REFERAT

F1X.6 SINDROM AMNESIK

Disusun oleh:

Jihan Safira Pristi (01073190156)

Dibimbing oleh :

Dr. dr. Dharmady Agus, Sp.KJ

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PELITA

HARAPAN SANATORIUM DHARMAWANGSA

PERIODE 8 JUNI - 20 JUNI 2020

JAKARTA SELATAN
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI..............................................................................................................................1
BAB I PENDAHULUAN..........................................................................................................3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA................................................................................................4
2.1 DEFINISI.........................................................................................................................4
2.1.1 Amnesia....................................................................................................................4
2.1.2 Gangguan Mental dan Perilaku Akibat Penggunaan Zat (F1)..................................4
2.1.3 Zat-zat Psikoaktif......................................................................................................4
2.1.4 Sindrom Amnesik.....................................................................................................5
2.2 EPIDEMIOLOGI............................................................................................................5
2.3 ETIOLOGI......................................................................................................................5
2.3.1 Alkohol......................................................................................................................5
2.3.2 Opioids......................................................................................................................6
2.3.3 Hipnotik, Sedatif, Ansiolitik.....................................................................................7
2.4 PEDOMAN DIAGNOSIS.............................................................................................8
2.5 ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIK..............................................................9
2.6 TATALAKSANA..........................................................................................................9
2.7 DIAGNOSIS BANDING.............................................................................................10
2.7.1 Sindrom Amnesik Organik Non-Alkoholik (F04)..................................................10
2.7.2indrom Organik ain Yang Meliputi Gangguan Daya Ingat Yang Jelas (F00-
F03;F05)...........................................................................................................................10
2.7.3 Gangguan Depresif (F31-F33)................................................................................10
BAB III ILUSTRASI KASUS.................................................................................................11
BAB IV PENUTUP.................................................................................................................12
DAFTAR PUSTAKA..............................................................................................................13

1
 BAB I
PENDAHULUAN

Amnesia adalah gangguan daya ingat, terdapat dalam bentuk jangka pendek yang
dinamakan antegrad amnesia atau dalam jangka panjang, retrograd amnesia. Amnesia dapat
memiliki beragam etiologi dengan salah satunya adalah penggunaan zat psikoaktif dengan
atau tanpa resep dokter. Jika seseorang ditemukan dengan adanya gangguan memori jangka
pendek, gangguan sensasi waktu, dan mempunyai riwayat atau bukti objektif bahwa adanya
penggunaan alkohol atau zat kronis, terutama dalam dosis yang tinggi, orang tersebut
mengalami sebuah gangguan mental, yaitu sindrom amnesik akibat penggunaan zat
psikoaktif.
Studi di Amerika Serikat mengatakan bahwa seseorang yang menggunakan zat
psikoaktif cenderung untuk mengalami sindrom amnesik. Studi juga anjurkan bahwa semakin
parah penggunaat zat psikoaktif maupun itu dalam frekuensi atau dosis, semakin besar
kemungkinan sindrom amnesik terjadi. Ditemukan juga bahwa 80% pengguna alkohol
berlebih mengalami defisiensi tiamin yang memilki kemungkinan terjadinya sindrom
Korshakoff dengan ciri khas gangguan daya ingata jangka pendek, dan hal ini
mengdeskripsikan sindrom amnesik. U.S Centers for Disease Control and Prevention’s
berkata bahwa ketergantungan opioid sebagai epidemic karena seringkali ditemukan kasus-
kasus dimana terjadinya sindrom amnesia.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISI

2.1.1 Amnesia
Amnesia didefinisikan sebagai gangguan daya ingat, dalam arti ketidakmampuan
dalam mengingat atau memproses memori. Amnesia dapat terbagi jadi antegrad dan retrograd
amnesia
 Antegrad amnesia dengan arti berkurangnya daya ingat jangka pendek atau
kelemahan dalam mempelajari informasi baru.
 Retrograd amnesia adalah dimana kemampuan untuk mengingat dan mengungkapkan
pengalaman telah lalu menurun.

2.1.2 Gangguan Mental dan Perilaku Akibat Penggunaan Zat (F1)

Gangguan mental dan perilaku akibat penggunaan zat adalah gangguan yang
bervariasi luas dengan keparahan yang berbeda. Hal ini disebabkan karena penggunaan satu
atau lebih zat psikoaktif, dengan atau tanoa resep dokter.
Identifikasi dari zat psikoaktif yang digunakan dapat dilakukan berdasarkan data
laporan individu, analisis objektif dari specimen urin, darah, dan sebagainya. Selain itu
mempunyai bukti lain seperti sampel obat yang ditemukan pada pasien, tanda dan gejala
klinis, atau dari laporan pihak ketiga. Analisis objektif memberi bukti yang paling dapat
diandalkan perihal adanya penggunaan akhir-akhir ini atau saait ini, namun data ini
mempunyai keterbatasan terhadap penggunaan zat di masa lalu atau tinkat penggunaan saat
ini.

2.1.3 Zat-zat Psikoaktif

Zat-zat psikoaktif mengaktifkan system reward di otak, yang mengakitbakan
seseorang mendapat kesenangan dari zat-zat tersebut. Hal ini menyebabkan keinginan
mengulang penggunaan menjadi besar dan kemudian sulit untuk dikendalikan. Identifikasi
dari zat psikoaktif yang digunakan dapat dilakukan berdasarkan laporan individu, analisis
objektif (urin, darah, dsb.) dan bukti lain seperti sampel obat yang ditemukan pada pasien
atau melihat dari gejala klinis.
2.1.4 Sindrom Amnesik
Sindrom Amnesik menurut Pedoman Penggolongan dan Diagnosis Gangguan Jiwa
(PPDGJ) didefinisikan sebagai “kondisi klinis dimana adanya gangguan memori akibat
penggunaan zat psikoaktif”.

2.2 EPIDEMIOLOGI
Menurut Alta Mira di San Fransisco, orang yang menggunakan zat psikoaktif seperti
obat anti anxietas/cemas, opioid dan alkohol cenderung untuk mengalami sindrom amnesik.
Selain itu, dikatakan bahwa semakin parah penggunaat zat psikoaktif maupun itu dalam
frekuensi atau dosis, semakin besar kemungkinan sindrom amnesik terjadi.
Pada studi tahun 2003, 80% alkoholik mempunyai defisiensi tiamin dan beberapa di
antara mereka akan mengalami gangguan otak seperti Korsakoff syndrome (WKS). Penyakit
tersebut ditandai dengan mempunyai gangguan daya ingat.
U.S Centers for Disease Control and Prevention’s mengatakan bahwa gangguan daya
ingat jangka pendek disebabkan oleh ketergantungan opioids seringkali terjadi maka hal ini
disebut sebagai epidemik.
Petugas kesehatan dari Massachusetts mengatakan bahwa 14 pasien mengalami
masalah dalam hendaya memori. 13 dari 14 pasien menggunakan secara aktif zat psikotropik
atau memiliki riwayat penyalahgunaan. 12 pasien mengatakan mereka menggunakan opioid
dan 6 dari mereka yang mengalami amnesia, mengatakan bahwa mereka menggunakan
benzodiazepine.

2.3 ETIOLOGI
Penyebab sindrom amnesik adalah penggunaan zat-zat tertentu atau
penyalahangunaan berulang zat psikoaktif, terutama alkohol. Faktor risiko terhadap sindrom
ini adalah menggunakan zat-zat yang mempunyai efek samping gangguan daya ingat seperti
alkohol dan benzodiazepine. Faktor-faktor lain adalah penyalahgunaan zat dengan
peningkatan frekuensi penggunaan, durasi dan dosis lebih tinggi dari yang disarankan.

2.3.1 Alkohol
Alcohol Use Disorder (AUD) atau terkadang disebut juga alkoholisme atau gangguan
penggunaan alkohol adalah pola konsumsi alkohol yang melibatkan kesulitan dalam
pengendalian konsumsi alkohol, preokupasi terhadap minuman beralkohol, tetap
mengkonsumsi alkohol walaupun sudah mengalami masalah baik kesehatan maupun
psikososial, kebutuhan untuk konsumsi lebih banyak demi mendapat efek yang sama, atau
mengalami gejala withdrawal saat menghentikan konsumsi secara mendadak.
Berdasarkan DSM-5 AUD termasuk dalam kategori gangguan penggunaan zat dan
dapat didiagnosis jika terdapat pola penggunaan alkohol yang membuat masalah yang
menimbulkan gangguan atau distress yang signifikan secara klinis. Menurut ICD-10,
keadaan ini dibagi lagi menjadi intoksikasi alkohol akut, harmful use, sindrom
ketergantungan alkohol, withdrawal, dan kondisi medis dan neurpskiatri terkait penggunaan
zat.
Intoksikasi alkohol akut termasuk:
1. Riwayat konsumsi alkohol dalam waktu dekat.
2. Masalah perilaku atau perubahan psikologis yang signifikan secara klinis
3. Satu atau lebih tanda dan gejala berikut ini:
 Slurred speech
 Gangguan koordinasi
 Cara berjalan yang tidak stabil
 Nystagmus
 Gangguan perhatian dan memori
 Stupor atau koma
4. Tanda dan gejala yang muncul bukan disebabkan oleh kondisi medis lainnya
dan tidak bias dijelaskan sebagai bagian gangguan psikiatrik lainnya

Sindroma Korsakoff adalah sindroma amnestik yang disebabkan oleh defisiensi

tiamin, yang paling sering berhubungan dengan kebiasaan yang buruk dari seseorang dengan
penyalahgunaan alkohol kronis. Sindroma Korsakoff seringkali disertai dengan esefalopati,
Wernicke, yang merupakan sindorma penyerta berupa ataksia, dan oftamoplegi. Temuan
neuropatofisiologi adalah hyperplasia pembuluh darah kecil yang terkadang terjadi
pendarahan, hipertrofi astrosit, dan perubahan samar-samar pada akson neural. Onset
sindroma Korsakoff mungkin bertahap, ingatan baru saja cenderung lebih terganggu
dibandingkan ingatan jangka Panjang. Tetapi ciri tersebut bervariasi. Gejala yang menonjol
dari sindroma adalah Konfabulasi dan apati.
2.3.2 Opioids
Opioid Use Disorder didefinisikan oleh DSM-5 sebagain penggunaan
maladaptive dari opioid yang diresepkan atau didapatkan secara illegal dalam jangka waktu
12 bulan, menimbulkan ganggaun fungsi dan kesehatan. Penegakan diagnosis Opioid Use
Disorder atau penyalahgunaan opioid sangat bergantung pada kondisi penyalahgunaan,
apakah dalam tahap ketergantunga, withdrawal atau intoksikasi.
Intoksikasi opioid adalah:
 Euphoria
 Sedasi, ngantuk
 Gerakan kepala mengangguk
 Penurunan kelopak mata
 Depresi pernapasan
 Penurunan frekuensi pernapasan
 Konstipasi dengan penurunan kesadaran, mulai dari somnolen hingga koma

Opioid Withdrawal adalah:

 Disorientasi
 Agitasi
 Agresi
 Insomnia
 Mialgia
 Diare atau kram perut
 Peleparan pupil
 Lakrimasi
 Rhinnorhea
 Pileorection

2.3.3 Hipnotik, Sedatif, Ansiolitik

Benzodiazepines used disorder adalah pola penggunaan obat-obat sedative, hipnotik,
atau ansiolitik yang menyebabkan gangguan klinis atau distress yang signifikan selama
setidaknya 12 bulan. Benzodiazepine adalah obat sedatif hipnotik yang banyak diresepkan
untuk mengatasi masalah kecemasan dan gangguan tidur, namun mempunyai potensi untuk
disalahgunakan. Gejala klinis dari intoksikasi benzodiazepine adalah:
  Slurred speech
 Inkoordinasi
 Gait yang tidak stabil
 Nystagmus
 Gangguan kognisi misalnya gangguan atensi atau memori
 Stupod atau koma

2.4 PEDOMAN DIAGNOSIS

Menurut Pedoman Penggolongan dan Diagnosis Gangguan Jiwa (PPDGJ), pedoman
diagnosis untuk sindrom amnesik adalah:
 Sindrom amnesik yang disebabkan oleh zat psikoaktif harus memenuhi
kriteria umum untuk sindrom amnesis organik (F04)
o Adanya hendaya daya ingat, berupa berkurangnya daya ingat jangka
pendek (lemahnya kemampuan belajar materi baru); amnesia antegrad
dan retrogad, dan menurunya kemampuan untuk mengingat dan
mengungkapkan pengalaman telah lalu dalam urutan terbaik menurut
kejadiannya;
o Riwayat atau bukti nyata adanya cedera, atau penyakit, pada otak
(terutama bila mengenai struktur diensefalon dan temporal medial
secara bilateral);
o Tidak berkurangnya daya ingat segera (immediate recall), misalnya
diuji untuk mengingat deret angka, tidak ada gangguan perhatian
(attention) dan kesadaran (consciousness) dan tidak ada hendaya
intelektual secara umum.

 Syarat utama untuk menentukan diagnosis adalah:

o Gangguan daya ingat jangka pendek (“recent memory”, dalam
mempelajari hal baru) gangguan sensai waktu (“time sense”,
menyusun kembali urutan kronologis meninjau kejadian yang berulang
menjadi satu peristiwa, dll);
o Tidak ada gangguan daya ingat segera (immediate recall), tidak ada
gangguan kesadaran, dan tidak ada gangguan kognitif secara umum;
o Adanya riwayat atau bukti yang objektif dari penggunaan alkohol atau
zat kronis (terutama dengan dosis tinggi);
2.5 ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIK
Anamnesis dilakukan melalui alloanamnesis atau autoanamnesis. Prosedur ini
meliputi alkohol dan jenis zat psikoaktif yang digunakan atau disalahgunakan, berapa lama
menggunakan alkohol dan zat psikoaktif tersebut, frekuensi penggunaan dalam kurun waktu
tertentu, juga mencari keluhan-keluhan yang timbul dan dirasakan oleh pasien baik keluhan
mental perilaku maupun keluhan fisik atau medis umum akibat penggunaan zat tersebut
berupa keluhan akibat intoksikasi akut, penggunaan yang merugikan, ketergantungan,
keadaan putus zat.
Pemeriksaan status mental pasien akibat penggunaan alkohol dan zat psikoaktif bisa
ditemukan penampilan umum terlihat sehat atau bisa juga sakit, sadar atau mengantuk,
tampak tua atau tampak muda, marah, bingung, ketakutan, tidak nyaman, apatis, sikap rendah
diri, tidak berharga, feminine, maskulin, dll. Sikap terhadap pemeriksa bisa kooperatif,
bermusuhan, defensive, merayu, suka mengelak, mencari muka, dll.
Pemeriksaan penujang bisa dilakukan terutama terkait jenis alkohol dan zat psikoaktif
yang digunakan atau juga bisa dilakukan sesuai kondisi dan penyakit lain yang ditemukan,
seperti pemeriksaan sebagai berikut :
 Cek darah
 Test urin

2.6 TATALAKSANA
Terapi gangguan gangguan mental perilaku akibat alkohol dan zat psikoaktif
bervariasi menurut jenit zat, pola penggunaan, karakteristik individual pasien dan tersedianya
system pendukung. Tujuan utama terapi adalah abstinensi zat serta mecapai kesehatan fisik
psikiatri dan kondisi psikososial. Bisa dilakukan terapi rawat inap pada ganggun yang berat
atau pada pengobatan rawat jalan yang gagal, tidak adanya dukungan psikososial atau
penggunaan zat yang parah dan berlangsung lama. Tatalaksana medikamentosa adalah
vitamin B1 atau dinamakan tiamin. Tiamin dapat diberikan secara intravena atau oral karena
telah dibuktikan bahwa tiamin dapat membantu mendapatkan daya ingat kembali atau
membaik.
2.7 DIAGNOSIS BANDING

2.7.1 Sindrom Amnesik Organik Non-Alkoholik (F04)

Sindrom amnesik organik bukan akibat alkohol dan zat psikoaktif lainnya mempunyai
hendaya daya ingat, berupa kurangnnya daya ingat jangka pendek oleh karena itu
kemampuan belajar materi baru lemah. Amnesia antegrad dan retrograde, dan menurunnya
kemampuan untuk mengingat dan mengungkapkan pengalaman telah lalu dalam urutan
terbalik menurut kejadian. Sindrom amnesik ini mempunyai riwayat atau bukti nyata adanya
cedera, atau penyakit pada otak (trauma bila mengenai struktur diensefalon dan temporal
medial secara bilateral. Tidak berkurangnya daya ingat segera (immediate call), misalnya
diuji untuk mengingat deret angka, tidak ada gangguan perhatian (attention) dan kesadaran
(consiousness) dan tidak ada hendaya intelektual secara umum.

2.7.2 Sindrom Organik ain Yang Meliputi Gangguan Daya Ingat Yang Jelas
(F00- F03;F05)
Dimensia merupakan suatu sinrom akibat penyakit/gangguan otak yang biasanya
bersifat kronik-progresif, dimana terdapat gangguan fungsi luhur kortikal yang multiple,
termasuk di dalamnya: daya ingat, daya piker, orientasi daya tangkap, berhitung, kemampuan
belajar, berbahasa dan daya nilai. Umumnya disertai dan ada kalanya diawali dengan
kemerosotan dalam pengadalian emosi, perilaku social, atau motivasi hidup.
Ada cognitive impairment

Delirium bukan akibat alkohol dan zat psikoaktif lainnya yang mempunyai gangguan
kesadaran dan perhatian, ganguan kognitif secara umum, gangguan psikomotor, gangguan
siklus tidur-bagun, gangguan emosional yang mempunya onset cepat, perjalanan penyakitnya
hilang timbul sepanjang hari, dan keadaan itu berlangsung kurang dari 6 bulan

2.7.3 Gangguan Depresif (F31-F33)

Kelainan fundamental dari kelompok gangguan ini adalah perubahan suasana
perasaan (mood) atau afek, biasanya kearah depresi (dengan atau tanpa anxietas yang
menyertainya), atau kearah elasi (suasana perasaan yang menginkat). Perubahan afek ini
biasanya disertai dengan suatu perubahan pada keseluruhan tingkat aktivitas, dan kebanyakan
gejala lainnya adalah sekunder terhadap perubahan itu, atau mudah dipahami hubungannya
dengan perubahan tersebut.
 BAB III
ILUSTRASI KASUS
Agustus 2014

Suzanne Hessler mempunyai riwayat penggunaan alkohol kelebihan. Perintah

Pengadilan meminta Suzanne untuk ke rumah sakit mengenai ketergantungannya. Suzanne
dikatakan bahwa ia mempunyai penyakit Wernicke Encalopaty. Penyakit ini akibat riwayat
penggunaan alkohol. Hal ini dapat dikonfirmasi Suzanne mengalami gangguan hendaya ingat
kanga pendek, namun ia tidak ada gangguan kesadaran. Seringkali ia bertanya apa yang dia
makan pada hari. Semenjak Suzanne mengikuti menajamen yang dianjurkan, termasuk
abstinensi alkohol dan diberikan tiamin secara intravena, hendaya ingat Suzanne membaik.

2019
Laki-laki, 25 tahun mempunyai riwayat ketergantungan opioid. Ia datang ke IGD di
California, Amerika serikat dengan ER onset akut anterograd amnesia. Pasien memulai
menggunakan opioid sejak ia usia remaja dan pada umur 20 tahun penggunaan opioid disertai
oleh heroin dan fentanyl yang seringkali dikombinasi dengan benzodiazepine. Pada umur 21
tahun, pasien mulai menyatat aktivitas-aktivitas dan percakapan yang ia merasa penting
karena mempunyai rasa ketakutan ia mengalami gangguan daya ingat.
Pada umur 23 tahun, pasien melakukan program detoksifikasi dan sudah tidak
menggunakan opioid serta heroin dan fentanyl selama 18 bulan. Pada suatu hari pasien
melakukan MRI dan mendapatkan hasil yang normal. Hal ini memberi pasien sebuah pikiran
bahwa selama ia ketergantungan dena zat psikoaktif, tidak ada keluhan atau kerusakan pada
tubuhnya.
Sesudah mendapatkan hasil dari MRI, dilaporkan bahwa ia membeli obat fentanyl
dan menggunakannya secara intravena. Pasien berulang kali memanggil teman-temannya,
tetapi tidak ingat kalo mereka baru saja ngomong. Pasien ditemukan disorientasi dengan
bekas-bekas suntikan di lengannya serta 2 botol fentanyl. Temen-temennya pasien membawa
ia ke IGD dan pada saat pemeriksaan, pasien bertanya berkali-kali, “Did I relapse?” dan
“What city am I in.” Test neuropsikologi menemukan defisit memori. Intravena tiamin
diberikan pada pasien sebagai manajemen.
 BAB IV
PENUTUP

Penggunaan zat psikoaktif dapat mengaktifkan system reward di otak yang memberi
seseorang mengalami kesenangan.Oleh karena itu keinginan mengulang penggunaan menjadi
besar dan kemudian sulit untuk dikendalikan. Salah satu keadaan klinis dari penggunaan satu
atau lebih zat psikoaktif berlebihan adalah sindrom amnesik, dimana gangguan daya ingat
jangka pendek serta gangguan sensasi waktu terjadi.
Untuk menyingkirkan diagnosis banding dari sindrom amnesik, dapat dilakukan
pemeriksaan penunjang seperti cek darah dan test urin untuk mengkonfirmasi bahwa pasien
mempunyai riwayat penggunaan alkohol atau zat kronis, terutama dengan dosis tinggi.
Manajemen utama dapat dilakukan dengan abstinensi zat psikoaktif yang menyebabkan
sindrom amnesik. Oleh karena itu harus mengetahui riwayat penggunaan zat psikoaktif
tersebut. Selain itu, diberikan tiamin secara intravena. Tatalaksana non-medikamentosa
seperti Cognitive Behavioral Therapy (CBT) atau terapi sosial dianjurkan untuk membantuk
pasien yang mengalami amnesia dengan tujuan memberi dukungan.
Untuk penelitian mengenai sindrom amnesik di Indonesia masi jarang, namun di
Amerikas serikat dan Eropa, kasus ini terdapat dikatakan sebuah epidemik dengan arti
sindrom amnesik terjadi karena penggunaan zat-zat psikoaktif sangat sering terjadi.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Maslim R. Buku Saku Diagnosis Gangguan Jiwa Rujukan Ringkas dari PPDGJ-III
dan DSM-5. Jakarta: Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya; 2013.
2. World Health Organization. (2015). International statistical classification of diseases
and related health problems, 10th revision, Fifth edition, 2016. World Health
Organization.
3. Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/clinical Psychiatry.
10th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
4. Butler, P Monroe et al. “An Opioid-Related Amnestic Syndrome With Persistent
Effects on Hippocampal Structure and Function.” The Journal of neuropsychiatry and
clinical neurosciences vol. 31,4 (2019): 392-396.
doi:10.1176/appi.neuropsych.19010017
5. Chavant, Francois et al. “Memory disorders associated with consumption of drugs:
updating through a case/noncase study in the French PharmacoVigilance
Database.” British journal of clinical pharmacology vol. 72,6 (2011): 898-904.
doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04009.
6. Barash JA, Somerville N, DeMaria A Jr.. Cluster of an Unusual Amnestic Syndrome
– Massachusetts, 2012-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017;66:76-79
7. Miller MB, DiBello AM, Meier E, et al. Alcohol-Induced Amnesia and Personalized
Drinking Feedback: Blackouts Predict Intervention Response. Behav Ther.
2019;50(1):25-35. doi:10.1016/j.beth.2018.03.008
8. Lee, Hamin et al. “Alcohol-induced blackout.” International journal of
environmental research and public health vol. 6,11 (2009): 2783-92.
doi:10.3390/ijerph6112783
9. Allen, Richard J. “Classic and recent advances in understanding
amnesia.” F1000Research vol. 7 331. 16 Mar. 2018,
doi:10.12688/f1000research.13737.1
10. Dr.Armon B.Neel Jr. AARP. 10 Drugs That May Cause Memory Loss. Health -
Brain Health & Wellness. 2015.
11. Butterworth RF. Thiamin deficiency and brain disorders. Nutr Res Rev.
2003;16(2):277-284. doi:10.1079/NRR200367