10/04/2015

Arief Rahman Hakim

arief.h1@gmail.com

PENDAHULUAN
Ibu hamil penggunaan obat ADR pada
perkembangan fetus
Tragedi thalidomide (1960)
Drug across the placenta.
Ibu menyusui (breast-feeding) drugs pass into
breast milk
Pertimbangan : rasio manfaat/resiko

1

Proses Kehamilan
Proses kehamilan di dahului oleh proses pembuahan
satu sel telur yang bersatu dengan sel spermatozoa
dan hasilnya akan terbentuk zigot.
Zigot mulai membelah diri satu sel menjadi dua sel,
dari dua sel menjadi empat sel dan seterusnya.
Pada hari ke empat zigot tersebut menjadi segumpal
sel yang sudah siap untuk menempel / nidasi pada
lapisan dalam rongga rahim (endometrium)
Teratogenik
Regulator mensyaratkan obat sebelum dipasarkan
diuji teratogenik pada hewan
Teratogen: a chemical entity that when present during
critical periods of development able to produce a
congenital defect
Congenital defect: minor or major malformations
(anatomical or functional) pada janin
10/04/2015
Proses Kehamilan
Proses kehamilan berlangsung sekitar 40 minggu (280
hari) dan tidak lebih dari 43 minggu (300 hari).
Kehamilan yang berlangsung antara 20 – 38 minggu
disebut kehamilan preterm (prematur), bila lebih dari
42 minggu disebut kehamilan postterm.
Menurut usianya, kehamilan ini dibagi menjadi 3 yaitu
kehamilan :
trimester pertama 0 – 14 minggu,
trimester kedua 14 – 28 minggu
trimester ketiga 28 – 42 minggu.
2

Efek Teratogen
Chromosomal abnormalities
Impairment of implantation of the conceptus
Resorption of early embryo and fetal death
Structural malformations
Intrauterine growth retardation (ukuran lebih kecil
dari normal)
Functional impairment (e.g. deafness)
Behavioural abnormalities by the newborn
Learning disability.
10/04/2015
Prinsip teratogenik
Teratogens act with specificity
teratogens demonstrate dose-effect relationship
teratogens must reach the developing conceptus in
sufficient amounts to cause their effects
the effect that teratogenic agent has on a developing
fetus depends upon the stage during development
when the fetus exposed
susceptibility to teratogens influenced by the genotype
of the mother and fetus
3
 10/04/2015

Perpindahan obat lewat plasenta Perpindahan obat lewat plasenta

Umumnya secara difusi sederhana konsentrasi obat
di darah ibu dan aliran darah plasenta akan sangat
menentukan perpindahan obat lewat plasenta
Kelarutan dalam lemak
Obat yang larut dalam lemak akan berdifusi dengan
mudah melewati plasenta masuk ke sirkulasi janin
Derajat ionisasi
Obat yang tidak terionisasi akan mudah melewati
plasenta
Ukuran molekul
Obat dengan BM sampai dengan 500 Dalton akan
mudah melewati pori membran
Obat-obat dengan BM 500-1000 Dalton akan lebih sulit
melewati plasenta
Obat-obat dengan berat molekul >1000 Dalton akan
sangat sulit menembus plasenta
Ikatan protein.
Hanya obat yang tidak terikat dengan protein (obat
bebas) yang dapat melewati membran

Perubahan Fisiologi Wanita Hamil

Gastrointestinal Changes
The effect of progesterone on smooth muscle activity
prolong gastric emptying and gastrointestinal transit
time during all of pregnancy
studied with ampicillin, only 40% absorbed orally
Cardiovascular Effects
plasma volume expansion increase cardiac output,
and changes regional blood flow

4
 10/04/2015

Cardiac
output
Fisiologi Wanita Hamil
Hepatic Blood Composition Changes
blood flow
Plasma albumin concentration decreases during
pregnancy.
Albumin concentration from 4.2 g/dL in the
nonpregnant woman to 3.6 g/dL in the midtrimester of
pregnancy
Dampak??

Protein total

Fisiologi Wanita Hamil

Albumin Renal Changes
the increased blood flow to the kidneys increase
in glomerular filtration rate (GFR)
For drugs predominantly cleared by the kidney, the
increase in GFR will increase drug clearance during
pregnancy.
Cefuroxime has significantly greater clearance in the
midtrimester of pregnancy than during either delivery or
the postpartum period

5

Fisiologi Wanita Hamil
Hepatic Drug-Metabolizing Changes
The activity of hepatic drug-metabolizing enzymes also
changes during pregnancy and can affect drug
elimination clearance.
Pregnancy is an estrogenic state with 100-fold increases
in estradiol levels over a woman’s nonpregnant baseline
Progesterone, the hormone responsible for sustaining
gestation, also dramatically rises during pregnancy from
luteal levels of 30–40 ng/mL to levels of 100–200 ng/mL.
Changes in estrogen and progesterone can alter hepatic
enzymatic activity.
Kategori Obat
Kategori Obat (menurut FDA)
Kategori A
Studi kontrol untuk menunjukan resiko pada fetus
ditrimester pertama gagal (tidak ada bukti resiko pada
trimester berikutnya) kemungkinan aman pada fetus
Obat-obat yang telah banyak digunakan oleh wanita
hamil tanpa disertai kenaikan frekuensi malformasi
janin atau pengaruh buruk lannya
Contoh : parasetamol, penisilin, eritromisin, glikosida
jantung, isoniazid serta bahan-bahan hemopoetik
seperti besi dan asam folat
10/04/2015
ClH ↓
ClR ↑ plasma protein
binding ↓
ClT ≈
Kategori B
Pada studi reproduksi hewan tidak dapat menunjukan resiko pada
fetus, pada studi kontrol wanita hamil / studi reproduksi hewan tidak
menunjukan efek samping (selain dari penurunan fertilitas) yang tidak
dikonfimasikan pada studi kontrol wanita hamil pada trimester
pertama
Meliputi obat-obat yang pengalaman pemakainya pada wanita hamil
masih terbatas, tetapi tidak terbukti meningkatkan frekuensi
malformasi atau pengaruh buruk lainnya pada janin.
B1 : Dari penelitian pada hewan tidak terbukti meningkatnya kejadian
kerusakan janin (fetal damage). Contoh simetidin, dipiridamol, dan
spektinomisin.
B2 : Data dari penilitian pada hewan belum memadai, tetapi ada
petunjuk tidak meningkatnya kejadian kerusakan janin. Contoh
ikarsilin, amfoterisin, dopamin, asetilkistein, dan alkaloid belladonna.
B3 : Penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan kejadian
kerusakan janin, tetapi belum tentu bermakna pada manusia. Contoh
adalah karbamazepin, pirimetamin, griseofulvin, trimetoprim, dan
mebendazol.
6

Kategori Obat
Kategori C
Studi pada hewan menunjukan efek samping pada fetus,
tetapi belum ada studi kontrol pada wanita hamil, obat
harus diberikan hanya jika keuntungan lebih besar dari
resiko pada fetus.
Merupakan obat-obat yang dapat memberi pengaruh
buruk pada janin tanpa disertai malformasi anatomik
semata-mata karena efek farmakologiknya.
Umumnya bersifat reversibel (membaik kembali).
Contoh analgetik-narkotik, fenotiazin, rifampisin,
aspirin, antiinflamasi non-steroid dan diuretika.
Kategori Obat
Kategori X
Studi pada hewan atau manusia telah menunjukan
ketidaknormalan fetus / terdapat bukti terhadap resiko fetus
berdasarkan pengalaman manusia / keduanya, penggunaan
obat terhadap wanita hamil tidak ada keuntungannya. Obat
ini kontraindikasi dengan wanita hamil
Obat-obat yang masuk dalam kategori ini adalah yang telah
terbukti mempunyai risiko tinggi terjadinya pengaruh buruk
yang menetap (irreversibel) pada janin jika diminum pada
masa kehamilan.
Obat dalam kategori ini merupakan kontraindikasi mutlak
selama kehamilan.
Contoh : isotretionin dan dietilstilbestrol.
10/04/2015
Kategori Obat
Kategori D
Obat-obat yang terbukti menyebabkan meningkatnya
kejadian malformasi janin pada manusia atau
menyebabkan kerusakan janin yang bersifat ireversibel
(tidak dapat membaik kembali).
Obat-obat dalam kategori ini juga mempunyai efek
farmakologik yang merugikan terhadap janin.
Misalnya: androgen, fenitoin, pirimidon, fenobarbiton,
kinin, klonazepam, valproat, steroid anabolik, dan
antikoagulansia.
Perlu Perhatian
Tidak ada obat yang dianggap 100% aman bagi
perkembangan janin.
Obat diberikan jika manfaatnya lebih besar daripada
resikonya baik bagi ibu maupun janin. Jika mungkin,
semua obat dihindari pada tiga bulan pertama kehamilan
(trimester I), karena saat ini organ tubuh janin dalam masa
pembentukan.
Metabolisme obat pada saat hamil lebih lambat daripada
saat tidak hamil, sehingga obat lebih lama berada dalam
tubuh.
Pengalaman penggunaan obat terhadap wanita hamil
sangat terbatas, karena uji klinis obat saat hendak
dipasarkan tidak boleh dilakukan pada wanita hamil
7

Rasio M:P adalah perbandingan antara konsentrasi
obat di ASI (M) dan di plasma ibu (P).
Rasio M:P yang >1 menunjukkan bahwa obat banyak
berpindah ke ASI ,
Rasio M:P < 1 menunjukkan bahwa obat sedikit
berpindah ke ASI
10/04/2015
Hampir semua obat yang diminum perempuan
menyusui terdeteksi didalam ASI , untungnya
konsentrasi obat di ASI umumnya rendah
Pemberian obat secara kronik mungkin memerlukan
penyesuaian dosis
Obat yang larut dalam lemak, yang non-polar dan
yang tidak terion akan mudah melewati membran sel
alveoli dan kapiler susu.
Obat yang ukurannya kecil (< 200 Dalton) akan
mudah melewati pori membran epitel susu
Pada umumnya kadar puncak obat di ASI adalah sekitar 1-
3 jam sesudah ibu meminum obat.
Hal ini mungkin dapat membantu mempertimbangkan
untuk tidak memberikan ASI pada kadar puncak.
Bila ibu menyusui tetap harus meminum obat yang
potensial toksik terhadap bayinya maka untuk sementara
ASI tidak diberikan tetapi tetap harus di pompa.
ASI dapat diberikan kembali setelah dapat dikatakan tubuh
bersih dari obat dan ini dapat diperhitungkan setelah 5 kali
waktu paruh obat
8
 10/04/2015

Drugs considered safe for pregnancy are usually safe

during the lactation period.
Drugs contraindicated during lactation include
antineoplastics, immune suppressants, ergot alkaloids,
gold, iodine, lithium carbonate, radiopharmaceuticals,
Terima Kasih
social drugs of abuse, and certain antibiotics
(aminoglikosida)