TERJEMAHAN S.A.

D KAPLAN EDISI 11

Gangguan kecemasan sosial (juga disebut sebagai fobia sosial) melibatkan ketakutan
akan situasi sosial, termasuk situasi yang melibatkan pengawasan atau kontak dengan orang
asing. Istilah kecemasan sosial mencerminkan diferensiasi yang berbeda dari gangguan
kecemasan sosial dari fobia spesifik, yang merupakan ketakutan yang intens dan terus-
menerus terhadap suatu objek atau situasi. Orang dengan gangguan kecemasan sosial takut
mempermalukan diri mereka sendiri dalam situasi sosial (yaitu, pertemuan sosial, presentasi
lisan, bertemu orang baru). Mereka mungkin memiliki ketakutan khusus tentang melakukan
aktivitas tertentu seperti makan atau berbicara di depan orang lain, atau mereka mungkin
mengalami ketakutan yang tidak jelas dan tidak spesifik tentang "memalukan diri sendiri".
Dalam kedua kasus, ketakutan dalam gangguan kecemasan sosial adalah rasa malu yang
mungkin terjadi dalam situasi tersebut, bukan dari situasi itu sendiri.

PREVALENSI

Berbagai penelitian telah melaporkan prevalensi seumur hidup mulai dari 3 hingga 1 3
persen untuk gangguan kecemasan sosial. Prevalensi 6 bulan adalah sekitar 2 sampai 3 per
100 orang (Tabel 9.5-1). Dalam studi epidemiologi epidemi, perempuan lebih sering terkena
daripada laki-laki, tetapi dalam sampel klinis, sering terjadi sebaliknya. Alasan untuk
pengamatan yang berbeda-beda ini tidak diketahui. Usia puncak onset untuk gangguan
kecemasan sosial adalah pada remaja, meskipun onset umum terjadi pada usia 5 tahun dan
usia 35 tahun.

KOMORBIDITAS

Orang dengan gangguan kecemasan sosial mungkin memiliki riwayat gangguan

kecemasan lainnya, gangguan mood, gangguan terkait zat, dan bulimia nervosa.

ETIOLOGI

Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa beberapa anak mungkin memiliki sifat
yang ditandai dengan pola penghambatan perilaku yang konsisten. Sifat ini mungkin sangat
umum pada anak-anak dari orang tua yang terkena gangguan panik, dan mungkin
berkembang menjadi rasa malu yang parah saat anak-anak tumbuh dewasa. Setidaknya
beberapa orang dengan gangguan kecemasan sosial mungkin telah menunjukkan
penghambatan perilaku selama masa kanak-kanak. Mungkin terkait dengan sifat ini, yang
dianggap berdasarkan biologis, adalah data berbasis psikologis yang menunjukkan bahwa
orang tua dari orang-orang dengan gangguan kecemasan sosial, sebagai sebuah kelompok,
kurang peduli, lebih menolak, dan lebih protektif terhadap anak-anak mereka daripada adalah
orang tua lainnya. Beberapa penelitian gangguan kecemasan sosial telah mengacu pada
spektrum dari dominasi hingga penyerahan yang diamati di kerajaan hewan. Misalnya, ketika
manusia dominan cenderung berjalan dengan dagu terangkat ke udara dan melakukan kontak
mata, manusia penurut cenderung berjalan dengan dagu tertunduk dan menghindari kontak
mata.

 Faktor Neurochemical

Keberhasilan farmakoterapi dalam mengobati gangguan kecemasan sosial telah

menghasilkan dua hipotesis neurokimia spesifik tentang dua jenis gangguan kecemasan
sosial. Secara khusus, penggunaan antagonis reseptor/3-adrenergik-misalnya, propranolol
(Inderal}-f- atau fobia kinerja (misalnya, berbicara di depan umum) telah menyebabkan
pengembangan teori adrenergik untuk fobia ini.Pasien dengan fobia kinerja dapat melepaskan
lebih norepi nefrin atau epinefrin, baik secara sentral maupun perifer, daripada orang
nonfobia, atau pasien tersebut mungkin sensitif terhadap stimulasi adrenergik tingkat
normal.Pengamatan bahwa MAOI mungkin lebih efektif daripada obat trisiklik dalam
pengobatan gangguan kecemasan sosial umum , dalam kombinasi dengan data praklinis, telah
menyebabkan beberapa peneliti berhipotesis bahwa aktivitas dopaminergik terkait dengan
patogenesis gangguan. Satu studi telah menunjukkan konsentrasi asam homovanilat yang
secara signifikan lebih rendah. Studi lain menggunakan SPECT menunjukkan penurunan
kepadatan situs reuptake dopamin striatal. Jadi, beberapa bukti menunjukkan disfungsi
dopaminergik pada gangguan kecemasan sosial.

Faktor Genetik
 Kerabat tingkat pertama dari orang dengan gangguan kecemasan sosial sekitar tiga
kali lebih mungkin terkena gangguan kecemasan sosial daripada kerabat tingkat pertama dari
mereka yang tidak memiliki gangguan mental. Dan beberapa data awal menunjukkan bahwa
kembar monozigot gotik lebih sering sesuai daripada kembar dizigotik, meskipun dalam
gangguan kecemasan sosial, sangat penting untuk mempelajari kembar yang dibesarkan
terpisah untuk membantu mengendalikan faktor lingkungan.

DIAGNOSIS DAN MANIFESTASI KLINIS

Kriteria diagnostik DSM-5 untuk gangguan kecemasan sosial tercantum dalam Tabel
9.5-2. Klinisi harus menyadari bahwa setidaknya beberapa derajat kecemasan sosial atau
kesadaran diri umum terjadi pada populasi umum. Studi komunitas menunjukkan bahwa kira-
kira sepertiga dari semua orang menganggap diri mereka jauh lebih cemas daripada orang
lain dalam situasi sosial. Selain itu, kekhawatiran tersebut mungkin muncul secara khusus
selama tahap perkembangan tertentu, seperti masa remaja, atau setelah transisi kehidupan,
seperti pernikahan atau perubahan pekerjaan, terkait dengan tuntutan baru untuk interaksi
sosial. Kecemasan seperti itu hanya menjadi gangguan kecemasan sosial ketika kecemasan
itu mencegah seseorang untuk berpartisipasi dalam aktivitas yang diinginkan atau
menyebabkan penderitaan yang nyata selama aktivitas tersebut. DSM-5 juga mencakup
penentu diagnostik kinerja saja untuk orang yang memiliki fobia sosial ekstrem khususnya
tentang berbicara atau tampil di depan umum.

DIAGNOSIS BANDING

Gangguan kecemasan sosial perlu dibedakan dari rasa takut yang sesuai dan rasa malu
yang normal, masing-masing. Pertimbangan diagnostik yang berbeda untuk gangguan
kecemasan sosial adalah agorafobia, gangguan panik, gangguan kepribadian menghindar,
gangguan depresi mayor, dan gangguan kepribadian skizoid. Seorang pasien dengan
agorafobia sering dihibur dengan kehadiran orang lain dalam situasi yang memicu
kecemasan, tetapi pasien dengan gangguan kecemasan sosial dibuat lebih cemas dengan
kehadiran orang lain. Sementara sesak napas, pusing, rasa tercekik, dan ketakutan akan
kematian umum terjadi pada gangguan panik dan agorafobia, gejala yang terkait dengan
gangguan kecemasan sosial biasanya melibatkan wajah memerah, otot berkedut, dan
kecemasan tentang pengawasan. Membedakan antara gangguan kecemasan sosial dan
gangguan kepribadian menghindar bisa jadi sulit dan memerlukan wawancara ekstensif dan
riwayat psikiatri.
Penghindaran situasi sosial sering kali merupakan gejala depresi, tetapi wawancara
psikiatri dengan pasien kemungkinan besar akan memunculkan konstelasi gejala depresi yang
luas. Di
Pasien dengan gangguan kepribadian skizoid, kurangnya minat bersosialisasi, bukan
rasa takut bersosialisasi, mengarah pada perilaku sosial menghindar.

TATALAKSANA

Baik psikoterapi dan farmakoterapi berguna dalam mengobati gangguan kecemasan

sosial. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan kedua farmakoterapi dan
psikoterapi menghasilkan hasil yang lebih baik daripada salah satu terapi saja, meskipun
temuan tersebut mungkin tidak berlaku untuk semua situasi dan pasien.
Obat yang efektif untuk pengobatan gangguan kecemasan sosial meliputi (1) SSRi,
(2) benzodiazepin, (3) venlafaxine (Effexor), dan (4) buspirone (BuSpar). Kebanyakan dokter
menganggap SS adalah pilihan pengobatan lini pertama untuk pasien dengan bentuk
gangguan kecemasan sosial yang lebih umum. Benzodiazepin alprazolam (Xanax) dan
clonazepam (Klonopin) juga berkhasiat dalam gangguan kecemasan sosial. Buspirone telah
menunjukkan efek aditif ketika digunakan untuk meningkatkan pengobatan dengan SSRi.
Dalam kasus yang parah, pengobatan yang berhasil dari gangguan kecemasan sosial
dengan MAOis ireversibel seperti phenelzine (Nardil) dan inhibitor reversibel monoamine
oksidase seperti moclobemide (Aurorix) dan brofaromine (Consonar), yang tidak tersedia di
Amerika Serikat, telah dilaporkan . Dosis terapi phenelzine berkisar antara 45 hingga 90 mg
sehari, dengan tingkat respons berkisar antara 50 hingga 70 persen; sekitar 5 sampai 6
minggu diperlukan untuk menilai kemanjuran.
Pengobatan gangguan kecemasan sosial yang terkait dengan situasi kinerja sering
melibatkan penggunaan antagonis reseptor /3-adrenergik sesaat sebelum paparan stimulus
fobia. Dua senyawa yang paling banyak digunakan adalah atenolol (Tenormin) 50 sampai
100 mg diminum sekitar 1 jam sebelum pertunjukan, atau propranolol, 20 sampai 40 mg.
Pilihan lain untuk membantu mengatasi kecemasan kinerja adalah pinus benzodiaze kerja
yang relatif pendek atau menengah, seperti lorazepam atau alprazolam. Teknik kognitif,
perilaku, dan eksposur juga berguna dalam situasi kinerja.
 Psikoterapi untuk gangguan kecemasan sosial biasanya melibatkan kombinasi metode
perilaku dan kognitif, termasuk pelatihan ulang kognitif, desensitisasi, latihan selama sesi,
dan berbagai tugas pekerjaan rumah.

PROGNOSIS

Gangguan kecemasan sosial cenderung memiliki onset pada akhir masa kanak-kanak
atau remaja awal. Temuan epidemiologis prospektif yang ada menunjukkan bahwa gangguan
kecemasan sosial biasanya kronis, meskipun pasien yang gejalanya mereda cenderung tetap
sehat. Kedua studi epidemiologi retrospektif dan studi klinis prospektif menunjukkan bahwa
gangguan tersebut dapat sangat mengganggu kehidupan seseorang selama bertahun-tahun.
Hal ini dapat mencakup gangguan di sekolah atau prestasi akademik dan gangguan terhadap
prestasi kerja dan perkembangan sosial.
TERJEMAHAN JURNAL PSIKIATRI

Meningkatkan Fungsi, Kualitas Hidup, dan Kesejahteraan pada Pasien Dengan Gangguan
Bipolar

Orang dengan gangguan bipolar sering mengalami gejala sisa yang persisten, masalah
dalam fungsi psikososial, gangguan kognitif, dan kualitas hidup yang buruk. Dalam dekade
terakhir, target pengobatan dalam pengaturan klinis dan penelitian telah difokuskan tidak
hanya pada remisi klinis, tetapi juga pada pemulihan fungsional dan, baru-baru ini, dalam
pemulihan pribadi, dengan mempertimbangkan kesejahteraan pasien dan kualitas hidup. Oleh
karena itu, tren dalam psikiatri dan psikologi adalah untuk mengobati gangguan bipolar
secara integratif dan holistik. Tinjauan literatur ini menawarkan gambaran tentang fungsi
psikososial pada gangguan bipolar. Pertama, ringkasan singkat diberikan mengenai definisi
fungsi psikososial dan alat untuk mengukurnya. Kemudian, variabel yang paling banyak
dilaporkan mempengaruhi hasil fungsional pada pasien dengan gangguan bipolar terdaftar.
Setelah itu, kami menyertakan bagian yang membahas terapi dengan kemanjuran yang
terbukti dalam meningkatkan hasil fungsional. Terapi lain yang mungkin dapat berguna untuk
mencegah penurunan fungsional dan meningkatkan fungsi disajikan di bagian lain. Akhirnya,
di bagian terakhir dari tinjauan ini, intervensi yang berbeda diarahkan untuk meningkatkan
kesejahteraan pasien, kualitas hidup, dan pemulihan pribadi dijelaskan secara singkat.

Keyword : gangguan bipolar, psikoterapi, hasil fungsional, kualitas hidup.

PENDAHULUAN
Gangguan bipolar (BD) adalah gangguan berulang dan kronis yang ditandai dengan
fluktuasi suasana hati dan energi yang mempengaruhi sekitar 2,4% dari populasi global
(Merikangas et al., 2011). Sebagai penyakit seumur hidup dan berulang, BD dikaitkan dengan
penurunan fungsional, gangguan kognitif, dan penurunan kualitas hidup (QoL) (Martínez-
Arán et al., 2004; Michalak et al., 2005; Bonnín et al., 2012 ). Mengingat kompleksitas
penyakit ini dan konsekuensinya, peneliti dan dokter tidak hanya fokus pada remisi klinis
tetapi juga pemulihan fungsional dan, belakangan ini, kesejahteraan juga (Vieta dan Torrent,
2016). Paradigma yang muncul ini tidak hanya mencakup pemulihan gejala tetapi juga
kembali ke fungsi normal dan pencapaian kehidupan yang bermakna. Faktanya, pada tahun
1988, Dion dan rekan telah menunjukkan bahwa faktor selain gejala terkait dengan fungsi
pasien dengan BD dan pengobatan harus menargetkan perbaikan gejala serta mengurangi
kecacatan pasien (Dion et al., 1988). Diketahui bahwa bahkan setelah episode manik pertama,
hanya 1 dari 3 pasien yang mendapatkan kembali fungsi psikososialnya pada follow-up 1
tahun (Tohen et al., 2000), menunjukkan bahwa hasil fungsional pada BD tidak diragukan
lagi terganggu sejak awal. dan harus menjadi prioritas dalam intervensi terapeutik.
Dalam dekade terakhir, banyak upaya telah dilakukan untuk meningkatkan fungsi dan
kesejahteraan di BD; karenanya, tinjauan ini bertujuan untuk memberikan gambaran singkat
tentang kedua masalah tersebut. Pertama, definisi dan cara mengukur fungsi dibahas.
Kemudian dilakukan tinjauan singkat terhadap variabel-variabel yang mempengaruhi fungsi
psikososial. Bagian berikut menyajikan beberapa perawatan yang telah terbukti efektif dalam
meningkatkan hasil fungsional dan perawatan menjanjikan lainnya yang mungkin juga
berguna untuk menargetkan gangguan fungsional dan mencegah penurunan fungsional.
Akhirnya, gambaran singkat terapi diarahkan untuk meningkatkan kesejahteraan dan kualitas
hidup juga disajikan.

Pengertian Fungsi Psikososial dan Cara Mengukurnya

Terlepas dari pentingnya fungsi psikososial dalam BD, tidak ada konsensus yang jelas
mengenai definisinya. Dalam Gugus Tugas untuk Masyarakat Internasional untuk Gangguan
Bipolar yang dilakukan oleh Tohen dan rekan pada tahun 2009, definisi fungsi psikososial
yang berbeda diperiksa tetapi tanpa mencapai konsensus. Para ahli menyoroti definisi yang
diberikan oleh International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) di
mana fungsi terdiri dari 3 komponen berbeda: struktur dan fungsi tubuh; kegiatan dan
partisipasi; dan faktor lingkungan pribadi. Selain itu, penulis pedoman ini menggarisbawahi
bahwa konstruksi ini rumit untuk diukur dan selain ICF, skala Functioning Assessment Short
Thest (FAST) (Rosa et al., 2007) mungkin juga merupakan pendekatan yang baik untuk
mengukur fungsi (Tohen et al., 2007). al., 2009). Sebelum pedoman ini, ada upaya lain untuk
mendefinisikan fungsi psikososial. Misalnya, pada tahun 2000, Zarate dan rekan
menyarankan penilaian fungsi psikososial harus melibatkan domain perilaku yang berbeda
seperti kemampuan individu untuk berfungsi secara sosial atau pekerjaan, untuk hidup
mandiri, dan untuk terlibat dalam kehidupan romantis, dengan pemulihan fungsional
biasanya. didefinisikan sebagai pemulihan fungsi peran normal dalam domain di bawah
pengawasan (Zarate et al., 2000). Definisi ini merupakan terobosan di lapangan karena pada
saat itu, fungsi psikososial diukur dengan menggunakan Global Assessment Functioning
Scale (GAF), yang didukung oleh beberapa edisi berturut-turut dari Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM). GAF memberikan 1 skor tunggal tanpa membedakan
antara domain perilaku yang ditunjukkan oleh Zarate dan rekan. Terlepas dari semua itu,
GAF masih merupakan skala penilaian klinisi yang paling umum digunakan untuk mengukur
disabilitas, setidaknya di Amerika Serikat (Von Korff et al., 2011). Pada tahun 2007, Rosa
dan rekan mengembangkan alat untuk mengukur fungsi, skala FAST yang telah disebutkan.
Itu secara khusus dibuat untuk mengukur kesulitan yang paling umum dialami oleh pasien
dengan BD. Alasan di balik skala ini sejalan dengan definisi fungsi yang diusulkan oleh
Zarate dan rekan pada tahun 2000, sebagian besar berfokus pada penilaian domain perilaku
yang berbeda. Lebih khusus, FAST menargetkan bidang-bidang berikut: otonomi, fungsi
pekerjaan, fungsi kognitif, masalah keuangan, fungsi interpersonal, dan waktu luang. Dalam
hal ini, FAST mewakili beberapa keunggulan dibandingkan GAF, terutama menilai domain
perilaku yang berbeda, tidak menilai gejala, dan spesifik untuk BD.
Saat ini, DSM-5 tidak lagi mendorong penggunaan GAF. Sebagai gantinya,
penggunaan World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0)
(Üstün et al., 2010) direkomendasikan. WHODAS 2.0 memungkinkan penilaian fungsi dan
kecacatan terlepas dari diagnosis; yaitu, dapat mencerminkan kesulitan karena penyakit
medis atau psikiatri. Sebaliknya, baik GAF dan FAST terbatas pada dampak penyakit
psikiatri pada fungsi, tidak termasuk keterbatasan medis atau lingkungan. Kumpulan inti
GAF, FAST, WHODAS 2.0, atau ICF khusus untuk BD (Vieta et al., 2007; Ayuso-Mateos et
al., 2013) adalah alat klinis, baik yang diberikan oleh penilai (GAF, FAST, ICF core set) atau
self -dikelola (WHODAS 2.0), tetapi ada pendekatan lain. Misalnya, Penilaian Keterampilan
Berbasis Kinerja UCSD (UPSA) (Patterson et al., 2001) didasarkan pada kinerja tugas dan
mengukur kapasitas fungsional, menilai keterampilan yang terlibat dalam tugas-tugas
masyarakat seperti pemahaman dan perencanaan, keuangan, komunikasi, mobilitas, dan
manajemen rumah. Gambar 1 merupakan gambaran dari beberapa skala yang berbeda
tersedia untuk mengukur fungsi di BD selama 40 tahun terakhir, mulai tahun 1980, ketika
GAF pertama kali didukung oleh DSM-III sampai sekarang.
Skala yang disajikan pada Gambar 1 hanyalah sebagian kecil dari gambaran besar
pengukuran fungsi psikososial pada BD. Namun demikian, itu cukup mewakili variabilitas
besar yang ada. Kemungkinan cara peneliti atau klinisi mendefinisikan fungsi psikososial
akan menentukan alat untuk mengukurnya, tetapi kebalikannya juga benar: penggunaan satu
alat atau yang lain menyiratkan bagaimana konsep fungsi psikososial dipahami. Untuk
mengatasi bias ini, idealnya fungsi psikososial dapat diukur dengan mempertimbangkan 3
perspektif berbeda: (1) pandangan subjektif menggunakan skala yang dikelola sendiri, seperti
Skala Disabilitas Sheehan untuk BD (SDS) (Arbuckle et al., 2009) atau WHODAS 2.0; (2)
skala semi-objektif, menggunakan FAST, GAF, atau LIFE-RIFT (Leon et al., 1999), yang
dinilai pewawancara berdasarkan jawaban pasien; dan terakhir (3) skala objektif, seperti
UPSA, yang berbasis kinerja dan mengukur kapasitas fungsional. Menggabungkan 3
pendekatan yang berbeda ini mungkin membantu untuk menguraikan semua variabel yang
terkait dengan gangguan fungsional yang diamati pada BD.

Variabel yang Mempengaruhi Hasil Fungsional di BD

Banyak variabel telah dikaitkan dengan hasil fungsional pada BD, termasuk faktor
demografi, klinis, dan neurokognitif. Ringkasan singkat yang disajikan di bawah ini
mencakup temuan yang dilaporkan dalam beberapa penelitian yang menggunakan skala yang
berbeda, termasuk GAF, FAST, Skala Multidimensi Fungsi Independen (Berns et al., 2007),
dan SDS antara lain. Seperti disebutkan di atas, ada variabilitas yang besar tidak hanya dalam
penilaian fungsi tetapi juga dalam variabel yang dilaporkan mempengaruhinya. Meskipun
demikian, paragraf berikutnya berguna untuk mengungkapkan besarnya konstruksi kompleks
yang coba diprediksi oleh para peneliti dan klinisi.
Mengenai faktor sosiodemografi, tampaknya pasien laki-laki (Tohen et al., 1990;
Sanchez-Moreno et al., 2018) serta pasien yang lebih tua (Sanchez-Moreno et al., 2018)
menunjukkan hasil fungsional yang lebih buruk. Di sisi lain, menikah dapat mewakili faktor
protektif terhadap gangguan fungsional (Kupfer et al., 2002; Wingo et al., 2010). Status sosial
ekonomi yang lebih tinggi, berdasarkan pendidikan dan pekerjaan, juga telah dikaitkan
dengan hasil fungsional yang lebih baik (Keck et al., 1998; Wingo et al., 2010).
Mengenai variabel klinis, adanya gejala depresi subsindromal telah dilaporkan secara
konsisten sebagai faktor terkuat yang terkait dengan gangguan fungsional (Tohen et al., 1990;
Bonnín et al., 2010, 2012; Gitlin et al., 2011; Gutiérrez-Rojas. dkk., 2011; Reinares dkk.,
2013; Samalin dkk., 2016; Murru dkk., 2018). Variabel klinis lainnya termasuk riwayat
psikosis, kepadatan episode, kualitas tidur yang buruk, dan durasi penyakit yang lebih lama
(Huxley dan Baldessarini, 2007; Sanchez-Moreno et al., 2009a, 2010; Reinares et al., 2013;
Etain et al., 2017 ; Murru dkk., 2018). Komorbiditas psikiatri, terutama dengan gangguan
penggunaan zat (misalnya, ganja, alkohol) dan gangguan kepribadian, juga dapat
mempengaruhi hasil fungsional secara negatif pada pasien dengan BD (Sánchez-Moreno et
al., 2009b; Leen et al., 2013; Icick et al. , 2017; Kizilkurt et al., 2018; Williams dan Simms,
2018).
Akhirnya, mengenai variabel neurokognitif, memori verbal telah ditemukan menjadi
prediktor yang baik dari hasil fungsional dalam beberapa penelitian (Martinez-Aran et al.,
2007; Bonnín et al., 2010, 2014, Torres et al., 2011; Jiménez- López et al., 2018), Namun,
variabel yang terkait dengan area neurokognitif lainnya juga telah dilaporkan, termasuk
fungsi eksekutif, kecepatan pemrosesan, dan perhatian (Jaeger et al., 2007; Mur et al., 2009;
Wingo et al., 2010). Mungkin dihipotesiskan bahwa variabel neurokognitif yang
mempengaruhi hasil fungsional pada BD dapat bervariasi tergantung pada perkembangan
penyakit. Misalnya, pasien pada tahap awal penyakit tampaknya menunjukkan profil
gangguan kognitif yang lebih selektif, dengan beberapa domain yang mampu membaik 1
tahun setelah episode manik pertama, termasuk peningkatan kecepatan pemrosesan dan
fungsi eksekutif (Torres et al. , 2014). Pada baris ini, setidaknya 2 penelitian telah
menemukan bahwa pasien episode pertama yang tidak kambuh selama 1 tahun tindak lanjut
dapat meningkatkan fungsi neurokognitif mereka (Kozicky et al., 2014; Demmo et al., 2018);
karenanya, menjaga neurokognisi sejak awal penyakit mungkin menjamin hasil fungsional
yang lebih baik.

Memulihkan Fungsi Psikososial: Terapi yang Meningkatkan Hasil Fungsional

 Intervensi Farmakologis
Penelitian tentang pengobatan farmakologis dan nonfarmakologis untuk
mengembalikan fungsi pada BD masih belum matang. Seperti disebutkan sebelumnya,
hubungan antara hasil fungsional dan neurokognisi telah diketahui dengan baik, itulah
sebabnya dalam beberapa tahun terakhir banyak upaya telah meningkatkan kognisi, termasuk
perawatan farmakologis dan psikologis. Bahkan, tren baru dalam perawatan farmakologis
termasuk berfokus pada mengembalikan fungsi kognitif daripada fungsi psikososial. Di
antara perawatan medis yang paling menjanjikan untuk meningkatkan kognisi pada BD
adalah mifepristone (Watson et al., 2012), lurasidone (Yatham et al., 2017), dan eritropoietin
(Miskowiak et al., 2014, 2015). Mengingat hubungan antara neurokognisi dan fungsi
psikososial, kemungkinan upaya yang diarahkan untuk meningkatkan neurokognisi juga akan
meningkatkan hasil fungsional; namun, sejauh ini, tidak ada penelitian tentang perawatan
farmakologis yang membahas kedua masalah tersebut secara bersamaan. Perlu disebutkan
bahwa rekomendasi metodologis untuk uji kognisi oleh Gugus Tugas Kognisi dari
Masyarakat Internasional untuk Gangguan Bipolar mendorong dimasukkannya ukuran
fungsional sebagai hasil sekunder utama (Miskowiak et al., 2017). Dalam hal ini, alat untuk
mengukur peningkatan fungsional yang memungkinkan para peneliti dan dokter
mengklasifikasikan pasien ke dalam kategori kinerja fungsional yang berbeda dapat berguna
untuk menilai kemanjuran perawatan ini (Bonnín et al., 2018a).

 Terapi Psikologis
Berbeda dengan bidang pengobatan farmakologis, di bidang intervensi psikologis
beberapa upaya telah dilakukan akhir-akhir ini untuk merancang terapi untuk mengembalikan
fungsi psikososial di BD. Upaya pertama adalah uji coba terbuka menggunakan program
bernama Rehabilitasi Kognitif (Deckersbach et al., 2010). Penulis memasukkan total 18
pasien dengan gejala depresi subsindromal dan setelah 14 sesi rehabilitasi kognitif, pasien
meningkatkan kinerja kognitif dan hasil fungsional. Lebih menarik, temuan menunjukkan
bahwa perubahan dalam fungsi eksekutif menyumbang, sebagian, untuk perbaikan dalam
fungsi pekerjaan. Uji coba terkontrol secara acak (RCT) pertama yang menerapkan terapi
serupa dilakukan pada tahun 2013 oleh Torrent dan rekan (Torrent et al., 2013). Kemanjuran
remediasi fungsional (FR) terbukti dalam hal meningkatkan hasil fungsional pada pasien
euthymic dengan gangguan fungsional sedang sampai berat pada awal. Selain itu,
peningkatan fungsi psikososial dipertahankan setelah 6 bulan masa tindak lanjut (Bonnin et
al., 2016). Namun, dampak intervensi rendah dalam hal kognisi. Bertentangan dengan terapi
lain yang diberi label sebagai "remediasi kognitif," FR secara khusus berpusat pada
pemulihan fungsional, dengan fokus pada pelatihan keterampilan neurokognitif yang berguna
untuk fungsi sehari-hari. Oleh karena itu, pendekatan ini mungkin cocok terutama untuk
pasien pada tahap akhir penyakit dan yang menunjukkan gangguan fungsional sedang hingga
berat. Studi pendahuluan lain yang dilakukan di Belanda termasuk 12 pasien dan mereplikasi
hasil positif dalam hasil fungsional setelah menerima program FR yang lebih pendek (Zyto et
al., 2016). Namun, tidak semua intervensi yang menargetkan rehabilitasi kognitif ditemukan
meningkatkan hasil fungsional. Misalnya, RCT lain yang dilakukan oleh Demant dan rekan
(2015) tidak menemukan peningkatan baik pada kognisi atau hasil fungsional setelah
intervensi 12 minggu. Perlu disebutkan bahwa hasil negatif ini mungkin dijelaskan oleh
beberapa keterbatasan metodologis percobaan, termasuk lamanya intervensi (terlalu pendek)
atau fakta bahwa pasien mengalami subsindrom pada saat pendaftaran studi. Studi lain yang
dipimpin oleh Lewandowski dan rekan (2017) menilai kemanjuran program remediasi
kognitif berbasis internet pada pasien dengan BD dibandingkan dengan kelompok kontrol
aktif baik dalam neurokognisi dan fungsi komunitas. Setelah perawatan, pasien yang
menerima program berbasis internet meningkatkan kinerja kognitif dalam kecepatan
pemrosesan, pembelajaran visual dan domain memori, dan skor komposit. Hasil ini
dipertahankan selama 6 bulan setelah menyelesaikan intervensi; namun, intervensi tidak
terkait dengan perubahan fungsi komunitas, meskipun perubahan kognitif dikaitkan dengan
perubahan fungsional di seluruh sampel. Ada uji coba lain yang sedang berlangsung yang
menargetkan kognisi termasuk program remediasi kognitif berbasis tindakan di mana
pelatihan terkomputerisasi dikombinasikan dengan kegiatan dalam sesi praktis dan tugas-
tugas yang menantang secara kognitif di antara sesi. Pendekatan baru ini mungkin memiliki
efek yang lebih besar dalam meningkatkan hasil fungsional daripada program remediasi
kognitif tradisional (Bowie et al., 2017; Ott et al., 2018).
Sulit untuk mengukur kekuatan pendekatan saat ini dalam mengubah fungsi, karena
sangat sedikit penelitian yang menggunakan fungsi psikososial sebagai hasil utama. Dalam
hal ini, meta-analisis yang menyediakan data ini sangat dibutuhkan.

Cara Mencegah Penurunan Fungsional: Terapi yang Menjanjikan

Sejauh ini, tidak ada bukti kuat mengenai pencegahan penurunan fungsional pada BD.
Bagian berikut mencakup beberapa target dan penanganan yang dapat mengatasi masalah ini
dan layak untuk dieksplorasi lebih lanjut.

 Mengatasi Gejala Depresi Subthreshold

Sebagian besar pasien dengan BD (lebih dari 50%) mengalami gejala sisa depresi
antar-episode (De Dios et al., 2010; Gitlin et al., 1995), mencegah mereka untuk hidup
sepenuhnya. Dalam hal ini, gejala depresi subthreshold bersama dengan gangguan
neurokognitif mungkin menjadi salah satu prediktor terkuat dari hasil fungsional (Bonnín et
al., 2010, 2012, 2014; Reinares et al., 2013; Martinez-Aran dan Vieta, 2015; Samalin et al.
al., 2017). Namun, hubungan antara hasil fungsional dan gejala depresi subthreshold
mungkin tidak linier dan searah; sebaliknya, mereka tampaknya saling mempengaruhi (Gitlin
dan Miklowitz, 2017; Weinstock dan Miller, 2008). Selain implikasi pada hasil fungsional,
gejala depresi residual juga merupakan penyebab utama kekambuhan (Vieta dan Garriga,
2016; Radua et al., 2017), akibatnya mempengaruhi fungsi psikososial dan kualitas hidup
(Bonnín et al., 2012; Xiang et al. al., 2014). Pengobatan gejala sisa depresi selama euthymia
adalah kebutuhan yang tidak terpenuhi, tapi untungnya, penelitian klinis telah mulai
menyelidiki bagaimana mengatasinya. Satu RCT baru-baru ini membuktikan bahwa
quetiapine extended-release tambahan dengan dosis 300 mg setiap hari secara signifikan
lebih efektif daripada plasebo dalam pengobatan gejala depresi di bawah ambang batas
(Garriga et al., 2017), tetapi tidak ada peningkatan signifikan yang terdeteksi dalam hasil
fungsional. . Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa ukuran sampel tidak cukup
bertenaga untuk mendeteksi perubahan signifikan dalam hasil sekunder ini.
Mengenai intervensi psikologis, sejumlah terapi telah mengatasi gejala depresi di
bawah ambang batas sebagai hasil utama. Sejauh pengetahuan kami, hanya satu studi RCT
percontohan yang menilai efek terapi Desensitisasi dan Pemrosesan Ulang Gerakan Mata
pada jenis gejala ini. Secara khusus, pasien dalam kelompok perlakuan menunjukkan
peningkatan yang signifikan secara statistik dalam gejala depresi dan hipomanik bila
dibandingkan dengan pengobatan seperti biasa pada follow-up 12 bulan; namun, fungsi
psikososial tidak dinilai (Novo et al., 2014). Studi multisenter lainnya tentang Desensitisasi
dan Pemrosesan Ulang Gerakan Mata dengan sampel yang lebih besar sedang dilakukan
dengan tujuan untuk mengurangi gejala dan kekambuhan serta meningkatkan fungsi
psikososial (Moreno-Alcázar et al., 2017). Mengenai FR, analisis sekunder menunjukkan
bahwa pasien dengan gejala subsindromal juga dapat meningkatkan fungsi psikososial setelah
terapi (Sanchez-Moreno et al., 2017).
Terapi lain termasuk pendekatan yang menguji kemanjuran jangka panjang dari
intervensi yang menggabungkan terapi perilaku kognitif (CBT) dan psikoedukasi, yang juga
telah dijelaskan efektif dalam hal gejala dan peningkatan fungsi pekerjaan sosial (González-
Isasi et al. , 2014). Hasil positif dalam fungsi sosial juga ditemukan dengan CBT (Lam et al.,
2003). Inder dan rekan (2015) mengacak sekelompok pasien dengan BD ke Interpersonal and
Social Rhythm Therapy atau perawatan suportif spesialis, dan kedua kelompok membaik
dalam gejala depresi/manik dan fungsi sosial. Akhirnya, psikoterapi intensif (perawatan yang
berfokus pada keluarga [FFT], Interpersonal and Social Rhythm Therapy, atau CBT) pada
pasien dengan BD selama episode depresi akut juga menunjukkan hasil fungsional yang
bermanfaat (Miklowitz et al., 2007a). Akhirnya, hasil positif juga telah dilaporkan pada
gejala kecemasan dan depresi menggunakan terapi kognitif berbasis kesadaran (Williams et
al., 2008; Ives-Delipery et al., 2013; Perrich et al., 2013).
Meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan, mungkin dihipotesiskan bahwa
mengobati gejala depresi di bawah ambang batas bisa menjadi jalur tidak langsung untuk
meningkatkan fungsi psikososial.

 Meningkatkan Cadangan Kognitif

Cadangan kognitif (CR) adalah kapasitas otak orang dewasa untuk bertahan
neuropatologi, meminimalkan manifestasi klinis dan memungkinkan keberhasilan pencapaian
tugas-tugas kognitif (Stern, 2009). Genetika menentukan, sampai batas tertentu, CR; Namun,
faktor lingkungan seperti gaya hidup aktif, pendidikan, dan stimulasi otak (aktivitas mental)
juga dapat mempengaruhinya. Dalam BD cara yang paling umum untuk mengukur CR
termasuk tahun pendidikan, Intelligence Quotient pramorbid, dan kegiatan rekreasi. Sejauh
ini, tidak ada intervensi yang menguji apakah peningkatan CR meningkatkan fungsi, tetapi
beberapa penelitian menunjukkan bahwa CR adalah prediktor yang baik untuk hasil kognitif
dan psikososial pada pasien euthymic dengan BD (Anaya et al., 2012; Forcada et al., 2015). ).
Selanjutnya, itu juga bisa memainkan peran penting pada pasien dengan episode psikotik
pertama karena CR telah terbukti memprediksi fungsi psikososial 2 tahun setelah episode
pertama (Amoretti et al., 2016). Oleh karena itu, mengingat peran CR baik pada pasien kronis
maupun pada tahap awal, ini mungkin merupakan area untuk dieksplorasi dan ditingkatkan
untuk mencegah penurunan fungsional (Vieta, 2015). Dalam hal ini, ada percobaan lain yang
sedang berlangsung oleh Torrent dan rekan (NCT03722082) yang bertujuan untuk
meningkatkan CR pada anak, remaja, dan dewasa muda keturunan pasien yang didiagnosis
dengan skizofrenia atau BD; namun, sejauh ini, tidak ada hasil awal yang tersedia.

 Diet dan Latihan Fisik

Nutrisi dan latihan fisik memainkan peran penting baik dalam kesehatan mental dan
fisik pasien dengan BD. Kurangnya aktivitas fisik dan pola makan yang buruk dapat
menyebabkan obesitas, diabetes, hipertensi, dan dislipidemia, yang pada gilirannya
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular (Soreca et al., 2008). Bagaimanapun, faktor-
faktor risiko ini harus ditargetkan karena telah terbukti bahwa obesitas juga dapat
memengaruhi fungsi kognitif (Mora et al., 2017), dan pada gilirannya, gangguan kognitif
dapat menjadi prediktor kenaikan berat badan (Bond et al., 2017). Oleh karena itu,
tampaknya peningkatan berat badan dan gangguan kognitif dapat saling mempengaruhi.
Selain itu, penelitian lain menemukan bahwa peningkatan indeks massa tubuh (BMI)
dikaitkan dengan perjalanan penyakit yang lebih kronis, durasi penyakit yang lebih lama, dan
fungsi psikososial yang lebih rendah (Calkin et al., 2009). Sejalan dengan ini, Bond dan rekan
(2010) menemukan bahwa pasien yang mengalami kenaikan berat badan yang signifikan
secara klinis (didefinisikan sebagai kenaikan 7% dari berat badan awal selama 12 bulan)
memiliki hasil fungsional yang lebih buruk secara signifikan pada follow-up 12 bulan, dan
Menariknya, gangguan fungsional independen dari gejala suasana hati saat ini.
Kebiasaan diet yang buruk dan gaya hidup yang tidak aktif dapat meningkatkan
morbiditas fisik dan psikiatri, memperburuk fungsi psikososial dan kognitif, dan memprediksi
respons farmakologis yang buruk. Itulah sebabnya dokter yang merawat individu dengan BD
menghadapi tantangan ganda dalam merawat tidak hanya otak pasien tetapi juga tubuh
mereka. Intervensi yang menargetkan kebiasaan sehat (termasuk nutrisi dan olahraga)
diharapkan bermanfaat bagi pasien dengan BD. Satu RCT meneliti efek intervensi CBT 20
minggu (NEW tx) untuk BD yang terdiri dari 3 modul: nutrisi, olahraga, dan kesehatan
(Sylvia et al., 2013); pasien yang menjalani pengobatan menunjukkan perbaikan dalam
kebiasaan gizi, olahraga, gejala depresi, dan fungsi secara keseluruhan. Oleh karena itu,
penelitian ini memberikan bukti awal bahwa peningkatan nutrisi dan mempromosikan gaya
hidup aktif dikaitkan dengan perbaikan fungsional dan gejala mood pada pasien dengan BD.
Studi lain sebelumnya menunjukkan kemanjuran intervensi pada gaya hidup sehat, nutrisi,
dan latihan fisik pada indeks massa otot, terutama pada wanita (Gillhoff et al., 2010).
Intervensi gaya hidup ini menjanjikan karena menunjukkan bahwa orang dengan BD dapat
terlibat dan berhasil dalam jenis terapi ini. Mekanisme aksi terapeutik masih belum diketahui
tetapi mungkin mencakup jalur yang berbeda, misalnya, dengan mengurangi morbiditas
(yaitu, gejala depresi), yang pada gilirannya akan meningkatkan hasil fungsional (Ernst et al.,
2006), atau dengan meningkatkan efek pengobatan, termasuk efek sinergis dari latihan dalam
kombinasi dengan perawatan lain. Misalnya, pada skizofrenia ada beberapa bukti awal yang
menunjukkan bahwa kemanjuran remediasi kognitif dapat ditingkatkan dengan peningkatan
regulasi BDNF yang diinduksi oleh latihan aerobik (Nuechterlein et al., 2016; Campos et al.,
2017).

 Program Multikomponen
 Salah satu keuntungan dari jenis intervensi ini adalah untuk menangani area yang
berbeda untuk ditingkatkan pada saat yang sama, oleh karena itu, memungkinkan perawatan
pasien secara holistik, dengan mempertimbangkan tidak hanya pendidikan tentang penyakit
tetapi juga bagaimana meningkatkan gaya hidup sehat dan hasil fungsional. . Mengikuti
premis bahwa tidak ada intervensi psikososial tunggal yang mungkin cukup untuk mengatasi
morbiditas, gangguan fungsional dan konsekuensi yang terkait dengan penyakit mental yang
parah (Kern et al., 2009), program multikomponen, dan paket perawatan sedang
dikembangkan untuk pasien dengan BD.
Contoh pengobatan semacam ini yang telah terbukti efektif dalam BD adalah
Intervensi Pengurangan Risiko Terintegrasi yang dikembangkan oleh Frank dan rekan
(2015). Lebih khusus lagi, program ini terdiri dari 17 sesi yang dikelompokkan dalam modul
yang berbeda, termasuk psikoedukasi, pelatihan untuk memperbaiki pola tidur/bangun dan
keteraturan ritme sosial, nutrisi, aktivitas fisik, dan kebiasaan sehat (berhenti merokok). Hasil
dari penelitian ini menunjukkan bahwa pasien yang mengikuti intervensi secara signifikan
menurunkan BMI mereka. Selain itu, 3 variabel (protein C-reaktif, kolesterol total, dan
ketidakstabilan total waktu tidur) berkontribusi pada moderator gabungan penurunan BMI
yang lebih cepat dengan pengobatan Intervensi Pengurangan Risiko Terintegrasi.
Baru-baru ini, Unit Gangguan Bipolar dan Depresi di Barcelona telah
mengembangkan pendekatan integratif yang terdiri dari komponen terapeutik dari program
yang lebih luas yang sebelumnya telah dikembangkan oleh Program Gangguan Bipolar
Barcelona dan yang efektivitasnya telah terbukti secara terpisah, seperti psikoedukasi untuk
pasien (Colom et al. ., 2003), psikoedukasi untuk anggota keluarga (Reinares et al., 2008),
dan FR (Torrent et al., 2013). Selain itu, penekanan penting diberikan pada promosi gaya
hidup sehat, dan modul yang berfokus pada terapi kognitif berbasis kesadaran juga telah
disertakan. Oleh karena itu, beberapa konten psikoedukasi untuk pasien telah digabungkan
dengan sesi untuk anggota keluarga dan dilengkapi dengan aspek yang berkaitan dengan
promosi kesehatan, pelatihan mindfulness, dan strategi untuk peningkatan kognitif dan
fungsional, selalu sebagai tambahan untuk pengobatan farmakologis. Pendekatan integratif
ini menggabungkan komponen utama dari perawatan yang berbeda untuk mencakup tujuan
terapeutik yang lebih luas, untuk meningkatkan prognosis penyakit baik dalam aspek klinis
dan fungsional, serta kesejahteraan dan kualitas hidup mereka yang menderita BD (Reinares,
Martínez- Arán dan Vieta, sedang dicetak). Karena karakteristik intervensi (12 sesi masing-
masing 90 menit), jika menunjukkan kemanjurannya, dapat dengan mudah
diimplementasikan dalam perawatan klinis rutin.
  Pemulihan Pribadi: Kesejahteraan dan QoL
Penilaian subjektif dan hasil yang dilaporkan pasien mulai berkembang di bidang BD
(Morton et al., 2017; Bonnín et al., 2018b). Seperti dalam fungsi psikososial, masalah dengan
ukuran subjektif adalah variabilitas dalam definisi dan instrumen untuk menilai pengalaman
subjektif pasien ini (Morton et al., 2017). Adalah umum bahwa istilah seperti kualitas hidup,
kesejahteraan atau kepuasan hidup digunakan sebagai sinonim dan istilah yang dapat
dipertukarkan (Morton et al., 2017). Selain itu, kurangnya konsensus antara definisi konstruk
ini menambah ketidakpastian dan kerumitan untuk memilih instrumen yang tepat untuk
mengukur dimensi ini. Terlepas dari semua itu, pengalaman subjektif harus selalu
diperhitungkan karena hal itu juga dapat berdampak pada perjalanan penyakit. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa peningkatan kesejahteraan memberikan efek perlindungan
terhadap kekambuhan (Keyes et al., 2010), dan juga telah ditemukan bahwa tingkat kualitas
hidup yang rendah dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif (Nunes et al. ., 2018). Untuk
alasan ini, penting untuk mengevaluasi tidak hanya hasil objektif (gejala dan fungsi) tetapi
juga untuk menilai pengalaman subjektif pasien, karena mereka dapat memberikan informasi
yang berharga dan mungkin menjadi bagian penting untuk memastikan hasil yang lebih baik
pada BD.
 Intervensi Farmakologis
Rajagopalan dkk. (2016) menguji efek lurasidone sebagai monoterapi atau sebagai
tambahan untuk lithium/valproate pada kualitas hidup terkait kesehatan (HRQoL). Mereka
menemukan bahwa pasien dalam kedua kondisi tersebut meningkatkan HRQoL. Namun,
peningkatan ini tidak terlepas dari perubahan depresi, menunjukkan bahwa efek lurasidone
pada peningkatan HRQoL pasien dapat bertindak melalui pengurangan gejala depresi yang
terkait dengan BD. Demikian pula, Gonda dan rekan (2016) menemukan bahwa pasien
meningkatkan hasil kerja fungsional dan kualitas hidup mereka setelah menerima terapi
lamotrigin profilaksis pada 6 bulan tindak lanjut. Pada pasien muda (10-17 tahun) dengan
episode akut depresi bipolar, ditemukan bahwa mereka yang menerima kombinasi
olanzapine/fluoxetine menunjukkan skor kualitas hidup yang lebih baik dibandingkan dengan
mereka yang menerima plasebo (Walker et al., 2017).

 Intervensi Psikologis
 Meskipun aktivitas fisik bukanlah intervensi psikologis itu sendiri, itu terkenal untuk
meningkatkan kesejahteraan dan kualitas hidup; namun, dampak dari intervensi semacam ini
kurang dipelajari di bidang BD. Vancampfort dkk (2017) membuktikan pengaruh aktivitas
fisik 150 menit/minggu terhadap kualitas hidup fisik, psikologis, sosial, dan lingkungan;
pasien yang tidak memenuhi minimum yang ditetapkan (150 menit) menunjukkan hasil
kualitas hidup yang lebih rendah.
Melibatkan keluarga, O'Donnell dan rekan (2017) menguji efek dari 2 intervensi
psikologis pada skor kualitas hidup dalam sampel remaja dengan BD. Mereka
membandingkan kemanjuran farmakoterapi FFTplus vs psikoedukasi singkat plus
farmakoterapi pada kualitas hidup terkait diri selama 2 tahun. Mereka menemukan 2
kelompok tidak berbeda dalam skor QoL keseluruhan pada 24 bulan follow-up. Namun,
remaja yang menerima FFT memiliki peningkatan yang lebih besar dalam kualitas hubungan
keluarga dan kesejahteraan fisik dibandingkan dengan program psikoedukasi singkat. Selain
itu, pendekatan berbasis internet menggunakan smartphone mendapatkan daya tarik (Lauder
et al., 2015; Hidalgo-Mazzei et al., 2018), mewakili alat yang berguna dan menarik terutama
untuk populasi muda dengan BD (Bauer et al., 2018). Sejauh ini, beberapa studi pendahuluan
menggunakan aplikasi seluler (SIMPLe) telah melaporkan peningkatan ritme biologis
(Hidalgo-Mazzei et al., 2017) dan peningkatan kualitas hidup dan kesejahteraan (Hidalgo-
Mazzei et al., 2018).
Ada banyak ruang untuk perbaikan di bidang kesejahteraan subjektif dan kualitas
hidup. Intervensi-intervensi yang disebutkan di atas ini dapat menjelaskan beberapa jalan
yang harus diikuti. Namun demikian, penting untuk diingat bahwa pasien yang menderita
gejala yang lebih depresi, lekas marah, dan kondisi komorbiditas psikiatris menunjukkan
kualitas hidup yang lebih rendah dan hasil fungsional (IsHak et al., 2012; Sylvia et al., 2017);
karenanya, semua strategi yang diarahkan untuk mengurangi beban medis dan psikiatri
mungkin juga berguna untuk meningkatkan kesejahteraan dan kualitas hidup pasien. Perlu
juga disebutkan bahwa beberapa penulis berpendapat bahwa kualitas hidup tidak hanya
bergantung pada remisi klinis tetapi juga bergantung pada pemulihan fungsional (Vieta dan
Torrent, 2016). Pada baris ini, kualitas hidup yang buruk juga dikaitkan dengan hasil
pekerjaan yang buruk, pencapaian akademik yang berkurang (Marwaha et al., 2013), dan
kesulitan dalam aktivitas kehidupan sehari-hari (Träger et al., 2017). Studi masa depan harus
mencakup langkah-langkah subjektif (seperti kualitas hidup, kesejahteraan) untuk lebih
memahami hubungan dengan variabel klinis. Gambar 2 merupakan ringkasan singkat dari
terapi dan strategi yang telah disajikan dalam tinjauan ini.
KESIMPULAN
Karena konstruksi fungsi psikososial kompleks dan sulit diukur, maka
direkomendasikan untuk menilainya berdasarkan kombinasi dari 3 pendekatan yang berbeda:
(1) penilaian subjektif yang melibatkan pengukuran yang dilakukan sendiri (SDS, WHODAS
2.0, dll.), (2) ukuran semi-objektif termasuk penilaian penilaian pewawancara (FAST, LIFE-
RIFT, GAF, dll.), dan (3) penilaian objektif berdasarkan pengukuran berbasis kinerja (yaitu,
UPSA). Mempertimbangkan pendekatan yang berbeda ini mungkin membantu untuk lebih
menguraikan variabel yang terkait dengan hasil fungsional pada BD, yang seringkali
heterogen dan dipengaruhi oleh faktor demografi, klinis, dan neurokognitif.
Terlepas dari variabilitas besar dalam penilaian fungsi psikososial, banyak upaya telah
berhasil meningkatkan hasil fungsional di BD. Tapi di mana kita sekarang? Saat ini,
intervensi yang terbukti efektif untuk meningkatkan fungsi dan/atau kualitas hidup antara lain
lurasidone, lamotrigin, FR, beberapa program remediasi kognitif, ISPRT, FFT, dan NEW tx.
Terapi ini telah mengatur panggung untuk mengembangkan intervensi lebih lanjut untuk
mencegah penurunan fungsi dan memastikan kesejahteraan, karena ini adalah tujuan kita.
Idealnya, terapi masa depan harus fokus tidak hanya pada pemulihan hasil fungsional tetapi
juga mencegah penurunan fungsional dan meningkatkan kualitas hidup dan kesejahteraan.
Dalam hal ini, program-program yang menargetkan peningkatan kognitif dan
mempromosikan gaya hidup sehat (termasuk pola nutrisi sehat dan aktivitas fisik) sangat
dibutuhkan, karena merupakan alat pencegahan penurunan kognitif dan fungsional. Meskipun
studi lebih lanjut masih diperlukan, terapi multikomponen mungkin juga merupakan pilihan
yang baik karena mereka mencakup pendekatan yang berbeda untuk mencakup beberapa area
sekaligus (gejala, fungsi, kognisi, kesejahteraan, dll.). Akhirnya, kemungkinan masa depan
juga akan mencakup perawatan pribadi yang berfokus pada intervensi yang disesuaikan yang
mungkin berbeda dari satu pasien ke pasien lainnya (Salagre et al., 2018); dalam pengertian
ini, jenis dan durasi intervensi mungkin berbeda dari pasien yang baru didiagnosis dan pasien
dengan perjalanan penyakit yang kompleks yang mungkin memanfaatkan terapi restoratif
seperti kognitif dan FR (Solé et al., 2017).
TERJEMAHAN JURNAL KE 2 PSIKIATRI

Menyelidiki hubungan antara tingkat melatonin, sistem melatonin, komposisi mikrobiota dan
psikopatologi gangguan bipolar di berbagai fase penyakit

ABSTRAK
Latar Belakang: Gangguan bipolar (BD) ditandai dengan episode berulang dari depresi dan
mania/hipomania bergantian dengan interval kesejahteraan. Dasar-dasar neurobiologis BD
masih terselubung meskipun ada bukti yang menunjukkan kerusakan sistem jam sirkadian
yang diatur oleh neuromodulator melatonin (MLT). Studi ukuran sampel kecil pada pasien
BD telah menunjukkan bahwa perubahan tingkat MLT dikaitkan dengan perubahan status
penyakit. Selain itu, mood stabilizer (termasuk lithium dan asam valproat) mempengaruhi
sistem MLT. Yang menarik, MLT juga memodulasi mikrobiota usus, dan penelitian terbaru
menunjukkan peran penting dari perubahan mikrobiota pada gangguan neuropsikiatri,
termasuk BD. Studi ini dirancang untuk mengeksplorasi apakah kemungkinan pola hubungan
antara perubahan level MLT dan prekursornya dan fase mood BD dimodulasi oleh varian di
dalam gen yang mengkode elemen sistem MLT dan/atau oleh komposisi mikrobiota.

Metode: Kami akan melakukan studi tindak lanjut selama 2 tahun pada 50 pasien BD selama
tiga fase mood yang berbeda dari penyakit tersebut. Untuk setiap fase, kami akan melakukan
pengambilan darah untuk analisis kadar MLT dan varian gen yang terkait dengan jalur MLT
antara jam 8 dan 10 pagi setelah puasa semalam, pengumpulan spesimen tinja untuk analisis
komposisi mikrobiota, dan penilaian psikometri rinci untuk depresi, mania, impulsif dan
kemampuan kognitif. Kami juga akan merekrut 50 kontrol sehat yang sesuai dengan usia di
mana kami akan melakukan pengambilan darah antara jam 8 dan 10 pagi setelah puasa
semalaman, pengumpulan spesimen tinja, dan penilaian psikometri untuk mengecualikan
adanya gangguan kejiwaan.

Diskusi: Dalam studi cross sectional (kasus-kontrol vs. perbandingan BD) dan longitudinal
(24 bulan), kami berharap untuk memperjelas hubungan antara sistem MLT, mikrobiota dan
psikopatologi BD. Kami berharap untuk mengidentifikasi beberapa kelompok gejala BD
yang khas yang akan lebih ketat terkait dengan variasi dalam sistem MLT. Dalam perspektif
pengobatan yang dipersonalisasi, subkelompok pasien BD ini dapat mengambil manfaat dari
terapi farmakologis yang menargetkan sistem MLT.

LATAR BELAKANG
Gangguan bipolar (BD) adalah kondisi kejiwaan kronis yang kompleks yang ditandai
dengan episode berulang dari depresi dan mania / hipomania bergantian dengan interval
kesejahteraan. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, BD adalah salah satu dari 10 penyebab
utama kecacatan selama bertahun-tahun (Murray dan Lopez 1996). Perkiraan epidemiologis
menunjukkan bahwa 1-5% orang di semua populasi menderita beragam jenis BD (Angst et al.
2003). Selanjutnya, BD membawa beban yang tinggi dalam hal biaya pengobatan (Dilsaver
2011), efek pada keluarga dan karir, hilangnya produktivitas dan peningkatan kematian
(Lomholt et al. 2019). Pasien dengan BD mengalami morbiditas residual substansial yang
mengakibatkan hingga 50% dari waktu tindak lanjut dihabiskan untuk sakit, terutama dalam
depresi (Joffe et al. 2004; Post et al. 2003), dengan risiko kambuh pada 5 tahun yang tetap
tinggi ( sekitar 70%) bahkan dengan adanya perawatan pemeliharaan (Gitlin et al. 1995).
Memilih terapi yang paling efektif untuk pasien BD masih menjadi tantangan bagi dokter
(Geddes dan Miklowitz 2013) dan meskipun ada kemajuan dalam studi neurobiologi dan
psikofarmakologi penyakit, pilihan tetap terbatas dan hasilnya seringkali tidak memuaskan.
Dengan demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami neurobiologi
penyakit dan untuk menemukan dan memvalidasi target potensial baru untuk pengembangan
obat.
Sebuah komponen kunci dari psikopatologi BD (yaitu siklus penyakit) tampaknya
sesuai dengan kerusakan neurobiologis dari sistem jam sirkadian (Dallaspezia dan Benedetti
2009, 2015) yang diatur oleh nukleus suprachiasmatic (SCN). Pasien yang terkena BD
menunjukkan perubahan ritme biologis intrinsik, termasuk siklus tidur-bangun, serta ritme
hormonal dan regulasi suhu tubuh (Harvey 2008). Modulator neurokimia kunci dari sistem
jam sirkadian adalah melatonin (MLT). Neuromodulator ini berasal dari serotonin (5-HT) dan
terutama disintesis di kelenjar pineal pada malam hari. Efek fisiologis MLT sebagian besar
dimediasi oleh dua reseptor berpasangan G-protein afinitas tinggi (GPCRs), MT1 dan MT2
(Dubocovich et al. 2010; Jockers et al. 2016). MLT adalah salah satu sinyal entraining
endogen untuk sistem sirkadian, mengatur aktivitas SCN yang mengekspresikan reseptor
MT1 dan MT2 (Dubocovich et al. 2010; Jockers et al. 2016).
Namun, mekanisme yang tepat di mana MLT mengatur SNC masih harus
diklarifikasi. Memang, penelitian in vitro dan in vivo telah melaporkan temuan yang kontras
(Dubocovich dan Markowska 2005) [untuk detail tentang topik ini, silakan lihat makalah
terbaru kami (Gobbi dan Comai 2019a, b)]. Sistem MLT tampaknya menjadi sistem target
potensial untuk pengobatan gangguan mood sejak agomelatine, agonis non-selektif untuk
reseptor MT1 dan MT2 dan antagonis untuk reseptor 5-HT2C telah memasuki penggunaan
klinis untuk pengobatan depresi berat (de Bodinat et al. 2010).
Mengingat hubungan antara MLT dan ritme sirkadian, dan antara yang terakhir dan
BD (McCarthy 2019; Gonzalez et al. 2018), serangkaian studi telah menyelidiki dan
menunjukkan perubahan tingkat MLT yang terkait dengan status penyakit pada pasien
dengan BD (Kennedy dkk. 1996; Lam dkk. 1990; Nurnberger dkk. 2000). Secara khusus,
subjek yang terkena memiliki kadar serum MLT yang lebih rendah daripada kontrol yang
sehat (penanda sifat) (Kennedy et al. 1996). Namun, Whalley et al. (1991) tidak mereplikasi
temuan ini. Meskipun tidak ada variasi yang jelas pada tingkat MLT dalam kaitannya dengan
fase spesifik penyakit (Kennedy et al. 1996), puncak MLT pada malam hari tertunda pada
pasien BD euthymic (Nurnberger et al. 2000). Selain itu, Nurnberger et al. (2000)
menunjukkan penekanan MLT yang diinduksi cahaya lebih tinggi pada pasien BD daripada
kontrol, sedangkan, sebaliknya, Lam et al. (1990) melaporkan supresi MLT yang diinduksi
cahaya lebih besar pada kontrol dibandingkan pada pasien BD. Whalley dkk. (1991) malah
tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam efek cahaya pada MLT membandingkan
individu sehat dan pasien BD (Whalley et al. 1991). Oleh karena itu, keberadaan
supersensitivitas MLT terhadap cahaya sebagai penanda sifat yang andal dari BD perlu
diklarifikasi. Secara keseluruhan, ukuran kecil dari populasi yang dianalisis sangat membatasi
validitas studi yang tersedia saat ini.
Selain kemungkinan hubungan antara level MLT disfungsional dan patofisiologi BD,
ada juga petunjuk kuat untuk efek modulasi perawatan untuk BD pada level dan fungsi MLT.
Memang, pada sukarelawan sehat asam valproat penstabil suasana hati secara signifikan
menurunkan sensitivitas MLT terhadap cahaya (Hallam et al. 2005). Selanjutnya, dalam
sebuah penelitian pada tikus Long Evans, lithium secara signifikan mempengaruhi tingkat
MLT di beberapa daerah otak di sepanjang jalur retina-hipotalamus-pineal (Seggie et al.
1987).
Komponen biologis lain, non-genetik tetapi dapat diwariskan sampai batas tertentu,
yang dapat memengaruhi fungsi otak adalah mikrobiota usus. Ada semakin banyak bukti
bahwa pensinyalan dua arah di sepanjang sumbu usus-otak dapat memainkan peran penting
dalam patofisiologi depresi, kecemasan, dan gangguan spektrum autisme (ASD) (Foster dan
McVey Neufeld 2013; Sharon et al. 2019; Zheng et al. 2016). Relevan dengan proyek kami
adalah bukti bahwa perubahan mikrobiota dapat memodulasi risiko BD, meskipun temuannya
masih awal (Nguyen et al. 2018; Pisanu dan Squassina 2018). Misalnya, representasi
Faecalibacterium yang berkurang dan anggota keluarga Ruminococcaceae yang belum
terklasifikasi telah terdeteksi pada subjek dengan BD sehubungan dengan kontrol (Evans et
al. 2017). Menariknya, pasien BD dengan tingkat Faecalibacterium yang lebih tinggi
menunjukkan kualitas tidur yang lebih baik dan gejala depresi yang lebih ringan (Evans et al.
2017).
Usus adalah organ utama yang terlibat dalam sintesis perifer MLT, dan MLT dan
prekursor triptofannya memberikan peran pengaturan penting pada fungsi gastrointestinal
(GI) (Bubenik 2002). Memang, metabolisme triptofan yang berubah di usus dapat
menyebabkan peningkatan permeabilitas GI, yang pada gilirannya telah dikaitkan dengan
gangguan psikiatri (Kelly et al. 2015). MLT, ketika diberikan pada tikus yang menjalani diet
tinggi lemak (HFD), mengurangi berat badan, steatosis hati, peradangan sistemik tingkat
rendah, meningkatkan resistensi insulin, dan secara signifikan mengubah komposisi
mikrobiota usus ( Xu dkk. 2017). Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa MLT
meningkatkan metabolisme lipid pada tikus dengan diet HFD mungkin melalui pemrograman
ulang mikrobiota (Yin et al. 2018). Temuan yang masih terbatas dan baru-baru ini menyoroti
pentingnya mikrobiota usus dalam memediasi berbagai fungsi fisiologis MLT.
Secara kolektif, bukti ini menunjukkan potensi keterlibatan MLT dan sistem MLT
dalam fisiopatologi BD. Protokol penelitian ini dirancang untuk mengeksplorasi dalam
sampel pasien BD kemungkinan hubungan antara sistem MLT, mikrobiota dan psikopatologi
di berbagai fase suasana hati penyakit. Secara khusus, kami bertujuan untuk mengeksplorasi
apakah pola asosiasi yang diidentifikasi antara tingkat MLT dan prekursornya [tryptophan
(Trp), 5-hydroxytryptophan (5-HTP), dan 5-HT)] dan fase mood BD dimodulasi. Oleh varian
dalam gen yang mengkode elemen sistem MLT, termasuk reseptor MLT dan enzim yang
terlibat dalam sintesis dan metabolisme MLT, dan komposisi mikrobiota.

METODE
 Prosedur perekrutan
Kami akan melakukan studi tindak lanjut selama 2 tahun pada 50 pasien yang terkena
BD dan pada 50 kontrol sehat dari kelompok usia yang sama. Berdasarkan data yang ada
pada riwayat alami BD dan pengalaman klinis kami, kami memperkirakan bahwa 2 tahun
seharusnya cukup untuk mengevaluasi kekambuhan pada pasien BD yang cenderung
memiliki siklus penyakit yang berlangsung lebih dari 1 tahun. Tindak lanjut prospektif
dengan penilaian psikiatri secara langsung dan pemberian timbangan psikometri akan
dilakukan setiap bulan hingga 24 bulan. Selain itu, penilaian telepon mingguan akan
dilakukan untuk mendeteksi fluktuasi suasana hati yang akhirnya terjadi. Selama tiga fase
mood yang berbeda dari penyakit, pasien BD akan menjalani, antara jam 8 dan 10 pagi
setelah puasa semalam, penarikan darah, pengambilan spesimen tinja, dan penilaian
psikometri rinci untuk depresi, mania, impulsif dan kemampuan kognitif. Selanjutnya, pasien
yang direkrut akan menjalani pemeriksaan medis untuk mengecualikan adanya kondisi medis
parah yang tidak diatur, seperti misalnya penyakit kardiovaskular atau metabolik. Demikian
pula, antara jam 8 dan 10 pagi setelah puasa semalam, subjek kontrol akan menjalani
penilaian klinis untuk menyingkirkan adanya gangguan kejiwaan, pemeriksaan medis untuk
menyingkirkan kondisi medis parah yang tidak diatur seperti penyakit kardiovaskular atau
metabolik, penarikan darah dan koleksi spesimen tinja.

 Kriteria Diagnosis
 Diagnosis klinis BD akan dirumuskan menggunakan versi Italia dari Wawancara
Klinis Terstruktur untuk DSM 5 (SCID-5) (First et al. 2017).

Kriteria Inklusi Untuk BD

• Diagnosis BD tipe 1 atau tipe 2 menurut kriteria DSM-5;
• Usia antara 18 dan 65 tahun.

Kriteria Ekslusi
• Wanita dalam usia subur, yang tidak menggunakan kontrasepsi yang memadai atau sedang
hamil;
• Riwayat cedera otak traumatis sebelumnya;
• Diagnosis psikiatri lain saat ini dan/atau seumur hidup atau gangguan neurologis atau
gangguan berat lainnya yang tidak diatur kondisi medis;
• Diagnosis penggunaan zat saat ini dan/atau seumur hidup kekacauan;
• Pengobatan dengan senyawa melatonergik (melatonin dan/atau agomelatine) selama
minimal 2 bulan sebelum pendaftaran. Perawatan lain (beta blocker, benzodiazepin,
antipsikotik dosis rendah) akan diizinkan.

Kriteria Inklusi Untuk Kontrol

• Tidak adanya gangguan kejiwaan yang didiagnosis menurut DSM-5;
• Usia antara 18 dan 65 tahun;
• Tidak adanya gangguan psikiatri, neurologis, atau penyakit berat lainnya kondisi medis
yang tidak diatur.

 Evaluasi psikometri
Kami akan melakukan pada setiap titik waktu evaluasi psikometrik ekstensif
menggunakan skala yang divalidasi berikut: versi Italia dari Skala Penilaian Depresi
Hamilton 21-item (Hamilton 1960), versi Italia dari Skala Penilaian Kecemasan Hamilton 21-
item (Hamilton 1959), versi Italia dari Skala Penilaian Mania Muda (YMRS) (Young et al.
1978); versi Italia dari Penilaian Singkat Kognisi dalam Gangguan Afektif (Keefe et al.
2014), versi Italia dari Clinical Global Index of Severity dan ukuran kualitas hidup
(WHOQOL-BREF) (Guy 1976), dan versi Italia dari Barratt Impulsiveness Scale versi-11
(Barratt 1985).
  Prosedur pengambilan sampel
Sampel darah akan dikumpulkan pada pasien BD dalam tiga fase mood yang berbeda
dari penyakit (euthymia, depresi dan hypomania/mania) dengan penarikan dilakukan dari
pukul 8:00 sampai 10:00 setelah puasa semalam. Tiga sampel 10 mL (satu untuk analisis
kadar plasma MLT dan prekursornya dan dua untuk analisis genetik) akan dikumpulkan
dalam tabung berisi EDTA dan segera disentrifugasi pada 2500 rpm pada 4 °C selama 10
menit.

 Analisis kadar plasma MLT dan prekursornya

Analisis kadar plasma MLT dan metabolitnya akan dilakukan sesuai dengan metode
kami yang telah divalidasi sebelumnya (Longatti et al. 2007; Messaoud et al. 2018) dengan
menggunakan sistem HPLC (Varian Inc) yang dilengkapi dengan Shimadzu RF-10AXL
detektor fluorimetri. Pemisahan kromatografi dilakukan pada suhu kamar menggunakan
kolom Synergi Fusion-RP 80A (4 m; 250 mm × 4,6 mm; Phenomenex, Aschaffenburg,
Jerman). Fase gerak terdiri dari buffer asetonitril/fosfat (0,004 M, pH 3,5) dalam elusi
isokratik (15:85 v/v) dan dengan laju aliran 0,9 ml/menit. Detektor fluorimetri ditempatkan
pada panjang gelombang eksitasi dan emisi masing-masing 285 dan 345 nm. Sampel plasma
diencerkan 1:10 sebelum analisis kromatografi. Penentuan akan dilakukan dalam rangkap
tiga untuk setiap sampel yang dianalisis.

 Analisis genetik
Analisis genetik akan dilakukan dengan Infinium PsychArray-24 BeadChip 1.2
(Illumina, San Diego, California, USA). Chip ini memungkinkan evaluasi varian genetik
yang terkait dengan gangguan psikiatri paling umum dan mencakup 271.000 polimorfisme
Infinium Core-24 BeadChip, 277.000 penanda Infinium Exome-24 BeadChip, dan 50.000
penanda tambahan yang terkait dengan gangguan kejiwaan umum. Selanjutnya, Infinium
PsychArray-24+v1.2 memungkinkan untuk menambahkan hingga 60.000 penanda tambahan,
yang dalam penelitian kami akan didedikasikan untuk gen yang terlibat dalam jalur MLT.
Gen berikut yang terkait dengan jalur MLT akan dipelajari: reseptor MT1 (MTNR1A);
reseptor MT2 (MTNR1B); triptofan hidroksilase 1; triptofan hidroksilase 2; asetilserotonin
O-metiltransferase; aralkilamin N-asetiltransferase; alfa reseptor nuklir yatim piatu terkait
retinoid; beta reseptor nuklir yatim piatu terkait retinoid; kalmodulin 1; kalmodulin 2;
kalmodulin 3; pengangkut serotonin (SLC6A4); katekol O-metiltransferase; monoamine
oxidase A. Kontrol kualitas dan analisis asosiasi untuk PsychArray akan dilakukan
menggunakan PLINK v. 1.9 (Chang et al. 2015) menerapkan kriteria penyaringan yang ketat
berdasarkan tingkat panggilan, frekuensi alel minor, Hardy–Weinberg Disequilibrium,
tingkat panggilan subjek. Mempertimbangkan kompleksitas desain penelitian dan jumlah
besar tes, hanya varian yang menunjukkan signifikansi setelah koreksi untuk beberapa
pengujian dalam perbandingan pasien versus kontrol yang akan dibawa ke depan dalam
langkah penelitian selanjutnya. Varian signifikan ini akan dimasukkan dalam model regresi
untuk menguji pengaruhnya terhadap variabel klinis dan molekuler.

 Analisis mikrobiota
DNA mikroba akan diisolasi dari bahan feses dan kemudian gen 16S rRNA akan
diamplifikasi. Analisis diselesaikan dengan mengurutkan wilayah V3 dan V4 dari kumpulan
gen 16S rRNA yang sesuai dengan mikroorganisme yang terkandung dalam mikrobiota dan
kemudian dengan pengenalan mereka dengan menggunakan alat bioinformatika
(Metagenomics Illumina Inc. dan Kraken APP). Analisis data yang dihasilkan pada Sistem
Miseq akan dilakukan menggunakan BaseSpace 16 S Metagenomics App (Illumina),
sedangkan pemetaan unit taksonomi operasional (OTU) ke database Greengenes akan
dilakukan menggunakan Quantitative Insights Into Microbial Ecology (QIIME) ) peron.
Urutan yang mengandung basa ambigu atau berkualitas rendah akan disaring menggunakan
filter QIIME. Urutan yang tersisa akan diberikan ke setiap sampel sesuai dengan kode batang
unik. Keragaman alfa akan diestimasi menggunakan metrik indeks Shannon.

 Analisis statistik
Perbedaan kadar MLT plasma dan prekursornya di antara berbagai stadium penyakit
akan diuji dengan menggunakan ANOVA tindakan berulang, diikuti dengan koreksi post hoc
Tukey. Uji Kruskal-Wallis atau Friedman akan digunakan jika data tidak terdistribusi normal.
Kami juga akan membandingkan tingkat MLT dan pendahulunya antara pasien BD dan
kontrol dengan menggunakan uji-t atau uji Mann-Whitney U, tergantung pada distribusi data
empiris. Kami akan menggunakan analisis regresi untuk mengevaluasi hubungan antara
tingkat MLT dan prekursornya dan ukuran keparahan psikopatologis. Untuk analisis
mikrobiota variabel kuantitatif akan diukur indeks posisi, sebaran dan bentuk, sedangkan
untuk kategorik akan dihitung frekuensi masing-masing kelas individu. Data akan dianalisis
dengan menggunakan paket yang diimplementasikan dalam rangkaian Biokonduktor di R.
Mengenai analisis genetik, kami akan menggunakan uji chi-square, regresi logistik, dan
regresi linier untuk mengevaluasi asosiasi genetik, dengan fokus terutama pada elemen
pengkodean gen sistem MLT. Semua analisis ini akan dilakukan menggunakan PLINK v. 1.9
(Chang et al. 2015) dan R v. 3.6.1 (Team 2014). Masing-masing tes yang dilakukan di setiap
kategori analitis akan dikoreksi untuk beberapa perbandingan tergantung pada desain tes.
Namun, mengingat sifat eksplorasi penelitian ini, signifikansi statistik setelah koreksi tidak
akan menjadi batasan untuk identifikasi dan pemilihan tanda molekul untuk penyelidikan
masa depan.

 Analisis kekuatan statistik dan ukuran sampel

Perkiraan sebelumnya (Kennedy et al. 1996) telah mengukur besarnya efek ukuran
perbedaan signifikan secara statistik dalam tingkat MLT antara kontrol yang sehat dan pasien
BD yaitu 5,29. Mempertimbangkan ukuran efek ini, analisis kekuatan statistik yang
dilakukan dengan program G*Power (versi 3.1.) menetapkan bahwa sampel 50 pasien BD
dan 50 kontrol memiliki lebih dari 95% kekuatan statistik untuk mengidentifikasi perbedaan
antara kelompok, dengan ditetapkan pada 0,05. Menurut perkiraan sebelumnya dari ukuran
efek untuk analisis mikrobiota (Painold et al. 2019), ukuran sampel ini harus cukup untuk
mencapai lebih dari 90% kekuatan statistik untuk mendeteksi perbedaan antar kelompok,
bahkan memperhitungkan tingkat atrisi. 10% selama masa tindak lanjut dengan yang sama.

 Masalah etika dan izin

Studi akan dilakukan sesuai dengan rekomendasi yang diadopsi oleh Majelis Medis
Dunia ke-18, Helsinki 1964 dan revisi selanjutnya. Informed consent akan diperoleh dari
pasien sebelum pendaftaran dalam penelitian. Protokol penelitian ini telah disetujui oleh
Komite Etik Badan Rumah Sakit Universitas Cagliari (PG/2019/6277) pada 8 Mei 2019.
Semua data yang dikumpulkan selama prosedur penelitian akan diproses sesuai dengan
peraturan saat ini untuk perlindungan privasi (peraturan (EU) 2016/679 dari parlemen Eropa
dan dewan 27 April 2016 (Peraturan Perlindungan Data Umum) Untuk memastikan
kerahasiaan data yang dikumpulkan dan sampel darah, setiap pasien akan diberikan
identifikasi kode (angka progresif mulai dari 1 hingga 200 diikuti dengan akronim "CA")
sehingga dalam kasus apa pun tidak ada kemungkinan untuk mengidentifikasi subjek yang
direkrut. Penilaian psikiatri menetapkan bahwa kemampuan pasien untuk menyetujui tidak
dikompromikan oleh mereka status psikopatologis.

DISKUSI
Protokol penelitian ini terdiri dari dua pendekatan: (1) bagian cross sectional yang
akan menguji apakah perbedaan tingkat MLT terkait dengan status penyakit pada pasien BD
(perbandingan kasus-kontrol), dan (2) prospektif longitudinal. analisis yang berlangsung 24
bulan di mana pasien yang direkrut akan dipantau untuk manifestasi episode mood. Tindakan
klinis dan bahan biologis akan dikumpulkan pada awal euthymia dan ketika gangguan mood
yang signifikan akan diamati (analisis kasus-saja). Dalam kedua pendekatan kami akan
menguji apakah variasi genetik dan mikrobiota dapat memodulasi asosiasi yang
teridentifikasi. Dengan menggunakan pendekatan ini, kami berharap untuk menemukan
perbedaan yang signifikan dalam kadar plasma MLT dan/atau beberapa prekursornya antara
kontrol sehat dan pasien BD, dan juga perbedaan biomarker ini pada pasien BD tergantung
pada fase penyakit (depresi versus hipomania/mania versus euthymia). Yang penting, kami
juga berharap menemukan perubahan genetik, khususnya pada gen yang mengkode elemen
sistem MLT, memodulasi hubungan longitudinal antara kadar plasma MLT dan morbiditas
penyakit pada pasien BD. Sangat mungkin, kami akan mengidentifikasi beberapa kelompok
gejala khas BD yang akan lebih ketat terkait dengan variasi dalam sistem MLT. Data ini
dapat menunjukkan bahwa kelompok pasien ini dapat memperoleh manfaat dari pengobatan
farmakologis yang bekerja pada sistem MLT. Selanjutnya, hasil penting lainnya yang
diharapkan adalah identifikasi kluster mikrobiota spesifik yang terkait dengan variasi perifer
dari MLT, juga dalam kaitannya dengan fase penyakit BD. Kombinasi informasi fenotipik
yang luas dengan data omics dapat mengarah pada penemuan asosiasi baru yang berpotensi
relevan secara klinis, terutama ketika teknik penambangan data yang memadai diterapkan
(Breuer et al. 2018).
Desain penelitian (cross-sectional dalam perbandingan antara kontrol dan BD),
bagaimanapun, tidak akan memungkinkan kita untuk menetapkan kausalitas, yaitu jika
tingkat MLT yang berubah mendahului perkembangan BD. Oleh karena itu, meskipun pasien
BD akan ditindaklanjuti secara longitudinal, penelitian ini hanya dapat dianggap sebagai
bukti konsep, dan dengan demikian sebagai generator hipotesis dan pengidentifikasi ukuran
hubungan antara variabel yang diperiksa. Terlepas dari keterbatasan ini, penelitian ini harus
dapat menganalisis, secara mendalam dan pada tingkat yang berbeda, peran sistem MLT
(MLT dan tingkat prekursornya dan variabilitas genetik) dan korelasinya dengan komposisi
mikrobiota dalam patofisiologi BD. Keterbatasan lain mungkin timbul oleh fakta bahwa kita
tidak akan mempelajari seluruh pola sekresi 24 jam MLT dan kemungkinan variasi dalam
prekursornya (misalnya dengan mengukur kadarnya pada titik waktu yang berbeda pada
siang dan malam hari atau mengukur 24 jam). ekskresi 6-sulphatoxymelatonin dalam urin
dalam hubungan dengan penanda biologis dan psikometrik yang berbeda.
Secara kolektif, data ini akan membantu kami untuk lebih memperjelas neurobiologi
BD dan akan membantu proyek masa depan yang ditujukan untuk pengembangan obat baru
yang, dengan menargetkan sistem MLT, dapat membantu memperbaiki beberapa gejala BD.
Penting untuk diingat bahwa, sampai saat ini, ada beberapa pengobatan farmakologis untuk
BD, tetapi tingkat kekambuhan penyakit dan toksisitas obat ini signifikan. Oleh karena itu,
ada minat ilmiah dan klinis yang besar dalam pengembangan obat baru, sebuah proses yang
pertama-tama perlu untuk lebih memahami neurobiologi BD.

Pengalaman subjektif harus selalu diperhitungkan karena

Intervensi hal itu juga dapat berdampak pada perjalanan penyakit.
Pengurangan
Risiko Terintegrasi Beberapa
termasuk penelitian menunjukkan bahwa
peningkatan
psikoedukasi, pelatihan kesejahteraan memberikan efek perlindungan
untuk
memperbaiki pola terhadap kekambuhan, dan telah ditemukan bahwa tingkat kualitas
tidur/bangun
dan keteraturan hidupritme yangsosial,
rendah dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif.