DEPARTEMEN ILMU ANESTESI, PERAWATAN TRANSLATE TEXTBOOK

INTENSIF DAN MANAJEMEN NYERI Maret 2019

STOELTING’S PHARMACOLOGY & PHYSIOLOGY

IN ANESTHETIC PRACTICE 5TH EDITION

Part III : Chapter 22 Diuretics

OLEH :
Rini Virliana (C014172228)

RESIDEN PEMBIMBING:
dr. Abdul Qadir Jaelani

SUPERVISOR PEMBIMBING :
Dr. dr. Andi Salahuddin, Sp.An

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

DEPARTEMEN ILMU ANESTESI, PERAWATAN INTENSIF DAN MANAJEMEN NYERI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2019
 LEMBAR PENGESAHAN

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Rini Virliana

NIM : C014172228
Judul : Stoelting’s Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice 5th Edition
(Part III : Chapter 22 Diuretics )

Telah menyelesaikan tugas kepaniteraan klinik Bagian Ilmu Anestesi, Perawatan

Intensif dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
.

Makassar, 15 Maret 2019

Supervisor Pembimbing Residen Pembimbing

Dr. dr. Andi Salahuddin, Sp.An dr. Abdul Qadir

Jaelani
 BAB 22

DIURETIK

Maya Jalbout Hastie • Jack S. Shanewise

Diuretik, obat yang biasa digunakan dalam pengobatan hipertensi dan gagal
jantung, terdiri dari kelompok obat dengan sifat farmakokinetik dan farmakodinamik
yang berbeda. Efek utama obat ini adalah meningkatkan aliran urin dan
mempromosikan diuresis. Sebagian besar diuretik menghasilkan efek klinisnya dengan
menghalangi reabsorpsi natrium (Na+) di berbagai lokasi nefron,1 yang menghasilkan
peningkatan distribusi ion natrium ke tubulus distal. Kemampuan ekskresi kalium (K +)
oleh tubulus distal merupakan perbedaan potensial listrik transtubular yang diciptakan
oleh reabsorpsi natrium. Kehadiran Na+ di tubulus distal mempromosikan reabsorpsi
dengan imbalan sekresi K+ dan menghasilkan hipokalemia. Situs aksi diuretik yang
berbeda diilustrasikan pada Gambar 22-1. Secara umum, diuretik dengan situs aksi hulu
dari saluran pengumpul menghasilkan hiponatremia, hipokalemia, dan alkalosis
metabolik. Sebaliknya, mengumpulkan diuretik saluran menghasilkan hiperkalemia dan
asidosis metabolik. 2
 Gambar 22-1 Situs aksi diuretik yang berbeda

1. Inhibitor Carbonic Anhydrase

Acetazolamide adalah prototipe dari golongan obat sulfonamid yang mengikat dengan
kuat pada enzim karbonat anhidrase, menghasilkan penghambatan aktivitas enzim yang
tidak kompetitif, terutama dalam tubulus ginjal proksimal serta saluran pengumpul
(lihat Gambar 22-1; Tabel 22-1; Tabel 22-1; Tabel 22-1; Tabel 22-1; ). 3 Penukar Na+
+
-H memungkinkan penyerapan Na+ dengan imbalan sekresi H +
ke tubulus ginjal.
HCO3- dan H +
bergabung dalam lumen tubulus proksimal untuk menghasilkan
H2CO3. Enzim karbonat anhidrase mengkatalisasi pemecahan H2CO3 yang lambat
menjadi CO2 dan H2O; CO2 mudah berdifusi ke dalam sel tubular, di mana sitoplasma
karbonat anhidrase mengkatalisis reaksi balik yang mengarah ke HCO3-, yang
kemudian mengikuti gradien elektrokimia melintasi membran basal ke interstitium.
Hasil bersihnya adalah
penyerapan HCO3-. Penghambatan karbonat anhidrase dalam tubulus ginjal proksimal
oleh kelas diuretik ini menghasilkan penurunan reabsorpsi Na+, HCO3-, dan air. 1,3

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Setelah pemberian oral, acetazolamide diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Dosis
4
harus disesuaikan pada pasien dengan gagal ginjal dan orang tua. Acetazolamide
sepenuhnya memblokir anhidrase karbonat yang terikat membran dan sitoplasma dalam
tubulus proksimal dan pada tingkat yang lebih rendah dalam saluran pengumpul,
mencegah penyerapan Na+ dan HCO3. 3 Peningkatan ekskresi HCO3- ini menghasilkan
urin alkali dan asidosis metabolik. Natriuresis yang terkait dengan inhibitor karbonat
anhidrase adalah sederhana, dengan peningkatan ekskresi fraksi Na + hingga 5%. 3

Peningkatan pengiriman Na+ ke tubulus distal menyebabkan kehilangan kalium.

3
Sebagian besar klorida diserap kembali dalam loop Henle, yang mengarah pada
ekskresi urin alkali dengan adanya asidosis metabolik hiperkloremik.

Penggunaan Klinis

Selain sifat diuretiknya, acetazolamide diberikan untuk mengurangi tekanan intraokular

dalam pengobatan glaukoma. Ada konsentrasi tinggi dari enzim karbonat anhidrase
dalam proses silia; penghambatan aktivitas enzim oleh acetazolamide menghasilkan
penurunan pembentukan aqueous humor dan akibatnya penurunan tekanan intraokular.
2
Demikian pula, pembentukan cairan serebrospinal juga dihambat oleh acetazolamide.
Dengan demikian, acetazolamide telah digunakan dalam pengobatan hipertensi
2
intrakranial idiopatik. Hipertensi intrakranial idiopatik, yang sebelumnya disebut
sebagai hipertensi intrakranial jinak atau pseudotumor cerebri, ditandai dengan
peningkatan tekanan intrakranial (ICP) tanpa adanya tumor atau penyebab lain dan
bermanifestasi dengan sakit kepala, tinnitus pulsatil, dan papil edema dan perubahan
visual sekunder akibat peningkatan. ICP, yang dapat berkembang menjadi kehilangan
penglihatan. Wanita lebih mungkin terkena, terutama wanita gemuk di dekade ketiga
kehidupan mereka. Saat berobat dengan acetazolamide gagal, terapi bedah ventriculo-
peritoneal untuk mengurangi ICP yang meningkat adalah pilihan. Tusukan lumbar,
selain menjadi diagnostik dengan memberikan pengukuran langsung dari ICP yang
meningkat, dapat menurunkan gejala melalui pengambilan cairan serebrospinal.

Acetazolamide juga dapat bermanfaat dalam pengelolaan kelumpuhan periodik

keluarga karena asidosis metabolik yang diinduksi obat meningkatkan konsentrasi lokal
2
kalium dalam otot rangka. Demikian pula, acetazolamide, dengan memproduksi
asidosis metabolik, dapat menstimulasi gerakan pernapasan pada pasien yang
 hipoventilasi dalam respons kompensasi terhadap alkalosis pernapasan, seperti yang
terjadi pada ketinggian penyakit. Penyakit ketinggian, yang dapat dicegah dengan
proses aklimatisasi yang lambat, berkembang mengikuti kenaikan cepat ke ketinggian
2
tinggi. Hipoksia pada ketinggian tinggi diatasi dengan hiperventilasi, yang
menyebabkan alkalosis pernapasan, yang menekan ventilasi. Asidosis metabolik yang
diinduksi acetazolamide dapat membalikkan hipoventilasi ini. 2

Sebaliknya, hilangnya ion bikarbonat yang diperlukan untuk menyangga karbon

dioksida dapat menyebabkan eksaserbasi asidosis respiratorik pada pasien dengan
penyakit saluran napas obstruktif kronis, yang menyebabkan depresi sistem saraf pusat
(SSP).

Efek samping

Ada insiden yang tinggi dari efek samping sistemik yang terkait dengan penggunaan
acetazolamide seperti kelelahan, penurunan nafsu makan, depresi, dan parestesia, 4 yang
4
bisa menjadi sekunder untuk pengembangan asidosis. Dosis acetazolamide harus
dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis yang parah karena peningkatan
risiko asidosis metabolik.

2. Loop Diuretik

Furosemide, torasemide, azosemide, bumetanide, dan asam ethacrynic adalah diuretik

yang menghambat reabsorpsi natrium, kalium, dan klorida dengan mengganggu
aktivitas protein transpor Na+ -K+ -2Cl- di bagian medula dari tungkai tebal dari
lingkaran Henle . Area nefron ini tidak tembus terhadap air dan menyumbang
reabsorpsi 20% hingga 30% Na+ yang disaring. 1,2
Karena tempat kerjanya, loop
2
diuretik adalah diuretik yang paling kuat dan memiliki respons tergantung dosis.
Diuretik pada umumnya dan loop diuretik khususnya adalah terapi lini pertama pada
pasien dengan retensi cairan akibat gagal jantung. 2
Farmakokinetik dan farmakodinamik

a. Asam Ethacrynic

Asam ethacrynic tidak lagi digunakan secara klinis karena profil efek sampingnya.
Ototoxicity, efek samping tergantung dosis yang umum dari loop diuretik, lebih sering
terjadi pada asam etakrilat. 2 Mual adalah efek samping umum lainnya.

b. Furosemide

Furosemide efektif bila diberikan secara oral atau intravena (IV). Namun, penyerapan
furosemide yang diberikan secara oral bervariasi antara pasien dari 10% hingga 100%,
dengan bioavailabilitas rata-rata 50%. 2,5 Pengikatan protein sangat luas, dengan sekitar
90% obat terikat dengan albumin. Filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus ginjal sekitar
50% hingga 60% dari ekskresi furosemide. Sisa 40% hingga 50% terkonjugasi menjadi
2,5,6
glukuronida di ginjal. Waktu paruh eliminasi adalah 1 hingga 2 jam, menghasilkan
durasi aksi yang singkat. Furosemide memiliki onset yang cepat, menghasilkan diuresis
dalam 5 hingga 10 menit pemberian, dengan efek puncak pada 30 menit dan durasi aksi
2 hingga 6 jam. Untuk mencapai natriuresis, furosemide perlu mencapai lokasi aksi di
dalam ginjal. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, 40 mg furosemide IV akan
5
menghasilkan natriuresis maksimal. Karena penurunan pengiriman obat ke tubulus
dalam insufisiensi ginjal kronis, dosis diuretik loop harus ditingkatkan pada pasien ini.
2,5
Diuresis maksimal dapat dicapai dengan bolus IV 160 hingga 200 mg, diberikan
secara perlahan untuk menghindari terjadinya tinitus. 5 Dosis yang lebih besar dari 200
mg tidak akan menghasilkan peningkatan natriuresis. 5 Selain itu, pada pasien dengan
insufisiensi ginjal kronis, dosis furosemide yang diikuti oleh infus kontinyu dapat
digunakan untuk mencapai diuresis yang berkelanjutan daripada bolus yang berulang.
1,5
Baru-baru ini, percobaan Diuretic Optimization Strategies Evaluation (DOSE),
sebuah studi prospektif acak tentang penggunaan loop diuretik pada pasien yang
dirawat dengan gagal jantung akut, tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam
pengurangan gejala atau peningkatan fungsi ginjal dengan penggunaan diuretik dosis
tinggi atau dengan infus diuretik terus menerus, dibandingkan dengan bolus diuretik
 7
dosis rendah atau berulang. Kombinasi furosemide dengan kelas diuretik yang
berbeda, seperti diuretik thiazide, dapat meningkatkan respons. 5

c. Bumetanide dan Torasemide

Bumetanide memiliki bioavailabilitas 80% hingga 100% setelah pemberian oral dan
dapat diberikan secara oral, IV, atau secara intramuskuler. Ini 40 kali lebih kuat
daripada furosemide kecuali dalam efeknya pada ekskresi kalium. Mirip dengan
2
bumetanide, metabolisme torasemide sebagian besar oleh hati, dan pada pasien
dengan gagal hati, ada peningkatan pengiriman obat ke ginjal. 5 Torasemide dua kali
lebih kuat dari furosemide dan memiliki durasi aksi yang lebih lama, dengan waktu
paruh plasma 3 hingga 4 jam 5 memungkinkan rejimen dosis sekali sehari. 8

Penggunaan Klinis

Loop diuretik bukan pengobatan lini pertama untuk hipertensi pada pasien dengan
fungsi ginjal normal. Namun, mereka adalah diuretik lini pertama pada pasien dengan
1,5,8
insufisiensi ginjal. Efek antihipertensi loop diuretik adalah karena kemampuannya
untuk mengurangi volume cairan intravaskular dan menghilangkan garam.
Dibandingkan dengan furosemide, obat aksi lama azosemide menghasilkan kontrol
tekanan darah yang lebih baik, mempertahankan penurunan normal 10% tekanan darah
pada banyak individu yang terjadi pada malam hari (pencelupan malam hari) dan
dikaitkan dengan hasil jangka panjang yang lebih baik.

Loop diuretik umumnya digunakan pada pasien yang dirawat dengan eksaserbasi gagal
jantung akut. 7,8 Diuresis menyebabkan hilangnya air dan garam dengan hasil penurunan
volume intravaskular sehingga menurunkan tekanan pengisian ventrikel dan
6
mengurangi edema paru. Selain itu, loop diuretik menginduksi sintesis ginjal
vasodilatory prostaglandin, lebih lanjut meningkatkan efek diuretik mereka dengan
6
meningkatkan aliran darah ginjal dan mengarah ke redistribusi aliran darah kortikal.
Pengobatan dengan torasemide ditemukan untuk mengurangi penerimaan kembali
terkait dengan gagal jantung bila dibandingkan dengan furosemide. 1
Furosemide menurunkan ICP dengan menginduksi diuresis sistemik dan mengurangi
produksi cairan serebrospinal. Penurunan ICP yang diinduksi diuretik ini tidak disertai
dengan perubahan aliran darah otak atau osmolaritas plasma. Furosemide dapat
diberikan sebagai terapi obat tunggal (0,5 hingga 1,0 mg / kg IV) atau sebagai dosis
yang lebih rendah (0,1 hingga 0,3 mg / kg IV) dalam kombinasi dengan manitol.
Perubahan pada sawar darah-otak tidak mempengaruhi efek furosemide langsung atau
selanjutnya pada ICP. Karakteristik ini kontras dengan manitol, yang dapat
menghasilkan rebound hipertensi intrakranial jika penghalang darah-otak yang
terganggu memungkinkan manitol untuk memasuki SSP. Kombinasi furosemide dan
mannitol lebih efektif dalam menurunkan ICP daripada masing-masing obat saja, tetapi
dehidrasi berat dan ketidakseimbangan elektrolit juga lebih mungkin terjadi. Dengan
adanya hiperkalsemia simptomatik, furosemide dapat digunakan untuk menurunkan
konsentrasi kalsium plasma dengan merangsang produksi urin.

Efek samping

Efek samping loop diuretik paling sering bermanifestasi sebagai kelainan

keseimbangan cairan dan elektrolit. Mereka dapat menyebabkan hipokalemia dan
meningkatkan kemungkinan toksisitas digitalis. Seperti halnya diuretik tiazid, loop
diuretik dapat menyebabkan hiperurisemia, tetapi ini jarang secara klinis bermakna.
Demikian juga, hiperglikemia, meskipun mungkin, lebih kecil kemungkinannya terjadi
dibandingkan dengan diuretik thiazide. Perawatan akut atau kronis pada pasien dengan
diuretik, termasuk loop diuretik, dapat mengakibatkan toleransi terhadap efek diuretik
("fenomena pengereman"). Toleransi akut dianggap mencerminkan aktivasi sistem
renin-angiotensin untuk mempertahankan natrium dan air dengan adanya volume cairan
ekstraseluler yang dikontrak. Dengan penggunaan diuretik kronis, ada bukti hipertrofi
kompensasi dari bagian-bagian tubulus ginjal (terutama tubulus distal) yang
bertanggung jawab untuk retensi natrium, yang menyebabkan penurunan efektivitas
diuretik. 5 Ketika toleransi berkembang pada pasien yang diobati secara kronis dengan
furosemide, dimungkinkan untuk membangun kembali efek diuretik dengan pemberian
diuretik thiazide, yang menghambat situs reabsorpsi Na+ yang mengalami hipertrofi. 5
 Loop diuretik hanya boleh diberikan pada pasien dengan volume cairan intravaskular
normal atau meningkat. Hipotensi dapat terjadi akibat pemberian loop diuretik kepada
pasien hipovolemik yang memperburuk cedera iskemik ginjal dan memusatkan
nefrotoksin dalam tubulus ginjal. Oleh karena itu, loop diuretik harus dihindari pada
pasien dengan insufisiensi ginjal akut. 2,9

Furosemide meningkatkan konsentrasi jaringan aminoglikosida ginjal dan

meningkatkan kemungkinan efek nefrotoksik dari antibiotik ini. Nefrotoksisitas
sefalosporin juga dapat ditingkatkan dengan furosemid. Selain itu, loop diuretik
2
mempotensiasi blokade neuromuskuler nondepolarisasi. Furosemide telah dikaitkan
dengan nefritis interstitial alergi yang mirip dengan yang kadang-kadang diproduksi
oleh penisilin. Sensitivitas silang mungkin ada ketika pasien alergi terhadap sulfonamid
lain diberikan furosemide.

Pembersihan ginjal litium menurun dengan adanya penurunan reabsorpsi natrium yang
disebabkan oleh diuretik, dan konsentrasi plasma lithium dapat meningkat secara akut
dengan pemberian furosemide IV pada periode perioperatif. 10

Ototoksisitas, baik sementara atau permanen, adalah komplikasi yang jarang,

tergantung dosis yang terkait dengan penggunaan loop diuretik. Efek samping ini
paling mungkin terjadi dengan peningkatan yang berkepanjangan dalam konsentrasi
plasma dari obat-obat ini di hadapan obat-obatan ototoxic lain seperti aminoglikosida
atau dengan adanya penyakit ginjal kronis. 2

3. Diuretik Thiazide

Diuretik tiazid paling sering diberikan untuk pengobatan jangka panjang hipertensi
esensial di mana kombinasi diuresis, natriuresis, dan vasodilatasi sinergis. Termasuk
dalam golongan obat ini adalah obat-obatan yang menyerupai hidroklorotiazid dan
tiazid, seperti chlorthalidone dan indapamide. Hydrochlorothiazide adalah obat
antihipertensi kedua yang paling sering diresepkan, dan tiazid biasanya diberikan dalam
11
kombinasi dengan antihipertensi lainnya. Diuretik tiazid juga dapat digunakan untuk
memobilisasi cairan edema yang berhubungan dengan disfungsi ginjal, hati, atau
jantung. Penggunaan diuretik thiazide yang kurang umum termasuk manajemen
diabetes insipidus dan pengobatan hiperkalsemia.

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Diuretik tiazid menghambat Na+ -Cl- transporter di bagian kortikal dari loop naik Henle
2
dan tubulus berbelit-belit distal, menghambat reabsorpsi 5% sampai 10% dari natrium
yang disaring (lihat Gambar 22-1). Peningkatan pengiriman distal Na + menghasilkan
peningkatan ekskresi kalium ke tubulus ginjal, menghasilkan peningkatan ekskresi
natrium, klorida, dan ion kalium urin. Selain itu, diuretik thiazide menstimulasi
reabsorpsi kalsium dalam tabung berbelit-belit distal. 1

Diuretik tiazid mudah diserap bila diberikan secara oral; hydrochlorothiazide memiliki
8
bioavailabilitas 60% hingga 70%, dan mereka terikat protein secara ekstensif.
Sebagian besar tiazid dieliminasi tidak berubah di ginjal; indapamide, bagaimanapun,
5
dimetabolisme oleh hati. Efektivitas Thazides menurun secara nyata pada pasien
dengan insufisiensi ginjal. 5 Diuretik Thiazide memiliki paruh panjang 8 hingga 12 jam,
memungkinkan pemberian dosis sekali sehari yang nyaman. 8 Chlorthalidone memiliki
paruh eliminasi terpanjang 50 hingga 60 jam. Indapamide, xipamide, dan metolazone
secara struktural terkait dengan furosemide tetapi berbagi mekanisme aksi seperti
2
thiazide dengan perbedaan efek klinisnya. Jika dibandingkan dengan
hydrochlorothiazide, metolazone memiliki penyerapan yang lambat dan tidak terduga
5
dan cenderung menumpuk karena waktu paruh eliminasi yang lama. Diuretik tiazid,
dengan pengecualian metolazon, tidak efektif pada pasien dengan insufisiensi ginjal
berat dan penggunaan loop diuretik pada pasien ini dianjurkan jika diuresis diperlukan.
8

Penggunaan Klinis
Diuretik tiazid direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk hipertensi esensial
dan penggunaan chlorthalidone secara spesifik telah terbukti mengurangi risiko
kejadian kardiovaskular utama bila dibandingkan dengan penghambat saluran kalsium
atau penghambat enzim pengubah angiotensin dalam uji coba kontrol acak besar,
Antihipertensi dan Perawatan Penurun Lipid untuk Mencegah Percobaan Serangan
Jantung (ALLHAT). 12

Efek antihipertensi diuretik thiazide pada awalnya disebabkan oleh penurunan volume
cairan ekstraseluler, sering kali dengan penurunan curah jantung, yang menjadi normal
1
setelah beberapa minggu. Efek antihipertensi berkelanjutan dari diuretik thiazide,
bagaimanapun, adalah karena vasodilatasi perifer, yang membutuhkan beberapa
minggu untuk berkembang. Tidak jelas apakah penurunan yang terjadi pada resistensi
vaskular sistemik setelah terapi tiazid kronis dihasilkan dari efek vasodilatasi langsung
atau tidak langsung. Karena mereka menstimulasi reabsorpsi kalsium, diuretik thiazide
digunakan dalam pengobatan batu ginjal yang mengandung kalsium. 1 Meskipun tidak
mungkin menyebabkan hiperkalsemia, diuretik thiazide harus digunakan dengan hati-
hati pada pasien dengan kondisi yang menjadi predisposisi hiperkalsemia, seperti
hiperparatiroidisme dan sarkoidosis. 2

Chlorthalidone, diuretik seperti thiazide yang lebih panjang, direkomendasikan untuk

digunakan pada hipertensi resisten, mencapai kontrol tekanan darah malam hari yang
1
lebih baik. Selain itu, pengobatan dengan chlorthalidone menghasilkan penurunan
kejadian kardiovaskular bila dibandingkan dengan pengobatan dengan lisinopril atau
amlodipine. 12

Indapamide, diuretik yang lemah, menurunkan tekanan darah dengan menyebabkan

2
vasodilatasi. Sebaliknya, xipamide adalah diuretik dan kaliuretik yang poten, dan
2
pengukuran kadar potasium yang sering direkomendasikan saat diresepkan.
Metolazon dapat mempromosikan diuresis pada pasien dengan insufisiensi ginjal, di
mana tiazid lain efektif, dan biasanya diberikan dengan loop diuretik. Penggunaan
bersamaan mereka harus dipantau secara ketat karena sinergisme mereka dan karena
kecenderungan metolazon untuk menumpuk karena waktu paruh eliminasi yang
panjang. 2,5,8
Efek samping

Alkalosis metabolik yang diinduksi diuretik hipiaalemi, hipokloremik, adalah efek

samping yang umum terjadi ketika obat ini diberikan secara kronis untuk perawatan
pemeliharaan hipertensi esensial. Namun, efek samping ini biasanya ditoleransi dengan
baik pada dosis rendah. 8

Hipokalemia dapat bermanifestasi sebagai kelemahan otot rangka dan ileus

gastrointestinal dan dapat meningkatkan risiko mengembangkan toksisitas digitalis.
Penipisan ion natrium dan magnesium dapat menyertai kaliuresis. Disritmia jantung
dapat terjadi sebagai akibat hipokalemia yang diinduksi diuretik atau hipomagnesemia.
Selain itu, hiperkalsemia dapat terjadi, terutama pada pasien yang menerima suplemen
2
kalsium atau terapi vitamin D. Penggunaan diuretik thiazide dapat mempotensiasi
2
blokade neuromuskuler yang tidak berpolarisasi dengan menghasilkan hipokalemia.
8
Efektivitas tiazid menurun pada pasien yang menerima obat antiinflamasi nonsteroid.
Selain itu, diuretik thiazide dapat meningkatkan reabsorpsi litium di tubulus proksimal
dengan mekanisme kompensasi, sehingga mempotensiasi toksisitas pada pasien yang
2
menggunakan terapi lithium. Penghambatan sekresi tubular ginjal urat oleh diuretik
thiazide dapat menyebabkan hiperurisemia pada 50% pasien yang diobati, dan sebagian
kecil pasien mungkin mengalami gout klinis. 2,11

Diuretik tiazid dapat menyebabkan intoleransi glukosa dan memperburuk kontrol

glukosa pada pasien diabetes, 2 terutama ketika digunakan dalam kombinasi dengan β-
blocker. Mekanisme hiperglikemia tidak diketahui tetapi dapat terjadi akibat penurunan
pelepasan insulin yang diinduksi obat dari pankreas dan resistensi perifer terhadap efek
insulin. Selain itu, hipokalemia yang diinduksi tiazid dapat dikaitkan dengan intoleransi
glukosa dan mengobati hipokalemia dapat melindungi dari pengembangan diabetes. 8

Pengobatan tiazid dapat mempengaruhi kadar kolesterol dan trigliserida, memperparah

11
hiperlipidemia. Status volume cairan intravaskular harus dipertimbangkan pada
semua pasien yang diobati dengan diuretik thiazide yang dijadwalkan untuk operasi.
Kehadiran hipotensi ortostatik harus menimbulkan kecurigaan bahwa volume cairan
 intravaskular menurun. Karena kesamaan struktural antara antibiotik sulfonamid dan
diuretik thiazide dan loop, telah disarankan bahwa pasien dengan alergi sulfa dapat
menunjukkan reaktivitas silang dengan kelas diuretik ini. 2

4. Diuretik osmotik

Diuretik osmotik seperti manitol, urea, isosorbide, dan gliserin adalah zat inert yang
tidak mengalami metabolisme dan disaring secara bebas di glomerulus. Pemberiannya
menyebabkan peningkatan osmolalitas plasma dan cairan tubulus ginjal, yang
menghasilkan diuresis osmotik. 3 Bagian tubulus ginjal yang sangat permeabel terhadap
air, yaitu tubulus ginjal proksimal dan yang lebih penting, loop Henle, merupakan situs
utama aksi diuretik osmotik. 3

Mannitol

Mannitol adalah satu-satunya diuretik osmotik yang digunakan saat ini. Secara
struktural, manitol adalah alkohol gula enam karbon yang tidak mengalami
metabolisme. Ini tidak diserap dari saluran pencernaan, yang mengharuskan
penggunaan eksklusif dengan injeksi IV untuk mencapai efek diuretik. Mannitol tidak
masuk sel, dan satu-satunya cara pembersihan dari plasma adalah dengan filtrasi
glomerulus.

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Setelah pemberian, manitol sepenuhnya disaring di glomeruli, dan tidak ada obat yang
3
disaring kemudian diserap kembali dari tubulus ginjal. Dengan meningkatkan
osmolalitas cairan tubulus, ia menurunkan reabsorpsi air dan meningkatkan diuresis air.
2
Sodium diencerkan dalam air yang tertahan di tubulus ginjal, menyebabkan reabsorpsi
ion ini lebih sedikit. Namun, hipernatremia dapat terjadi akibat diuresis air. 2
Selain menyebabkan efek tubular ginjal, pemberian manitol IV juga meningkatkan
osmolaritas plasma, sehingga menarik cairan dari ruang intraseluler ke ekstraseluler.
Peningkatan osmolaritas plasma ini dapat menyebabkan ekspansi akut volume cairan
intravaskular yang dapat ditoleransi dengan buruk pada pasien dengan fungsi jantung
borderline. Peningkatan osmolaritas plasma memungkinkan air bergerak sepanjang
gradien osmotik dari jaringan, termasuk otak, ke ruang intravaskular, yang
menyebabkan penurunan ICP. Mannitol adalah penangkal radikal bebas oksigen, yang
dapat mencegah cedera sel.

Penggunaan Klinis

Mannitol digunakan terutama dalam manajemen akut peningkatan ICP dan dalam
pengobatan glaukoma. Mannitol menurunkan ICP dengan meningkatkan osmolaritas
plasma, yang mengambil air dari jaringan, termasuk otak, sepanjang gradien osmotik.
Mannitol mulai memberikan efek dalam 10 hingga 15 menit, dengan efek puncak pada
13
30 hingga 45 menit dan durasi 6 jam. Efek pada ICP tergantung pada dosis dalam
kisaran dosis ini dan dosis yang lebih besar dapat bertahan lebih lama. Namun, dosis
yang lebih besar, hingga 2 g / kg, dan pemberian berulang dapat menyebabkan
gangguan metabolisme. Penghalang darah-otak yang utuh diperlukan untuk efek otak
manitol. Jika penghalang darah-otak tidak utuh, manitol dapat masuk ke otak,
mengambil cairan bersamanya dan menyebabkan memburuknya edema serebral. Selain
itu, peningkatan ICP dapat terjadi setelah penggunaan manitol. 13

Mannitol telah digunakan untuk mencegah gagal ginjal perioperatif dalam pengaturan
nekrosis tubular akut. Diperkirakan memberikan perlindungan ginjal melalui beberapa
mekanisme. Sebagai diuretik osmotik, itu tidak diserap kembali oleh tubulus dan
menghasilkan diuresis osmotik yang memaksa gips dan puing-puing nekrotik keluar
dari tubulus ginjal. Selain itu, manitol telah terbukti menyebabkan vasodilatasi otot
13
polos pembuluh darah yang dimediasi oleh pelepasan prostaglandin, yang tergantung
pada dosis dan laju pemberian. Vasodilatasi ini menyebabkan peningkatan aliran darah
ginjal, sehingga melindungi ginjal dari kegagalan akut setelah nekrosis tubular ginjal.
 2,13
Mannitol juga memiliki sifat pembersihan radikal bebas, yang dapat melindungi
2,13
ginjal yang ditransplantasikan setelah reperfusi. Meskipun umum digunakan selama
operasi jantung dan pembuluh darah besar untuk perlindungan ginjal, belum terbukti
mencegah gagal ginjal akut perioperatif. 13

Efek samping

Peningkatan awal dalam volume intravaskular yang terkait dengan pemberian manitol
dapat ditoleransi dengan buruk pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri, yang
menyebabkan edema paru. Untuk alasan ini, furosemide mungkin menjadi obat yang
disukai untuk pengobatan peningkatan ICP pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri.
Selain itu, pada pasien dengan insufisiensi ginjal, manitol tidak disaring dan akan
5
menyebabkan peningkatan volume intravaskular. Penggunaan manitol dalam waktu
yang lama dapat menyebabkan hipovolemia, gangguan elektrolit dengan alkalosis
hipokalemik hipokalemik, dan hiperosmolaritas plasma karena ekskresi air dan natrium
yang berlebihan.

5. Diuretik Hemat Kalium

Diuretik hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul dan dikelompokkan dalam dua
1
kategori: analog pteridine dan penghambat reseptor aldosteron. Analog pteridine,
seperti triamterene dan amiloride, mencegah reabsorpsi Na+ dalam saluran pengumpul
kortikal dengan menghalangi saluran Na+ epitel (ENa+-C), independen dari aldosteron.
Di lain pihak, penghambat reseptor aldosteron, seperti spironolakton dan eplerenon,
mencegah sintesis dan aktivasi sel basal yang bergantung pada aldosteron, Na + -K+
-ATPase pump. Kedua mekanisme menghasilkan penurunan reabsorpsi Na+ tanpa
peningkatan sekresi K+ yang jika tidak akan terjadi. 1 Saluran pengumpul menyumbang
kurang dari 3% reabsorpsi natrium. Dengan demikian, diuretik hemat kalium tidak
menyebabkan diuresis yang substansial dan tidak digunakan sebagai terapi
 1,15
antihipertensi tunggal. Mereka digunakan bersama dengan diuretik thiazide untuk
mencegah hilangnya kalium dan magnesium. 8

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

3
Penyerapan oral amiloride dan triamterene terbatas (masing-masing 25% dan 50%).
Amiloride lebih kuat daripada triamterene dan tidak dimetabolisme tetapi diekskresikan
tidak berubah dalam ginjal. 5 Triamterene adalah pteridine dengan kemiripan struktural
dengan asam folat. Metabolisme triamterene oleh hati sangat luas, dan metabolitnya,
disekresikan ke tubulus ginjal, memiliki aktivitas diuretik. Dengan demikian, baik
penyakit ginjal dan hati akan mempengaruhi farmakokinetik triamterene. 5 Waktu paruh
eliminasi untuk triamterene adalah 4 jam dan untuk amiloride sekitar 20 jam. 3

Penggunaan Klinis

Diuretik hemat kalium paling sering digunakan dalam kombinasi dengan loop diuretik
atau diuretik thiazide untuk menambah diuresis dan membatasi kehilangan kalium
15
ginjal; mereka jarang digunakan sebagai monoterapi. Karena fibrosis kistik dikaitkan
dengan peningkatan penyerapan natrium di seluruh epitel saluran napas, amilorida
aerosol telah diselidiki pada pasien dengan fibrosis kistik. Namun, tidak ada bukti
bahwa amilorida yang diberikan secara topikal menyebabkan perbaikan fungsi
pernapasan atau sekresi lendir pada pasien dengan cystic fibrosis. 16

Efek samping

Hiperkalemia adalah efek samping utama terapi dengan diuretik hemat kalium,
terutama bila dikombinasikan dengan inhibitor enzim pengonversi angiotensin atau
2,15
penghambat reseptor angiotensin II atau di hadapan obat antiinflamasi nonsteroid.
Meskipun triamterene adalah antagonis asam folat yang lemah, triamterene jarang
 menyebabkan anemia megaloblastik kecuali pada pasien yang sudah berisiko
kekurangan asam folat. 15

6. Antagonis Aldosteron

Spironolakton adalah analog steroid sintetis dan antagonis reseptor mineralokortikoid

non-spesifik. Obat ini memiliki kemiripan struktural yang dekat dengan aldosteron dan
menghasilkan diuresis hemat kalium. Spironolakton berikatan dengan reseptor
mineralokortikoid sitoplasma di saluran pengumpul, mencegah reabsorpsi Na+ melalui
pompa Na+ -K+. Eplerenone adalah blocker reseptor aldosteron selektif, memiliki
afinitas lebih rendah untuk reseptor mineralokortikoid lainnya, dan kurang kuat
15
daripada spironolakton. Sebelumnya diyakini bahwa efek spironolakton semata-mata
adalah hasil dari antagonisme kompetitif dari pengikatan aldosteron dengan reseptor
mineralokortikoid. Namun, telah terbukti bahwa memblokir efek ligan lain, seperti
kortisol, pada reseptor mineralokortikoid berkontribusi terhadap efek klinis
spironolactone dan eplerenone. 15

Sebaliknya, blokade aldosteron menghasilkan efek organ akhir yang menguntungkan,

15
terlepas dari kontrol tekanan darah. Spironolakton, ketika ditambahkan ke terapi
konvensional, terbukti secara efektif mengurangi morbiditas dan mortalitas pada pasien
dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang buruk dalam Studi Evaluasi Aldactone
17
Acak (RALES). Ini dianggap sebagai hasil dari pencegahan remodeling jantung dan
fibrosis yang diinduksi aldosteron. 15

Namun, terapi spironolactone tidak ditemukan untuk secara signifikan meningkatkan

hasil pada pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi dipertahankan (gagal jantung
diastolik). Demikian pula, eplerenone, blocker reseptor mineralokortikoid selektif, telah
terbukti meningkatkan morbiditas dan mortalitas dibandingkan dengan perawatan
medis yang optimal pada pasien dengan infark miokard akut dan gagal jantung kiri
pada Eplerenone pada Infark Miokard Akut. . 15,19
Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Spironolakton dan eplerenon memberikan efeknya pada reseptor aldosteron dari sel
2
tubular dan mencapai sel tubular dari plasma, bukan dari cairan tubulus. Mereka
adalah satu-satunya diuretik yang tidak perlu mencapai tubulus ginjal untuk
mengerahkan efeknya. Mereka memberikan blokade kompetitif dari reseptor aldosteron
epitel di tubulus distal dan saluran pengumpul, mencegah aktivasi Na + - K+ -ATPase
dan menghasilkan penurunan reabsorpsi natrium dan penurunan ekskresi kalium. 15

Penyerapan oral spironolactone mendekati 70% dari dosis yang diberikan.

Spironolactone mengalami metabolisme hepatic first-pass yang luas dengan beberapa
5 15
metabolit aktif, yang menjelaskan paruh panjang spironolactone selama 20 jam.
Spironolakton dan metabolitnya terikat secara luas dengan protein plasma dan
diekskresikan oleh ginjal. Demikian pula, eplerenone mengalami metabolisme hati dan
waktu paruh diperpanjang dengan adanya inhibitor CYTP3A4, seperti ketoconazole
dan verapamil. 15

Penggunaan Klinis

Spironolakton dan eplerenon sering diresepkan untuk pengobatan hipertensi esensial,

dalam kombinasi dengan tiazid, terutama pada pasien dengan keadaan renin rendah
(Hitam, orang tua, dan penderita diabetes) atau pasien dengan sindrom metabolik
(nama untuk sekelompok faktor risiko yang meningkatkan risiko penyakit jantung dan
15
masalah kesehatan lainnya, seperti diabetes dan stroke). Diuretik antagonis
aldosteron juga digunakan pada pasien dengan hipertensi refrakter, yang tekanan
darahnya tetap sulit dikendalikan meskipun telah diterapi dengan beberapa obat,
termasuk diuretik. Selanjutnya, terapi tiazid dapat meningkatkan kadar aldosteron
15
karena penurunan volume intravaskular. Kombinasi spironolakton dengan diuretik
tiazid menghasilkan peningkatan diuresis dan kontrol tekanan darah, selain pencegahan
hipokalemia dan hipomagnesemia yang diinduksi tiazid. 8
 Selain itu, spironolakton dan eplerenon digunakan dalam pengobatan pasien yang
menunjukkan "pelepasan aldosteron," yang dihasilkan dari blokade aldosteron yang
tidak lengkap selama terapi antihipertensi dengan penghambat sistem renin-
angiotensin-aldosteron. Antagonis Aldosteron digunakan untuk mempromosikan
diuresis pada pasien dengan edema dan kelebihan cairan yang terkait dengan
hipaldosteronisme, seperti sirosis hati, sindrom nefrotik, dan gagal jantung. Juga,
sebagaimana dibahas sebelumnya, pemberian spironolakton bersama dengan inhibitor
enzim pengonversi angiotensin dalam pengobatan pasien dengan gagal jantung dengan
fraksi ejeksi yang buruk menghasilkan penurunan morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular. 17

Efek samping

Hiperkalemia, terutama dengan adanya gangguan fungsi ginjal, adalah efek samping
paling serius dari pengobatan dengan spironolactone. Selain itu, kombinasi
spironolactone dengan angiotensin-converting enzyme inhibitor dapat memperburuk
hiperkalemia pada pasien ini. 2 Karena merupakan antagonis reseptor mineralokortikoid
nonspesifik, spironolakton dapat memblokir reseptor androgen dan progesteron, yang
mengarah ke ginekomastia dan nyeri payudara yang dapat mendorong pasien untuk
mencari penghentian terapi. 17

7. Agonis reseptor dopamin

Agonis reseptor dopamin, seperti dopamin dan fenoldopam, menghasilkan natriuresis

dan meningkatkan aliran darah ginjal melalui aksi mereka pada reseptor dopamin-1
tubular ginjal (D1).

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Dopamin endogen disintesis secara lokal dalam sel epitel tubulus ginjal dan
3
memberikan efeknya secara langsung. Pada konsentrasi rendah, dopamin
menghasilkan efek klinis melalui aktivasi reseptor dopamin. Aktivasi reseptor D 1 di
tubulus ginjal proksimal dan di loop Henle meningkatkan pembentukan siklik adenosin
monofosfat, menghasilkan penghambatan pertukaran Na+ -H +
dan pompa Na+ -K+
3
-ATPase. Selain itu, reseptor D1 memediasi peningkatan aliran darah ginjal yang
menyebabkan peningkatan kecil dalam laju filtrasi glomerulus. 3 Dengan meningkatnya
dosis dopamin, aktivasi simpatis mulai mendominasi. Aktivasi menghasilkan
peningkatan inotropi, peningkatan curah jantung, dan peningkatan tekanan darah
sistemik. Pada dosis yang lebih tinggi, suatu aktivasi berlaku, yang mengarah ke
vasokonstriksi.

Fenoldopam adalah antihipertensi IV yang bekerja cepat dengan paruh pendek 10

3
menit, digunakan dalam pengobatan jangka pendek pasien dengan hipertensi berat.
Fenoldopam adalah agonis reseptor D1 yang relatif selektif dengan afinitas sedang
3
hingga 2 reseptor. Ini tidak berpengaruh pada reseptor D2, β, atau α1. Dengan
demikian, ini menghasilkan peningkatan aliran darah ginjal dan penurunan resistensi
20
vaskular sistemik. Baik dopamin dan fenoldopam memiliki ketersediaan yang buruk
setelah asupan oral dan dengan demikian diberikan IV.

Penggunaan Klinis

Dopamin digunakan untuk mempertahankan aliran darah ginjal pada pasien dengan
3
syok kardiogenik dengan resistensi vaskular sistemik yang rendah atau normal.
Demikian pula, fenoldopam digunakan untuk sifat vasodilatasi ginjal dan, bahkan pada
dosis yang lebih tinggi tidak memiliki aktivitas simpatis, sehingga digunakan untuk
3
mengobati hipertensi resisten. Kedua obat telah digunakan pada dosis yang sangat
rendah untuk memberikan perlindungan ginjal pada pasien berisiko tinggi, seperti
setelah operasi jantung atau pembuluh darah besar, atau setelah injeksi kontras
radioiodine. Namun, uji coba acak besar belum menemukan pengurangan kejadian
gagal ginjal akut perioperatif dengan obat-obatan ini. 20,21,22
8. Peptida Natriuretik

Peptida natriuretik atrium dan peptida natriuretik otak biasanya diproduksi di atrium
dan ventrikel jantung, masing-masing, sebagai respons terhadap peregangan dinding
3
miokard. Mereka mengerahkan efek diuretik mereka pada saluran pengumpul ginjal
dengan memblokir saluran basal Na-K-ATPase. Di Amerika Serikat, nesiritide, peptida
natriuretik otak rekombinan, adalah satu-satunya peptida natriuretik yang saat ini
tersedia. Disarankan dalam manajemen pasien dengan gagal jantung kongestif
dekompensasi, meskipun data tentang efeknya pada morbiditas dan mortalitas jangka
24
panjang masih kurang. Ini diberikan IV sebagai infus berkelanjutan dan memiliki
paruh pendek 18 menit. 3

9. Antagonis Reseptor Vasopresin

Antagonis reseptor vasopresin, atau vaptans, secara kompetitif menghambat reseptor V 2

dalam saluran pengumpul ginjal, sehingga menyebabkan penurunan reabsorpsi air. Saat
ini, tolvaptan adalah satu-satunya antagonis reseptor selektif V2 AS yang disetujui oleh
Administrasi AS untuk pengobatan hiponatremia euvolemik dan hipervolemik terkait
dengan sindrom hormon antidiuretik yang tidak sesuai, gagal jantung kongestif, atau
sirosis hati. 25

10. Neprilysin Antagonis

Neprilysin (NEP) adalah metalloproteinase terikat-membran yang ada di mana-mana

26
dengan konsentrasi terbesar dalam jaringan kardiovaskular dan ginjal. Fungsi NEP
yang paling penting adalah peptida natriuretik, termasuk peptida natriuretik atrium,
peptida natriuretik otak, dan peptida natriuretik tipe C. Peptida natriuretik dilepaskan
oleh jaringan jantung dan ginjal sebagai respons terhadap peningkatan tekanan dinding
jantung dan kelebihan volume, seperti yang terjadi pada gagal jantung dan hipertensi.
Peptida natriuretik merangsang sekresi air ginjal dan dipecah oleh NEP. Aktivitas NEP
 meningkat pada gagal jantung, yang menyebabkan percepatan peptida natriuretik yang
dipercepat. Penghambatan NEP spesifik telah terbukti meningkatkan kadar peptida
natriuretik yang bersirkulasi, meningkatkan natriuresis; mereka juga telah terbukti
mengurangi remodeling kardiovaskular yang melekat pada gagal jantung stadium akhir.
Inhibitor NEP, digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain, mungkin
muncul sebagai kelompok agen baru untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas
terkait dengan gagal jantung lanjut.

11. Modulator Aquaporin

Aquaporins (AQP) baru-baru ini dijelaskan saluran membran memfasilitasi pergerakan

27
air melintasi sel dalam menanggapi gradien osmotik. Subtipe AQP merespons
hormon antidiuretik (ADH) dalam saluran pengumpul ginjal dan mutasi pada saluran
2,27
tersebut dapat menyebabkan diabetes insipidus nefrogenik herediter. Subunit lain
yang terletak di kaki ujung astrosit perivaskular otak mungkin terlibat dalam edema
serebral dan dalam patogenesis neuromyelitis optica. 2,27 Nephrogenic diabetes insipidus
(NDI), yang ditandai dengan poliuria dan polidipsia, merupakan hasil dari respons yang
tidak tepat terhadap ADH. Bentuk paling umum dari NDI diperoleh, biasanya sekunder
dari toksisitas lithium, hiperkalsemia, atau penyakit ginjal polikistik. NDI herediter
jarang terjadi dan dapat terjadi akibat defek terkait-X pada reseptor V 2 atau dari mutasi
27
AQP 2 autosom resesif. Pengobatan dengan diuretik thiazide pada pasien-pasien ini
membantu mengurangi kemampuan dilusi ginjal. 27