [12] [13]
Namun, peningkatan tingkat pengosongan lambung yang disebabkan oleh obat-obatan seperti
domperidone tidak selalu berkorelasi (sama) dengan menghilangkan gejala. [14]
Penyakit Parkinson
Penyakit Parkinson adalah kondisi neurologis kronis di mana penurunan dopamin di otak
menyebabkan kekakuan (kaku gerakan), tremor dan gejala serta tanda lainnya. Fungsi
gastrointestinal yang buruk, mual dan muntah adalah masalah utama bagi orang dengan
penyakit Parkinson karena sebagian besar obat yang digunakan untuk mengobati penyakit
Parkinson diberikan melalui mulut. Obat-obatan ini, seperti levodopa , dapat menyebabkan
mual sebagai efek samping . Selain itu, obat anti-mual, seperti metoclopramide , yang
melintasi sawar darah-otak dapat memperburuk gejala ekstra-piramidal penyakit Parkinson.
Dyspepsia fungsional
Domperidone dapat digunakan dalam dispepsia fungsional pada orang dewasa dan anak-
anak. [16] [17]
Laktasi
Hormon prolaktin merangsang laktasi (produksi ASI). Dopamin , yang dilepaskan oleh
hipotalamus menghentikan pelepasan prolaktin dari kelenjar hipofisis . Domperidone, dengan
bertindak sebagai agen anti-dopaminergik, menghasilkan peningkatan sekresi prolaktin , dan
dengan demikian meningkatkan laktasi (yaitu, itu adalah galaktogog ). Domperidone secara
moderat meningkatkan volume ASI yang diekspresikan pada ibu bayi prematur di mana
ekspresi ASI tidak memadai, dan tampaknya aman untuk penggunaan jangka pendek untuk
tujuan ini. [18] [19] [20] Di Amerika Serikat, domperidone tidak disetujui untuk penggunaan ini
atau lainnya. [21] [22]
Sebuah studi yang disebut uji coba EMPOWER dirancang untuk menilai efektivitas dan
keamanan domperidone dalam membantu ibu dari bayi prematur untuk memasok ASI untuk
bayi mereka. [23] Penelitian ini mengacak 90 ibu dari bayi prematur untuk menerima
domperidone 10 mg per oral tiga kali sehari selama 28 hari (Grup A) atau plasebo 10 mg per
oral tiga kali sehari selama 14 hari diikuti dengan domperidone 10 mg per oral tiga kali sehari
selama 14 hari. hari (Grup B). Volume rata-rata susu pada awal intervensi adalah serupa
antara 2 kelompok. Setelah 14 hari pertama, 78% ibu yang menerima domperidone (Grup A)
mencapai 50% peningkatan volume ASI, sementara 58% ibu yang menerima plasebo (Grup
B) mencapai 50% peningkatan volume ASI. [24]
Domperidone telah terbukti efektif dalam pengobatan refluks pada anak-anak. [27] Namun
beberapa spesialis menganggap risikonya melarang pengobatan refluks infantil. [28]
Kontraindikasi
Efek samping
Efek samping yang terkait dengan domperidone termasuk mulut kering , kram perut , diare ,
mual , ruam , gatal , gatal - gatal , dan hiperprolaktinemia (gejala-gejala yang mungkin
termasuk pembesaran payudara , galaktorea , nyeri / nyeri payudara , ginekomastia ,
hipogonadisme , dan ketidakteraturan menstruasi ). [25] Karena blokade reseptor D2 dalam
sistem saraf pusat , antagonis reseptor D2 seperti metoclopramide juga dapat menghasilkan
berbagai efek samping tambahan termasuk kantuk , akathisia , kegelisahan , insomnia ,
kelesuan , kelelahan , gejala ekstrapiramidal , dystonia , Parkinsonian gejala , tardive
dyskinesia , dan depresi . [1] [7] Namun, ini tidak terjadi pada domperidone, karena, tidak
seperti antagonis reseptor D2 lainnya, domperidone ini minimal melintasi penghalang darah-
otak , dan karena alasan ini, jarang dikaitkan dengan efek samping tersebut. [1] [7]
Reaksi jantung
Domperidone (Motilium) dikaitkan dengan peningkatan kecil risiko efek samping jantung
yang serius. Penggunaannya sekarang dibatasi untuk menghilangkan mual dan muntah dan
dosis dan durasi penggunaan telah dikurangi. Seharusnya tidak lagi digunakan untuk
pengobatan kembung dan mulas. Domperidone sekarang dikontraindikasikan pada mereka
dengan kondisi jantung yang mendasarinya dan faktor risiko lainnya. Pasien dengan kondisi
ini dan pasien yang menerima pengobatan jangka panjang dengan domperidone harus
dinilai kembali pada pertemuan rutin, mengingat saran baru.
Berdasarkan hasil dari dua TQT (standar emas badan pengawas untuk penilaian
perpanjangan QT) domperidone tampaknya tidak terkait erat dengan perpanjangan QT pada
dosis oral 20 mg QID pada sukarelawan sehat. Selanjutnya, ada laporan kasus terbatas
yang mendukung hubungan dengan disfungsi jantung, dan studi kasus-kontrol yang sering
dikutip memiliki kelemahan yang signifikan. Meskipun masih ada risiko yang tidak jelas
pada konsentrasi sistemik yang lebih tinggi, terutama pada pasien dengan risiko awal yang
lebih lama dari perpanjangan QT, tinjauan kami tidak mendukung pandangan bahwa
domperidone menghadirkan risiko yang tidak dapat ditoleransi.
Di Inggris, sebuah kasus hukum melibatkan kematian dua anak dari seorang ibu yang ketiga
anaknya semuanya menderita hipernatremia . Dia didakwa meracuni anak-anak dengan
garam. Salah satu anak-anak, yang lahir pada usia kehamilan 28 minggu dengan komplikasi
pernapasan dan memiliki fundoplikasi untuk refluks gastroesofageal dan gagal tumbuh
diresepkan domperidone. Seorang pengacara ibu menyarankan anak itu mungkin menderita
sindrom neuroleptik ganas sebagai efek samping dari domperidone karena obat yang
melintasi penghalang darah-otak anak yang belum matang. [43]
Interaksi
Pada sukarelawan sehat, ketoconazole meningkatkan konsentrasi C max dan AUC dari
domperidone sebanyak 3 hingga 10 kali lipat. [44] Ini disertai dengan perpanjangan interval
QT sekitar 10-20 milidetik ketika domperidone 10 mg empat kali sehari dan ketoconazole
200 mg dua kali sehari diberikan, sedangkan domperidone dengan sendirinya pada dosis yang
dinilai tidak menghasilkan efek seperti itu. [44] Karena itu, domperidone dengan ketoconazole
atau inhibitor CYP3A4 lainnya adalah kombinasi yang berpotensi berbahaya. [44]
Farmakologi
Farmakodinamik
Domperidone adalah antagonis reseptor dopamin D2 dan D3 selektif perifer . [7] Ia tidak
memiliki interaksi klinis yang signifikan dengan reseptor D1 , tidak seperti metoclopramide .
[7]
Obat ini dapat meredakan mual dengan memblokir reseptor D. [10] Ini memblokir reseptor
dopamin di kelenjar hipofisis anterior yang meningkatkan pelepasan prolaktin yang pada
gilirannya meningkatkan laktasi . [45] [46] Domperidone mungkin lebih bermanfaat pada
beberapa pasien dan menyebabkan kerusakan pada orang lain melalui genetika orang
tersebut, seperti polimorfisme pada gen pengangkut obat ABCB1 (yang mengkode P-
glikoprotein ), tegangan kalium yang terjaga keamanannya. saluran gen KCNH2 ( hERG / K v
11.1 ), dan α 1D -adrenoceptor gen ADRA1D . [47]
Domperidone dosis tunggal 20 mg oral telah ditemukan untuk meningkatkan kadar prolaktin
serum rata-rata (diukur 90 menit setelah pemberian) pada wanita yang tidak menyusui dari
8,1 ng / mL menjadi 110,9 ng / mL (peningkatan 13,7 kali lipat). [7] [48] [49] [50] Ini mirip dengan
peningkatan kadar prolaktin yang dihasilkan oleh 20 mg metoklopramid oral dosis tunggal
(7,4 ng / mL menjadi 124,1 ng / mL; peningkatan 16,7 kali lipat). [49] [50] Setelah dua minggu
pemberian kronis (30 mg / hari dalam kedua kasus), peningkatan kadar prolaktin yang
dihasilkan oleh domperidone berkurang (53,2 ng / mL; 6,6 kali lipat di atas garis dasar),
tetapi peningkatan prolaktin kadar yang dihasilkan oleh metoclopramide, sebaliknya,
meningkat (179,6 ng / mL; 24,3 kali lipat di atas garis dasar). [7] [50] Ini menunjukkan bahwa
pemberian domperidone dan metoklopramide akut dan kronis efektif dalam meningkatkan
kadar prolaktin, tetapi ada efek yang berbeda pada sekresi prolaktin dengan pengobatan
kronis. [49] [50] Mekanisme perbedaannya tidak diketahui. [50] Peningkatan kadar prolaktin yang
diamati dengan kedua obat itu, seperti yang diharapkan, jauh lebih besar pada wanita
daripada pria. [49] [50] Hal ini tampaknya disebabkan oleh kadar estrogen yang lebih tinggi pada
wanita, karena estrogen merangsang sekresi prolaktin. [51]
Sebagai perbandingan, kadar prolaktin normal pada wanita kurang dari 20 ng / mL, kadar
prolaktin memuncak pada 100 hingga 300 ng / mL pada saat nifas pada wanita hamil , dan
pada wanita menyusui, kadar prolaktin ditemukan 90 ng / mL pada 10 hari postpartum dan 44
ng / mL pada 180 hari postpartum. [52] [53]
Farmakokinetik
Dengan pemberian oral , domperidone secara ekstensif dimetabolisme di hati (hampir secara
eksklusif oleh CYP3A4 / 5 , meskipun kontribusi kecil oleh CYP1A2 , CYP2D6 , dan
CYP2C8 juga telah dilaporkan) [54] dan di usus . [4] Karena efek first-pass yang ditandai
melalui rute ini, bioavailabilitas oral domperidone rendah (13-17%); [1] sebaliknya,
bioavailabilitasnya tinggi melalui injeksi intramuskular (90%). [1] Waktu paruh terminal
domperidone adalah 7,5 jam pada orang sehat, tetapi dapat diperpanjang hingga 20 jam pada
orang dengan disfungsi ginjal parah. [1] Semua metabolit domperidone tidak aktif sebagai
ligan reseptor D2. [1] [4] Obat ini adalah substrat untuk transporter P-glikoprotein (ABCB1),
dan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa ini adalah alasan penetrasi sistem saraf pusat
domperidone yang rendah. [55]
Kimia
Domperidone adalah turunan benzimidazole dan secara struktural terkait dengan neuroleptik
butyrophenone seperti haloperidol . [56] [57]
Sejarah
nama umum
Domperidone adalah nama generik dari obat tersebut dan INN -nya, USAN , BAN , dan
JAN . [63] [6] [64]
Persetujuan persetujuan
Dilaporkan pada 2007 bahwa domperidone tersedia di 58 negara, termasuk Kanada , [65] tetapi
penggunaan atau indikasi domperidone berbeda di setiap negara. Di Italia digunakan dalam
pengobatan penyakit refluks gastroesophageal dan di Kanada, obat ini ditunjukkan pada
gangguan motilitas saluran cerna bagian atas dan untuk mencegah gejala gastrointestinal
yang terkait dengan penggunaan agen antiparkinsonian dopamin agonis. [66] Di Inggris,
domperidone hanya diindikasikan untuk pengobatan mual dan muntah dan durasi perawatan
biasanya dibatasi hingga 1 minggu.
Di Amerika Serikat, domperidone saat ini bukan obat manusia yang dipasarkan secara resmi
dan tidak disetujui untuk dijual di AS. Pada tanggal 7 Juni 2004, FDA mengeluarkan
peringatan publik bahwa mendistribusikan produk yang mengandung domperidone adalah
ilegal. [67]
Ini tersedia di pasaran untuk mengobati refluks gastroesofagus dan dispepsia fungsional di
banyak negara, seperti Irlandia, Belanda , Italia, Afrika Selatan , Meksiko, Chili , dan Cina.
[68]
Penelitian
Farmakodinamik
Domperidone adalah antagonis dopamin dengan efek antiemetik yang serupa dengan
metokloperamid namun domperidone tidak melewati sawar darah otak sehingga tidak
menimbulkan efek ekstrapiramida namun dapat meningkatkan kadar prolaktin serum. Efek
terapi yang ditimbulkan oleh domperidone adalah efek gastrokinetik di perifer. Mekanisme
ini terjadi akibat blok pada respetor dopamin di perifer dan efek antagonis dopamin pada
reseptor dopamin sentral di chemoreceptor trigger zone pada daerah postrema. Kedua
mekanisme ini akan meningkatkan kontraksi antrum dan duodenum sehingga meningkatkan
pengosongan lambung serta meningkatkan tekanan di sfinger esofagus bagian bawah namun
di sisi lain domperidone tidak menimbulkan efek sekresi lambung.[1,2,9]
Farmakokinetik
Absorbsi
Domperidone diabsorbsi dengan cepat pada aplikasi secara intramuskular dan oral dengan
kadar puncak plasma antara 10-30 menit. Bioavaibilitas sistemik pada penyuntikan
intramuskular adalah 83% dan pada pemberian oral adalah 13-17%, kadara bioavaibilitas
yang rendah pada penyuntikan oral ini terjadi akibat mekanisme “first pass” pada usus halus
dan metabolisme pada hepar. Waktu puncak absorbs menjadi berkurang apabila dikonsumsi
bersamaan dengan cimetidine, natrium bikarbonat dan dikonsumsi setelah makan.[1,2]
Distribusi
Domperidone oral tidak akan berakumulasi dan dimetabolisme dalam keadaan aktif, hampir
91-93% domperidone berikatan dengan plasma. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa
domperidone terdistribusi luas pada jaringan dengan kadar yang rendah pada otak . sebagian
kecil domperidone dapat melewati plasenta pada tikus dan diekskresikan melalui air susu.
[1,2]
Metabolisme
Domperidone akan dimetabolisme dengan cepat pada hepar melalui mekanisme hidroksilasi
dan N-deakilasi oleh enzim sitokrom P-450 terutama CYP3A4. Selain litu CYP3A4,
CYP1A2 dan CYP2E1 juga berperan dalam proses hidroksilasi domperidone.[1,2]
Ekskresi
Pada penggunaan secara oral, 31-66% domperidone akan diekskresikan lewat urin dan feses.
Sekitar 1-10% akan diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah. Nilai T1/2 domperidone
pada sediaan oral adalah 7-9 jam pada pasien yang sehat namun akan memanjang pada pasien
dengan gangguan ginjal.[1,2]
Domperidone merupakan antiemetik yang digunakan sebagai terapi jangka pendek untuk
mengatasi gejala yang berkaitan dengan gastroparesis diabetikum atau idiopatik, serta mual
dan muntah yang disebabkan oleh berbagai penyakit, misalnya hiperemesis gravidarum. Efek
terapi yang ditimbulkan oleh domperidone adalah efek gastrokinetik di perifer dan antagonis
dopamin pada reseptor dopamin sentral di chemoreceptor trigger zone di daerah postrema.
Kedua mekanisme ini akan meningkatkan kontraksi antrum dan duodenum sehingga
meningkatkan pengosongan lambung. Obat ini sangat sedikit melewati sawar darah otak
sehingga kemungkinan gejala ekstrapiramidal yang ditimbulkan lebih sedikit disbanding
metokloperamid.
Domperidone adalah bubuk putih yang larut dalam air, etanol dan metanol serta sedikit larut
dalam dimetilformamid. Sebagian besar komponen dalam tablet domperidone maleat adalah
bahan yang aktif dan hanya sedikit bahan tidak aktif yaitu laktosa, mikrokristal, selulosa,
povidone, magnesium stearate, sodium lauril sulfat dan koloid silika anhidrosa.
Rumus kimia domperidone adalah C22H24CIN5O6 dengan berat molekul 425.9 dengan nama
kimia 5-klor-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-yl)propilpiperidin-4-yl]-1,3-
dihidro-2H-benzimidazol-2-one.[1-3]
Perihal Deskripsi
Kelas Obat untuk saluran cerna[4]
Subkelas Antiemetik[4]
Kategori obat bebas terbatas termasuk dalam daftar W (warschuwing) atau
Akses
OTC (over the counter)[5]
Berdasarkan FDA termasuk dalam kategori C.[6] Berdasarkan TGA termasuk
Wanita hamil
dalam kategori B2.[1,2]
Penggunaan pada wanita menyusui tidak direkomendasikan karena sebagian
Wanita menyusui
kecil domperidone dapat diekskresikan melalui ASI.[1,2]
Penggunaan domperidone tidak disarankan pada anak dengan berat badan
Anak-anak <35 kg. Pada anak dengan berat badan >35 kg, dosis sesuai dengan dosis
dewasa.[1,2]
Penggunaan domperidone tidak disarankan pada neonatus karena sawar darah
Neonatus otak masih belum sempurna pada bulan pertama kehidupan sehingga dapat
menimbukan efek samping pada sistem persarafan.[7]
FDA Peredaran domperidone sudah ditarik oleh FDA, namun penggunaan obat ini
pada kasus gastroparesis dan konstipasi kronik dapat dilakukan melalui
mekanisme Investigational New Drug Application (IND)[8]
Indikasi domperidone untuk gangguan mual dan muntah, gangguan motilitas saluran cerna,
serta gastroesophageal reflux disease dengan dosis dibedakan berdasarkan usia.
Dewasa
Pada dewasa, domperidone dapat diberikan untuk meredakan gangguan mual dan muntah
dengan dosis domperidone oral 10 mg, tiga kali sehari atau dengan domperidone suppositoria
30 mg, dua kali sehari. Untuk gangguan motilitas saluran cerna, domperidone diberikan
secara oral dengan dosis 10 mg, tiga kali sehari.
Anak-anak
Domperidone juga dapat diberikan pada anak-anak. Dosis domperidone pada anak ditentukan
oleh berat badan anak. Anak dengan berat 15-35 kg dapat diberikan domperidone oral dengan
dosis 250 mcg/kgBB, 1-3 kali sehari atau domperidone suppositoria dengan dosis 750
mcg/kgBB, 2 kali sehari. Dosis pada anak dengan berat > 35 kg sama dengan dewasa. Walau
demikian, domperidone tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak dengan berat
<35 kg.[6-9]
Walau demikian, obat ini dibatasi penyebarannya oleh FDA sejak tahun 2004 karena
banyaknya risiko efek samping yang dapat ditimbulkan oleh obat ini. Saat ini, obat ini hanya
diindikasikan untuk kasus gastroparesis dan konstipasi kronik melalui mekanisme
investigational new drug application (IND).[8]
Kontraindikasi
Efek samping yang banyak membuat domperidone dibatasi penyebarannya oleh FDA.
Interaksi obat yang perlu dihindari terutama obat yang memperpanjang interval QT
dan obat yang memiliki efek inhibisi enzim CYP3A4.
Efek Samping
Sejak tahun 2004 oleh FDA, domperidone sudah dibatasi penyebarannya karena
banyaknya efek samping yang mungkin terjadi. Saat ini, obat ini hanya dapat
digunakan untuk kepentingan penelitian pada kasus gastroparesis dan konstipasi
kronik saja.
Referensi
Pengawasan klinis domperidone terkait risiko overdosis obat. Overdosis domperidone dapat
menimbulkan gejala sindrom kolinergik berupa agitasi, gangguan kesadaran, kejang,
disorientasi, somnolen dan reaksi ekstrapiramidal. Penatalaksanaan berupa pemberian karbon
aktif. Walau demikian, pemberian karbon aktif pada pasien yang mengalami penurunan
kesadaran berpotensi menyebabkan aspirasi. Hanya berikan karbon aktif pada pasien dengan
jalan napas yang paten.
Mengingat banyaknya efek samping dari obat ini, pengawasan klinis dan supervisi yang ketat
sangat direkomendasikan untuk memantau efek samping tersebut. Jika terjadi gangguan
ekstrapiramidal dapat diatasi dengan antikolinergik atau obat antiparkinson. Walau demikian,
perlu diingat bahwa pemberian antikolinergik atau obat antiparkinson akan menyebabkan
penurunan efek domperidone.[6,8]