BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Dasar Teori

2.2.1 Hiperkolesterolemia
Hiperkolesterolemia merupakan salah satu komponen lemak atau zat lipid
seperti yang kita ketahui, dimana lemak juga salah satu zat gizi yang sangat
diperlukan oleh tubuh kita selain zat gizi lainnya, seperti karbohidrat, protein,
vitamin dan mineral. Lemak salah satu sumber energi yang memberikan kalori
paling tinggi. Selain sebagai salah satu sumber energi, sebenarnya lemak atau
khususnya kolesterol memang merupakan zat yang paling dibutuhkan oleh tubuh
kita dan memiliki peranan penting dalam kehidupan manusia (Risman dkk,2019).
Kolesterol secara terus-menerus dibentuk atau disintesis di dalam hati
(liver). Bahkan sekitar 70% kolesterol dalam darah merupakan hasil sintesis di
dalam hati, sedangkan sisanya berasal dari asupan makanan. Kolesterol juga
merupakan bahan dasar pembentukan hormon-hormon steroid (Anies, 2015).
Makin tinggi kadar kolesterol maka akan semakin tinggi pula proses
aterosklerosis berlangsung. Berbagai penelitian epidemiologi, biokimia maupun
eksperimental menyatakan bahwa yang memegang peranan penting terhadap
terbentuknya aterosklerosis adalah kolesterol. Telah dibuktikan bahwa konsentrasi
LDL kolesterol yang tinggi dalam darah akan menyebabkan terbentuknya
aterosklerosis. Apabila sel-sel otot arteri tertimbun lemak maka elastisitasnya
akan menghilang dan berkurang dalam mengatur tekanan darah. Akibatnya akan
terjadi berbagai penyakit seperti hipertensi, aritmia ,serangan jantung dan stroke,
dan lain-lain (Risman dkk, 2019).
Pada Tahun 2006, Physicians’ health study membandingkan kadar
kolesterol pada pria hipertensi dengan kadar kolesterol pada pria bertekanan darah
normal. Resiko perkembangan hipertensi pada pria dengan kadar kolesterol tinggi
lebih besar (23%) dari pada pria dengan kadar kolesterol yang normal. Penderita
hipertensi yang memiliki kadar kolesterol total yang tinggi memiliki tekanan
darah yang lebih tinggi dari pada pasien yang memiliki kadar kolesterol total yang
normal. Pada saat studi pendahuluan, peneliti jarang menemukan pasien hipertensi
yang diperiksa kadar kolesterolnya

a. Jenis kolestrol
1) Low Density Lipoprotein ( Risman dkk, 2019)
LDL atau sering juga disebut kolestrol jahat, LDL lipoprotein deposito
kolestrol bersama didalam dinding arteri, yang menyebabkan terjadinya
pembentukan zat keras, tebal atau sering disebut juga sebagai plakat
kolestrol, dan dengan seiring berjalannya waktu dapat menempel didalam
dinding arteri dan terjadinya penyempinan arteri.
2) High Density Lipoprotein ( Risman dkk, 2019)
HDL adalah kolestrol yang bermanfaat bagi tubuh manusia, fungsi HDL
yang mengangkut LDL didalam jaringan perifer ke hepar akan
membersihkan lemak-lemak yang menempel dipembuluh darah yang
kemudian akan dikeluarkan melalui saluran empedu
b. Prevalensi penderita Hiperkolesterolemia
Menurut WHO tahun 2008, prevalensi peningkatan total kolesterol
tertinggi adalah Wilayah Eropa (54% untuk kedua jenis kelamin), diikuti
oleh Wilayah Amerika (48% untuk kedua jenis kelamin). Di Indonesia,
angka kejadian hiperkolesterolemia menurut penelitian MONICA I
(Multinational Monitoring Of Trends Daterminants in Cardiovascular
Disease) sebesar 13,4% pada wanita dan 11,4% pria. Pada MONICA 2 II
didapatkan meningkat menjadi 16,2% pada wanita dan 14% pria
(Ayuandira, 2012). Berdasarkan hasil Riskesdas tahun 2013, penduduk >
15 tahun yang memiliki kadar kolesterol total di atas nilai normal sebanyak
35,9%. Berdasarkan jenis kelamin dan tempat tinggal didapatkan bahwa
proporsi penduduk dengan kadar kolesterol di atas normal pada perempuan
(39,6%) lebih tinggi dibandingkan pada laki-laki (30,0%) dan di daerah
perkotaan lebih tinggi dibandingkan daerah perdesaan (Hanisa, 2012).
Hiperkolesterolemia adalah salah satu gangguan lemak dalam darah. Kadar
kolesterol total dalam darah tidak boleh lebih dari 240 mg/dL. Prevalensi
tahun 2003-2004 adalah 15,5% dan tahun 2008-2009 adalah 19,4%. Dinas
 Kesehatan Provinsi Jawa Tengah tahun 2006 melaporkan bahwa prevalensi
hiperkolesterolemia sebesar 26,1% pada laki-laki dan 25,9% pada wanita.
2.2.2 Mekanisme Hiperkolesterolemia
Mekanisme terjadinya hiperkolesterolemia adalah lemak yang berasal dari
makanan akan mengalami proses pencernaan di dalam usus menjadi asam
lemak bebas, trigliserid, fosfolipid dan kolesterol. Kemudian diserap ke
dalam bentuk kilomikron. Sisa pemecahan kilomikron beredar menuju hati
dan dipilah-pilah menjadi kolesterol. Sebagian kolesterol ini dibuang ke
empedu sebagai asam empedu dan sebagian lagi bersama-sama dengan
trigliserida akan bersekutu dengan protein tertentu (apoprotein) dan
membentuk Very Low Density Lipoprotein (VLDL), yang selanjutnya
dipecah oleh enzim lipoprotein menjadi Intermediet Density Lipoprotein
(IDL) yang tidak bisa bertahan 2-6 jam karena langsung akan diubah
menjadi Low Density Lipoprotein (LDL). Pembentukan LDL oleh reseptor
ini penting dalam pengontrolan kolesterol darah. Disamping itu dalam
pembuluh darah terdapat sel-sel perusak yang dapat merusak LDL. Melalui
jalur sel-sel perusak ini molekul LDL dioksidasi, sehingga tidak dapat
masuk kembali ke dalam aliran darah. Kolesterol yang banyak terdapat
dalam LDL akan menumpuk dalam sel-sel perusak. Bila ini terjadi selama
bertahun-tahun, kolesterol akan menumpuk pada dinding pembuluh darah
dan membentuk plak. Plak akan bercambur dengan protein dan ditutupi
oleh sel-sel otot dan kalsium. Hal inilah yang kemudian dapat berkembang
menjadi aterosklerosis (Dipiro et al, 2015).
2.2.3 Patofisiologi
Kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid diangkut dalam darah sebagai
kompleks lipid dan protein (lipoprotein). Lipid dalam darah diangkut
dengan 2 cara yaitu jalur eksogen dan jalur endogen. Jalur eksogen yaitu
trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas
sebagai kilomikron. Selain kolesterol yang berasal dari makanan dalam
usus juga terdapat kolesterol dari hati yang diekskresi bersama empedu ke
usus halus. Baik lemak di usus halus yang berasal dari makanan maupun
 yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Jalur endogen yaitu
trigliserida dan kolesterol yang disintesis oleh hati mengalami hidrolisis
dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis
kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil. LDL merupakan
lipoprotein yang mengandung kolesterol paling banyak (60-70%).
Lipoprotein dikelompokkan menjadi 6 kategori yaitu : I (Kilomikron), IIa
(LDL), IIb (LDL+very-low-density lipoprotein [VLDL]), III (intermediate
density lipoprotein), IV (VLDL), V (VLDL+kilomikron) (Dipiro et al,
2015).
a). Golongan Statin
1. Simvastatin
Simvastatin merupakan senyawa yang diisolasi dari jamur Penicillium
citrinum, senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan HMG-CoA reduktase.
Mekanisme kerja Simvastatin yaitu dengan cara menghambat HMG-CoA
reduktase secara kompetitif 13 pada proses sintesis kolesterol di hati. Simvastatin
akan menghambat HMG-CoA reduktase mengubah asetil-CoA menjadi asam
mevalonat. Simvastatin menginduksi suatu peningkatan reseptor LDL dengan
afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan kecepatan ekstraksi LDL oleh hati,
sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Simvastatin merupakan pro drug
dalam bentuk lakton yang harus dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya
yaitu asam β-hidroksi di hati, lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan
dengan protein plasma. Konsentrasi obat bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat
rendah yaitu kurang dari 5%, dan memiliki waktu paruh 2 jam. Sebagian besar
obat akan dieksresi melalui hati. Indikasi Simvastatin yaitu untuk mengurangi
kadar kolesterol total dan LDL pada penderita hiperkolesterolemia primer maupun
sekunder. Dosis awal pemberian obat adalah 10 mg pada malam hari, bila perlu
dinaikkan dengan interval 4 minggu sampai maksimal 40 mg, pasien harus
melakukan diet pengurangan kolesterol dan selama memulai pengobatan dengan
Simvastatin, jika hanya memerlukan pengurangan kolesterol LDL dapat diberikan
dosis dengan kekuatan 10 mg sekali sehari pada malam hari. Efek samping dari
pemakaian Simvastatin adalah miopati, gangguan psikis (depresi, ketakutan,
kecenderungan bunuh diri) dan kerusakan hati (sirosis), sakit kepala, konstipasi,
gangguan penglihatan, anemia. Kontraindikasi pada obat Simvastatin yaitu pada
wanita hamil, menyusui, pasien yang mengalami gagal fungsi hati atau pernah
mengalami gagal fungsi hati, pasien yang mengalami peningkatan jumlah serum
transaminase yang abnormal, pecandu alkohol (MIMS, 2017).
b). Golongan Fibrate
Terapi Fibrat yaitu Gemfibrozil, Fenofibrat, dan Clofibrat. Golongan fibrat
efektif dalam mengurangi VLDL, LDL, dan nilai kolesterol total. Konsentrasi
HDL dalam plasma dapat meningkat menjadi 10%-15%. Gemfibrozil dapat
mengurangi sintesis VLDL dan lebih beresiko menyebabkan miopati
dibandingkan fenofibrat jika dikombinasi dengan Statin. Jika Fibrat diberikan
bersamaan dengan statin maka sebaiknya waktu pemberiannya dipisah, misalnya
Fibrat pada pagi hari dan Statin diberikan pada malam hari. Penggunaan
Clofibrate kurang efektif dibandingkan Gemfibrozil atau Niacin dalam
mengurangi produksi VLDL. Fenofibrat merupakan golongan fibrat yang baik
jika dikombinasi dengan Statin untuk menurunkan kadar trigliserida dan
meningkatkan kadar kolesterol HDL dengan Dislipidemia campuran dan penyakit
jantung koroner. Efek samping Fibrat yaitu gangguan gastrointestinal (GI) terjadi
pada 3%- 5%, ruam, pusing, pandangan kabur, vertigo, sembelit, diare (Dipiro et
al, 2015)
c). Gemfibrozil
Gemfibrozil merupakan derivat asam fibrat generasi pertama turunan
klofibrat. Mekanisme gemfibrozil dalam menurunkan kadar trigliserida yaitu
dengan cara meningkatkan lipolisis lipoprotein trigliserida melalui lipoprotein
lipase yang akan berikatan dengan reseptor alfa peroxisome proliferator–activated
reseptor (PPAR-α) pada hepatosit . Sementara itu, mekanisme gemfibrozil dalam
meningkatkan kadar HDL karena konsekuensi langsung dari penurunan kadar
trigliserida dalam plasma. Hal tersebut, disebabkan pertukaran trigliserida ke Ririn
Lispita Wulandari 82 dalam HDL yang seharusnya ditempati oleh ester kolesterol
yang akan menyebabkan peningkatan kadar HDL ( Ririn dkk, 2015).
2.2 Uraian Hewan
Hewan coba adalah hewan yang dapat digunakan untuk suatu tujuan
penelitian tertentu dan umumnya menggunakan hewan laboratorium hingga
hewan ternak. Penggunaan hewan percobaan dalam berbagai penelitian fisiologi,
biokimia, farmakologi, patologi, komporatif zoologi dan ekologi, juga dilakukan
untuk pengembangan obat-obatan, vaksin dan produk-produk khusus misalnya:
kosmetik, shampoo, dan pasta gigi (Jumrodah, 2016).
Hewan coba adalah hewan yang sengaja dipelihara untuk digunakan sebagai
hewan model yang berkaitan untuk pembelajaran dan pengembangan berbagai
macam bidang ilmu dalam skala penelitian atau pengamatan laboratorium. Hewan
coba banyak digunakan sebagai penunjang dalam melakukan pengujian-pengujian
terhadap obat, vaksin, atau dalam penelitian biologi (Jumrodah, 2016).
Mencit (Mus musculus) (Rudy Nugroho, 2018)

Kingdom : Animalia
Filum : Chordata
Kelas : Mamalia
Ordo : Rodentia
Mus Musculus
Famili : Muridae
Genus : Mus
Spesies : Mus musculus.
Mencit (Mus musculus) merupakan omnivora alami sehat dan kuat,
profilik, kecil dan jinak. Mencit memiliki bulu pendek halus berwarna putih serta
ekor berwarna kemerahan dengan ukuran lebih panjang dari pada badan dan
kepala. Mencit memiliki warna bulu yang berbeda disebabkan perbedaan dalam
proporsi darah mencit liar dan memiliki kelenturan pada sifat-sifat produksi dan
reproduksinya.
Salah satu hewan laboratorium yang digunakan dalam penelitian biologis
maupun bromedis dan dipelihara secara intensif dilaboratorium digunakan yaitu
mencit (Mus musculus). Mencit dilaboratorium digunakan untuk untuk meneliti
atau untuk penelitian dalam bidang obat-obatan generik, diabetes melitus dan
obesitas. Mencit termasuk ke dalam golongan hewan omnivora sehingga mencit
dapat memakan semua jenis makanan (Rudy Nugroho, 2018)
2.3 Uraian Bahan
1. Alkohol (Dirjen POM, 1979; Rowe et al, 2009)
Nama Resmi : AETHANOLUM
Nama Lain : Etanol, Alkohol, Ethyl alcohol, Ethyl hydroxide.
Nama Kimia : Etanol
Rumus struktur :  

Rumus Molekul : C2H5OH.

Berat Molekul : 46,07 g/mol.
Pemerian : Cairan tak berwarna, jernih, mudah menguap dan 
mudah bergerak; bau khas; rasa panas. Mudah
terbakar dengan memberikan nyala biru yang tidak
berasap.
Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air, dalam kloroform P
dandalam eter P.
Khasiat : Sebagai antiseptic pada pemakaian untuk jaringan
hidup dan sebagai desinfektan (membasmi kuman
penyakit) pada jaringan mati lebih tepatnya alat
alat laboratorium.
Kegunaan : Pensteril alat laboratorium, pelarut, dan penstabil.
Peyimpanan               : Dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari
cahaya,ditempat sejuk, jauh dari nyala api.

2. Aquadest Aquadest (Ditjen POM, 1979)

Nama resmi : AQUA DESTILLATA
Nama lain : Air suling
RM : H2O
BM : 18,02 g/mol
 Rumus struktur :

Pemerian : Cairan jernih, tidak berbau, tidak

berwarna dan tidak mempunyai rasa.
Khasiat : Dapat melarutkan suatu senyawa dan juga
dapat digunakan sebagai pencuci alat- alat
laboratorium
Kegunaan : Sebagai Pelarut
3. Na CMC (Dirjen POM, 1995; Rowe, 2009)
Nama Resmi : CARBOXYMETHYCELLULOSUM NATRICUM
Nama Lain :  Karboksimetilselulosa natrium, CMC sodium,
Rumus Molekul : C13H18O2
Berat Molekul : 206,28 g/mol
Rumus Struktur : 

Pemerian : Serbuk atau granul, putih sampai krem;

higroskopik.
Kelarutan : Mudah terdispersi dalam air membentuk larutan
kolodial, tidak larut dalam etanol, dalam eter, dan
dalam pelarut organik lain.
Khasiat : Agen pensuspensi, agen pelapis, zat penstabil,
disintegran, pengikat.
Kegunaan : Kelompok kontrol negatif.
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat.
2.4 Uraian Obat
1. Fenofibrat (Dirjen POM, 2020 ; BPOM, 2015 ; Keating, 2007)
Nama resmi : FENOFIBRAT
Nama Lain : Fenofibrate
Rumus Molekul : C20H21CIO4
Berat Molekul : 360,83 g/mol
Rumus strukrur :

Pemerian : Serbuk hablur; putih hingga praktis putih.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air; sangat mudah larut
dalam metilen klorida; sukar larut dalam etanol.
Kegunaan : Sebagai obat penurun kolesterol
Khasiat : Menurunkan kadar trigliserida dan LDL,
meningkatkan HDL
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya
pada suhu ruang
Indikasi : Hiperlipidemia tipe Iia, IIb, III, IV dan V pada
pasien yang tidak merespon dengan cukup terhadap
diet dan tindakan-tindakan lain yang sesuai.
Kontra indikasi : Gangguan ginjal atau hati yang berat, adanya
penyakit kandung empedu, kehamilan dan
menyusui.
Efek samping : Saluran cerna (mual, anoreksia, nyeri lambung),
pruritus, ruam kulit, urtikaria, impotensi; juga sakit
kepala, pusing, vertigo, letih, rambut rontok;
miotoksisitas risiko khusus pada gangguan ginjal.
Interaksi obat : Golongan coumarin/warfarin, imunosupresan, resin
pengikat asam empedu, dan kolkisin.
Dosis : Kapsul 150 mg sekali sehari, tablet 120-160 mg
sekali sehari
Onset :  2 minggu
 Durasi :  2-8 jam
Farmakologi : Meningkatkan metabolisme VLDL, oksidasi asam
lemak, dan eliminasi partikel trigliserida dengan
meningkatkan sintesis lipoprotein lipase, yang
menghasilkan penurunan trigliserida plasma total
sebesar 30-60%,HDL dapat mengikat sedikit pada
pasien hipertrigliseridemia.
2. Gemfibrosil (Dirjen POM, 2020; BPOM, 2015)
Nama resmi : GEMFIBROSIL
Nama Lain : Gemfibrozil
Rumus Molekul : C15H22O3
Berat Molekul : 250,33 g/mol
Rumus strukrur :

Pemerian : Hablur padat serupa lilin; putih.

Kelarutan : Larut dalam etanol, metanol dan kloroform; praktis
tidak larut dalam air.
Kegunaan : Sebagai obat penurun kolesterol
Khasiat : Menurunkan kadar trigliserida dan LDL
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat.
Indikasi : Pencegahan primer penyakit jantung koroner pada
pria usia 40-55 tahun, hiperkolesterolemia dengan
displidemia dan hipertrigliseridemia.
Kontra indikasi : Gangguan fungsi hati dan ginjal, penyakit kantung
empedu, hipersensitivitas, penggunaan bersama
HMG-CoA reductase inhibitor (simvastatin,
serivastatin) dan repaglinid.
 Efek samping : Gangguan saluran cerna, dispepsia, nyeri abdomen,
apendisitis akut, diare, lelah, mual muntah, eksim,
ruam, vertigo, konstipasi, sakit kepala.
Interaksi obat : HMG-CoA reducted inhibitor (simvastatin,
serivastatin) dan repaglinid. Antikoagulan
(warfarin), resin pengikat asam empedu, kolkisin.
Dosis : 600 mg 2 kali sehari, 30 menit sebelum makan.
Dosis 900 mg diberikan pada pasien yang intoleran
pada dosis normal. Dosis maksimal 1500 mg per
hari diberikan jika diperlukan penurunan maksimal
trigliserida

3. Simvastatin (Dirjen POM, 2020; BPOM, 2015; MIMS, 2017)

Nama resmi : SIMVASTATIN
Nama Lain : Simvastatin
Rumus Molekul : C25H38O5
Berat Molekul : 418,57 g/mol
Rumus strukrur :

Pemerian : Serbuk putih sampai hampir putih.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air; mudah larut dalam
kloroform, dalam metanol dan dalam etanol; agak
sukar larut dalam propilen glikol; sangat sukar
larut dalam n-heksana.
Kegunaan : Penurun kadar kolesterol
Khasiat : Menurunkan kadar LDL dan trigliserida,
meningkatkan HDL
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, simpan pada suhu
antar 15°C dan 30°C atau dalam lemari pendingin.
Indikasi : Hiperkoleterolemia
Kontra indikasi : Pada wanita hamil, menyusui, pasien yang
mengalami gagal fungsi hati atau pernah
mengalami gagal fungsi hati, pasien yang
mengalami peningkatan junlah serum transaminase
yang abnormal, pecandu alkohol.
Efek samping : Miopati, gangguan psikis (depresi, ketakutan,
kecenderungan bunuh diri) dan kerusakan hati
(sirosis), sakit kepala, konstipasi, gangguan
penglihatan, anemia.
Interaksi obat : Antikoagulan meningkatkan risiko perdarahan,
ezetimibe meningkatkan risiko gangguan fungsi
hati, amlodipine dan asam fusidat dapat
meningkatkan risiko kelainan otot (miopati),
colchicine, amiodarone, verapamil, diltiazem dapat
meningkatkan risiko miopati dan rhabdomyoisis
atau kerusakan jaringan otot rangka.
Dosis : Awal pemberian 10 mg pada malam hari.
Farmakologi : Menghambat HMG-CoA reduktase secara
kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati.
Simvastatin akan menghambat HMG-CoA
reduktase mengubah asetil-CoA menjadi asam
mevalonat.