Cedera Otak Traumatis : Neuropatologi, Neurokognitif, dan Gejala sisa Perilaku Saraf.

Abstrak

Cedera otak traumatis (cedera kepala traumatis) menyebabkan cacat neurologis yang substansial
dan tekanan mental. Insiden cedera kepala traumatis mencapai jutaan, menjadikannya tantangan
kesehatan global. Kategori cedera kepala traumatis dibagi menjadi berat, sedang dan ringan
berdasarkan skor pada skala koma Glasgow (GCS) didasarkan pada dasar klinis dan pencitraan
otak standar (CT). Penelitian terbaru difokuskan pada cedera kepala traumatis ringan berulang
(gegar otak olahraga dan non-olahraga) menunjukkan bahwa sejumlah besar pasien mengalami
kelumpuhan jangka panjang gejala sisa neurokognitif dan neurobehavioral. Ini berhubungan
dengan cedera saraf halus (cedera aksonal difus) yang terlihat hanya dengan menggunakan
pencitraan saraf tingkat lanjut yang membedakan kerusakan jaringan mikrostruktur. Dengan
protokol MRI tingkat lanjut yang lebih baik karakterisasi cedera kepala traumatis dapat dicapai.
Pencitraan tensor difusi (DTI) memvisualisasikan patologi white matter, kerentanan pencitraan
berat (SWI) mendeteksi perdarahan mikroskopis sementara pencitraan resonansi magnetik
fungsional (fMRI) lebih dekat pemahaman tentang gangguan kognitif, dll. Namun, pencitraan
lanjutan masih belum terintegrasi dalam perawatan klinis pasien dengan cedera kepala traumatis.
Penderita cedera kepala traumatis kronis dapat mengalami banyak gangguan somatik, gangguan
kognitif, dan keluhan mental. Mekanisme patofisiologis yang mendasari yang terjadi pada cedera
kepala traumatis sangat kompleks, cedera otak sangat heterogen dan termasuk disfungsi
neuroendokrin. Disfungsi neuroendokrin paska trauma mendapat perhatian sejak tahun 2000.
Terjadinya hipopituitarisme terkait cedera kepala traumatis tidak berkorelasi dengan keparahan
skor GCS. Hipopituitarisme lengkap atau parsial (defisiensi hormon pertumbuhan (GH) terisolasi
yang paling sering) dapat terjadi setelah cedera kepala traumatis ringan sama seperti setelah
moderateto-cedera kepala traumatis parah. Banyak gejala hipopituitarisme yang tumpang tindih
dengan gejala yang terjadi pada pasien dengan cedera kepala traumatis kronis, yaitu mereka
memiliki nilai lebih rendah pada pemeriksaan neuropsikologis (cacat kognitif) dan memiliki
lebih banyak gejala gangguan mental (depresi dan kelelahan). Tantangan besar bagi ahli
endokrin adalah: (1) deteksi hipopituitarisme pada pasien dengan cedera kepala traumatis secara
prospektif (dalam fase akut dan berbulan-bulan hingga bertahun-tahun setelah cedera kepala
traumatis), (2) penilaian tingkat gangguan kognitif pada awal, dan (3) pemantauan efek
pengobatan (perubahan fungsi kognitif dan tekanan mental dengan hormon terapi pengganti).
Hanya beberapa penelitian baru-baru ini yang menunjukkan bahwa dengan penggantian hormon
pertumbuhan (rhGH) pada pasien dengan cedera kepala traumatis kronis dan dengan sekresi GH
abnormal, kinerja kognitif mungkin tidak berubah saat gejala berhubungan dengan depresi dan
kelelahan meningkat. Stagnasi dalam kemajuan rehabilitasi paska-cedera kepala traumatis
direkomendasikan sebagai sinyal kecurigaan klinis disfungsi neuroendokrin. Ini tetap menjadi
area yang menantang untuk penelitian lebih lanjut.

Kata kunci Cedera otak traumatis · cedera kepala traumatis Ringan · Neuropatologi · Defisit
kognitif · Disfungsi perilaku

Pendahuluan

Sejumlah penelitian telah meningkatkan kesadaran, meningkatkan klasifikasi diagnostiki,

manajemen dan prognosis cedera kepala traumatis dari semua derajat keparahan. Namun
patofisiologi yang mendasari hanya dipahami sebagian, khususnya untuk cedera otak traumatis
ringan dan gegar otak terkait olahraga. Tujuan dari tinjauan kali ini adalah untuk meringkas
bidang kontemporer penelitian aktif tersebut sebagai kesulitan dalam mendefinisikan subtipe
berbeda dari cedera kepala traumatis ringan dan data terbaru tentang ensefalopati traumatis
kronis. Tujuannya juga untuk memberikan gambaran tentang perbaikan dalam neuroimaging,
biomarker, genetika dan biomekanik mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang
epidemiologi cedera, tantangan manajemen dan hasil mendatang dari cedera kepala traumatis.
Khususnya review ini akan meringkas data yang tersedia tentang pengaruh hipopituitarisme
(khususnya defisiensi GH) setelah cedera kepala traumatis pada fungsi neurokognitif dan
neurobehavioral serta efeknya penggantian rhGH pada perubahan ini.

Definisi dan Klasifikasi cedera kepala traumatis

Cedera kepala traumatis didefinisikan sebagai perubahan pada fungsi otak, atau bukti lain dari
patologi otak, yang disebabkan oleh kekuatan eksternal. Kehadiran salah satu tanda berikut ini
diperlukan untuk menandakan terjadinya cedera kepala yaitu: kehilangan atau gangguan
kesadaran, kehilangan memori untuk kejadian sebelum atau setelah cedera, defisit neurologis
(kelemahan, kehilangan keseimbangan, gangguan penglihatan, dll.) atau gangguan mental seperti
kebingungan, disorientasi, berpikir lambat dll [1–3].

Definisi standar untuk Cedera kepala traumatis ringan saat ini kurang. Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit AS (CDC) mendefinisikan cedera kepala traumatis ringan sebagai "periode
apa pun yang diamati atau dilaporkan sendiri: kebingungan, disorientasi, atau gangguan
sementara kesadaran; disfungsi memori sekitar waktu cedera; kehilangan kesadaran yang
berlangsung kurang dari 30 menit ”serta “tanda-tanda neurologis yang diamati atau disfungsi
neuropsikologis”[4]. Kriteria yang paling diterima secara luas untuk cedera kepala ringan adalah:
trauma tumpul, skala koma Glasgow 13-15, kehilangan kesadaran yang singkat (<30 menit), dan
amnesia singkat paska trauma (<24 jam) [5, 6]. Cedera kepala traumatis ringan diharapkan tidak
terkait dengan kelainan pada computed tomography (CT). Namun, pasien mungkin mengalami
kognitif dan emosional yang berkepanjangan dan cacat fungsional, dengan dampak signifikan
pada kualitas hidup. Peningkatan kesadaran dalam dekade terakhir bermula dari pengamatan
hasil kronis kasus ringan dari Cedera kepala traumatis (gegar otak) pada atlet profesional dan
personel tempur militer[3].

Klasifikasi utama membedakan cedera kepala traumatis tertutup (tumpul) dan terbuka
(menembus) berdasarkan keutuhan atau penetrasi dari duramater dan tengkorak [7, 8]. Cedera
yang menembus itu identik dengan cedera kepala traumatis yang parah. Ulasan ini berfokus pada
cedera kepala traumatis tertutup atau yang tidak tembus.

Tingkat keparahan cedera kepala traumatis berkisar dari cedera kepala traumatis ringan (gegar
otak) hingga sedang dan berat. Keparahan klinis ditentukan dengan Skala koma Glasgow (GCS,
Gbr. 1). GCS dari 13-15 mendefinisikan cedera kepala traumatis ringan dengan pemulihan
neurologis penuh, cedera kepala traumatis sedang dengan GCS 9-12 saat pasien mengalami
penurunan level kesadaran dan cedera kepala traumatis berat dengan GCS 3-8 dengan koma.
Sekitar 75-90% cedera kepala traumatis diklasifikasikan sebagai cedera kepala traumatis ringan
[9].
Gambar 1 Klasifikasi keparahan cedera kepala traumatis berdasarkan Glasgow Coma Scale.
Respon dinilai dari tiga aspek (mata, motorik, dan verbal) dan penilaian individu dan skor
individu ditambahkan untuk memberikan skor jumlah Glasgow Coma Scale (GCS) untuk cedera
kepala traumatis ringan, sedang, atau berat. “Dipetik dari Lancet Neurol, 16(12), Maas AIR et
al., Traumatic brain injury: integrated approaches to improve prevention, clinical care, and
research, page 991, Copyright (2017), with permission from Elsevier."

Klasifikasi tingkat keparahan klinis cedera kepala traumatis berdasarkan tingkat kesadaran di
GCS adalah alat yang relatif kasar yang mungkin tidak cukup menangkap bobot cedera kepala
traumatis. GCS tidak mencerminkan subset patoanatomical berbeda dari cedera kepala traumatis.
Penilaian GCS yang benar sering kali dibingungkan oleh pra-rumah sakit sedasi dan intubasi
trakea [10]. Gegar otak dan cedera kepala traumatis ringan berkontribusi secara substansial pada
insiden cedera kepala traumatis tahunan. Pelaporan gegar otak dalam kondisi atletik dan militer
(cedera akibat ledakan) meningkat. Cedera kepala ringan yang berulang, terutama pada masa
pemulihan setelah cedera sebelumnya, menyebabkan patologi white matter jangka panjang dan
hilangnya saraf, yang berkorelasi dengan defisit perilaku [11]. Dengan demikian, gejala sisa
jangka panjang dari cedera kepala traumatis ringan berulang dapat terjadi menyerupai perubahan
yang dikenali pada cedera sedang dan berat (efek kumulatif dari cedera kepala traumatis ringan
berikutnya).
Selanjutnya, variasi yang luas dalam manifestasi klinis dari cedera kepala traumatis disebabkan
oleh kompleksitas otak dan faktor lain. Pola dan tingkat kerusakan bergantung pada lokasi
benturan dan arsitektur tengkorak, arah dan durasi dari kekuatan penyebab cedera kepala
traumatis eksternal, tetapi juga pada toleransi individu (misalnya studi biomekanik di gegar otak
terkait olahraga) dan lainnya yang diketahui atau dicurigai faktor perancu dan modifikasi
(misalnya genetika, kesulitan pada masa kanak-kanak, faktor kepribadian, riwayat kesehatan
mental keluarga, penyalahgunaan narkoba dan alkohol, penggunaan opioid dan steroid, nyeri
kronis, depresi, kecemasan, tekanan hidup, masalah perkawinan dan keluarga, dan kesehatan
medis umum) [12]. Kepala sudut dan linier akselerasi terkait dengan olahraga terkait yang
dikonfirmasi secara klinis gegar otak menunjukkan variasi individu yang cukup besar [13].

Epidemiologi

Cedera kepala traumatis dapat disebut sebagai 'silent epidemic' karena tingginya insiden dan
prevalensi tetapi publisitas tidak memadai [2]. Epidemiologi cedera kepala traumatis sedang
berkembang. Dalam populasi yang menua di negara-negara berpenghasilan tinggi prevalensi
lansia dengan cedera kepala traumatis meningkat terutama karena jatuh, sementara dalam negara
berkembang cedera terkait lalu lintas berkontribusi untuk meningkatkan prevalensi cedera kepala
traumatis [10]. Konflik bersenjata sekarang dicirikan di seluruh dunia dengan sejarah terendah
rasio antara korban tewas dan korban luka-luka. Olahraga profesional memfokuskan pada kontak
fisik yang lebih berat dan lebih kuat [10]. Kejadian dari penerimaan rumah sakit terkait cedera
kepala traumatis di Eropa diperkirakan sebagai 262 per 100.000 cedera kepala traumatis [2].
Tingkat kematian tahunan terkait cedera kepala traumatis di Eropa diperkirakan 15 per 100.000
[14]. Banyak pasien dengan cedera kepala traumatis ringan tidak pernah mencari bantuan medis
atau mereka hanya dirawat oleh dokter umum. Demikianlah yang sebenarnya insidensi dan
prevalensi cedera kepala traumatis ringan mungkin diremehkan [15] Tingkat insiden yang jauh
lebih tinggi untuk cedera kepala traumatis ditemukan dalam studi berbasis populasi dengan
definisi yang luas dari cedera kepala traumatis (811–979 per 100.000 orang per tahun) [16–18]
daripada dalam studi berdasarkan tingkat keluar rumah sakit (475-6435 per 100.000 orang per
tahun) [18, 19].
Cedera kepala traumatis dalam situasi spesifik

Gegar otak sering terjadi dalam olahraga kontak seperti sepak bola, hoki, lacrosse, dan sepak
bola. Akumulasi bukti menunjukkan bahwa atlet mungkin mengalami beberapa kali gegar otak
sepanjang karier mereka [13, 20-22]. Personel militer aktif berisiko menderita cedera kepala
traumatis terkait pertempuran, termasuk luka-luka akibat ledakan. Satu dari enam tentara
kembali dari penempatan tempur di Irak didiagnosis dengan gegar otak [23]. Meningkatkan
risiko cedera kepala traumatis berulang di kalangan anak-anak yang lebih muda menyerupai pola
yang terlihat pada cedera pertama kali. Trauma kekerasan adalah penyebab paling umum dari
cedera kepala traumatis pada bayi. Cedera kepala traumatis pada lansia muncul sebagai faktor
risiko kejadian berulang cedera kepala traumatis. Distribusi bimodal yang mungkin dari cedera
kepala traumatis berulang adalah kemungkinan besar, memusatkan risiko pada anak-anak yang
lebih muda dan lebih tua dewasa, tetapi penyelidikan lebih lanjut diperlukan [23]. Sebuah
hubungan epidemiologi dua arah mengikat cedera kepala traumatis dan pelaku kejahatan.
Kekerasan sering kali mengakibatkan cedera kepala traumatis, tetapi sebagai tambahan Penyintas
cedera kepala traumatis mungkin mengalami gangguan psiko-sosial kemungkinan
mengakibatkan pengambilan risiko atau perilaku kriminal [10, 24].

Karakterisasi cedera kepala traumatis

Cedera kepala traumatis bukan hanya fenomena patofisiologis tunggal, tetapi proses penyakit
kompleks yang menghasilkan struktural dan kerusakan fungsional dari mekanisme cedera primer
dan sekunder 25]. Kerusakan primer terjadi pada saat cedera itu terjadi dan kerusakan sekunder
berkembang selama berjam-jam, berhari-hari, minggu, bulan atau bahkan seumur hidup.
Mengikuti cedera kepala traumatis, lesi otak tidak terbatas pada lokasi trauma primer, tetapi
berkembang secara progresif dan sentrifugal. Kerusakan sekunder dipicu oleh respons host
terhadap cedera primer. Cedera primer diakibatkan oleh gangguan mekanik langsung jaringan
otak yang terjadi secara bersamaan paparan gaya eksternal. Ini menggabungkan memar,
kerusakan pembuluh darah, perdarahan, dan pemotongan aksonal, masuk dimana akson neuronal
terentang dan goyah [26, 27]. Cedera sekunder berkembang dalam beberapa menit hingga
berbulan-bulan setelah cedera primer dan berasal dari kaskade metabolik, seluler, dan peristiwa
molekuler yang akhirnya mengarah ke kematian sel otak, kerusakan jaringan, dan atrofi [28].
Perbaikan karakterisasi cedera kepala traumatis

Kemajuan dalam karakterisasi cedera kepala traumatis ditentukan oleh: (1) biomekanik studi
(mengukur langsung atau tidak langsung tekanan ke otak), (2) penggunaan pencitraan saraf
tingkat lanjut untuk identifikasi gangguan fungsional yang mendasari dan struktural cedera (3)
penggunaan biomarker darah / cairan serebrospinal dan (4) analisis genetik.

Kompleksitas dampak biomekanik dan risiko cedera kepala traumatis

Studi biomekanik mengungkapkan bahwa gegar otak terkait olahraga disebabkan oleh benturan
yang tidak separah yang menyebabkan patah tulang tengkorak, perdarahan intrakranial, atau
cedera aksonal difus [28]. Investigasi kejadian gegar otak dalam kontak / tabrakan olahraga
menunjukkan efek otak regional yang berbeda tergantung pada karakteristik tumbukan: massa,
kecepatan, durasi dan frekuensi pemaparan, lokasi langsung atau tidak langsung gaya mekanik
eksternal, interaksi kinematik respon kepala, geometri otak dan berbagai jaringan properti
intrakranial, arsitektur tengkorak, serta toleransi individu untuk dampak pada kepala (status
energi, gegar otak sebelumnya dan genetika). Berbagai karakteristik dampak ini berkontribusi
dari kombinasi percepatan linier dan rotasi yang menyebabkan perubahan struktur saraf, dengan
tidak adanya makroskopik kerusakan dalam kontak / tabrakan olahraga[29]. Besaran benturan
(besaran energi yang lebih rendah), frekuensi yang lebih tinggi, interval antar benturan yang
lebih pendek (trauma berulang) dan durasi paparan trauma (paparan terus menerus tanpa
kompensasi pemulihan), memiliki efek kumulatif pada kerentanan otak [29]. Akselerasi linier
tinggi menyebabkan gradien tekanan dan kelainan bentuk tengkorak terutama bertanggung jawab
atas fokus cedera otak dalam pola coup/countercoup. Namun, cedera otak menyebar disebabkan
terutama oleh percepatan rotasi yang menyebabkan tegangan geser akibat perbedaan gerak antara
tengkorak dan otak. Metode tradisional menggunakan penilaian berbasis gejala dan alat
diagnostik kurang sensitif untuk menangkap stres jaringan dan ketegangan trauma gegar otak dan
sub-gegar otak. Besaran saja tidak mencakup profil risiko penuh cedera otak atau konsekuensi
jangka panjang dari dampak cedera kepala berulang. Bisa jadi trauma otak berulang dengan
magnitudo lebih rendah menghasilkan hasil patologis yang serupa dengan peristiwa cedera
kepala yang baru terjadi sekali tetapi berat [29]. Ambang batas untuk mengidentifikasi cedera
dan pengukuran dampak tidak didefinisikan dengan baik [12].

Neuroimaging

CT adalah modalitas pencitraan utama untuk pasien dengan cedera kepala traumatis, meskipun
kurang sensitif untuk mendeteksi otak bagian dalam lesi dan dapat menghilangkan hingga 30%
kelainan otak terdeteksi oleh metode lain [30]. Meski CT lebih unggul untuk evaluasi fraktur
tengkorak, sensitivitas MRI adalah secara signifikan lebih tinggi untuk mendeteksi kontusio,
shearing injury, hematoma subdural dan epidural, dan keterlibatan sinus (sensitivitas 96,4%
untuk MRI dan 63,4% untuk CT) [30-33]. Teknologi baru yang dapat meningkatkan
karakterisasi penyakit dan prognosis, seperti MRI, belum sepenuhnya terintegrasi dalam
perawatan klinis cedera kepala traumatis.

Peran teknik pencitraan saraf tingkat lanjut yang mengukur potensi kerusakan tingkat jaringan
menggunakan tensor Difusi imaging (DTI), susceptibility weighted imaging (SWI) dan MRI
fungsional keadaan istirahat (fMRI) digunakan untuk membedakan neuropatologi halus yang
mendasari pada cedera kepala traumatis ringan. MRI lanjutan (DTI dan SWI) memungkinkan
diseksi patofisiologis mekanisme cedera kepala traumatis ringan karena DTI sensitif untuk
memetakan cedera aksonal dengan mendeteksi perubahan mikro air kompartemen karena
patologi mikrostruktur sebagai aksonal deformasi dan pembengkakan (Gbr. 2).
Gambar 2. ia memiliki banyak wajah dari cedera otak traumatis. a Sheared brain: gambaran khas dari cedera aksonal
pada computed tomography (CT; panel atas) dan magnetic resonance imaging (MRI) menggunakan pencitraan
berbobot kerentanan (panel bawah) pada pasien dewasa dengan cedera otak traumatis (TBI). Perhatikan sensitivitas
MRI yang lebih besar untuk mendeteksi microbleeds (panah hijau), yang biasanya terkait dengan cedera aksonal
difus. b Otak memar: cedera otak memar (panah hijau) pada CT pada dua pasien lanjut usia dengan TBI, biasanya
terletak di daerah frontal dan temporal. c Otak di bawah tekanan: hematoma epidural khas (perdarahan antara
tengkorak dan penutup luar otak; panah hijau) pada CT pada dua pasien dewasa dengan TBI. Hematoma di panel
atas adalah contoh cedera yang menekan batang otak (panah putih); hematoma di panel bawah menyebabkan
pergeseran garis tengah dan kompresi tidak langsung dari batang otak karena tekanan intrakranial yang meningkat.
Keduanya mengancam jiwa dan merupakan keadaan darurat bedah saraf. Penderita bisa sembuh total jika dioperasi
dengan cepat. d Otak terputus: saluran white matter diukur dengan pencitraan tensor difusi dan divisualisasikan
dengan traktografi MR pada pasien dewasa dengan TBI 12 hari setelah cedera (panel atas) dan pada tindak lanjut 6
bulan (panel bawah). Perhatikan hilangnya white matter akhir progresif yang ekstensif. “Reprinted from Lancet
Neurol, 16(12), Maas AIR et al., Traumatic brain injury: inte- grated approaches to improve prevention, clinical
care, and research, page 989, Copyright (2017), with permission from Elsevier“

Pencitraan tensor difusi (DTI) adalah protokol MRI untuk menentukan derajat koneksi serat
antara belahan otak dari daerah otak frontal ke oksipital. Perdarahan mikroskopis fokus
berkembang sebagai komponen difusi cedera aksonal paling berhasil dideteksi oleh SWI, sebuah
metode yang memanfaatkan sifat magnetis besi. Kehadiran microbleeds yang terdeteksi oleh
SWI dikaitkan dengan yang lebih buruk hasil kognitif dan sindrom paska gegar otak persisten
pada pasien cedera kepala traumatis ringan, sedangkan DTI tidak dapat memprediksi
neuropsikologis hasil pada fase akut [34].
Studi MRI lanjutan lainnya termasuk spektroskopi MR (MRS) dan MRI fungsional (fMRI).
MRS menjelaskan keadaan metabolisme in vivo. fMRI menyelidiki efek cedera kepala traumatis
pada beberapa fungsi otak termasuk persepsi atau kognitif tugas-memori dan konsentrasi [31].

Neuropatologi dan biomarker darah di cedera kepala traumatis

Berbagai perubahan patologis berkontribusi secara beragam pada gambaran klinis yang berbeda
pada setiap pasien. Pemimpin substrat patologis adalah cedera aksonal difus (DAI) dan kontusio
(kortikal) dalam berbagai rasio. Mekanisme cedera kepala traumatis tumpul sering kali terdiri
dari rotasi dan percepatan dengan peregangan dan pemotongan yang menyebar dari kedua akson
dan vaskular komponen dengan peningkatan permeabilitas. Predileksi area untuk DAI adalah
white matter parasagital dalam, kapsul internal, corpus callosum, fornix dan batang otak bagian
atas. Kontusio perdarahan fokal memiliki gambaran di bagian depan dan lobus temporal. Proses
ini menyebabkan eksitotoksisitas, apoptosis, peradangan, demielinasi, patologi white matter, dan
penurunan neurogenesis [28]. Mekanisme patofisiologi ini meliputi komplikasi akut dan jangka
panjang dari cedera kepala traumatis. Respon Iskemia dan inflamasi dan deposisi amiloid terkait
dengan degenerasi saraf setelah cedera kepala traumatis berulang (gegar otak yang belum pulih)
dapat terjadi sindroma otak kronis yang ditunjuk di literatur sebagai ensefalopati traumatis
kronis-CTE [35].

Cedera otak traumatis juga mempengaruhi struktur distal ke cedera kortikal yaitu di hipotalamus
dan kelenjar di bawah otak. Keterlibatan struktur ini, jauh dari situs cedera pada perubahan paska
trauma sangat menarik. Pada tingkat anatomi, beberapa tetapi tidak semua pasien menunjukkan
pituitary stalk dan / atau lesi kelenjar, dan lesi hipotalamus dapat terjadi ditemukan tanpa adanya
penyakit hipofisis. Penelitian hewan pada cedera kortikal menginduksi defisiensi GH kronis yang
menunjukkan peradangan sistemik dan astrositosis persisten di hipotalamus dan hipofisis anterior
mungkin adalah kemungkinan penyebab hipopituitarisme [36]. Mekanisme lain baru-baru ini
didirikan adalah bahwa sifat penghalang ketiga ventrikel tanycytes dikompromikan dalam model
murine cedera kortikal. Tanycytes adalah sel ependymal khusus yang melapisi lantai dan dinding
basolateral mencegah ventrikel ke-3 zat portal dari masuk ke otak. Diinduksi cedera kepala
traumatis gangguan sambungan ketat ventrikel ke-3 di median eminence (EM) mungkin terkait
dengan tanycyte konsekuen disfungsi meredam pulsasi GH. Yang mendasari patologi
hipopituitarisme dalam model cedera kepala traumatis terletak hipotalamus dengan kelenjar
pituitari utuh dan batang [37].

Protein neuronal dan glial host dilepaskan ke dalam vaskular dan kompartemen cairan
serebrospinal setelah cedera kepala traumatis. Biomarker darah cedera kepala traumatis fase akut
paling umum digunakan di anak-anak dan orang dewasa adalah S100 astroglial protein pengikat
kalsium β (S-100β) [38, 39]. Konsentrasi serum S-100β berkorelasi secara signifikan dengan
prognosis yang tidak menguntungkan pada pasien dengan cedera kepala traumatis sedang atau
berat, seperti yang didefinisikan oleh mortalitas, Glasgow skor hasil ≤ 3, atau kematian batang
otak [40]. Direkomendasikan waktu pengambilan sampel dalam 3 jam setelah trauma. Biomarker
ini digunakan juga pada fase akut cedera kepala traumatis ringan untuk membuat stratifikasi
pasien sebagai kandidat untuk pencitraan CT. Menggunakan S-100β negatif sebagai indikator
untuk mengeluarkan pasien cedera kepala traumatis tanpa CT scan dapat mengurangi kebutuhan
CT scan hingga 30% [38]. Lebih lanjut penelitian diperlukan untuk menetapkan nilai prognostik
Protein S-100β untuk gejala paska gegar otak persisten di cedera kepala traumatis ringan [41].
Pencarian sedang berlangsung untuk kelas-kelas novel biomarker untuk meningkatkan definisi
kelainan yang mencerminkan gangguan atau cedera fisiologis yang mendasari (mikro-RNA,
eksosom, protein asam fibrilasi glial — GFAP, protein terkait mikrotubulus (MAP), tau dan
terfosforilasi tau, neuron-specific enolase (NSE), protein dasar mielin (MBP), spektrin, amiloid β
peptidaAβ42 dll) [42, 43] (Gambar 3). Protein saraf umumnya terdeteksi di antara keduanya 4
dan 72 jam paska cedera kepala traumatis dengan puncak terjadi dalam waktu 24 hingga 48 jam
[42]. Tingkat biomarker meningkat hingga 90 hari setelahnya cedera kepala traumatis dan
berkorelasi dengan variabel klinis dan radiologis keparahan cedera kepala traumatis (tingkat tau
total) dan dengan hasil klinis (plasma Aβ42) [43]. Pelepasan protein otak tersebut ke dalam
kompartemen vaskular melalui otak darah yang terganggu penghalang (BBB), dapat
menyebabkan respons autoimun dan produksi antibodi melawan protein neuronal dan glial (anti-
GFAP, anti neurofilamen, anti-S100β). Beberapa kendala dalam penggunaan biomarker terletak
pada transportasi kompleks dari jaringan otak yang rusak ke sirkulasi dan perbedaan potensial
dari ukuran file yang terkadang kecil lesi (menghasilkan jejak biomarker kecil) tetapi yang
terpenting kepentingan fungsional dari wilayah otak yang terlibat [10].
Gambar 3. Kontinum biomarker untuk patofisiologi Cedera Kepala Traumatis dan manifestasinya dari waktu ke
waktu. Reprinted from Bramlett et al., Long-term consequences of traumatic brain injury: current status of potential
mechanisms of injury and neurological outcomes. J Neurotrauma. 2015; 32(23): 1834–1848. with permission from
Journal of Neuro- trauma, Copyright © 2015, Mary Ann Liebert, Inc

Genetika dan cedera kepala traumatis

Cedera kepala traumatis menginduksi respon imun fokal dan perifer-diturunkan mekanisme
seluler dan humoral. Kompleks respon imun yang diinduksi cedera kepala traumatis dimulai
secara akut (dalam beberapa menit setelah cedera) dan mungkin protektif (pemeliharaan sawar
darah otak, pembersihan puing-puing, resolusi peradangan, dan pelepasan faktor trofik), tetapi
juga bisa bertahan selama beberapa dekade menyebabkan gangguan inflamasi kronis
(ensefalopati traumatis kronis, CTE). Fungsional dan hasil kognitif setelah cedera kepala
traumatis sangat bervariasi dan ini dapat dipengaruhi oleh variabilitas genetik antar individu dan
mekanisme epigenetik pada cedera (Gbr. 4). Genomik respon host dapat memodulasi perjalanan
cedera (pro- dan sitokin anti-inflamasi, pensinyalan kalsium, apoptosis, respon vaskular) serta
perbaikan dan plastisitas (neurotropik gen) dan dapat mempengaruhi kognitif sebelum dan
sesudah cedera dan kapasitas neurobehavioral (gen katekolamin) [44]. Tinjauan sistematis dari
studi yang mengevaluasi asosiasi genetika dengan pemulihan setelah cedera kepala traumatis dan
sistem berbasis biologi pendekatan (analisis komputasi) menunjukkan bahwa angka gen dapat
mempengaruhi cedera dan pemulihan yang diinduksi cedera kepala traumatis [45].
Gambar 4 Gambar. 4 Efek potensial variasi genetik pada perjalanan klinis dan hasil dari cedera otak traumatis.
Faktor genetik mungkin mempengaruhi risiko individu dan respon terhadap cedera otak traumatis (TBI),
berkontribusi pada hasil fungsional dalam jangka pendek dan panjang. Meskipun masih spekulatif, kemungkinan
penerapan pengetahuan tersebut dapat mencakup penggunaan faktor genetik yang mungkin memodulasi hasil TBI
(misalnya apolipoprotein E [APOE] genotipe) dalam skema prognostik yang komprehensif, atau stratifikasi pasien
untuk uji klinis pengobatan berdasarkan genotipe yang memodulasi respon host (misalnya respon proinflamasi),
influenceregenera- kapasitas tive (misalnya konsentrasi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak [BDNF]), atau
mempengaruhi biologi mitokondria. “Reprinted from Lancet Neurol, 16(12), Maas AIR et al., Traumatic brain
injury: integrated approaches
to improve prevention, clinical care, and research, page 1015, Copyright (2017), with permis- sion from Elsevier“
Gen yang paling banyak dipelajari adalah apolipoprotein E (APOE) yang terlibat dalam
metabolisme lipid di otak. Tepatnya hubungan antara genotipe APOE dan hasil cedera kepala
traumatis tetap tidak pasti. Polimorfisme genetik lain di dalamnya mediator peradangan saraf
yang terkait dengan cedera kepala traumatis meliputi: faktor nekrosis tumor α (TNF-α),
interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), mentransformasikan faktor pertumbuhan-β (TGF-β),
APO promotor, protein tau terkait mikrotubulus (MAPT), gen catechol-O-methyltransferase
(COMT), angiotensinconverting enzyme (ACE) dan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari
otak (BDNF) polimorfisme gen [44]. Studi tentang mitokondria varian genom pada hasil cedera
kepala traumatis masih dalam tahap awal tahapan.

MicroRNA (kelas molekul RNA non-coding kecil) di hipokampus dan korteks serebral bisa
mengatur ekspresi berbagai gen manusia dan bermain juga peran penting dalam cedera kepala
traumatis [46]. MicroRNA berperan penting untuk pembentukan jaringan saraf, genesis saraf dan
diferensiasi. Cedera kepala traumatis dilaporkan mengubah tingkat microRNA di jaringan otak,
darah dan CSF mungkin mempengaruhi pemulihan otak [46].

Variasi genetik yang terlibat dalam fungsi otak mungkin juga mempengaruhi farmakoterapi
untuk cedera kepala traumatis. Farmakogenomik menggunakan pengetahuan genomik untuk
menyesuaikan terapi terkait dengan perawatan akut dan kronis pasien cedera kepala traumatis
[47]. Studi tentang variasi genetik pada sawar darah-otak (BBB) transporter atau obat-obatan
(fenitoin, propofol, midazolam, ketamin, morfin, antidepresan) farmakokinetik dan respons
(CYP2C9, CYP3A4 / 5, HLA-B, dll.) mengungkapkan asosiasi genotipe tertentu dengan yang
berbeda Hasil cedera kepala traumatis atau respon obat [47].

Analisis lebih lanjut diperlukan untuk korelasi HLA subtipe / MHC kelas II dan kerentanan /
kerentanan host untuk memanifestasikan respons autoimun terhadap cedera kepala traumatis,
juga farmakogenomik.

Hasil cedera kepala traumatis

Hasil cedera kepala traumatis dapat dianalisis sebagai akut dan kronis (jangka panjang hasil).
Beberapa gejala dan tanda hilang di dalam 2 minggu tapi ada juga yang persisten.
Berbagai gejala dan tanda klinis yang berkembang meliputi perubahan fisik, kognitif (misalnya
kebingungan, disorientasi, berpikir lambat) dan gejala afektif (misalnya emosional) yang
mungkin atau mungkin tidak melibatkan kehilangan kesadaran sementara [15, 48].

Gejala fisik umum yang terkait dengan cedera kepala traumatis adalah sakit kepala, pusing /
mual, kelelahan atau lesu, dan perubahan pola tidur[15, 48]. Sakit kepala adalah gejala yang
paling sering dilaporkan setelah cedera kepala traumatis ringan dan dipertimbangkan akut jika
sembuh dalam 2 bulan atau kronis jika itu bertahan lebih dari 2 bulan. Pusing adalah hal lain
gejala umum cedera kepala traumatis dan umumnya hilang dalam 2 bulan tetapi dapat berlanjut
pada pasien cedera kepala traumatis sedang atau berat[15, 49]. Gejala lain yang sangat
melemahkan adalah kelelahan, kemungkinan besar berasal dari kesulitan dalam memulai atau
menjaga tidur. Kuesioner keluhan cedera otak (BICoQ) baru-baru ini dikembangkan dengan 25
pertanyaan di domain dari: kognisi, perilaku, kelelahan, tidur, suasana hati dan masalah somatik.
Keluhan yang paling sering adalah kelambatan mental, gangguan memori, kelelahan, konsentrasi
kesulitan, kecemasan dan masalah tugas ganda [50].

Hasil neuropsikologis yang merugikan yang meliputi gangguan perhatian dan ingatan, kognisi
lambat, ketidakmampuan untuk melakukan multitasking, meningkatkan distractibility, dan
kebingungan ringan terutama pada pasien dengan cedera kepala traumatis ringan sebagai
sindrom paska gegar otak (PCS) [15, 51, 52]. Gejala dalam banyak kasus sembuh dalam 1
hingga 2 minggu tetapi secara kognitif gangguan mungkin berlangsung selama 1 sampai 3 bulan
paska cedera [51, 53]. Keluhan kognitif yang berkepanjangan diamati di sekitar 15% pasien
setelah 1 tahun [3].

Defisit kognitif ditandai dengan gangguan perhatian, memori, dan / atau fungsi eksekutif dan
dapat menyebabkan iritabilitas, kecemasan, atau depresi. Defisit kognitif pada kasus ringan
cedera kepala traumatis biasanya sembuh dalam beberapa hari. Pasien yang lebih tua lebih
banyak gangguan kognitif. Gejala sisa kognitif paling banyak muncul sering kali dalam ranah
gairah, perhatian, konsentrasi, belajar, ingatan, pemikiran konseptual, pemecahan masalah, dan
bahasa [54]. Penurunan cadangan kognitif terkait usia dapat mengungkap konsekuensi dari
cedera kepala traumatis sebelumnya [10].
Penilaian tambahan mungkin memerlukan pengujian neuropsikologis yang mengungkapkan
masalah pada pelacakan tugas-tugas konseptual yang kompleks, rentang perhatian, mengingat
ulang, gangguan nominasi, terkadang dengan parafasia verbal.

Studi sejak tahun 2000 menegaskan bahwa cedera kepala traumatis merupakan faktor risiko
untuk hipopituitarisme. Hipopituitarisme lengkap atau parsial dapat berkembang sebagai
konsekuensi dari cedera kepala traumatis secara merata pada pasien dengan cedera kepala
traumatis ringan atau penderita cedera kepala traumatis sedang hingga berat. Gejala ditemui pada
pasien dengan cedera kepala traumatis kronis mungkin tumpang tindih dengan gejala
hipopituitarisme. Pasien hipopituitari mendemonstrasikan kinerja memori yang terganggu, skor
yang lebih rendah pada tes neuropsikologis dan gejala mental [55, 56]. Kami dan orang lain telah
mengamati yang berbeda pola defisit di tes neuropsikologi pada pasien dengan hipopituitarisme
yang diinduksi cedera kepala traumatis [57]. Banyak penelitian pada hewan dan manusia telah
melaporkan kemungkinan adanya hubungan antara defisiensi GH (GHD) dan gangguan kognitif
[58–61]. Data studi hewan menunjukkan bahwa onset awal GHD berdampak negatif pada
pembelajaran dan memori di usia paruh baya dan dapat dicegah dengan suplementasi GH [61].
Sesuai dengan penelitian hewan ini adalah temuan terbaru di anak pendek dengan GHD yang
diganti dengan rhGH meningkatkan fungsi kognitif [62]. Bertentangan dengan sebelumnya
penelitian kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam pengujian variabel kognitif
antara GH cukup dan GHD paska trauma pasien [54]. Perbedaan ini bisa jadi terkait untuk
banyak faktor termasuk usia di neuroendokrin terkait disfungsi cedera kepala traumatis dan
luasnya gangguan kognitif pada awal. Pada pasien dengan hipopituitarisme, penggantian GH
menyebabkan perubahan tingkat neurotransmitter CSF, perbaikan dalam kesejahteraan dan
fungsi kognitif [59, 63-68]. GH adalah hormon hipofisis anterior paling sensitif yang sering
menjadi defisiensi pada pasien dengan cedera kepala traumatis. Sedangkan dalam beberapa
penelitian pengobatan dengan rhGH meningkatkan kognisi dan kualitas hidup pada pasien cedera
kepala traumatis yang memiliki GHD pada orang lain, pengobatan rhGH tidak mengubah fungsi
kognitif tetapi pasien berubah kurang tertekan dan memiliki lebih sedikit kelelahan [57, 69, 70].
Bermanfaat efek rhGH pada kognisi tetap harus didefinisikan dengan lebih baik
memperhitungkan usia, dosis rhGH dan tingkat baseline gangguan kognitif.
Manifestasi perilaku (psikiatri) setelah cedera kepala traumatis termasuk perubahan kepribadian,
depresi, dan kecemasan, impulsif, lekas marah, labil emosional, dan sikap apatis. Pasien cedera
kepala traumatis mencapai skor gejala yang lebih tinggi dalam dimensi yang mengkhawatirkan
depresi dan kecemasan. Depresi berat adalah salah satunya gejala sisa perilaku cedera kepala
traumatis yang paling sering dilaporkan, sekitar 25-40% pada kasus cedera kepala traumatis
sedang dan parah [48]. Dalam penelitian kami, pasien dengan hipopituitarisme mengikuti cedera
kepala traumatis memiliki manifestasi kejiwaan yang serupa sebagai pasien cedera kepala
traumatis dengan fungsi hipofisis normal [57] Di studi lanjutan kami menyelidiki efek
penggantian terapi dengan rhGH selama 1 tahun di enam GHD paska trauma pasien. Kami
mencatat peningkatan yang signifikan dalam fungsi kejiwaan. Penggantian GH menurunkan
keparahan depresi, kecemasan, intensitas interpersonal sensitivitas dan ide paranoid [57, 71, 72].

Singkatnya, banyak somatik, kognitif, dan afektif gejala setelah cedera kepala traumatis ringan
berinteraksi dan memperburuk satu sama lain. Beberapa mungkin menjadi faktor risiko untuk
mengalaminya cedera kepala traumatis lain.

Hasil jangka panjang dari disabilitas neurologis cedera kepala traumatis

Cedera kepala traumatis memberikan risiko jangka panjang untuk gangguan kognitif dan
demensia, stroke, parkinsonisme, dan epilepsi. Penting, cedera kepala traumatis merupakan
faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk kondisi ini. Ini risiko juga terjadi dalam bentuk
cedera kepala traumatis yang lebih ringan terutama setelah cedera berulang. Sejak cedera kepala
traumatis ringan memberikan kontribusi terbesar untuk semua cedera kepala traumatis, kategori
ini memiliki perawatan kesehatan yang penting dampak. Cedera kepala traumatis seringkali
merupakan penyakit progresif dengan konsekuensi jangka panjang. Tindak lanjut jangka panjang
terungkap hingga 50% kerusakan pasien cedera kepala traumatis terlihat pada pencitraan saraf
lanjut. Faktor risiko keluhan berkepanjangan adalah perempuan jenis kelamin, litigasi, status
sosial ekonomi rendah, cedera kepala traumatis sebelumnya, depresi dan kecemasan sebelum
cedera, faktor genetik, zat penyalahgunaan dan cedera ekstra-tengkorak [15].
Ensefalopati traumatis kronis: demensia pugilistica

Risiko atlet terkena beberapa cedera kepala traumatis ringan lebih besar dibandingkan populasi
umum. Efek peristiwa kumulatif ini menunjukkan hasil yang bertentangan dalam studi yang
berbeda [51]. Masalah konsekuensi neuropatologis jangka panjang cedera kepala traumatis pada
atlet profesional tetap menjadi fokus sejak lama dan debat yang sedang berlangsung.
Ensefalopati traumatis kronis (CTE), awalnya ditetapkan sebagai demensia pugilistica atau
penyakit pukulan mabuk di petinju di paruh pertama kedua puluh abad. Itu dijelaskan pada atlet
aktif atau pensiunan karir profesional dalam berbagai kontak, tabrakan atau pertempuran
olahraga — paling populer diasosiasikan dengan sepak bola Amerika dan tinju, tetapi juga seni
bela diri, sepak bola, hoki es, dan orang lain. CTE yang tidak terkait dengan olahraga dikenali
setelah pertempuran cedera otak terkait pada personel militer aktif muda dan pensiunan veteran
[73-75].

CTE dipercaya mewakili penyakit kronis dan progresif tauopathy primer neurodegeneratif
berkembang secara diam-diam setelah terpapar tunggal, episodik atau berulang trauma, termasuk
cedera ringan, dan menyebabkan demensia atau depresi. Ciri khasnya adalah terbentuknya
hiperfosforilasi protein tau (p-tau) (dan protein patologis lainnya, seperti sebagai Amiloid β, α-
synuclein dan TDP-43) sebagai neurofibrillary kusut, neurit abnormal dan inklusi astrosit
perivaskular. Distribusi topografi (kecenderungan untuk kedalaman sulkus) dan luas
menggambarkan CTE dari tauopathies lain terutama penyakit Alzheimer (AD) dan usia primer
tauopati terkait [76]. Kaskade etiopatogenetik CTE meliputi: cedera aksonal akibat benturan
kepala, pengarah untuk peradangan saraf kronis, dan penurunan neuroregenerasi dalam
pengaturan cedera kepala traumatis yang berkepanjangan atau berulang (khususnya dalam
konteks pemulihan yang tidak memadai dari peristiwa cedera kepala traumatis sebelumnya) yang
mengarah ke patologi tau [77]. Peradangan kronis melibatkan mikroglia aktif dan kelainan
sitoskeletal menyebabkan gangguan sawar darah-otak yang meluas [74]. Tau asetilasi diyakini
sebagai peristiwa awal yang mengarah ke lingkaran setan kerusakan berulang dan perbaikan
tidak sempurna, dengan fosforilasi tau sebagai "pukulan kedua" berturut-turut peristiwa yang
menghasilkan agregasi p-tau dan mikrotubulus destabilisasi [75, 78].

Periode latensi selama pengembangan CTE sesuai dengan propagasi tau dari fokus ke luas
daerah sebagai konsekuensi dari gangguan aksonal progresif, dan mungkin propagasi seperti
prion [75]. Jendela dormansi ini sangat penting dalam pandangan mereka yang tidak dapat
diobati namun sifat CTE yang dapat dicegah dengan fokus pada pencegahan eksaserbasi cedera
dan pencegahan cedera kepala traumatis terutama dalam masa pemulihan [75].

CTE saat ini hanya merupakan diagnosis patologis. Sebuah pendahuluan konsensus ditetapkan
untuk kriteria patologis diagnosis dan stratifikasi keparahan [79]. Di samping itu, diagnosis klinis
CTE dan prediksi ante mortem tetap menantang [77]. CTE dinyatakan sebagai tiga umum
sindrom: perilaku-dominan, mood-dominan dan parkinsonisme [75, 80]. CTE biasanya dimulai
pada paruh baya dengan a tanda-tanda neurologis termasuk: disartria, tremor yang disengaja,
tanda piramidal, serebelar dan ekstrapiramidal, epilepsi dan parkinsonisme, disfungsi emosional
dan kognitif [81, 82]. CTE awitan muda awalnya ditandai dengan perubahan perilaku dan mood
berkembang menjadi kognitif gangguan, sementara di usia yang lebih tua, onset CTE hadir
dengan gangguan kognitif seperti memori episodik dan eksekutif gangguan fungsi [77]. Periode
gejala awal sering dikaitkan dengan penyalahgunaan zat dan risiko bunuh diri, sedangkan
perubahan motorik mirip parkinsonian dimungkinkan manifestasi tahap akhir [75]. Penyakit
motor-neuron (MND) jarang ada [83]. Kognisi ditandai dengan lambat pikiran, masalah memori,
perubahan perilaku, euforia, labilitas emosional, demensia, delusi, serangan amarah, agresivitas
dan ketidakpedulian terhadap lingkungan [81].

Pembentukan kriteria pencitraan atau biomarker untuk in vivo Fokus pada diagnosis klinis CTE
dan penilaian risiko penelitian intensif. F-18 FDDNP PET adalah metode yang menjanjikan
untuk penilaian in vivo trauma otak, berkorelasi baik dengan temuan postmortem [84].
Pengukuran glial berbasis PET aktivasi diselidiki sebagai indikator cedera otak fokal dan
perbaikan [85]. Spektroskopi MR diharapkan dapat digunakan sebagai alat “biopsi virtual” untuk
mendiagnosis CTE [86]. Perfusi neuroimaging kelainan pada atlet profesional telah diungkapkan
oleh SPECT di wilayah yang relevan untuk kognitif fungsi [87]. Namun, data saat ini hanya
memberikan sebagian perbandingan antara hasil MRI struktural, difusi MRI, MRI fungsional dan
spektroskopi MR.

Namun demikian, pengertian CTE sebagai penyakit tersendiri adalah diperdebatkan oleh
beberapa penulis [88]. Bertentangan dengan harapan, studi tindak lanjut longitudinal
mengungkapkan bahwa pensiunan profesional pemain sepak bola Amerika ternyata memiliki
standar yang lebih rendah tingkat kematian dan risiko bunuh diri yang lebih rendah dari pada
umumnya populasi [88]. Studi survei hanya mengungkapkan masalah mental di sebagian kecil
pensiunan pemain sepak bola Amerika, dengan beberapa faktor perancu menjadi nyeri kronis
dan selanjutnya obat penghilang rasa sakit atau penyalahgunaan alkohol [12, 74]. Meski
mengaku bahwa cedera kepala traumatis berulang menyebabkan endapan protein di otak, temuan
patologis dari endapan p-tau berkorelasi buruk dengan manifestasi neuropsikologis klinis, sering
menjadi konsekuensi dari penuaan normal dan bukan prediktor penyakit neurokognitif [88].
Cedera kepala traumatis dianggap memberatkan risiko ekspresi klinis sebelumnya dari
neurodegeneratif yang mendasari penyakit (seperti DA) karena cadangan neurokognitif yang
berkurang. Cedera kepala traumatis sendiri merupakan risiko yang dikenal untuk
neurodegeneratif lainnya penyakit (seperti DA, Lewy Body dementia) [89–91]. Mekanisme pasti
yang menghubungkan cedera kepala traumatis dan demensia tidak diketahui.

Kesimpulan

Cedera kepala traumatis bukanlah kejadian tunggal tetapi penyakit progresif kronis yang
mewujudkan fisik, kognitif, perilaku, konsekuensi emosional dan mungkin neuroendokrin.
Beberapa gejala sisa cedera kepala traumatis adalah kesulitan dalam fungsi sehari-hari, sosial
dan reintegrasi pekerjaan, hubungan keluarga dan pasangan. Cedera kepala traumatis adalah
faktor risiko yang dapat dicegah untuk beberapa cacat neurologis kronis. Fokus post rehabilitasi
dan intervensi cedera kepala traumatis perlu mencakup fisik, perilaku, kognitif, emosional,
pribadi dan lingkungan aspek. Inisiatif Internasional untuk Traumatic Brain Injury Research
(InTIBR) berkomitmen untuk membingkai dan mempromosikan kebijakan untuk meminimalkan
risiko cedera kepala traumatis dan mengoptimalkannya sejauh mana pemulihan dari cedera
kepala traumatis. Analisis biomarker serum (S-100β protein dan lainnya) dapat memfasilitasi
evaluasi tingkat keparahan cedera kepala traumatis dan penentuan jangka panjang prognosa
individu. Diperlukan studi besar yang terkontrol dengan baik yang menghargai dengan tepat
peran prognostik potensial dari genetik varian, penanda darah dan CSF serta pemindaian MRI
awal dalam format pasien dewasa dan anak-anak dengan cedera kepala traumatis.
Daftar Pustaka

1. Menon DK, Schwab K, Wright DW, Maas AI, on behalf of The Demographics and Clinical
Assessment Working Group of the International and Interagency Initiative toward
Common Data Ele- ments for Research on Traumatic Brain Injury and Psychological
Health (2010) Position statement: definition of traumatic brain injury. Arch Phys Med
Rehabil 91:1637–1640

2. Peeters W, van den Brande R, Polinder S, Brazinova A, Stey- erberg EW, Lingsma HF,
Maas AI (2015) Epidemiology of traumatic brain injury in Europe. Acta Neurochir (Wien)
157(10):1683–1696

3. Eme R (2017) Neurobehavioral outcomes of mild traumatic brain injury: a mini review.
Brain Sci May 7(5):46

4. National Center for Injury Prevention and Control (2003) Report to Congress on mild
traumatic brain injury in the United States: steps to prevent a serious public health
problem. Centers for Dis- ease Control and Prevention: Atlanta

5. Mild Traumatic Brain Injury Committee (1993) Head injury inter- disciplinary special
interest group of the american congress of rehabilitation medicine: definition of mild
traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil 8(3):86–87

6. Carroll LJ, Cassidy JD, Holm L, Kraus J, Coronado VG, WHO Collaborating Centre Task
Force on Mild Traumatic Brain Injury (2004) Methodological issues and research
recommendations for mild traumatic brain injury: the WHO collaborating centre task force
on mild traumatic brain injury. J Rehabil Med 43:113–125

7. Pavlović D (1999) Behavioral neurology of brain trauma. Bel- grade, Serbia (in Serbian)
8. Blennow K, Brody D, Kochanek P, Levin H, McKee A, Ribbers G, Yaffe K, Zettergerg H
(2016) Traumatic brain injury. Nat Rev Dis Primer 17:1–20

9. Fehily B, Fitzgerald M (2017) Repeated mild traumatic brain injury: potential mechanisms
of damage. Cell Transplant 26(7):1131–1155

10. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, Andelic N, Bell MJ, Belli A, Bragge P, Brazinova A,
Büki A, Chesnut RM, Citerio G, Coburn M, Cooper DJ, Crowder AT, Czeiter E, Czosnyka
M, Diaz-Arras- tia R, Dreier JP, Duhaime AC, Ercole A, van Essen TA, Feigin VL, Gao G,
Giacino J, Gonzalez-Lara LE, Gruen RL, Gupta D, Hartings JA, Hill S, Jiang JY,
Ketharanathan N, Kompanje EJO, Lanyon L, Laureys S, Lecky F, Levin H, Lingsma HF,
Maegele M, Majdan M, Manley G, Marsteller J, Mascia L, McFadyen C, Mon- dello S,
Newcombe V, Palotie A, Parizel PM, Peul W, Piercy J, Polinder S, Puybasset L,
Rasmussen TE, Rossaint R, Smielewski P, Söderberg J, Stanworth SJ, Stein MB, von
Steinbüchel N, Stewart W, Steyerberg EW, Stocchetti N, Synnot A, Te Ao B, Tenovuo O,
Theadom A, Tibboel D, Videtta W, Wang KKW, Williams WH, Wilson L, Yaffe K (2017)
InTBIR participants and investigators: traumatic brain injury: integrated approaches to
improve prevention, clinical care, and research. Lancet Neurol 16(12):987–1048

11. Gold EM, Vasilevko V, Hasselmann J, Tiefenthaler C, Hoa D, Ranawaka K, Cribbs DH,
Cummings BJ (2018) Repeated mild closed head injuries induce long-term white matter
pathology and neuronal loss that are correlated with behavioral deficits. ASN Neuro.
https://doi.org/10.1177/1759091418781921

12. Manley G, Gardner AJ, Schneider KJ, Guskiewicz KM, Bailes J, Cantu RC, Castellani RJ,
Turner M, Jordan BD, Randolph C, Dvořák J, Hayden KA, Tator CH, McCrory P (2017)
Iverson GL A systematic review of potential long-term effects of sport-related concussion.
Br J Sports Med 51(12):969–977

13. McCrory P, Feddermann-Demont N, Dvořák J, Cassidy JD, McI- ntosh A, Vos PE,
Echemendia RJ, Meeuwisse W, Tarnutzer AA (2017) What is the definition of sports-
related concussion: a sys- tematic review. Br J Sports Med 51(11):877–887
14. Tagliaferri F, Compagnone C, Korsic M, Servadei F, Kraus J (2006) A systematic review
of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochirugica 148:255–268

15. Prince C, Bruhns ME (2017) Evaluation and treatment of mild traumatic brain injury: the
role of neuropsychology. Brain Sci 7(8):pii: E105

16. Feigin VLV, Theadom A, Barker-Collo S, Starkey NJ, McPherson K, Kahan M, Dowell A,
Brown P, Parag V, Kydd R, Jones K, Jones A, Ameratunga S, BIONIC Study Group
(2013) Incidence of traumatic brain injury in New Zealand: a population-based study.
Lancet Neurol 12:53–64

17. Centers for Disease Control and Prevention (2015) Report to Con- gress on traumatic
brain injury in the United States: epidemiol- ogy and rehabilitation.
https://www.cdc.gov/traumaticbraininjury/ pdf/tbi_report_to_congress_epi_and_rehab-
a.pdf. Accessed 1 Dec 2018
18. Fu TS, Jing R, Fu WW, Cusimano MD (2016) Epidemiologi- cal trends of traumatic
brain injury identified in the emergency department in a publicly-insured population,
2002–2010. PLoS ONE 11:e0145469
19. Majdan M, Plancikova D, Brazinova A, Rusnak M, Nieboer D, Feigin V, Maas A (2016)
Epidemiology of traumatic brain injuries in Europe: a cross-sectional analysis based on
hospital discharge statistics and death certificates in 2012. Lancet Public Health 1:e76–e83
20. Bakhos LL, Lockhart GR, Myers R, Linakis JG (2010) Emergency department visits for
concussion in young child athletes. Pediat- rics 126(3):e550–e556
21. Bazarian JJ, McClung J, Shah MN, Cheng YT, Flesher W, Kraus J (2005) Mild traumatic
brain injury in the United States, 1998– 2000. Brain Inj 19(2):85–91
22. Grady MF (2010) Concussion in the adolescent athlete. Curr Probl Pediatr Adolesc
Health Care. 40(7):154–169
23. Wilk JE, Thomas JL, McGurk DM, Riviere LA, Castro CA, Hoge CW (2010) Mild
traumatic brain injury (concussion) during com- bat: lack of association of blast
mechanism with persistent post- concussive symptoms. J Head Trauma Rehabil 25(1):9–14
24. Lasry O, Liu EY, Powell GA, Ruel-Laliberté J, Marcoux J, Buck- eridge DL (2017)
Epidemiology of recurrent traumatic brain injury in the general population: a systematic
review. Neurology 89(21):2198–2209
25. Masel BE, DeWitt DS (2010) Traumatic brain injury: a disease process, not an event. J
Neurotrauma 27(8):1529–1540
26. Gaetz M (2004) The neurophysiology of brain injury. Clin Neu- rophysiol 115(1):4–18
27. Cernak I (2005) Animal models of head trauma. NeuroRx 2(3):410–422
28. Bramlett HM, Dietrich WD (2015) Long-term consequences of traumatic brain injury:
current status of potential mecha- nisms of injury and neurological outcomes. J
Neurotrauma 32(23):1834–1848
29. Karton C, Blaine Hoshizaki T (2018) Concussive and subconcus- sive brain trauma: the
complexity of impact biomechanics and injury risk in contact sport. Handb Clin Neurol
158:39–49
30. Orrison WW, Gentry LR, Stimac GK, Tarrel RM, Espinosa MC, Cobb LC (1994)
Blinded comparison of cranial CT and MR in closed head injury evaluation. AJNR Am J
Neuroradiol 15:351–356
31. Toth A (2015) Magnetic resonance imaging application in the area of mild and acute
traumatic brain injury: implications for diagnostic markers? In: Kobeissy FH (ed) Brain
neurotrauma: molecular, neuropsychological, and rehabilitation aspects (Chap. 24). CRC
Press/Taylor & Francis, Boca Raton
32. Paterakis K, Karantanas AH, Komnos A, Volikas Z (2000) Outcome of patients with
diffuse axonal injury: the signifi- cance and prognostic value of MRI in the acute phase. J
Trauma 49:1071–1075
33. Haghbayan H, Boutin A, Laflamme M, Lauzier F, Shemilt M, Moore L, Zarychanski R,
Douville V, Fergusson D, Turgeon AF (2017) The prognostic value of MRI in moderate
and severe trau- matic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med
45:e1280–1288
34. Studerus-Germann AM, Gautschi OP, Bontempi P, Thiran JP, Daducci A, Romascano D,
von Ow D, Hildebrandt G, von Hessling A, Engel DC (2018) Central nervous system
micro- bleeds in the acute phase are associated with structural integrity by DTI one year
 after mild traumatic brain injury: a longitudinal study. Neurol Neurochir Pol 52(6):710–
719

35. Singla A, Leinweber B, Monteith S, Oskouian RJ, Tubbs RS (2018) The anatomy of
concussion and chronic traumatic encephalopathy. A comprehensive review. Clin Anat
Nov. https ://doi.org/10.1002/ca.23313

36. Kasturi BS, Stein DG (2009) Traumatic brain injury causes long-term reduction in serum
growth hormone and persistent astrocytosis in the cortico-hypothalamo-pituitary axis of
adult male rats. J Neurotrauma 26:1315–1324

37. Osterstock G, El Yandouzi T, Romanò N, Carmignac D, Langlet F, Coutry N, Guillou A,

Schaeffer M, Chauvet N, Vanacker C, Galibert E, Dehouck B, Robinson IC, Prévot V,
Mollard P, Ple- snila N, Méry PF (2014) Sustained alterations of hypothalamic tanycytes
during posttraumatic hypopituitarism in male mice. Endocrinology 155:1887–1898

38. Allouchery G, Moustafa F, Roubin J, Pereira B, Schmidt J, Raconnat J, Pic D, Sapin V,

Bouvier D (2018) Clinical valida- tion of S100B in the management of a mild traumatic
brain injury: issues from an interventional cohort of 1449 adult patients. Clin Chem Lab
Med 56(11):1897–1904

39. Oris C, Pereira B, Durif J, Simon-Pimmel J, Castellani C, Manzano S, Sapin V, Bouvier D

(2018) The biomarker S100B and mild traumatic brain injury: a meta-analysis. Pediatrics.
141(6):pii: e20180037

40. Mercier E, Boutin A, Lauzier F, Fergusson DA, Simard JF, Zarychanski R, Moore L,
McIntyre LA, Archambault P, Lamon- tagne F, Légaré F, Randell E, Nadeau L, Rousseau
F, Turgeon AF (2013) Predictive value of S-100β protein for prognosis in patients with
moderate and severe traumatic brain injury: sys- tematic review and meta-analysis. Br Med
Journal 346:f1757

41. Mercier E, Tardif PA, Cameron PA, Batomen Kuimi BL, Émond M, Moore L, Mitra B,
Frenette J, De Guise E, Ouellet MC, Bordeleau M, Le Sage N (2018) Prognostic value of
 S-100β protein for prediction of post-concussion symptoms after a mild traumatic brain
injury: systematic review and meta-analysis. J Neurotrauma 35(4):609–622

42. Kornguth S, Rutledge N (2018) Integration of biomarkers into a signature profile of

persistent traumatic brain injury involv- ing autoimmune processes following water
hammer injury from repetitive head impacts. Biomark Insights 13:1–8

43. Bogoslovsky T, Wilson D, Chen Y, Hanlon D, Gill J, Jeromin A, Song L, Moore C, Gong
Y, Kenney K, Diaz-Arrastia R (2017) Increases of plasma levels of glial fibrillary acidic
protein, tau, and amyloid β up to 90 days after traumatic brain injury. J Neu- rotrauma
34(1):66–73

44. Bennett ER, Reuter-Rice K, Laskowitz DT (2016) Genetic influ- ences in traumatic brain
injury. In: Laskowitz D, Grant G (eds) Translational research in traumatic brain injury
(Chap. 9). CRC Press/Taylor and Francis Group, Boca Raton

45. Kurowski BG, Treble-Barna A, Pitzer AJ, Wade SL, Martin LJ, Chima RS, Jegga A (2017)
Applying systems biology methodol- ogy to identify genetic factors possibly associated
with recovery after traumatic brain injury. J Neurotrauma 34:2280–2290

46. Pan YB, Sun ZL, Feng DF (2017) The role of microRNA in traumatic brain injury.
Neuroscience 367:189–199

47. Adams SM, Conley YP, Wagner AK, Jha RM, Clark RS, Poloyac SM, Kochanek PM,
Empey PE (2017) The pharmacog- enomics of severe traumatic brain injury.
Pharmacogenomics 18:1413–1425

48. Riggio S, Wong M (2009) Neurobehavioral sequelae of traumatic brain injury. Mt Sinai J
Med 76(2):163–172

49. Murray DA, Meldrum D, Lennon O (2017) Can vestibular reha- bilitation exercises help
patients with concussion? A systematic review of efficacy, prescription and progression
patterns. Br J Sports Med 51(5):442–451
50. Vallat-Azouvi C, Paillat C, Bercovici S, Morin B, Paquereau J, Charanton J, Ghout I,
Azouvi P (2018) Subjective complaints after acquired brain injury: presentation of the
brain injury complaint questionnaire (BICoQ). J Neurosci Res 96:601–611.
51. Rabinowitz AR, Li X, Levin HS (2014) Sport and nonsport etiolo- gies of mild traumatic
brain injury: similarities and differences. Annu Rev Psychol 65:301–331
52. Wang ML, Li WB (2016) Cognitive impairment after traumatic brain injury: the role of
MRI and possible pathological basis. J Neurol Sci 370:244–250
53. Levin HS, Mattis S, Ruff RM, Eisenberg HM, Marshall LF, Tabaddor K, High WM Jr,
Frankowski RF (1987) Neurobehavio- ral outcome following minor head injury: a three-
center study. J Neurosurg 66:234–243
54. Pavlovic D, Pekic S, Stojanovic M, Zivkovic V, Djurovic B, Jovanovic V, Miljic N,
Medic-Stojanoska M, Doknic M, Miljic D, Djurovic M, Casanueva F, Popovic V (2010)
Chronic cogni- tive sequelae after traumatic brain injury are not related to growth hormone
deficiency in adults. Eur J Neurol 17:696–702
55. Deijen JB, de Boer H, Blok GJ, van der Veen EA (1996) Cognitive impairments and
mood disturbances in growth hormone deficient men. Psychoneuroendocrinology 21:313–
322
56. Bülow B, Hagmar L, Ørbaek P, Osterberg K, Erfurth EM (2002) High incidence of
mental disorders, reduced mental well-being and cognitive function in hypopituitary
women with GH defi- ciency treated for pituitary disease. Clin Endocrinol 56:183–193
57. Popovic V, Pekic S, Pavlovic D, Maric N, Jasovic-Gasic M, Dju- rovic B, Medic
Stojanoska M, Zivkovic V, Stojanovic M, Doknic M, Milic N, Djurovic M, Dieguez C,
Casanueva FF (2004) Hypo- pituitarism as a consequence of traumatic brain injury (TBI)
and its possible relation with cognitive disabilities and mental distress. J Endocrinol Invest
27:1048–1054
58. Arwert LI, Veltman DJ, Deijen JB, van Dam PS, Drent ML (2006) Effects of growth
hormone substitution therapy on cognitive func- tioning in growth hormone deficient
patients: a functional MRI study. Neuroendocrinology 83:12–19
59. Falleti MG, Maruff P, Burman P, Harris A (2006) The effects of growth hormone (GH)
deficiency and GH replacement on cogni- tive performance in adults: a meta-analysis of
the current litera- ture. Psychoneuroendocrinology 31:681–691
60. Nyberg F, Hallberg M (2013) Growth hormone and cognitive function. Nat Rev
Endocrinol 9:357–365
61. Nieves-Martinez E, Sonntag WE, Wilson A, Donahue A, Molina DP, Brunso-Bechtold J,
Nicolle MM (2010) Early-onset GH defi- ciency results in spatial memory impairment in
mid-life and is prevented by GH supplementation. J Endocrinol 204:31–36
62. Chaplin JE, Kriström B, Jonsson B, Tuvemo T, Albertsson-Wik- land K (2015) Growth
hormone treatment improves cognitive function in short children with growth hormone
deficiency. Horm Res Paediatr 83:390
63. Burman P, Broman JE, Hetta J, Wiklund I, Erfurth EM, Hagg E, Karlsson FA (1995)
Quality of life in adults with growth hormone (GH) deficiency: response to treatment with
recombinant human GH in a placebo-controlled 21-month trial. J Clin Endocrinol Metab
80:3585–3590
64. Burman P, Hetta J, Wide L, Månsson JE, Ekman R, Karlsson FA (1996) Growth
hormone treatment affects brain neurotransmitters and thyroxine. Clin Endocrinol 44:319–
324
65. Deijen JB, de Boer H, van der Veen EA (1998) Cognitive changes during growth
hormone replacement in adult men. Psychoneu- roendocrinology 23:45–55
66. High WM Jr, Briones-Galang M, Clark JA, Gilkison C, Mossberg KA, Zgaljardic DJ,
Masel BE, Urban RJ (2010) Effect of growth hormone replacement therapy on cognition
after traumatic brain injury. J Neurotrauma 27:1565–1575
67. Devesa J, Reimunde P, Devesa P, Barberá M, Arce V (2013) Growth hormone (GH) and
brain trauma. Horm Behav 63:331–344
68. Devesa J, Díaz-Getino G, Rey P, García-Cancela J, Loures I, Nogueiras S, Hurtado de
Mendoza A, Salgado L, González M, Pablos T, Devesa P (2015) Brain recovery after a
plane crash: treatment with growth hormone (GH) and neurorehabilitation: a case report.
Int J Mol Sci 16:30470–30482

69. Moreau OK, Cortet-Rudelli C, Yollin E, Merlen E, Daveluy W, Rousseaux M (2013)

Growth hormone replacement therapy in patients with traumatic brain injury. J
Neurotrauma 30:998–1006
70. Mossberg KA, Durham WJ, Zgaljardic DJ, Gilkison CR, Danesi CP, Sheffield-Moore M,
Masel BE, Urban RJ (2017) Functional changes after recombinant human growth hormone
replacement in patients with chronic traumatic brain injury and abnormal growth hormone
secretion. J Neurotrauma 34:845–852

71. Maric NP, Doknic M, Pavlovic D, Pekic S, Stojanovic M, Jasovic- Gasic M, Popovic V
(2010) Psychiatric and neuropsychological changes in growth hormone-deficient patients
after traumatic brain injury in response to growth hormone therapy. J Endocrinol Invest
33:770–775

72. Gardner CJ, Mattsson AF, Daousi C, Korbonits M, Koltowska- Haggstrom M, Cuthbertson
DJ (2015) GH deficiency after traumatic brain injury: improvement in quality of life with
GH therapy: analysis of the KIMS database. Eur J Endocrinol 172:371–381

73. Knight B (1996) Forensic pathology. Arnold, London

74. McKee AC, Abdolmohammadi B, Stein TD (2018) The neuropa- thology of chronic
traumatic encephalopathy. Handb Clin Neurol 158:297–307

75. Tharmaratnam T, Iskandar MA, Tabobondung TC, Tobbia I, Gopee-Ramanan P,

Tabobondung TA (2018) Chronic traumatic encephalopathy in professional american
football players: where are we now? Front Neurol 9:445

76. Kenney K, Iacono D, Edlow BL, Katz DI, Diaz-Arrastia R, Dams- O’Connor K,
Daneshvar DH, Stevens A, Moreau AL, Tirrell LS, Varjabedian A, Yendiki A, van der
Kouwe A, Mareyam A, McNab JA, Gordon WA, Fischl B, McKee AC, Perl DP (2018)
Dementia after moderate-severe traumatic brain injury: coexistence of mul- tiple
proteinopathies. J Neuropathol Exp Neurol 77(1):50–63

77. Ling H, Neal JW, Revesz T (2017) Evolving concepts of chronic traumatic encephalopathy
as a neuropathological entity. Neuro- pathol Appl Neurobiol 43(6):467–476

78. Vile AR, Atkinson L (2017) Chronic traumatic encephalopathy: the cellular sequela to
repetitive brain injury. J Clin Neurosci 41:24–29
79. McKee AC, Cairns NJ, Dickson DW, Folkerth RD, Keene CD, Litvan I, Perl DP, Stein TD,
Vonsattel JP, Stewart W, Tripodis Y, Crary JF, Bieniek KF, Dams-O’Connor K, Alvarez
VE, Gor- don WA (2016) TBI/CTE group. The first NINDS/NIBIB con- sensus meeting to
define neuropathological criteria for the diag- nosis of chronic traumatic encephalopathy.
Acta Neuropathol 131(1):75–86

80. Perry DC, Sturm VE, Peterson MJ, Pieper CF, Bullock T, Boeve BF, Miller BL,
Guskiewicz KM, Berger MS, Kramer JH, Welsh- Bohmer KA (2016) Association of
traumatic brain injury with subsequent neurological and psychiatric disease: a meta-
analysis. J Neurosurg 124:511–526

81. Strub RL, Black FW (1989) Neurobehavioral disorders: a clinical approach. F.A. Davis
Company, Philadelphia

82. Gavett BE, Stern RA, McKee AC (2011) Chronic traumatic encephalopathy: a potential
late effect of sportrelated concussive and subconcussive head trauma. Clin Sports Med
30:179–188

83. McKee AC, Gavett BE, Stern RA, Nowinski CJ, Cantu RC, Kow- all NW et al (2010)
TDP-43 proteinopathy and motor neuron disease in chronic traumatic encephalopathy. J
Neuropathol Exp Neurol 69:918–929
84. Omalu B, Small GW, Bailes J, Ercoli LM, Merrill DA, Wong KP, Huang SC,
Satyamurthy N, Hammers JL, Lee J, Fitzsimmons RP, Barrio JR (2018) Postmortem
autopsy-confirmation of antemor- tem [F-18]FDDNP-PET scans in a football player with
chronic traumatic encephalopathy. Neurosurgery 82:237–246
85. Coughlin JM, Wang Y, Minn I, Bienko N, Ambinder EB, Xu X, Peters ME, Dougherty
JW, Vranesic M, Koo SM, Ahn HH, Lee M, Cottrell C, Sair HI, Sawa A, Munro CA,
Nowinski CJ, Dannals RF, Lyketsos CG, Kassiou M, Smith G, Caffo B, Mori S, Guilarte
TR, Pomper MG (2017) Imaging of glial cell activation and white matter integrity in brains
of active and recently retired national football league players. JAMA Neurol 74:67–74
86. Gardner AJ, Iverson GL, Wojtowicz M, Levi CR, Kay-Lambkin F, Schofield PW,
Zafonte R, Shultz SR, Lin AP, Stanwell P (2017) MR spectroscopy findings in retired
professional rugby league players. Int J Sports Med 38:241–252
87. Amen DG, Willeumier K, Omalu B, Newberg A, Raghavendra C, Raji CA (2016)
Perfusion neuroimaging abnormalities alone distinguish national football league players
from a healthy popula- tion. J Alzheimers Dis 53:237–241
88. Randolph C (2018) Chronic traumatic encephalopathy is not a real disease. Arch Clin
Neuropsychol 33:644–648
89. Fleminger S, Oliver DL, Lovestone S, Rabe-Hesketh S, Giora A (2003) Head injury as a
risk factor for Alzheimer’s disease: the evidence 10 years on; a partial replication. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 74:857–862

90. LoBue C, Cullum CM, Didehbani N, Yeatman K, Jones B, Kraut MA, Hart J Jr (2018)
Neurodegenerative dementias after traumatic brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci
Winter 30:7–13

91. Pavlović DM (2008) Dementias—clinical diagnostics, 2nd edn. Kaligraf, Belgrade (in
Serbian)