MAKALAH FARMAKOLOGI DASAR

PROSES METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT

DALAM TUBUH
Halaman Judul
Disusun oleh :
Kelompok 2

1. Athyya Wulan Syafitri (1706974321)

2. Dina Lestari (1706974366)
3. Garda Cakranusa (1706022590)
4. Hening Puspa Seruni (1706024803)
5. Jessica Tumonglo (1706078623)
6. Karina Hananingsih (1706974473)
7. Syahilda Siti Jamadilla (1706974593)
8. Tiara Muzadilah (1706974611)
9. Winning Bekti Safitri (1706974624)

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS INDONESIA
2018
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah
memberikan rahmat serta karunia-Nya kepada kami sehingga kami dapat
menyelesaikan makalah yang berjudul “Proses Metabolisme dan Ekskresi Obat
dalam Tubuh” tepat pada waktunya dan sesuai yang diharapkan. Dalam makalah
ini kami membahas “Metabolisme dan Ekskresi Obat”, suatu hal yang sangat
penting bagi kehidupan manusia agar mengetahui mengenai proses metabolisme
dan ekskresi obat pada manusia; faktor yang mempengaruhi proses metabolisme
dan ekskresi obat; organ-organ yang berperan dalam proses metabolisme dan
ekskresi obat; siklus enterohepatic; dan hubungan antara proses Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi pada obat.
Makalah ini disusun secara sistematis dalam memaparkan proses
metabolisme dan ekskresi obat. Makalah ini dibuat dengan tujuan agar nantinya
bermanfaat bagi mahasiswa program studi Farmasi pada khususnya untuk lebih
mudah memahami mata kuliah Farmakologi Dasar dan bagi pembaca pada
umumnya. Dalam proses perdalaman materi “Metabolisme dan Ekskresi Obat” ini,
tentunya kami mendapatkan bimbingan, arahan, koreksi dan saran, untuk itu rasa
terimakasih kami sampaikan kepada Ibu Tri Wahyuni, M.Biomed., Apt. sebagai
dosen pengajar mata kuliah Farmakologi Dasar C dan dan juga kepada semua pihak
yang telah membantu dalam kelancaran pembuatan tugas makalah ini.
Kami sadar masih banyak kekurangan dalam makalah ini. Untuk itu, kami
berharap kritik dan saran yang membangun mengenai makalah ini. Kami berharap
makalah ini dapat memberikan manfaat dan dapat berguna sebagai tambahan ilmu
pengetahuan bagi para pembaca.

Depok, 4 Oktober 2018

ii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .............................................................................................. I

KATA PENGANTAR .......................................................................................... II
DAFTAR ISI ........................................................................................................ III
BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1
1.1 LATAR BELAKANG...................................................................................... 1
1.2 RUMUSAN MASALAH .................................................................................. 1
1.3 TUJUAN ....................................................................................................... 2
BAB II PEMBAHASAN ....................................................................................... 3
2.1 PENGERTIAN PROSES METABOLISME OBAT DALAM FARMAKOKINETIKA
3
2.2 REAKSI METABOLISME OBAT .................................................................... 3
2.3 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT............... 5
2.4 ENZIM PEMETABOLISME OBAT ................................................................. 7
2.5 SUBTRAT, PENGHAMBAT, DAN PENGINDUKSI ENZIM DALAM PROSES
METABOLISME .................................................................................................. 11
2.6 PENGERTIAN PROSES EKSKRESI DALAM FARMAKOKINETIKA DAN
TAHAPAN EKSKRESI OBAT............................................................................... 13
2.7 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROSES EKSKRESI .............................. 15
2.8 PROSES EKSRESI OBAT PADA ORGAN-ORGAN .......................................... 17
2.9 SIKLUS ENTEROHEPATIK ......................................................................... 19
2.10 HUBUNGAN ABSORBSI, DISTRIBUSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI 20
BAB III PENUTUP ............................................................................................. 23
3.1 KESIMPULAN ............................................................................................. 23
3.2 SARAN ....................................................................................................... 23
DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 25

iii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obat sangatlah berguna, baik untuk orang sehat, maupun sakit. Untuk
orang yang sehat obat dapat bersifat preventif, yaitu upaya pencegahan agar
orang tersebut tidak terkena penyakit atau dengan kata lain menjaga orang
tersebut agar tetap sehat. Sedangkan ntuk orang yang sedang sakit, obat dapat
bersifat kuratif, yaitu upaya mengurangi, menyembuhkan, dan
menghilangkan penyakit yang sedang diderita sesorang.
Syarat obat agar mampu bekerja preventif atau kuratif adalah obat tersebut
harus bekerja dengan baik di dalam tubuh. Obat yang masuk kedalam tubuh
diharapkan mampu memberikan efek terapis atau efek farmakologis yang
optimal dan mampu meminimalisasi efek sampingnya. Untuk itu, obat yang
masuk ke dalam tubuh harus mampu mencapai tempat kerjanya. Untuk
mencapai tempat kerjanya, obat memiliki perjalanan yang panjang.
Serangkaian perjalanan obat tersebut dinamakan proses farmakokinetika.
Proses farmakokinetik terdiri dari 4 proses, yaitu absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi. Obat yang masuk ke dalam tubuh akan diabsorbsi
dan didistribusikan. Melalui proses metabolisme, obat tersebut kemudian
diubah sedemikian rupa agar mampu memberikan efek terapis dan mampu
diekskresikan keluar tubuh.

1.2 Rumusan Masalah

1. Jelaskan yang dimaksud proses metabolisme obat dalam farmakokinetika?
2. Bagaimana reaksi metabolisme pada obat?
3. Faktor-faktor apakah yang mempengaruhi proses Metabolisme?
4. Sebutkan dan jelaskan enzim pemetabolisme obat?
5. Apakah yang dimaksud subtrat, penghambat, dan penginduksi enzim dalam
proses metabolisme dan apa saja contohnya?
6. Jelaskan yang dimaksud proses Ekskresi dalam farmakokinetika?
Bagaimana tahapannya?

1
 7. Faktor apakah yang berpengaruh pada proses ekskresi obat?
8. Ekskresi obat dapat terjadi pada organ mana saja? Dan bagaimana
prosesnya?
9. Bagaimana siklus enterohepatic?
10. Bagaimana hubungan antara proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi dalam farmakokinetika?

1.3 Tujuan
1. Mengetahui definisi dari proses metabolisme obat dalam farmakokinetika.
2. Mengetahui reaksi metabolisme pada obat.
3. Mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi proses metabolisme.
4. Mengetahui enzim pemetabolisme obat.
5. Memahami definisi dari substrat, penghambat, penginduksi enzim dalam
proses metabolisme dan mengetahui contohnya.
6. Mengetahui definisi dari proses ekskresi dalam farmakokinetika dan
bagaimana tahapan-tahapannya.
7. Mengetahui faktor-faktor yang mempengaruhi proses ekskresi obat.
8. Mengetahui tempat proses terjadinya ekskresi obat dan prosesnya.
9. Memahami siklus enterohepatic.
10. Mengetahui hubungan antara proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan
ekskresi.

2
 BAB II
PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Proses Metabolisme Obat dalam Farmakokinetika

Metabolisme adalah Proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi
dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Tujuan dari metabolisme obat dalam
farmakokinetika adalah untuk mengubah obat yang non polar (larut lemak)
menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresikan melalui ginjal, dengan
perubahan ini umumnya obat diubah menjadi inaktif, tapi ada sebagian obat
yang berubah menjadi lebih aktif (jika asalnya prodrug, kurang aktif, atau
menjadi toksik. (Mardjono, Mahar, 2007)

2.2 Reaksi Metabolisme Obat

Reaksi metabolisme obat diklasifikasikan menjadi dua, yaitu fase I
(reaksi fungsionalisasi) dan fase II (reaksi biosintesis atau konjugasi).
1. Reaksi fase I
Pada reaksi ini obat dibubuhi dengan gugus fungsional seperti OH,
NH2, COOH . Umumnya reaksi fase ini biasanya berakibat pada
hilangnya aktivitas farmakologis obat, namun ada juga obat yang tetap
memperlihatkan peningkatan aktivitasnya. Pada fase ini terjadi reaksi:
a. Oksidasi (hidroksilasi, desulfurasi, dehalogenasi), pembentukan
oksida, deaminasi,dealkilasi)
b. Reduksi (reduksi aldehida,reduksi azo, reduksi nitro)
c. Hidrolisis (deesterifikasi)

3
2. Reaksi fase II
Reaksi ini terjadi jika zat obat belum cukup polar setelah mengalami
metabolisme fase 1, terjadi pada zat yang sangat lipofilik. Di fase 2
terjadi reaksi penggabungan atau konjugasi antara senyawa obat dengan
turunan endogen seperti:
a. Glukoronidasi
b. Sulfatasi
c. Asetilasi
d. Metilasi

4
2.3 Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
a) Induksi enzim
Induksi enzim dapat meningkatkan kecepatan biotransformasi obat
(deaktivasi obat) tersebut atau obat lain yang dimetabolisme oleh enzim
yang sama. Akibatnya, kadar dalam plasma berkurang dan memperpendek
waktu paruh obat. Karena itu intensitas dan efek farmakologinya berkurang
dan sebaliknya.
b) Inhibisi enzim
Lawannya dari induksi enzim, biotransformasi obat akan diperlambat,
sehingga bioavailabilitas meningkat, dan efek yang dihasilkan akan menjadi
lebih besar dan lama.
c) Intrinsik obat
Intrinsik obat meliputi sifat yang dimiliki obat, kelarutannya dalam
lipid, ikatan protein plasma, dosis yang digunakan dan cara pemberian.
Interaksi obat akan terjadi pada obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim
yang sama. Beberapa obat, disebabkan oleh sifat lipofiliknya yang tinggi,
tidak saja diterima oleh enzim pada tempat akifnya. Pada keadaan ini
mereka dapat menginduksi enzim kromosom atau menghambat
metabolisme obat lain. Hal ini dapat menyebabkan efek terapi suatu obat
menjadi menurut atau menyebabkan efek toksik. Contoh: alkolohol dan
barbiturat.
d) Faktor patologi

5
 Kondisi patologi meliputi jenis dan tingkat penyakit dapat
mempengaruhi metabolisme suatu obat. Di antaranya, masalah utama
adalah penyakit yang mempengaruhi hati: sirosis, alcoholic liver disease,
cholestatic jaundice, dan liver carcinoma. Penyakit yang akut atau kronis
yang memengaruhi fungsi hati, juga akan memengaruhi metabolisme obat.
Penyakit seperti hepatitis akut karena virus dapat merusak enzim metabolik
di hati terutama mikrosomal oksidase dan karena itu juga memengaruhi
eliminasi obat.
Sakit jantung juga dilaporkan menghambat metabolisme obat. Hal ini
disebabkan karena aliran darah ke hati terganggu, sehingga untuk obat-obat
yang aliran darah merupakan tahap tertentu metabolisme juga terhambat.
Selain itu, gangguan endokrin seperti diabetes mellitus, hipo-dan
hipertiroidisme, gangguan hipofisis, dan berbagai jenis infeksi (bakteri,
virus, malaria) juga mempengaruhi proses metabolisme. Pada penderita
stroke, pemberian fenobarbital bersama dengan warfarin secara agonis akan
mengurangi efek anti koagulasinya (sehingga sumbatan pembuluh darah
dapat dibuka).
e) Faktor fisiologis
Meliputi sifat-sifat yang dimiliki makhluk hidup seperti: umur, genetik,
jenis atau spesies atau jenis kelamin.
• Perbedaan umur
Beberapa penelitian membuktikan adanya perbedaan kecepatan
metabolisme obat karena pengaruh umur. Pada orang tua (rata-rata 76-
77 tahun) waktu paruh antipirin dan phenilbutazon masing-masing 45%
dan 29% lebih besar dibanding kontrol (26 tahun). Oleh Alvares
ditunjukkan bahwa kecepaan metabolisme pada anak-anak hampir dua
kali lebih besar daripada orang dewasa. Hal ini dijelaskan karena adanya
perbedaan pada perbandingan (rasio) berat hati terhadap berat badan.
Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati juga mungkin menurun, tapi
biasanya yang lebih penting adalah menurunnya fungsi ginjal.
• Genetik

6
 Karena adanya genetic polymorphisms, kecepatan metabolisme
setiap orang akan berbeda-beda walau dalam obat yang sama. Variasi
genetik ini bisa dalam bentuk variasi enzim yang berperan langsung
dalam metabolisme obat atau protein lain yang bukan enzim yang
berperan penting dalam transpor obat.
• Jenis kelamin
Tingkat metabolisme juga bervariasi menurut jenis kelamin pada
beberapa spesies hewan. Umumnya tergantung pada spesies, misalnya
Kelinci dan tikus tidak menunjukkan perbedaan jenis kelamin yang
signifikan dalam metabolisme obat. Pada manusia, beberapa obat
memiliki perbedaan metabolisme berdasarkan jenis kelamin, seperti
nikotin dan aspirin dimetabolisme lebih cepat pada pria dibandingkan
wanita.

2.4 Enzim Pemetabolisme Obat

Pada reaksi metabolisme fase 1 dan 2, reaksi-reaksi yang terjadi
memerlukan bantuan enzim pemetabolisme obat. Enzim-enzim tersebut
berguna untuk membuat obat yang bersifat non polar menjadi lebih polar
sehingga lebih mudah larut dalam air untuk kemudian diekskresikan oleh
organ ekskresi. Enzim yang membantu reaksi fase 1 merupakan enzim
oksigenase, sedangkan enzim pada fase 2 merupakan enzim transferase.
Selain itu, ada pula enzim lain yang akan berfungsi hanya pada obat-obat
tertentu saja.
No. Enzim Fungsi
Oksidasi karbon
1 Sitokrom P450 (CYP P450) dan oksigen, serta
dealkilasi
Fase 1
Flavin-containing Oksidasi nitrogen,
2 (Oksidase)
monooxygenases (FMO) sulfur, dan fosfat
Epoxide hydrolases (mEH, Hidrolisis
3
sEH) epoksida
4 Fase 2 Sulfotransferase (SULT) Adisi sulfat

7
 (Transferase) UDP-
Adisi asam
5 glucuronosyltransferases
glukoronat
(UGT)
Glutathione-S-transferases
6 Adisi glutation
(GST)
7 N-acetyltransferases (NAT) Adisi grup asetil
8 Methyltransferases (MT) Adisi grup metil
9 Alcohol dehydrogenases Reduksi alcohol
10 Enzim Aldehyde dehydrogenases Reduksi aldehid
Lainnya NADPH-quinone
11 Reduksi quinon
oxireductase (NQO)
Sitokrom (CYP) pada reaksi fase 1 terbagi menjadi 10 jenis yang
bergantung pada substrat, induser, dan inhibitornya.
CYP Substrat Induser Inhibitor
Acetaminophen,
antipyrine, caffeine,
clomipramine, Smoking,
duloxetine, charcoal-broiled
warfarin foods, cruciferous Galangin, furafylline,
1A2
melatonin, vegetables, fluvoxamine
phenacetin, lansoprazole,
ramelteon, tacrine, omeprazole
tamoxifen,
theophylline
Coumarin, tobacco
nitrosamines, Efavirenz, Tranylcypromine,
2A6 nicotine (to cotinine rifampin, menthofuran,
and phenobarbital methoxsalen
2′-hydroxynicotine)

8
 Artemisinin,
bupropion,
clopidogrel,
cyclophosphamide,
efavirenz,
ifosfamide,
ketamine, S- Clopidogrel,
mephobarbital, S- paroxetine,
Phenobarbital,
2B6 mephenytoin phencyclidine,
cyclophosphamide
(N-demethylation sertraline, thiotepa,
to nirvanol), ticlopidine
methadone,
nevirapine,
propofol,
selegiline,
sertraline,
ticlopidine
Gemfibrozil,
quercetin,
Taxol, all-trans- Rifampin, montelukast,
2C8
retinoic acid barbiturates trimethoprim,
rosiglitazone,
pioglitazone
Celecoxib,
diclofenac,
flurbiprofen,
Fluconazole,
hexobarbital, Barbiturates,
fluvoxamine,
2C9 ibuprofen, carbamazepine,
sulfaphenazole,
losartan, phenytoin, rifampin
tienilic acid
tolbutamide,
trimethadione,
sulfaphenazole,

9
 S-warfarin,
ticrynafen

Tolbutamide,
2C18 Phenobarbital
phenytoin
N3-benzylnirvanol,
Diazepam, S-
N3-
mephenytoin,
Barbiturates, benzylphenobarbital,
2C19 naproxen, nirvanol,
rifampin fluconazole,
omeprazole,
nootkatone,
propranolol
ticlopidine
Atomoxetine,
bufuralol,
bupranolol,
clomipramine,
clozapine, codeine,
debrisoquine,
Bupropion,
desipramine,
2D6 fluoxetine,
dextromethorphan,
paroxetine, quinidine
encainide,
flecainide,
fluoxetine,
guanoxan,
haloperidol,
hydrocodone
Acetaminophen, Clomethiazole,
chlorzoxazone, disulfiram,
2E1 enflurane, Ethanol, isoniazid diethylthiocarbamate,
halothane, ethanol diallylsulfide, 4-
(a minor pathway) methylpyrazole

10
 Acetaminophen,
alfentanil,
astemizole,
amiodarone,
aprepitant,
buspirone,
Amprenavir,
cisapride, cocaine,
azamulin, boceprevir,
conivaptan,
Avasimibe, clarithromycin,
cortisol,
barbiturates, conivaptan,
cyclosporine,
carbamazepine, diltiazem,
dapsone, darunavir,
glucocorticoids, erythromycin,
3A4 dasatinib,
pioglitazone, fluconazole,
diazepam,
phenytoin, grapefruit juice
diltiazem,
rifampin, St. (furanocoumarins),
dihydroergotamine,
John’s wort indinavir,
erythromycin,
itraconazole,
dihydropyridines,
ketoconazole
ethinyl estradiol,
everolimus,
felodipine,
fluticasone,
gestodene,
indinavir, lidocaine,

2.5 Subtrat, penghambat, dan penginduksi enzim dalam proses metabolisme

a. Subtrat
Senyawa yang dikatalisis oleh enzim menjadi senyawa lain yang biasa
disebut produk. Dalam proses metabolism substrat yang dimaksud adalah
obat ataupun metabolit yang terkandung dalam obat yang telah dikonsumsi.
b. Penghambat enzim (inhibitor)

11
 Suatu zat yang dapat menghalangi kerja enzim. Inhibitor dibedakan
menjadi inhibitor reversibel dan inhibitor irreversibel. Inhibitor reversibel
meliputi inhibitor kompetitif dan inhibitor non kompetitif.
• Inhibitor kompetitif. Zat penghambat dan substrat bersaing untuk
dapat bergabung dengan enzim membentuk kompleks enzim-substrat.
Selain menghambat ikatan antara enzim dengan substrat, inhibitor
dapat menghambat penguraian dan pembentukan senyawa baru.
Inhibitor berikatan lemah (ikatan ion) dengan enzim pada sisi aktifnya
sehingga inhibitor ini bersifat reversibel. Dengan menambah
kepekatan substrat, inhibitor tidak mampu lagi bergabung dengan
enzim. Contoh inhibitor kompetitif yaitu asam malonat, yang
menghambat ikatan antara enzim dengan asam suksinat.
• Inhibitor non-kompetitif. Pada umumnya, inhibitor ini tidak memiliki
struktur yang mirip dengan substrat dan bergabung dengan enzim
pada bagian selain sisi aktif enzim. Jika inhibitor ini bergabung
dengan enzim maka akan mengubah lagi dengan bentuk substrat.
Contoh inhibitor non-kompetitif, antara lain: pestisida (DDT) dan
paration yang menghambat kerja enzim dalam sistem syaraf, serta
antibiotik dan penisilin pada sel bakteri
• Berbeda dengan dua macam inhibitor yang lain, inhibitor
irreversibel melekat pada sisi aktif enzim dengan sangat kuat (ikatan
kovalen) sehingga tidak dapat lepas dari enzim (irreversibel).
Akibatnya, enzim menjadi tidak aktif.
c. Penginduksi enzim (inducer)
Penginduksi enzim adalah obat atau senyawa kimia yang dapat
merangsang peningkatan aktivitas enzim, biasanya dengan meningkatkan
sintesis enzim. Induksi enzim biasanya memerlukan beberapa waktu untuk
mensintesis enzim protein. Sebagai contoh, induksi rifampis terjadi dalam
2 hari, sementara induksi fenobarbital memakan waktu sekitar 1 minggu.
Induksi enzim untuk carbmazepine 1 bulan atau lebih. Merokok dapat
mengubah laju metabolisme banyak obat antidepresan siklik (CAD) melalui
induksi enzim. Agen yang menginduksi enzim termasuk hidrokarbon

12
 aromatik (seperti benzopiren, ditemukan dalam asap rokok), insektisida
(seperti chlordane), dan obat-obatan seperti carbamazepine, rifampisin, dan
fenobarbital. Contohnya:
Penghambat dari
Contoh Hasil
Metabolisme Obat
Peningkatan
Acetaminophen Etanol hepatotoksisitas pada
pecandu alcohol kronis
Perpanjangan waktu
Cimetidine Warfarin
prothrombin
Impramine (IMI) Penurunan pembersihan
Erythromycin dan Desipramine dari obat antidepresan
(DMI) siklik
Induksi dari
Contoh Hasil
Metabolisme Obat
Meningkatkan
Carbamazepine Acetaminophen metabolisme
acetaminophen
Meningkatkan
metabolisme methadone,
Rifampin Methadone
penarikan opiat dapat
mengendap
Menurunkan eliminasi
Phenobarbital Dexamethasone paruh waktu
dexamethasone
Meningkatkan eliminasi
Rifampin Prednisolone
dari prednisolone

2.6 Pengertian Proses Ekskresi dalam Farmakokinetika dan Tahapan

Ekskresi Obat
Ekskresi merupakan proses akhir dari rangkaian farmakokinetika yaitu
eliminasi atau pembuangan obat dari tubuh. Ekskresi dapat terjadi oleh ginjal,

13
 paru-paru, kelenjar eksokrin (keringat, ludah, payudara), kulit, dan
traktusintestinal.
Hasil ekskresi melalui sistem renal disebut urin dan hasil ekskresi yang
melalui sistem biliaris disebut feses.
2.6.1 Renal Drug Excretion
Ekskresi renal adalah rute utama dari eliminasi banyak obat. Obat-obat
yang dieliminasi dalam ekskresi renal merupakan obat yang non-volatil,
water-soluble, memiliki berat molekul rendah, atau obat yang mudah
dimetabolisme oleh hati. Proses ekskresi renal, antara lain:
• Filtrasi glomerulus
Proses penyaringan satu arah yang melibatkan kebanyakkan
molekul kecil (berat molekul < 500), termasuk obat yang tak terionisasi
dan obat yang terionisasi. Dorongan utama filtrasi ini adalah tekanan
hidrostatik di dalam kapiler glomerulus. Filtrasi glomerulus
menghasilkan ultra filtrat, yaitu plasma minus protein. Jadi semua obat
bebas akan keluar dalam ultra filtrat, sedangkan yang terikat protein
tetap tinggal dalam darah.
• Sekresi tubular aktif
Sekresi tubular aktif merupakan proses transport aktif, dimana
membutuhkan masukan energi, karena obat diangkut melawan gradien
konsentrasi. Sekresi aktif dari darah menuju tubulus proksimal terjadi
melalui transporter membrane P-glikoprotein (P-gp) dan MRP
(multidrug-resistence protein) dengan selektivitas yang berbeda, yaitu
MRP untuk anion organik dan konjugat (penisilin, probenesid,
lukoronat, dan lain-lain) dan P-gp untuk kation organik dan zat netral
(kuinidin, digoksin, dan lain-lain). Oleh karena itu, terjadi kompetisi
antara asam-asam organic maupun basa-basa organik. Hal ini
dimanfaatkan untuk memperpanjang masa kerja obat.
• Reabsorpsi tubular
Reabsorpsi tubular muncul setelah obat disaring melewati
glomerulus dan dapat menjadi proses aktif maupun pasif termasuk

14
 pengangkutan kembali ke plasma. Reabsorbsi pasif terjadi disepanjang
tubulus untuk bentuk-bentuk nonion obat yang
larut dalam lemak. Oleh karena itu, derajat ionisasi tergantung dari pH
larutan. Fenomena ini dimanfaatkan untuk pengobatan keracunan suatu
obat asam atau basa.

2.7 Faktor yang Mempengaruhi Proses Ekskresi

Proses ekskresi obat dalam tubuh dipengaruhi faktor-faktor sebagai berikut.
a. Sifat Fisikokimia Obat
Sifat fisikokimia obat terdiri dari berat molekul, pKa, dan kelarutan.
1) Berat molekul
Zat-zat yang dapat disaring tanpa batas adalah zat dengan bobot
molekul sampai sekitar 10.000, Untuk senyawa dengan bobot molekul
di antara 10.000 sampai 50.000 daya saringnya terbatas. molekul
dengan berat molekul 66.000 (termasuk protein plasma dan kompleks
obat-protein) tidak melewati glomerulus dan karenanya tetap berada
dalam sirkulasi darah. Namun, molekul obat yang berukuran besar
masih dapat diekskresikan melalui sekresi tubular atau biliary.
2) pKa
pKa obat mengatur tingkat ionisasi pada pH tertentu. Rumus pKa
dengan pH ada kaitannya.
𝑏𝑎𝑔𝑖𝑎𝑛 𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑛𝑖𝑠𝑎𝑠𝑖
pH-p𝐾𝑎 = 𝑛𝑜𝑛 𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑛𝑖𝑠𝑎𝑠𝑖

Jika ingin meningkatkan pH maka zat aktif harus banyak yang

diekskresikan sehingga yang terionisasi pun menjadi banyak.

15
 - Obat bersifat polar dan terionisasi akan diekskresi secara cepat.
- Obat terionisasi tetapi bersifat lipofilik akan mengalami reabsorbsi
pasif, sedangkan obat tidak terionisasi tapi bersifat polar akan
terekskresi pada urin.
- Obat yang tidak terionisasi dan metabolit biasanya dapat berdifusi
keluar dari tubulus ginjal dan diserap kembali ke dalam darah.
3) Kelarutan
Dalam proses ekskresi obat dibutuhkan zat aktif yang hidrofil
sehingga metabolisme zatnya akan cepat dan lebih mudah untuk
diekskresikan.
b. pH Urin
pH urin dapat mengubah reabsorpsi dan ekskresi karena efeknya pada
ionisasi asam dan basa lemah. Obat yang bersifat basa lemah lebih mudah
dieksresikan pada pH urin yang lebih asam, sedangkan obat yang bersifat
asam lemah lebih mudah dieksresikan pada pH urin yang basa. Pengaruh
pH Urin terhadap proses ekskresi adalah jika pH urin tidak
mengekskresikan zat aktif yang sesuai maka akan terjadi reabsorspi
karena terbentuk senyawa yang tidak terionisasi yang cendereung larut
dalam lemak (Lipofilik). Sebaliknya, jika urin mengekskresikan zat aktif
yang sesuai maka senyawa yang terbentuk akan terionisasi sehingga akan
lebih mudah larut dalam air dan akan diekskresi dalam urin lebih cepat.
Dengan demikian, untuk obat baik yang bersifat basa maupun asam
(berada dalam bentuk tidak terionisasi dalam urin) akan banyak yang tere-
absorbsi ke dalam darah, yang akibatnya dapat memperlama aktivitas
bersihan obatnya.
c. Kondisi Patologis
Kondisi patologis adalah adanya kelainan atau penyakit pada organ
ekskresi. Jika hal tersebut terjadi pada organ ekskresi maka akan
mempengaruhi efektifitas atau laju ekskresi zat tersebut.
d. Usia
Usia mempengaruhi proses ekskresi. Hal ini berkaitan dengan fungsi
kerja organ-organ tubuh, untuk proses ekskresi, khusunya ginjal. Usia

16
 lansia dengan usia muda memiliki kemampuan mengekskresikan obat dan
laju ekresi yang berbeda. Laju ekskresi dan kemampuan untuk
mengekskresikan obat pada usia lansia lebih rendah daripada usia lebih
muda. Ekskresi yang lambat dapat menyebabkan drug accumulation
sehingga dapat menyebabkan efek samping.
e. Perubahan Transpor Aktif
Obat yang menggunakan sistem transport aktif yang sama pada
tubulus ginjal dapat berkompetisi satu sama lain untuk diekskresikan.
Kompetisi antarobat atau antarmetabolit untuk sistem transpor aktif yang
sama tersebut dapat menyebabkan penghambatan sekresi pada tubuli
ginjal. Contohnya adalah pemberian bersamaan antara probenesid dan
penisilin. Probenesid menghambat ekskresi penisilin sehingga kadar
antibiotik ini di dalam darah tetap tinggi dan efeknya lama.
f. Aliran Darah Ginjal
Aliran darah pada ginjal penting bagi obat yang diekskresikan oleh
glomerulus dan obat yang disekresi secara aktif. Peningkatan perfusi
meningkatkan kontak obat dengan situs-situs sekretorik dan
meningkatkan eliminasi mereka.

2.8 Proses eksresi obat pada organ-organ

2.8.1 Ginjal
Ginjal merupakan organ terpenting ekskresi obat. Ada 3 proses utama
di ginjal, yaitu
a. Filtrasi di glomerulus.
Filtrasi merupakan proses penyaringan darah dari zat-zat sisa
metabolisme yang dapat meracuni tubuh. Proses ini hanya menyaring
obat yang terikat pada protein plasma, sedangkan obat yang tidak terikat
tidak dapat mencapai glomerulus. Filtrasi di glomerulus ini
menghasilkan filtrat glomerulus. Adapun faktor yang mempengaruhi
kecepatan filtrasi: bentuk partikel, ukuran partikel, dan jumlah pori di
glomerulus.
b. Sekresi aktif di tubulus proksimal

17
 Di glomerulus hanya menghasilkan 20% dari keseluruhan jumlah
obat yang ada didalam darah. Sekresi aktif merupakan mekanisme
ekskresi obat yang paling cepat melalui ginjal karena melalui transport
aktif yang memerlukan carrier dan energi. Sekresi aktif ini melalui
membrane p-glikoprotein dan MRP (Multidrug Resistence Protein)
yang terdapat di membrane epitel
c. Reabsorpsi pasif di sepanjang tubulus
Setelah obat sampai ditubulus, kebanyakan akan di reabsorpsi
kembali ke sirkulasi sistemik. Reabsorpsi ini khusus untuk bentuk non-
ion obat yang tidak larut dalam lemak. Oleh karena derajat ionisasi
bergantung pada pH larutan maka digunakan untuk mempercepat
ekskresi ginjal pada keracunan obat yang bersifat asam atau basa.
Reabsorpsi terjadi disepanjang tubulus untuk bentuk non-ion obat
sehingga obat yang bersifat elektrolit lemah bergantung pada pH tubuli
untuk mencapai derajat ionisasi.
2.8.2 Empedu
Empedu merupakan organ kedua sistem ekskresi obat yang masuk ke
usus lalu dikeluarkan melaui feses. Mekanisme ekskresi melalui difusi pasif
dan transport aktif. Difusi pasif molekul tergantung pada ukuran, sifat
fisikokimia, serta perbedaan konsentrasi. Transport membrane p-gp dan
MRP terdapat dimembran kanalikulus sel hati sehingga mensekresi aktif
obat-obat dan metabolit ke empedu dengan selektivitas yang berbeda-beda.
2.8.3 Usus
p-gp dan MRP juga terdapat di usus sehingga sekresi obat dari darah ke
lumen dapat terjadi. Obat dan metabolit yang larut lemak dapat di reabsorpsi
kembali sedangkan metabolit dalam bentuk glukuronat dapat dipecah dulu
oleh enzim glukuronidase.
2.8.4 Paru-paru
Paru-paru merupakan organ yang sangat vital bagi kehidupan karena
berfungsi untuk mengeluarkan gas CO2 dan gas H2O. Mekanisme ekskresi
obat pada paru-paru melalui difusi pasif dan terjadi keseimbangan antara
tekanan parsial udara di dalam alveoli dan kapiler paru-paru. Organ ini

18
 khusus untuk senyawa atau zat obat yang bersifat gas dan mudah menguap
pada suhu tubuh, contohnya anestesi dan etanol.
2.8.5 Kelenjar susu
Ketika memberikan obat kepada ibu menyusui hendaknya diperhatikan
tingkat keamanannya karena dapat berpengaruh terhadap bayinya.
Mekanisme ekskresi pada organ ini melalui difusi pasif dan transport aktif.
Pemberian obat pada ibu menyusui paling lambat 30-60 menit setelah
menyusui atau 3-4 jam sebelum menyusui.
2.8.6 Kelenjar keringat
Tujuan utama produksi keringat adalah menjaga agar suhu tubuh tetap
normal sehingga jumlah keringat yang dihasilkan bergantung pada kondisi
lingkungan sekitar. Ekskresi keringat secara kuantitatif tidak signifikan
karena volume yang dihasilkan kecil. Contoh obat yang terkandung di
keringat: amfetamin, kokain, morfin, dan etanol.
2.8.7 Kelenjar saliva
Ekskresi obat di kelenjar saliva dapat terjadi namun tidak signifikan
karena biasanya air liur akan tertelan dan masuk ke saluran pencernanan
sehingga di serap kembali di usus halus.

2.9 Siklus Enterohepatik

Sirkulasi Enterohepatik adalah sirkulasi asam empedu, metabolit atau zat
lainnya dari hati ke kantong empedu, kemudian disekresikan ke usus halus
lalu diabsoprsi dan didistribusi kembali ke hati untuk sirkulasi sistemik.
Keuntungan dari enterohepatic yaitu dapat memperpanjang efek
farmakologis dari obat-obatan dan metabolit obat tertentu. Obat yang masuk
ke dalam sirkulasi enterohepatic bukan hanya yang melewati administrasi
oral, ada kemungkinan obat dengan administrasi lain seperti parenteral dapat
masuk ke dalam sirkulasi enterohepatic. Obat yang masuk ke dalam sirkulasi
enterohepatic ditandai dengan ditemukannya obat tersebut di feses.
Tahapan sirkulasi enterohepatic, yaitu :
1. Obat masuk ke dalam tubuh melewati administrasi oral, kemudian
melewati saluran pencernaan

19
 2. Ketika sampai di usus halus, obat akan diabsorpsi dan menembus
melewati gut wall
3. Obat didistribusikan ke hati melewati vena porta
4. Obat akan dimetabolisme di hati, misal konjugasi dengan UDP- Asam
Glukuronat
5. Sebagian obat akan masuk ke dalam sirkulasi sistemik sedangkan yang
lain masuk ke dalam saluran empedu. Obat dapat masuk ke dalam saluran
empedu jika molekulnya polar, berat molekul > 300, dan dapat ditranspor
dengan carrier-mediated (MRP dan P-gp)
6. Obat bersama empedu melewati kantong empedu, lalu disekresikan di
usus halus
7. Obat akan didekonjugasi dengan β-Glukuronidase yang dihasilkan oleh
gut flora, sehingga obat menjadi bebas
8. Obat bebas akan diabsorpsi kembali oleh usus, sedangkan yang tidak
diabsorpsi akan dieksresikan oleh fecal melalui feses.
9. Obat yang sudah masuk ke dalam sirkulasi sistemik dapat diekskresikan
oleh ginjal melalui urin.

2.10 Hubungan Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi

20
Sumber gambar : Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapheutics. (n.d.) (11th ed.). p18.

Obat yang masuk kedalam tubuh diharapkan dapat memberikan efek

yang baik terhadap tubuh. Selain itu, obat yang masuk ke dalam tubuh juga
diharapkan tidak menimbulkan efek yang tidak diinginkan oleh tubuh.
Untuk mencapai hal tersebut, obat yang masuk ke dalam tubuh harus
mencapai tempat kerjanya. Absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi
merupakan serangkaian perjalanan obat mulai dari obat masuk ke dalam
tubuh hingga obat dikeluarkan tubuh. Keempat proses tersebut disebut
dengan proses farmakokinetika.
Prinsip utama farmakokinetik adalah adanya hubungan efek
farmakologi dengan dosis obat yang diberikan ke pasien yang dapat
menguntungkan pasien. Untuk itu, terdapat faktor – faktor yang dapat
berpengaruh terhadap pengaturan dosis obat, yaitu :
1. Clearance
Clearance adalah jumlah obat yang dikeluarkan setelah proses ekskresi.
2. Bioavailability
Partikel obat yang terabsorbsi ke sistem sirkulasi
3. Volume ditribusi
Volume distribusi adalah pengukuran konsentrasi yang berada di tubuh
dengan konsentrasi yang berada di sirkulasi sistemik.
4. Waktu paruh
Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan untuk mengeluarkan obat
dari sirkulasi sistemik.
Pada saat obat yang dosisnyatelah ditentukan masuk ke dalam tubuh,
obat akan diabsorbsi secara difusi ke dalam darah yang selanjutnya akan

21
memasuki proses distribusi. Pada proses distribusi, obat yang berada di
dalam darah ada yang diikat oleh protein plasma dan ada yang tidak diikat
oleh protein plasma (obat bebas). Obat yang dapat mencapai tempat kerja
dan mencapai depot jaringan adalah obat yang tidak terikat oleh protein
plasma. Setelah itu, obat akan mengalami metabolisme atau yang disebut
dengan biotransformasi. Pada proses metabolisme obat yang tadinya
bersifat nonpolar akan diubah menjadi obat yang bersifat polar agar obat
tersebut dapat diekskresikan. Setelah mengalami proses metabolisme, obat
yang besifat polar tersebut akan diekskresikan dengan kecepatan tertentu
keluar tubuh melalui organ ekskresi. Sementara, obat yang masih bersifat
non-polar tidak dapat diekskresikan sampai obat tersebut termetabolisme
menjadi obat yang bersifat polar.

22
 BAB III
PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Farmakologi merupakan ilmu yang mempelajari kerja obat dalam tubuh
seperti mekanisme obat, interaksi obat, dan kegunaan obat bagi kepentingan
diagnosis, pencegahan, perawatan, dan pengobatan penyakit. Salah satu
cabang farmakologi adalah farmakokinetika. Farmakokinetika adalah cabang
ilmu farmakologi yang mempelajari proses pergerakan obat untuk mencapai
efek obat terhadap tubuh. Ketika obat yang dikonsumsi masuk ke dalam
tubuh, obat akan mengalami proses farmakokinetik yang mencakup proses
absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi.
Pada proses metabolisme/biotransformasi obat, tubuh mengubah
komposisi obat sehingga menjadi lebih larut air untuk dapat dibuang keluar
tubuh, dengan cara mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar
(larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan
perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi ada juga
sebagian yang berubah menjadi lebih aktif. Sedangkan ekskresi merupakan
proses akhir dari rangkaian farmakokinetika yaitu eliminasi atau pembuangan
obat dari tubuh. Ekskresi dapat terjadi oleh ginjal, paru-paru, kelenjar
eksokrin (keringat, ludah, payudara), kulit, dan traktusintestinal. Hasil
ekskresi melalui sistem renal disebut urin dan hasil ekskresi yang melalui
sistem biliaris disebut feses. Adapun tahapan-tahapan ekskresi antara lain
filtrasi, reabsorbsi, augmentasi.

3.2 Saran
Ilmu kesehatan, termasuk proses metabolisme dan ekskresi obat ini
merupakan hal yang penting untuk diketahui oleh kita sebagai mahasiswa
Farmasi. Kita harus terus menggali ilmu karena ilmu akan terus berkembang,
termasuk juga ilmu kesehatan. Dengan terus mencari dan memahami ilmu
kesehatan, kita akan tahu bagaimana seharusnya bertindak dalam menjaga

23
kesehatan kita agar proses metabolisme dan ekskresi dalam tubuh kita tidak
terganggu.

24
 DAFTAR PUSTAKA

(n.d.). Retrieved from

http://repository.usu.ac.id/bitstream/handle/123456789/25624/Chapter%20
II.pdf;jsessionid=6
Artawan, I. W. (1989). Studi Metabolisme Obat pada Manusia dengan Eliminasi
Antipirin sebagai Indikator. Retrieved from Unair: Skripsi :
http://repository.unair.ac.id/10052/2/14.pdf
Brahmankar, D. M., & Jaiswal, S. B. (2005). Biopharmaceutics and
pharmacokinetics : a treatise. Dehli: Vallabh Prakashan.
Brunton, L. L., Chabner, B., & Knollmann, B. C. (2011). Goodman & Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York:
McGraw-Hill.
Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. (2005). Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.). New York: McGraw-
Hill.
Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2012). Basic and Clinical
Pharmacology (12th ed.). San Fransisco: McGraw Hill Professional.
Nasib Obat dalam Tubuh (Farmakokinetika). (n.d.). Retrieved from
http://zulliesikawati.staff.ugm.ac.id/wp-content/uploads/pharmacokinetics-
bw.pdf
Nasution, A. (2015). Farmokokinetika klinis. Retrieved from
http://repository.usu.ac.id/bitstream/handle/123456789/56347/Farmakokin
etika%20Klinis_Final2.pdf?sequence=2
Nuryati. (2017). Bahan Ajar Rekam Medis dan Informasi Kesehatan (RMIK)
Farmakologi (1st ed.). Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.
Oh, D. P., Hussain, A., & Horn, L. (2002). Clinical Pharmacology. Retrieved
September 11, 2018, from
https://www.ucl.ac.uk/anaesthesia/education/Pharmacology
Roberts, M. M. (2002). Enterohepatic Circulation. In Clinical Pharmacokinetics
(pp. 751-790).
Rochmah, S. N., Widayati, S., & Miah, M. (2009). Biologi : SMA dan MA Kelas
XII. Jakarta: Departemen Pendidikan Nasional.
Rodwell, Bender, Botham, Kennelly, McGraw-Hill, W. B., & 90, 2. h. (2016).
Biokimia Harper (30th ed.). New York: McGraw-Hill.
Shargel, L., & Yu, A. B. (2016). Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics
(7th ed.). McGraw-Hill Education.
Smith, Y. (2018). Drug Excretion / Elimination. Retrieved September 14, 2018,
from https://www.news-medical.net/health/Drug-Excretion-
Elimination.aspx

25