Obat SSP (2020) 34:47–63

https://doi.org/10.1007/s40263-019-00690-8

MENGULAS ARTIKEL

Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia

1 1 1
Avantika Singh · Karang M. Stredny · Tobias Loddenkemper

Dipublikasikan secara online: 26 Desember 2019

© Penulis 2019

Abstrak
Convulsive status epilepticus (CSE) adalah salah satu kedaruratan neurologis pediatrik yang paling umum. Aktivitas kejang yang
sedang berlangsung adalah proses yang dinamis dan mungkin terkait dengan gangguan progresif penghambatan yang dimediasi
gamma-aminobutyric acid (GABA) karena internalisasi GABA yang cepat. SEBUAHreseptor. Hipereksitabilitas lebih lanjut dapat
disebabkan oleh AMPA (asam alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionat) dan NMDA (N-metil- d-asam aspartat)
reseptor bergerak dari situs subsinaptik ke membran sinaptik. Pelacakan reseptor selama kejang berkepanjangan dapat
berkontribusi pada kesulitan mengobati kejang dengan durasi yang lebih lama dan dapat memberikan beberapa dasar
patofisiologis SE (RSE) mapan dan refrakter. Secara bersamaan, perubahan praktik menuju inisiasi pengobatan benzodiazepin
(BZD) lini pertama yang lebih cepat dan peningkatan yang lebih cepat ke pengobatan non-BZD lini kedua untuk SE yang sudah
mapan sedang berlangsung. Disarankan pemberian awal dosis BZD yang direkomendasikan. Untuk pengobatan lini kedua, obat
anti kejang non-BZD (ASM) termasuk valproate, fosphenytoin, atau levetiracetam, antara lain, dan pada titik ini tidak ada bukti
yang jelas bahwa salah satu dari opsi ini lebih baik daripada yang lain. Jika kejang berlanjut setelah ASM lini kedua, RSE
dimanifestasikan. Pengobatan RSE terdiri dari dosis bolus dan titrasi infus kontinu di bawah bimbingan elektroensefalografi
(EEG) terus menerus sampai penghentian kejang elektrografi atau penekanan ledakan. Pada akhirnya, pemeriksaan etiologi dan
pengobatan terkait CSE, termasuk imunoterapi spektrum luas seperti yang ditunjukkan secara klinis, sangat penting. Pendekatan
terapeutik potensial untuk studi masa depan mungkin memerlukan pertimbangan intervensi yang dapat mempercepat diagnosis
dan pengobatan SE, serta politerapi rasional dan dini berdasarkan sinergisme antara ASM dengan memanfaatkan obat yang
menargetkan mekanisme epileptogenesis dan epileptogenisitas yang berbeda. pemeriksaan etiologi dan pengobatan terkait CSE,
termasuk imunoterapi spektrum luas seperti yang ditunjukkan secara klinis, sangat penting. Pendekatan terapeutik potensial untuk
studi masa depan mungkin memerlukan pertimbangan intervensi yang dapat mempercepat diagnosis dan pengobatan SE, serta
politerapi rasional dan dini berdasarkan sinergisme antara ASM dengan memanfaatkan obat yang menargetkan mekanisme
epileptogenesis dan epileptogenisitas yang berbeda. pemeriksaan etiologi dan pengobatan terkait CSE, termasuk imunoterapi
spektrum luas seperti yang ditunjukkan secara klinis, sangat penting. Pendekatan terapeutik potensial untuk studi masa depan
mungkin memerlukan pertimbangan intervensi yang dapat mempercepat diagnosis dan pengobatan SE, serta politerapi rasional
dan dini berdasarkan sinergisme antara ASM dengan memanfaatkan obat yang menargetkan mekanisme epileptogenesis dan
epileptogenisitas yang berbeda.

*\ Tobias Loddenkemper
Poin Kunci  \ tobias.loddenkemper@childrens.harvard.edu
1
\Divisi Epilepsi dan Neurofisiologi Klinis, Fegan
Status epileptikus adalah keadaan dinamis dengan
9, Departemen Neurologi, Harvard Medical School, Rumah
reseptor lalu lintas yang berpotensi berkontribusi terhadap Sakit Anak Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA
peningkatan resistensi benzodiaz-epine dan 02115, AS
hipereksitabilitas lebih lanjut dari waktu ke waktu.
Aplikasi benzodiazepine awal awal dari dosis yang
direkomendasikan dengan eskalasi cepat ke obat anti-
kejang non-benzodiazepine lini kedua dianjurkan.
Politerapi rasional dan dini dengan memanfaatkan
sinergisme antara obat anti kejang berdasarkan sifat
farmakologis dan farmakodinamiknya merupakan target
terapi potensial untuk penelitian selanjutnya.
1 Pendahuluan: Insiden dan Definisi

Status epileptikus kejang (CSE) adalah salah satu

kedaruratan neurologis pediatrik yang paling umum
dengan insiden 17-23 episode per 100.000 anak per
tahun.1]. Insiden CSE lebih tinggi pada anak-anak
daripada orang dewasa, meskipun kematian dikaitkan
dengan CSE lebih rendah pada anak-anak. Bertambahnya
usia ditemukan menjadi prediktor kematian yang
signifikan, dan etiologi adalah penentu utama hasil jangka
panjang.2, 3]. Definisi klasik menggambarkan CSE
sebagai "kejang klinis tunggal yang berlangsung
setidaknya 30 menit atau kejang berulang selama lebih
dari 30 menit tanpa pemulihan kesadaran" [4-7]. Definisi
dan pedoman pengobatan ini kemudian direvisi karena
kemajuan dalam pemahaman CSE selama beberapa
dekade terakhir. CSE adalah keadaan dinamis, dan
peningkatan farmakoresistensi mungkin setidaknya
sebagian terkait dengan internalisasi cepat asam gamma-
aminobutirat (GABA).SEBUAH) reseptor dengan aktivitas
kejang yang sedang berlangsung yang mengarah ke
gangguan progresif penghambatan yang dimediasi GABA
[8, 9]. CSE yang tidak diobati atau tidak diobati dengan
benar dapat menyebabkan kejang yang berkelanjutan
\48 A.Singh dkk.

kejang dan perubahan progresif dalam pola elektro-

ensefalografi (EEG), konversi aktivitas motorik yang jelas
atau bahkan tidak ada, meningkatkan refrakter terhadap
pengobatan, dan berpotensi cedera saraf dan kematian
sel.10, 11 ]. Oleh karena itu, beberapa masyarakat
sekarang mengakui CSE dalam atau setelah 5 menit
aktivitas kejang [11-13]. Secara khusus, laporan tahun
2015 oleh International League Against Epilepsy (ILAE)
menggambarkan definisi operasional yang mengusulkan
bahwa pengobatan CSE idealnya dapat dimulai sekitar 5
menit karena pada titik ini kegagalan berturut-turut dari
mekanisme yang bertanggung jawab untuk penghentian
kejang dan inisiasi. mekanisme hipereksitabilitas mungkin
menjadi lebih menonjol, menyebabkan kejang
berkepanjangan.14]. Revisi pemahaman CSE telah
menyebabkan pengembangan pedoman mengusulkan
inisiasi cepat dan eskalasi pengobatan. Pedoman American
Epilepsy Soci-ety (AES) 2016 berbasis bukti dan laporan
konsensus ILAE 2010 merekomendasikan inisiasi
pengobatan pada 5 menit CSE sementara pedoman
konsensus Neurocritical Care Society (NCS) 2012
merekomendasikan inisiasi pengobatan lini pertama dalam
5 menit onset kejang [11, 13, 14].

1.1 Variabilitas dalam Protokol Perawatan

Terlepas dari pengakuan CSE sebagai keadaan darurat

neurologis, dan terlepas dari ketersediaan pedoman berbasis
bukti untuk manajemennya, implementasi temuan ini ke
dalam praktik klinis telah tertinggal, dan terus ada
perselisihan mengenai tujuan terapi dan pengobatan
farmakologis. bayi dan anak-anak dengan CSE [13, 15, 16].
Sebuah studi baru-baru ini menilai perbedaan antara pedoman
AES terbaru dan jalur praktik SE saat ini yang digunakan di
sepuluh rumah sakit di AS dan menemukan bahwa satu jalur
rumah sakit cocok dengan garis waktu sementara sembilan
jalur merekomendasikan pengaturan waktu yang lebih cepat
[17]. Variasi pengobatan yang paling menonjol melibatkan
waktu pengobatan, dosis obat anti-kejang (ASM), dan
penerapan lebih dari dua dosis benzodiazepin (BZD) alih-alih
eskalasi pengobatan ke terapi lini kedua. Sebuah tinjauan
literatur tentang penyimpangan yang diamati dari pedoman
menemukan bahwa waktu > 30 menit untuk pengobatan lini
pertama terdapat pada 17-64% pasien, dengan waktu rata-rata
untuk terapi lini pertama adalah 30-70 menit. Waktu untuk
ASM lini pertama paling baik dijelaskan oleh keterlambatan
dalam memanggil paramedis, dan kesulitan dengan pemberian
obat dubur; keterlambatan terapi lini kedua dikaitkan dengan
ketidakmampuan layanan medis darurat (EMS) untuk
memberikan fosfeni-toin intravena (IV); dan variasi dalam
terapi lini pertama, kedua, dan ketiga mungkin juga terkait
dengan deteksi kejang dan kesulitan diagnostik [18]. Penilaian
klinis waktu pengobatan SE pediatrik menemukan bahwa
ASM pertama diberikan pada
a interval waktu rata-rata 28 menit dan ASM non-BZD
pertama diberikan pada median 69 menit setelah onset
CSE [19]. Selanjutnya, 58% dari episode SE diobati
dengan lebih dari dua dosis BZD, dan pasien ini berisiko
lebih besar mengalami depresi pernapasan.20]. Selain itu,
pasien yang menerima dosis BZD yang lebih tinggi dari
yang disarankan mungkin juga berisiko mengalami
peningkatan gangguan pernapasan.15]. Sebagai catatan,
dalam studi multisenter, 66% pasien CSE refrakter
menerima pengobatan BZD lini pertama sebelum
waktunya. Dalam penelitian ini, pasien yang menerima
BZD lini pertama lebih dari 10 menit memiliki risiko
kematian yang lebih besar, lebih mungkin memerlukan
infus terus menerus, dan memiliki durasi CSE yang lebih
lama dibandingkan dengan mereka yang menerima BZD
lini pertama dalam 10 menit dari onset SE.21].

1.2 Usulan Pedoman Terbaru

sebuah garis waktu-Algoritma Berbasis

Pedoman AES 2016 untuk pengobatan SE mengusulkan

algoritma berbasis garis waktu untuk pengobatan kejang
kejang yang berlangsung 5 menit pada pasien anak dan
dewasa. Algoritme menyarankan empat fase: (i) fase
stabilisasi (0–5 menit) dengan pemantauan dan
pengelolaan tanda-tanda vital selain pengujian
laboratorium; (ii) fase terapi lini pertama (5-20 menit)
dengan pemberian BZD; (iii) fase terapi lini kedua (20-40
menit) dengan pemberian ASM non-BZD ketika BZD
gagal; dan (iv) fase terapi lini ketiga (40-60 menit), selama
pemberian obat lini kedua yang berbeda atau obat anestesi
umum diindikasikan [13]. Pedoman NCS 2012
menyarankan inisiasi pengobatan bahkan lebih awal,
termasuk pemberian BZD dalam waktu 5 menit setelah
onset kejang diikuti dengan eskalasi cepat ke ASM lini
kedua jika kejang bertahan lebih dari 10 menit [11].

2 Fase Stabilisasi (0–5 menit)

Fase ini berfokus pada menstabilkan pasien dengan

memastikan dan mendukung sirkulasi, jalan napas, dan
pernapasan yang memadai. Penilaian dan suplementasi
oksigenasi pasien dan glukosa darah dianjurkan. Akses IV
sesegera mungkin sangat penting. Selanjutnya, tes
laboratorium idealnya dapat diperoleh pada saat ini,
termasuk elektrolit, pengujian hematologi, skrining
toksikologi, dan kadar ASM jika ada.13].

3 Terapi Lini Pertama (0–10 menit)

Benzodiazepin tetap menjadi pengobatan lini pertama

untuk pasien dewasa dan anak-anak dengan CSE.22].
Namun, obat spesifik, dosis, dan rute
Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia 49

administrasi tetap menjadi bahan perdebatan (Tabel 1).
BZD bekerja dengan mempotensiasi efek neuroinhibitory
dari GABA, dan tiga dari BZD yang paling umum
digunakan adalah lorazepam, diazepam dan midazolam,
yang berbeda dalam farmakokinetiknya.15].
midazolam 10 mg IM diikuti dengan plasebo IV, atau
plasebo IM diikuti oleh lorazepam 4 mg IV. Anak-anak
dengan perkiraan berat 13–40 kg menerima

3.1 Ketika Akses Intravena (IV) Telah

Dibentuk

Lorazepam IV dan diazepam IV terbukti efektif dalam

menghentikan kejang yang berlangsung setidaknya 5
menit.13]. Sebuah uji coba terkontrol secara acak (RCT)
dari 273 anak (usia 3 bulan sampai 18 tahun, studi
PECARN) menugaskan anak-anak untuk diazepam 0,2
mg/kg (dosis maksimum 8 mg) atau loraz-epam 0,1 mg/kg
(dosis maksimum 4 mg) pengobatan, dengan pilihan untuk
mengulang setengah dari dosis awal jika kejang berlanjut
setelah 5 menit tambahan. Tidak ada perbedaan antara
diazepam IV (72,1%) dan lorazepam IV (72,9%) dalam
penghentian CSE dalam 10 menit, tanpa kekambuhan
dalam 30 menit [23]. Sebuah meta-analisis jaringan dari 16
RCT termasuk 1821 pasien membandingkan kemanjuran
midazolam, lorazepam, dan diazepam dalam mengobati
CSE pediatrik. Analisis ini menyimpulkan bahwa
midazolam non-IV dan lorazepam IV lebih unggul
daripada diazepam IV atau non-IV, dan bahwa lorazepam
IV setidaknya sama efektifnya dengan midazolam non-IV
dalam mengobati CSE pediatrik.24].

3.2 Ketika Akses IV Belum Tersedia

A meta-analisis jaringan menemukan bahwa midazolam

intramuskular (IM) adalah obat non-IV yang paling manjur
untuk waktu penghentian kejang setelah pemberian dan
waktu untuk memulai pengobatan. Selain itu, dalam
analisis ini, midazolam intranasal (IN) adalah obat non-IV
yang paling manjur untuk penghentian kejang dalam waktu
10 menit setelah pemberian dan penghentian kejang
persisten selama minimal 1 jam.25]. Hasil meta-analisis ini
mengusulkan perubahan praktik menuju penggunaan
midazolam IM dan IN yang lebih luas ketika akses IV
belum ditetapkan (Gbr. 2).1).

3.3 Apakah Akses IV untuk Farmakoterapi

Awal Selalu Dibutuhkan?

A double-blind, randomized, non-inferiority trial (RAM-

PART trial) membandingkan kemanjuran midazolam IM
dengan lorazepam IV untuk anak-anak dan orang dewasa
di CSE yang diobati oleh paramedis. Pasien dengan kejang
yang berlangsung lebih dari 5 menit yang kejang ketika
paramedis tiba diacak untuk midazolam IM atau lorazepam
IV (n = 60 untuk setiap kelompok studi). Anak-anak
dengan perkiraan berat badan > 40 kg menerima
midazolam 5 mg IM atau lorazepam 2 mg IV. Studi ini
tidak menemukan perbedaan efikasi antara midazolam IM
(68,3%) dan lorazepam IV (71,7%), dan menyimpulkan
bahwa midazolam IM setidaknya sama aman dan
efektifnya dengan lorazepam IV selama pengobatan kejang
pra-rumah sakit [26]. Sebagai catatan, waktu untuk
memulai pengobatan lebih pendek untuk anak-anak yang
menerima midazolam IM karena waktu administrasi yang
lebih cepat, dan profil keamanan serupa untuk kedua
pilihan pengobatan [27].
A penelitian open-label secara acak mendaftarkan 141
anak usia 6-14 tahun berturut-turut yang datang dengan
kejang berkelanjutan ke ruang gawat darurat dan menerima
lorazepam IV atau IN (0,1 mg/kg, maksimum 4 mg).
Delapan puluh persen dari kelompok IV versus 83% dari
kelompok IN mengalami remisi kejang dalam waktu 10
menit setelah pemberian, menyimpulkan bahwa IN
lorazepam tidak kalah dengan pemberian IV untuk
penghentian kejang klinis [28].
3.4 Dosis Benzodiazepin Awal
Pemberian seluruh dosis BZD yang direkomendasikan dalam
interval pengobatan awal yang diberikan mungkin lebih
efektif, dan sementara dosis fraksional dapat membantu titrasi
BZD, beberapa dosis yang lebih kecil dapat memfasilitasi
pemberian dosis yang kurang.29]. Selain itu, lebih dari dua
dosis dikaitkan dengan efek samping tanpa peningkatan
substansial dalam kemanjuran.13]. Potensi BZD dapat
menurun 20 kali lipat selama 30 menit SE. Ini sebagian dapat
Tabel 1  Obat anti-kejang (ASM) lini pertama dan kedua
dijelaskan oleh pelacakan reseptor GABASEBUAH reseptor
yang bergerak dari membran sinaptik ke dalam sitoplasma di
mana mereka dianggap tidak aktif secara fungsional.9, 10]. Ini
mengurangi jumlah GABASEBUAH reseptor yang tersedia
pada permukaan sinaptik untuk mengikat BZD, dan pada
gilirannya menyebabkan kecenderungan kejang tunggal
menjadi SE mandiri dan farmakoresistensi tergantung waktu
terhadap BZD.8, 30]. Secara bersamaan, AMPA (asam alfa-
amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionat) dan NMDA
(N-metil-d-asam aspartat) reseptor semakin berpindah dari
situs subsinaptik ke membran sinaptik. Hal ini menyebabkan
hipereksitabilitas lebih lanjut dan mungkin menjelaskan
sensitivitas yang diberikan sebelumnya terhadap penghambat
NMDA seperti ketamin di akhir perjalanan SE [30, 31].
Menurut review dari 17 studi untuk menilai divergensi dari
pedoman yang direkomendasikan, 29-61% pasien tidak
mengikuti pedoman mengenai pilihan obat, dosis, atau urutan.
Pada 23-49% pasien anak, terdapat lebih dari dua pemberian
BZD daripada eskalasi yang direkomendasikan ke obat lini
kedua, yang mungkin terkait dengan risiko depresi pernapasan
yang lebih besar.18]. Tinjauan studi ini menunjukkan bahwa
dosis awal BZD suboptimal pada 19-68% pasien [32, 33].
Terlepas dari dosis awal BZD, depresi pernapasan setelah lebih
dari dua dosis BZD dilaporkan di CSE London Utara dalam Studi
Pengawasan Anak [34]. Dalam studi kohort retrospektif yang
menganalisis 126 kejadian SE, deviasi pedoman dikaitkan dengan
lebih dari

\50
Pengobata Farmakokinetik dan mekanisme kerja Efek samping yang serius [11, 49] Politerapi
n Dosis [11, 49] lainnya [49, 111] rasional—sinergis
tindakan diuji
pada hewan
siderasi [11, 38, 49, 111] atau manusia
Sebuah
studi
Benzodiazepin bai 0.2mgparu dipenga
Diazepam2–5 tahun: 0.mg/kg5 Lipofilik: cepat k /kg, h ruhi
(rektal) menembus dari dosisden oleh
6–tahun: 11 sawar darah-otak pad maksigan enzim
0.mg/kg3 (rektal) yang mengarah ke a mal infu mengin
>12 tahun: onset tindakan yang diaz mg10s; duksi
0.mg/kg2 (rektal) cepat. Ini juga epa Elimi atau
mengarah pada m nasi mengha
Dosis maksimal redistribusi yang Wakt (DI)
ginjal; mbat
20mg cepat u 0.2–
Dimet obat-
dari otak ke lipofilik paruh 0.mg/
abolis tion
lainnya Midazolam pende kg,me
5
jaringan dalam 0.2mg/kg, k dosis
oleh
tubuh, dan dosis setela maksi
sitokr
kedepan durasi aksi maksimal h malom
yang singkat mg10 single P45
Kurang lipofilik dosi 0
Lorazepam0.1mg/kg IV hingga dibandingkan s, (3A
mg/dosis4 diazepam; me 4
Dapat diulang oleh karena itu, nin dan
sekali dalam 5– onset yang lebih gka 3A5
menit10 lambat t ),
tindakan dan sec mg10leve
antikonvulsan yang ara (bukal)
l
lebih lama sign dap
tindakan yang lebih (SAYA
ifik at
M) an
Modulator alosterik positif GABASEBUAH reseptor—sekali terikat Depresi pernafasan, Studi hewan: clonazepam)-
hipotensi, sedasi, Diazepam-ketamin- fosfenitoin: P [108]
BZD mengunci GABASEBUAH reseptor menjadi konformasi di
pusing, lemah, valproat: Lorazepam vs
mana GABA memiliki . yang lebih tinggi
goyah P [100] kombinasi
kesamaan untuk GABASEBUAHreseptor. Hal ini meningkatkan
Midazolam-ketamin: diazepam-feni-
frekuensi pembukaan saluran Cl terkait, sehingga hiperpolarisasi
P [112] toin: N [116]
membran dan mempotensiasi efek penghambatan GABA yang
tersedia. Diazepam-
perampanel: P [113]
Diazepam-
levetiracetam: P [114]
Diazepam-
brivaracetam: P
[115]
Studi manusia:
BZD
(diazepam
atau

Levetiracetam 20–mg/kg60 IV (dosis maksimal Memodulasi Studi

Interaksi obat minimal; pelepasan manusia:
mg)4500 Tidak neurotransmitter Clonazepam-
dimetabolisme di hati; sinaptik melalui levetiracetam
tidak pengikatan ke : Tidak
mem protein vesikel [106]
peng sinaptik SV2A
aruhi
sitokr Memperpanjang Hiperamonemia, hemoragik akut- Studi
om inaktivasi saluran manusia:
enzi natrium, pankreatitis ragik, hepatotoks- Valproat-
m melemahkan arus lamotrigin: P [103,
P450 es, trombositopenia; 104]
transien yang
; Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
Profil dimediasi kalsium
dan menambah cedera kepala traumatis;
toleran Mungkin berbahaya pada pasien
si yang GABA
dengan penyakit mitokondria
baik (mutasi POLG)
Good
Hipotensi, bradikardia, Studi hewan:
Valproat 20–mg/kg40 IV (dosis maksimal
Inhibitor sitokrom P450, dengan demikian aritmia (blok sino-atrial) Fenobarbital-
Memblokir saluran fenitoin-pregaba-
3000mg) dan blok atrio-ventrikular); lin: P [102]
sodium gated
Fenitoin harus diberikan BZD
berinteraksi dengan banyak obat- tegangan (diazepam atau clonazepam)-
tion lebih lambat karena risiko untuk fosfenitoin:
P [108]
nekrosis jaringan parah setelah
infus paravena

Fosfenitoin 15–mg/kg20 (dosis maksimal

Penginduksi sitokrom P450 dengan
1500mg) beberapa interaksi obat-obat;
Dapat memberikan dosis tambahan

Terutama dengan fenitoin,

5-mg/kg10 10 menit setelah memuat-

jantung dan tekanan darah

infus

pemantauan diperlukan [117]

A.Singh dkk.

Tabel 1  (lanjutan)

Farmakoterapi
Pengobata Farmakokinetik dan mekanisme kerja Efek samping yang serius [11, 49] Politerapi
n Dosis [11, 49] lainnya [49, 111] rasional—sinergis
tindakan diuji
pada hewan
siderasi [11, 38, 49, 111] atau manusia
Sebuah
studi
Topiramat Tidak ada dosis Tidak ada Meningkatkan Asidosis metabolik [119], keponakan-

untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia

pediatrik yang ditetapkan formulasi IV yang penghambatan yang rolitiasis, anhidrosis
Mulailah dengan tersedia; Hati-hati dimediasi GABA,
1mg/kg/hari dengan topiramate- menghambat saluran
dibagi val- Na+, K+, Ca2+ tipe
dua kali sehari kombinasi proate L, menurunkan
[118] karena risiko transmisi Perpanjangan PR (karena itu gunakan
ensefalopati glutamatergik, dan dengan hati-hati pada pasien dengan
hiperamonemia menghambat blok AV, fibrilasi atrium),
karbonat anhidrase hipotensi
Lakosamida Tidak ada dosis Pemantauan jantung Meningkatkan
pediatrik yang ditetapkan. diperlukan. Interaksi Hipotensi, depresi pernapasan- Penelitian pada
inaktivasi lambat
Biasanya dosis obat minimal, hewan:
saluran natrium
2-mg/kg4 pengalaman terbatas
sion
berpintu tegangan Fenobarbital-
digunakan dalam pengobatan fenitoin-pregaba-
[120], juga SE lin: P [102]
dosis yang
Diazepam-
lebih tinggi Penginduksi enzim fenobarbital-
dari 8-mg/kg10 yang kuat, yang skopo-
telah milikku: P
meningkatkan laju
digunakan [124]
metabolisme
dalam
beberapa beberapa obat
penelitian
[121-123]
fenobarbital 20mg/kg IV,
dapat memberikan tambahan
bolus nasional
5-mg/kg10
AV atrioventrikular, BZD benzodiazepin, Ca2+ kalsium, Cl klorida, GABA gamma-aminobutyric acid, IM intramuskular, IN intranasal,
IV intravena, K+ kalium, POLG DNA polimerase gamma, SE status epileptikus, SV2A vesikel sinaptik glikoprotein 2A
Sebuah
tidak tidak ada manfaat tambahan dengan politerapi, politerapi P memiliki hasil yang lebih baik
\52 A.Singh dkk.

•Jika tidak ada akses IV tersedia -

•midazolam (IM 0,2 mg/kg ATAU 0,2 mg/kg ATAU Bukal 0,2-0,5 mg/kg; maksimum 10 mg)
•ATAU diazepam rektal (0,2-0,5 mg/kg; maksimum 20 mg)
• Jika akses IV tersedia-
SE awal •Lorazepam IV 0,1 mg/kg (maksimal 4 mg, dapat diulang satu kali)
(dalam 10 menit setelah onset •ATAU diazepam IV 0,15-0,2 mg/kg (maksimal 10 mg, dapat diulang satu kali)
kejang)

• Fosfenitoin IV 20 mg PE/kg (maksimum 1500 PE mg, dapat diulang 5-10 mgPE/kg jika diperlukan)
•ATAU IV leve racetam 30-60 mg/kg (maksimum 4500 mg, dapat diulang 30 mg/kg jika diperlukan)
•ATAU IV asam valproat 20 mg/kg (maksimum 3000 mg, dapat diulang 20 mg/kg jika diperlukan,
diperingatkan pada pasien dengan penyakit mitokondria (muta POLG))
• ATAU IV fenobarbital 20 mg/kg (dapat mengulang bolus tambahan 5-10 mg/kg jika diperlukan)
Didirikan SE •dapat mengulang ASM di atas (seperti yang ditunjukkan dalam tanda kurung) atau memberikan yang berbeda jika
(10-30 menit kejang) kejang berlanjut

•midazolam (bebani dengan 0,2 mg/kg pada infus 2 mg/menit, terapi dengan EEG, maksimum 2 mg/kg/jam)
•ATAU pentobarbital (beban dengan 5 mg/kg pada 50 mg/menit, terapi dengan EEG, maksimum 5 mg/kg/jam)
•ATAU thiopental (beban dengan 2-7 mg/kg pada 50 mg/menit, terapi dengan EEG, maksimum 5 mg/kg/jam )
•ATAU propofol (beban dengan 1-2 mg/kg pada 20 mcg/kg/mnt, hati-hati dengan dosis >65
SE tahan api mcg/kg/mnt dan aplikasi berkepanjangan karena sindrom infus propofol)
(jika kejang berlanjut selama •ATAU ketamin (beban dengan 1-3 mg/kg, maks 4,5 mg/kg, terapi dengan EEG, maksimum 100 mcg/kg/menit)
>30 menit atau refrakter
terhadap BZD & 1 terapi lini
pertama)

Gambar 1  Algoritma pengobatan status epileptikus pediatrik
menggabungkan pedoman saat ini. Pendekatan ini menggabungkan
algoritma berbasis waktu dari pedoman saat ini oleh Neurocritical
Care Society [11], Liga Internasional Melawan Epilepsi [14],
Masyarakat Epilepsi Amerika [13], dan informasi dari pedoman
kelembagaan. Lihat Tabel1 dan 2untuk rekomendasi dosis yang lebih
rinci. Terutama,
2 kali lipat peningkatan risiko intubasi (risiko relatif 2,4) dan 1,5
kali lipat peningkatan risiko masuk ke ICU (risiko relatif 1,65)
[32]. Pasien yang menerima dosis BZD lebih tinggi dari yang
disarankan mengalami peningkatan gangguan pernapasan.15].
Dalam sebuah penelitian yang mengevaluasi 47 penerimaan
dengan CSE ke rumah sakit anak tersier, risiko gangguan
pernapasan setinggi 43% ketika pasien anak menerima lebih dari
dua dosis BZD dibandingkan dengan 13% ketika mereka
menerima dua atau lebih sedikit dosis. Dalam penelitian ini,
pemberian dosis ketiga BZD menghasilkan penghentian kejang
hanya pada 13% pasien (23/3).35].
4 Terapi Lini Kedua (Status Epileptikus
yang Ditetapkan [SE])
Menurut pedoman AES, pemberian ASM non-BZD
diindikasikan ketika pengobatan BZD awal telah gagal,
dan durasi kejang mencapai 20 menit, meskipun pedoman
lain berpendapat bahwa inisiasi terapi lini kedua harus
terjadi lebih cepat, idealnya setelah 10 menit. menit kejang
di atas adalah rekomendasi yang harus disesuaikan untuk setiap
pasien berdasarkan kasus individu dan karakteristik kejang dan
ketersediaan obat institusional. ASM Obat anti kejang, BZD
benzodiazepin, EEG elektro-ensefalografi, IM intramuskular, IN
intranasal, IV intravena, PE fenitoin-ekuivalen, POLG DNA
polimerase gamma, SE status epileptikus
permulaan [ 11, 13, 16]. Fase SE ini juga dikenal sebagai
SE yang sudah mapan dan terlihat pada sekitar 40% pasien
dengan CSE generalisata.12]. Kegagalan pengobatan awal
telah digambarkan sebagai kejang berkelanjutan terus
menerus atau kejang intermiten tanpa mendapatkan
kembali kesadaran antara kejang [36]. Obat yang
direkomendasikan termasuk val-proate, fosphenytoin, atau
levetiracetam, tetapi pada titik ini tidak ada bukti yang
jelas bahwa salah satu dari pilihan ini lebih baik daripada
yang lain [13] (Meja 1). Fenobarbital juga dapat menjadi
alternatif lini kedua yang masuk akal, khususnya jika tidak
ada obat di atas yang tersedia. Sebuah meta-analisis baru-
baru ini meninjau bukti yang berkaitan dengan kemanjuran
lacosamide, levetiracetam, valproate, phenytoin, dan
fenobarbital dalam pengobatan SE yang resistan terhadap
BZD. Kemanjuran rata-rata (penghentian aktivitas kejang)
dalam meta-analisis ini tertinggi untuk valproat pada
75,7%, diikuti oleh fenobarbital (73,6%), levetiracetam
(68,5%), dan terendah untuk fenitoin (50,2%). Ada bukti
yang cukup mengenai penggunaan lacosamide, terutama
pada SE pediatrik [37]. Jumlah ASM larut IV terus
bertambah
Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia 53

dengan beberapa tambahan terbaru; namun, bukti Australia, leveti-racetam juga ditemukan tidak lebih unggul
mengenai penggunaan IV brivaracetam atau dari fenitoin, tetapi
carbamazepine untuk status epileptikus pediatrik masih
kurang [36, 38].
Dalam tinjauan retrospektif pasien anak (usia 1 bulan
hingga 19 tahun) yang diobati dengan valproat untuk SE atau
kejang berulang akut, dosis muatan 25 mg/kg berhasil dalam
penghentian kejang untuk 100% pasien SE dan 95% dari
pasien dengan kejang berulang akut [39]. Dalam RCT yang
membandingkan efikasi valproat dan fenobarbital pada 60
anak dengan CSE dan kejang akut berkepanjangan, 20 mg/kg
valproat berhasil menghentikan semua aktivitas kejang dalam
20 menit pada 90% pasien dibandingkan dengan 20 mg/kg
fenobarbital, yang menyebabkan penghentian kejang pada
77% pasien (p = 0,189). Namun, lebih banyak pasien dalam
kelompok fenobarbital mengalami efek samping yang
signifikan secara klinis (74%) dibandingkan dengan
kelompok valproat (24%, p <0,001). Efek samping yang
dialami oleh pasien yang menerima fenobarbital termasuk
kelesuan (17/30), muntah (4/30), dan depresi pernapasan
(1/30) [40]. Meskipun efikasi tinggi asam valproat, kehati-
hatian mungkin diperlukan pada pasien dengan mutasi
POLG1 karena laporan gagal hati akut pada pasien ini setelah
paparan valproat.41]. Sebuah RCT pada 150 pasien berusia
15-65 tahun membandingkan kemanjuran pengobatan dengan
lorazepam IV (0,1 mg/kg) diikuti oleh salah satu dari tiga
ASM non-BZD: fenitoin (20 mg/kg), valproat (30 mg/kg).
kg), atau levetiracetam (25 mg/kg). Mereka yang tetap tidak
terkendali dengan ASM non-BZD pertama menerima dua
lainnya secara berurutan. Studi ini tidak menemukan
perbedaan yang signifikan secara statistik antara subkelompok
(p = 0,44). Dengan model pengobatan berurutan, lorazepam
dan kejang terkontrol ASM pertama, kedua, dan ketiga pada
71%, 87%, dan 92% pasien, masing-masing [42].

Karena kurangnya bukti jelas yang mendukung agen lini

kedua tertentu, beberapa uji klinis baru-baru ini dilakukan
untuk mengidentifikasi terapi lini kedua yang optimal untuk
SE yang resistan terhadap BZD. Levetiracetam versus fenitoin
untuk pengobatan lini kedua status epileptikus kejang
pediatrik (EcLIPSE) adalah uji coba label terbuka dan acak
yang membandingkan 40 mg/kg levetiracetam selama 5 menit
versus 20 mg/kg fenitoin yang diberikan selama 20 menit
sebagai agen lini kedua di CSE pada 286 anak. Meskipun
tidak ditemukan lebih unggul secara signifikan, levetiracetam
dikaitkan dengan tingkat penghentian kejang yang lebih tinggi
(70% vs 64%) dan lebih cepat (rata-rata 35 vs 45 menit)
dibandingkan dengan fenitoin. Satu peserta yang menerima
fenitoin mengalami efek samping yang serius.43].
Demikian pula, dalam uji coba levetiracetam versus
fenitoin untuk pengobatan lini kedua dari status epileptikus
kejang pada anak-anak (ConSEPT) di Selandia Baru dan
dengan tren pengobatan dalam arah yang berlawanan
dibandingkan dengan percobaan EcLIPSE. ConSEPT
mengacak 233 anak untuk menerima 40 mg/kg levetiracetam
selama 5 menit atau 20 mg/kg fenitoin selama 20 menit.
Penghentian kejang dalam 5 menit akhir infus adalah 60%
pada kelompok fenitoin dibandingkan 50% setelah
pengobatan dengan levetiracetam. Ada satu kematian di
kelompok fenitoin yang tidak jelas disebabkan oleh obat [44].
Dengan demikian, levetiracetam tidak lebih unggul dari
fenitoin, dengan tingkat efek samping yang sama secara
keseluruhan, dan pilihan obat dapat diinformasikan oleh
karakteristik pasien individu dan ketersediaan pusat. Hasil
ESETT (Established Status Epi-lepticus Treatment Trial)
telah dirilis pada saat penulisan: ESETT pasien secara acak
> 2 tahun untuk fos-phenytoin 20 mg/kg, valproate 40
mg/kg, dan levetiracetam 60 mg/ kg [22]. Titik akhir
primer adalah tidak adanya kejang yang terbukti secara
klinis dan peningkatan responsivitas pada 60 menit. Tidak
ada perbedaan yang signifikan mengenai kemanjuran atau
keamanan yang terlihat, termasuk respon yang sama
terhadap levetiracetam (47%), fosphenytoin (45%), dan
asam valproat (46%) [138]. Hasil ini menguatkan lebih
lanjut, bahwa tidak ada perbedaan besar antara ketiga obat
ini selama fase terapi lini kedua.

5 Fase Terapi Lini Ketiga (40–60 menit,

SE Refraktori dan Super Refraktori)

Ketika pasien terus memiliki aktivitas kejang persisten

setelah pengobatan lini kedua, SE sering dianggap
refrakter, dengan mortalitas yang dilaporkan 16-43,5%
[45-47], meskipun beberapa seri kasus baru-baru ini juga
melaporkan kematian yang lebih rendah sebesar 17% [48]
pada pasien anak. SE refrakter (RSE) terlihat pada 23-44%
pasien dengan CSE dan tidak ada bukti yang jelas untuk
terapi langsung pada fase ini [13 , 49]. Farmakoterapi
termasuk bolus tambahan obat lini kedua (misalnya,
fosfenitoin, levetiracetam, valproate, dan fenobarbital,
antara lain) dan pertimbangan koma yang diinduksi secara
medis dengan infus kontinu IV agen anestesi (misalnya,
midazolam, propofol, barbiturat) dengan kritis perawatan
perawatan dan pemantauan EEG [50] (lihat Tabel 2 dan
Gambar. 1). Beberapa pasien mendapat manfaat dari bolus
ASM lini kedua lebih lanjut sementara yang lain
memerlukan infus cepat, dan tidak ada karakteristik pasien
yang jelas pada saat ini yang dapat memandu pemilihan
terapi antara dua pilihan ini.
Karena kurangnya bukti untuk mendukung rejimen
standar untuk intensitas dan durasi terapi pada fase ini,
pengobatan dipandu oleh EEG terus menerus dengan
tujuan untuk titrasi infus terus menerus sampai
penghentian kejang elektrografik, atau sampai penekanan
ledakan tercapai. Penekanan burst atau penghentian kejang
elektrografi biasanya dipertahankan setidaknya selama 24-
48 jam sebelum bertahap

Meja 2  Obat-obatan yang digunakan untuk status epileptikus refrakter (RSE)
Pengobatan Dosis muatan (laju pemberian)
Dosis dan tingkat pemeliharaan CI
Terobosan manajemen SE [11,
50, 51, 125, 126]
Midazolam Memuat: 0.mg/kg2 mg/menit (2 infus
sion)
CI: 0,05–mg/kg/jam2
Terobosan SE: 0.1–0.mg/kg2
bolus, laju titrasi dengan EEG dalam
langkah
0,05-0,mg/kg/h1 dalam waktu antar Substrat CYP 3A4
vals seperti yang ditunjukkan secara
klinis
Pentobarbital Memuat: mg/kg5 mg/menit)50(
CI: 0,5–mg/kg/jam5
Terobosan SE: mg/kg5 bolus,
laju titrasi dengan EEG dalam
langkah
0,5–mg/kg/h1 dalam interval waktu
sebagai
terindikasi secara klinis
Tiopental Memuat: 2–mg/kg7 mg/menit)50(
CI: 0,5–mg/kg/jam5
Terobosan SE: 1–mg/kg2 bolus
titrasi dalam langkah 0,5–mg/kg/h1
as
diindikasikan secara klinis dengan
EEG
Ketamin Memuat: 1–mg/kg3 setiap 3–menit5
sampai kejang berhenti [49, 55]
CI: 10–g/kg/menit100
Terobosan SE: 1–mg/kg2 bolus
dengan titrasi dalam langkah 5–
µg/10
Farmakokinetik dan lainnya
pertimbangan [51, 125]
Takifilaksis dengan
berkepanjangan
infus, mungkin memerlukan
dosis yang semakin tinggi;
Metabolit aktif di ginjal
dihilangkan;
penginduksi enzim CYP 2A6;
Dapat memperburuk porfiria;
Akumulasi obat dengan pro-
penggunaan lama
Metabolisme non-linier;
panjang
waktu paruh, mulai dari 11
sampai
j;36
Autoinduksi metabolismenya
lism (membutuhkan waktu
berhari-hari untuk terjadi);
Beberapa interaksi obat
Kelarutan lipid yang tinggi–
cepat
onset, distribusi yang luas;
Waktu paruh eliminasi adalah 2–jam;3mengurangi rangsangan
saraf
Dimetabolisme oleh sitokrom
Sistem P450 (CYP3A4)
Mekanisme aksi [51, 125]
Modulator alosterik positif
dari GABASEBUAHreseptor;
sana-
kedepan, meningkatkan
frekuensi
Pembukaan saluran Cl
Aktivasi reseptor GABA Hipotensi, pernafasan
meningkatkan saluran CI rata- depresi (membutuhkan
rata
durasi pembukaan,
penghambatan
reseptor NMDA, perubahan
tion dalam konduktansi Cl−,
Kanal ion K+, Ca2+
Sama seperti pentobarbital
Gluta NMDA nonkompetitif
antagonis reseptor pasangan
yang
54
\
Efek samping yang serius [50, Politerapi rasional—sinergi
51, 125] tindakan inti diuji pada hewan atau
Sebuah
studi manusia
Hipotensi, pernafasan Studi hewan:
depresi (membutuhkan
intubasi Midazolam-ketamin: P [112]
tion)
intubasi
tion), ileus paralitik, jantung
depresi
Hipotensi, pernafasan
depresi (membutuhkan
intubasi
tion), depresi jantung
Menginduksi simpatik positif Studi hewan:
respon terkadang memimpin Diazepam-ketamin-valproat:
hipertensi akibat obat- P [100]
sion, mungkin meningkat Ketamin-brivaracetam: P [127]
tekanan intrakranial, Studi manusia:
 kg/menit dengan EEG sebagai
indikasi klinis menjadi norketamin (aktif) hipersalivasi. Agitasi, Propofol-ketamin: P [128]
kebingungan, psikosis Studi manusia yang sedang
dicat hingga maksimum g/100 metabolit); mungkin berlangsung:
Bertindak sebagai penginduksi diamati setelah ketamin
kg/menit [55] enzim dan adalah Ketamin-midazolam [55]
penghambat (CYP2C9) berhenti
Sementara propofol kadang-
propofol Memuat: 1–mg/kg, 2 ulangi jika perlu- kadang Konduktansi saluran klorida, PRIS, hipotensi, jantung Studi manusia:
digunakan untuk jangka meningkatkan GABASEBUAH
sari waktu pendek di reseptor depresi, pernafasan Propofol-ketamin: P [128]
CI: 20–g/kg/menit, 200 hati-hati
dengan CSE pediatrik, ada depresi, mengurangi intrakra-
g/kg/menit65> dosis Kontraindikasi relatif pada tekanan awal
Terobosan SE: tingkatkan CI sebesar anak-anak dan mitokondria
5-µg/kg/min10 bertahap dengan
EEG kelainan atau hipertriglik-
seperti yang ditunjukkan secara eridemia, karena dapat
klinis menyebabkan
sindrom infus propofol
(PRIS), yang terkait
dengan angka kematian yang

SEB
tinggi

.
.aletSingh
Meja 2  (lanjutan)

Farmakoterapi
Pengobatan Dosis muatan (laju pemberian) Farmakokinetik dan lainnya Mekanisme aksi [51, 125] Efek samping yang serius [50, Politerapi rasional—sinergi
tindakan inti diuji pada hewan
Dosis dan tingkat pemeliharaan CI pertimbangan [51, 125] 51, 125] atau
Sebuah
Terobosan manajemen SE [11, studi manusia
50, 51, 125, 126]
IV metilpredni- 30mg/kg/dosis sekali sehari (maks tidak Penggunaan bersamaan dengan diet ketogenik dapat M
sendirian 1000mg) selama 3–hari5 mapa mengakibatkan kesulitan memperoleh atau kehilangan ketosis; e
n gunakan dengan penghambat pompa proton atau H antagonis n
2
untuk mencegah gastritis u
Plasmapheresis 5 r
pertukaran biasanya terjadi
setiap u
n
lain Anafilaksis dapat terjadi pada pasien dengan antibodi k
hari terhadap Immunoglobulin A (IgA) a
Imunoglobulin 1000mg/kg/dosis IV sekali sehari selama 2 n
(IVIg) hari atau 400mg/kg/dosis sekali e
sehari f
Anakinra Dosis
selama 3-5 hari e
pada status epileptikus
refrakter k
Gunakan dengan arahan oleh dokter obat transfusi
 sitokin pro-inflamasi dan sel imun, meningkatkan Imunosupresi/infeksi kejadian trombotik; sisi lain

untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia

integritas sawar darah otak.129] iritabilitas/psikiatri Efek termasuk sakit kepala /
gangguan, susah tidur, meningitis aseptik, infus/
hiperglikemia/elektrolit reaksi hipersensitivitas,
dan jarang berhubungan
gangguan, hipertensi,
dengan transfusi
bradikardia; osteoporosis,
Menurunkan sitokin melalui perubahan reseptor imunoglobulin; cedera paru akut [132, 133]
penambahan berat badan,
mengurangi efek kaskade yang dimediasi komplemen [131, Gangguan elektrolit, koagulasi
dan adrenal
132] penekanan dapat terjadi lopati, terkait transfusi
dengan cedera paru akut, kateter
penggunaan jangka komplikasi terkait,
panjang [130] infeksi [134, 135]
Menghilangkan protein kekebalan tubuh, seperti antibodi Peringatan kotak hitam Imunosupresi/infeksi
termasuk neutropenia, hepatitis,
gagal ginjal akut dan keganasan [136]
Antagonis reseptor IL-1
Tocilizumab Dosis pada status epileptikus refrakter Antagonis reseptor IL-6 Imunosupresi/infeksi
tidak mapan neutropenia, hepatitis,
keganasan, hiperlipidemia
[137]
Ca2+ kalsium, infus kontinu CI, Cl klorida, status epileptikus kejang CSE, sitokrom CYP P450, elektro-ensefalografi EEG, asam gamma-aminobutirat GABA, Ig immuno-globulin, IL
interleukin, IV intravena, IVIg imunoglobulin intravena, K+ kalium, NMDA N- metil- d-aspartat, SE status epileptikus
Sebuah
tidak tidak ada manfaat tambahan dengan politerapi, politerapi P memiliki hasil yang lebih baik

55
\56
penarikan agen infus terus menerus [11, 50]. Jika ada
rekurensi RSE selama periode penyapihan atau ketika SE
bertahan selama 24 jam atau lebih setelah pemberian
anestesi, pasien dikatakan berada dalam SE super-
refraktori (super-RSE). Pada titik ini, percobaan lebih
lanjut dari infus kontinu dan penambahan ASM oral yang
tidak tersedia dalam formulasi IV sampai penghentian
kejang atau penekanan meledak kembali dicapai selama
24-48 jam tambahan dapat membantu. Ada kekurangan
data yang menjelaskan kecepatan titrasi dan 'jumlah
percobaan' atau siklus terapi anestesi serial setelah
farmakoterapi dianggap sia-sia untuk kontrol kejang
elektrografis [11, 51].
Midazolam, yang meningkatkan aksi GABA pada
GABASEBUAHreseptor, lebih disukai karena bekerja cepat
dan memiliki durasi kerja yang singkat. Dalam sebuah
penelitian terhadap 27 anak dengan RSE, 0,2 mg/kg
midazolam diberikan sebagai dosis bolus diikuti dengan
infus midazolam kontinu 1-5 g/kg/menit. Dalam penelitian
ini, penghentian kejang lengkap dicapai pada 96% anak-
anak dalam waktu 65 menit, dan efek samping hipotensi
dan bradikardia tidak ada selama infus mida-zolam [52].
Studi observasional prospektif 2 tahun lainnya yang
mengevaluasi pasien RSE berusia 1 bulan hingga 21 tahun
menemukan bahwa hingga empat 'siklus' terapi anestesi serial
diperlukan. Pada pasien yang tidak menanggapi midazolam
saja, agen kedua digunakan setelah rata-rata 1 hari, yang
menyebabkan penghentian kejang hingga 94% dari total
pasien RSE. Dalam penelitian ini, agen anestesi lini pertama
yang paling sering digunakan adalah midazolam (78%) diikuti
oleh penggunaan pentobarbital sebagai agen lini kedua setelah
kegagalan midazolam (82%) [53]. Pentobarbital juga bekerja
dengan aktivasi reseptor GABA tetapi juga menghambat
reseptor NMDA dan mengubah konduksi di beberapa saluran
ion. Dalam sebuah penelitian terhadap 23 anak dengan RSE,
pentobarbital diberikan sebagai dosis awal 5 mg/kg diikuti
dengan infus pemeliharaan 1-3 mg/kg/jam. Dalam rangkaian
kasus ini, 52% pasien mengalami penghentian kejang dengan
pentobarbital, 22% kambuh setelah pentobarbital dihentikan,
dan 26% tidak responsif terhadap terapi pentobarbital. Di
antara kelompok kambuh dan non-penanggap, ada kematian
90,9%. Di antara yang selamat, 61,5% mengembangkan
gejala sisa neurologis permanen.47].
Terapi lain yang akan datang untuk RSE adalah ketamin,
yang bertindak sebagai antagonis nonkompetitif dari reseptor
NMDA dan mengurangi neurotoksisitas yang dimediasi
glutamat. Sebuah tinjauan retrospektif multi-pusat yang
mewakili 60 episode RSE menemukan bahwa ketamin
mungkin telah menyebabkan kontrol SE permanen pada 32%
pasien. Ini termasuk 12% di mana ketamin adalah ASM
terakhir yang diperkenalkan [54]. Sebuah studi multisenter,
acak, terkontrol, dirancang secara berurutan direncanakan
untuk menilai kemanjuran ketamin dalam pengobatan RSE
pada anak usia 1 bulan hingga 18 tahun (KETASER01). Studi
ini akan mengacak pasien ke salah satu kelompok kontrol
A.Singh dkk.
menerima 12 g/kg/menit midazolam atau kelompok
eksperimental yang menerima 100 g/kg/menit ketamin
[55].
Sebagai upaya terakhir, anestesi inhalasi telah dicoba untuk
pengobatan RSE, dengan isofurane menjadi agen yang paling
umum digunakan pada anak-anak. Dua rangkaian klinis, satu
melibatkan lima anak dan lainnya dengan dua anak, telah
menunjukkan bahwa isofurane menyebabkan penghentian
kejang pada 100% pasien [56, 57]. Sebuah tinjauan sistematis
yang mengidentifikasi 18 pasien anak yang diobati dengan
anestesi inhalasi modern menemukan 94% kontrol kejang
dengan pengobatan ini [58]. Namun, efek anestesi inhalasi
bersifat sementara dengan risiko tinggi untuk kambuh. Oleh
karena itu, ini dianggap sebagai tindakan sementara sambil
mengeksplorasi pilihan terapi tambahan dan menunggu
pengujian diagnostik untuk etiologi SE [56, 58].
6 Pilihan Terapi Lainnya Termasuk
Terapi Eksperimental
6.1 Terapi Imunomodulator
Telah ada minat yang berkembang selama dekade terakhir
dalam peran peradangan pada epilepsi, khususnya dalam
epileptogen-esis. Kejang dalam pengaturan ensefalitis
autoimun menjadi semakin dikenal, dan mereka yang
memiliki antibodi anti-neuronal permukaan sel (misalnya,
NMDA, gli-oma-inactivated yang kaya leusin 1 [LGI1],
GABASEBUAH) cenderung menjadi imunoterapi-responsif
[59, 60]. Selain itu, model hewan telah menunjukkan generasi
kejang dan propagasi melalui beberapa jalur pro-inflamasi
lainnya, seperti interleukin-1 (IL-1β), dan bukti modulator
inflamasi serupa telah terlihat di otak manusia.61]. Paradigma
saat ini menunjukkan bahwa cedera awal memicu kaskade
inflamasi epileptogenik, dengan kejang sendiri lebih lanjut
mengaktifkan jalur ini dalam siklus self-propagating seperti
yang terlihat pada RSE [61].
Seri kasus menyarankan beberapa kemanjuran
pengobatan imunoterapi spektrum luas di super-RSE,
termasuk steroid IV, imunoglobulin IV (IVIg), dan
plasmapheresis. Namun, secara umum, imunoterapi lini
pertama ini memiliki tingkat respons yang relatif rendah.
Ketika mempertimbangkan status epileptikus refrakter
onset baru (NORSE), respons yang lebih baik telah
dilaporkan pada NORSE kriptogenik (30-40%) bila
dibandingkan dengan sindrom epilepsi terkait infeksi
demam (FIRES) (5-17%), subkategori NORSE dengan
demam sebelumnya [62]. Selain itu, tinjauan sistematis
terhadap 37 anak dengan RSE yang menerima
plasmapheresis menemukan bahwa 24% (9/37) pasien
merespons plasmapheresis; tujuh (19%) dengan resolusi
kejang dan dua (5%) dengan pengurangan parsial. Namun,
mengingat bahwa sebagian kecil pasien merespon,
disimpulkan bahwa plasmapheresis menimbulkan sedikit
atau tidak ada manfaat dalam RSE [63].
 Mempertimbangkan neurosteroid yang lebih bertarget,
model hewan menunjukkan bahwa analog dari
allopregnanolone, positif
Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia 57

modulator alosterik GABASEBUAH, efektif dalam menginduksi ketosis, dan telah terbukti memiliki manfaat
penghentian kejang, bahkan dalam pengaturan resistensi terapeutik pada beberapa pasien dengan epilepsi yang sulit
BZD [64]. Selanjutnya, allopregnanolon berhasil disembuhkan. Sebuah studi pediatrik baru-baru ini
digunakan pada manusia dengan super-RSE, termasuk dua menggambarkan 14 pasien (usia rata-rata 4,7 tahun) yang
anak yang dapat disapih dari infus anestesi [65]. Hal ini mulai
menyebabkan uji coba label terbuka fase I/II dari
brexanolone, formulasi allopregnanolon berair, yang
memiliki hasil yang menjanjikan, memungkinkan 70%
pasien untuk disapih dari infus anestesi [66]. Namun,
siaran pers mengungkapkan bahwa titik akhir utama dari
percobaan tahap III (menyapih dari infus lini ketiga) tidak
berbeda secara statistik antara brexanolone versus plasebo
[67].
Imunoterapi yang menargetkan sitokin spesifik atau
mediator inflamasi dengan cara spesifik etiologi dapat
membantu, seperti yang dilakukan dalam FIRES. Seperti di
atas, KEBAKARAN adalah sindrom yang ditandai dengan
super-RSE yang terjadi pada anak usia sekolah yang
sebelumnya sehat, dan cenderung refrakter terhadap spektrum
luas, imunoterapi lini pertama [62 , 68]. Sekali lagi berasal
dari model hewan, interleukin-1 (IL-1β) telah terbukti
meningkatkan pengaturan kejang atau pemicu infeksi, dan
antagonis reseptor IL-1, anakinra, menghentikan kejang dan
mencegah kekambuhan mereka pada hewan pengerat. model
[69]. Menerjemahkan dari ini, anakinra diuji coba pada pasien
anak dengan KEBAKARAN, menghasilkan penghentian
kejang dan tingkat normal dari dua sitokin pro-inflamasi [70].
Kasus awal menjanjikan, tetapi pengalaman lebih lanjut
dengan uji coba terkontrol diperlukan. Selain itu, antagonis
reseptor IL-6, tocilizumab, berhasil dalam penghentian CSE
pada sejumlah kecil orang dewasa dengan NORSE, meskipun
dengan infeksi serius pada 2 pasien, dan percobaan dan
penggunaan lebih lanjut pada anak-anak mungkin
menawarkan terapi baru lainnya [71].
Beberapa penulis menyarankan bahwa percobaan
steroid dosis tinggi dapat dipertimbangkan bahkan tanpa
adanya etiologi autoimun/peradangan primer untuk SE.
Beberapa titik waktu dalam manajemen RSE telah
dipertimbangkan tanpa konsensus yang jelas mengenai
titik terbaik untuk uji coba steroid. Setelah percobaan
steroid dimulai dan tidak efektif dalam 2-3 hari, IVIg atau
pertukaran plasma dapat dipertimbangkan. Jika ada
penghentian SE, imunoterapi yang sedang berlangsung
dapat dipertimbangkan tergantung pada skenario klinis dan
etiologi yang mendasarinya.49 , 51, 72-75]. Sementara
steroid dan imunoterapi dapat dianggap sebagai pilihan
pengobatan terakhir, kami biasanya mencadangkan
pendekatan ini untuk pasien dengan dugaan penyebab
inflamasi atau autoimun yang mendasarinya.

6.2 Diet Ketogenik

Diet ketogenik adalah diet protein tinggi lemak, rendah

karbohidrat, cukup protein yang meniru keadaan puasa,
diet ketogenik setelah rata-rata 13 hari setelah timbulnya lebih dari 50% dari periode 1 jam yang ditentukan secara
RSE. Sebagian besar pasien ini menerima diet dengan sewenang-wenang. [89].
rasio 4:1, mencapai ketosis dalam waktu rata-rata 2 hari
dan penghentian kejang elektrografik dalam 7 hari pada
71% pasien. Selain itu, 79% pasien dapat disapih dari infus
terus menerus dalam waktu 2 minggu setelah memulai diet
ketogenik [76]. Dalam seri kasus pediatrik lain, diet
ketogenik menyebabkan resolusi super-RSE pada sembilan
dari sepuluh pasien dalam median 7 hari setelah inisiasi
diet. Dalam penelitian ini, delapan dari sembilan pasien
dapat disapih dari anestesi dalam waktu 1 hari setelah
mencapai ketonuria [77]. Diet ditemukan efektif pada
19/35 pasien dengan KEBAKARAN dalam tinjauan baru-
baru ini, mungkin setidaknya sebagian karena efek anti-
peradangan diet melalui jalur IL-1β [62, 78].

6.3 Hipotermia Terapi dan Lainnya

Non-Terapi Farmakologis

Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa hipotermia

terapeutik memiliki sifat neuroprotektif dan antiepilepsi.
Dalam model tikus SE, hipotermia dalam (20 ° C) dengan
durasi 30 menit menghentikan RSE dalam waktu 12 menit
setelah inisiasi hipotermia dan menghilangkan cedera saraf
yang diinduksi SE pada sebagian besar hewan [79].
Serangkaian kasus lima anak dengan RSE yang diobati
dengan hipotermia ringan (32-35 ° C) menunjukkan
pengurangan beban kejang selama dan setelah pengobatan
hipotermia tanpa kambuh setelah hipotermia [80]. Dalam
RCT multisenter baru-baru ini yang menilai kemanjuran
hipotermia terapeutik (percobaan HIBERNATUS), 270 pasien
yang lebih tua dari 18 tahun yang menerima ventilasi mekanik
untuk SE terdaftar. Dalam penelitian ini, tingkat kemajuan
menjadi SE yang dikonfirmasi EEG pada hari pertama lebih
rendah pada kelompok hipotermia daripada kelompok kontrol
(p = 0,009), tetapi ini tidak terkait dengan hasil 90 hari yang
lebih baik secara signifikan. daripada perawatan standar saja.
Studi ini juga menemukan efek samping yang lebih sering
pada kelompok hipotermia (85%) dibandingkan pada
kelompok kontrol (77%) [81]. Studi dewasa lain baru-baru ini
menggambarkan keberhasilan pengobatan SE nonkonvulsif
refrakter dengan hipotermia terapeutik.82].
Ada juga bukti anekdotal bahwa perawatan non-
farmakologis tambahan lainnya termasuk operasi epilepsi,
stimulasi saraf vagus, neurostimulasi responsif, dan terapi
elektrokonvulsif menyebabkan penghentian RSE [83-87].

7 SE neonatus

Kejang neonatus menimbulkan tantangan unik baik dalam

diagnosis maupun pengobatan.88]. Definisi NCS 2012 dan
ILAE 2015 yang disebutkan dalam artikel ini tidak berlaku
untuk neonatus berusia < 30 hari, di mana SE neonatus
didefinisikan terjadi ketika jumlah durasi kejang terdiri
\58 A.Singh dkk.

yang tersediaSEBUAH reseptor untuk pengikatan

Di antara neonatus dengan kejang elektrografik, hingga
GABASEBUAH agonis
43% memiliki beban kejang yang cukup tinggi untuk
diklasifikasikan sebagai SE elektrografik.90]. Disosiasi
elektromekanis lebih sering terjadi pada kejang neonatus,
dengan 80-90% kejang elektrografik merupakan kejang
hanya EEG tanpa
a korelasi klinis [88, 91]. Mayoritas kejang neonatus
dipicu, biasanya disebabkan oleh iskemia hipoksia, infeksi,
trauma, stroke, atau gangguan metabolisme.92]. Selain itu,
penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa obat
GABAergik dapat memiliki efek rangsang dan
memperburuk kejang, yang dapat menjelaskan mengapa
ASM konvensional relatif tidak efektif.93, 94]. Meskipun
demikian, levetiracetam dan phe-nobarbital tetap menjadi
obat pilihan untuk pengobatan akut kejang neonatal,
dengan pengobatan lini kedua adalah fenitoin,
topiramate.95], serta infus midazolam. Pada model hewan
dari kejang yang diinduksi hipoksia neonatal, bumetanid
(inhibitor NKCC1) dalam kombinasi dengan fenobarbital
secara signifikan lebih efektif daripada fenobarbital saja
[96]. Namun, bumetanide gagal untuk mengobati kejang
akut pada bayi baru lahir dan ditemukan terkait dengan
gangguan pendengaran dalam percobaan open-label Euro-
pean [97]. Sebuah RCT double-blind pada bumetanide
untuk kejang neonatal refrakter dengan desain peningkatan
dosis (ClinicalTrials.gov pengenal NCT00830531) baru-
baru ini menyelesaikan pendaftaran dan hasil penelitian ini
ditunggu [98].

8 Farmakoterapi Sinergis dan Arah

Masa Depan

Interaksi farmakokinetik ASM termasuk perubahan dalam

penyerapan, metabolisme, pengikatan protein, dan ekskresi
dengan adanya ASM lain. Interaksi tersebut dapat
berdampak pada kemanjuran serta meningkatkan risiko
efek samping. Penggunaan obat yang menargetkan
mekanisme epileptogenesis yang berbeda untuk mencapai
politerapi sinergis telah dipelajari pada hewan dan manusia
[99]. Menggabungkan ASM secara rasional membutuhkan
pemahaman mendalam tentang farmakologinya, khususnya
mekanisme aksi dan bagaimana ini dapat berubah selama
SE (Tabel1).
Misalnya, ada semakin banyak bukti yang mendukung
pengembangan koresistensi farmasi yang bergantung pada
waktu untuk BZD [ 30]. Ini dapat dipahami ketika
meninjau pelacakan reseptor selama SE sebagai GABA .
sinaptikSEBUAHreseptor telah terbukti menjadi internalisasi
dan tidak aktif selama SE. Di sisi lain, reseptor NMDA
cadangan berkumpul, pindah ke membran, dan menjadi
aktif secara sinaptik.31]. Keterlambatan dalam pengobatan
SE menyebabkan pengurangan jumlah GABA . sinaptik
 mendapatkan minat sebagai target potensial untuk
obat, sehingga menjelaskan farmakoresistensi BZD. penyelidikan [38, 105, 109].
Sebuah studi baru-baru ini mengevaluasi efek sinergis
memperlakukan model SE hewan dengan kombinasi
diazepam dosis rendah (untuk merangsang sisa
GABASEBUAHreseptor), ketamin (untuk mengurangi efek
peningkatan reseptor NMDA), dan valproat (untuk
meningkatkan penghambatan pada situs non-BZD).
Kombinasi diazepam-ketamin-valproate terbukti bekerja
secara sinergis dan jauh lebih efektif dalam menghentikan
SE daripada monoterapi dosis tiga yang menggunakan obat
individu yang sama. Toksisitas obat terbukti hanya aditif
[100]. Penelitian pada hewan lain melaporkan efek
antikonvulsan sinergis yang nyata ketika menggabungkan
perampanel (antagonis reseptor -amino-3- hidroksi-5-
metil-4 -isoxazolepropionic acid [AMPA] nonkompetitif)
dengan zonisamide (memodulasi saluran natrium yang
sensitif terhadap tegangan dan T- jenis kalsium arus) untuk
mengobati kejang onset parsial [101]. Selain itu,
kombinasi fenobarbital, fenitoin, dan pregabalin (dalam
rasio 1:1:1) menunjukkan interaksi sinergis (pada p <0,01)
pada model tikus kejang tonik-klonik [102].
Meskipun beberapa kombinasi obat telah dicoba dalam
penelitian pada manusia, sinergi paling baik ditunjukkan
antara politerapi valproat dan lamotrigin. Sebuah penelitian di
Eropa dilakukan untuk menilai kemanjuran beralih ke
monoterapi lamotrigin pada pasien yang menerima ASM lain
(carbamaz-epine, fenobarbital, fenitoin, atau valproat). Ketika
menganalisis pasien selama fase kombinasi politerapi,
kombinasi valproat dan lamotrigin secara signifikan lebih
efektif daripada yang lain [103]. Sinergi ini kembali
ditunjukkan dalam percobaan kecil lainnya, di mana pasien
yang gagal menanggapi monoterapi valproat dan lamo-trigin
ditemukan merespons kombinasi kedua ASM ini, bahkan
dengan kadar serum lamotrigin yang lebih rendah.104].
Studi lain meninjau pendekatan baru untuk poli-terapi
awal dengan menggabungkan pengobatan lini pertama
(BZD) dengan pengobatan lini kedua, sehingga
memberikan politerapi sebagai pengobatan CSE awal
dalam pengaturan pra-rumah sakit untuk memberikan
pengobatan yang lebih efektif dan cepat. [105]. Uji coba
superioritas dou-ble-blind acak ini mengevaluasi
kemanjuran penambahan levetiracetam IV (2,5 g) ke
clonazepam IV (1 mg). Percobaan ini menunjukkan bahwa
penambahan levetiracetam pada pengobatan clonazepam
tidak memiliki keuntungan dibandingkan pengobatan
clonazepam saja dalam pengendalian CSE sebelum masuk
ke rumah sakit [106 , 107]. Sebuah studi prospektif
observasional dewasa menemukan bahwa pemberian
kombinasi BZD (diazepam atau clonazepam) dengan
fosphenytoin sebagai pengobatan lini pertama
menyebabkan tingkat penghentian SE yang lebih
tinggi.108]. Meskipun pedoman terbaru
merekomendasikan monoterapi BZD awal dengan eskalasi
cepat ke agen lini kedua, politerapi awal terus
Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia
9 Kesimpulan
CSE sekarang semakin diakui sebagai keadaan dinamis
dengan farmakoresistensi BZD progresif karena lalu lintas
reseptor neurotransmiter. Hal ini telah menyebabkan revisi
definisi dan pedoman untuk menekankan pengobatan dini dan
eskalasi cepat ke lini kedua ASM long-acting. BZD
ditetapkan sebagai terapi lini pertama yang paling efektif,
tetapi tidak ada bukti yang jelas bahwa salah satu ASM lini
kedua lebih baik daripada yang lain. Hasil uji coba ConSEPT
dan EcLiPSE menunjukkan bahwa levetiracetam tidak lebih
unggul dari fenitoin, dengan profil efek samping yang lebih
ringan selama pengobatan levetiracetam. Studi ESETT juga
tidak menemukan perbedaan besar antara levetiracetam,
fosphenytoin dan asam valproat ketika digunakan selama fase
terapi lini kedua.22], di antara pertimbangan lainnya. Masih
ada kekurangan bukti yang memandu pengobatan untuk RSE
dan super-RSE meskipun terapi tambahan dan non-
farmakologis sedang dipelajari secara aktif. Pertimbangan
politerapi rasional dan dini berdasarkan sinergisme antara
ASM sambil mempertimbangkan efek samping
farmakokinetik atau farmakokinetik adalah target terapi
potensial untuk studi masa depan [38, 110].
Kepatuhan dengan Standar Etika  64.
Pendanaan Studi ini didukung oleh Epilepsy Research Fund.
Biaya akses terbuka dibayar oleh Epilepsy Research Fund.
Penyingkapan Avantika Singh dan Coral Stredny tidak memiliki
konflik kepentingan atau pengungkapan untuk dilaporkan. Tobias
Loddenkemper melayani di Dewan American Clinical Neurophysiology
Society, di American Board of Clinical Neurophysiology, sebagai pendiri
dan konsorsium PI dari kelompok penelitian status epileptikus pediatrik
(pSERG), sebagai Associate Editor untuk Wyllie's Treatment of Epilepsy
6th and Edisi ke-7, dan sebagai anggota Institut NORSE, Yayasan
PACS1, dan CCEMRC. Dia adalah bagian dari aplikasi paten untuk
mendeteksi dan memprediksi kejang dan untuk mendiagnosis epilepsi.
Dr. Loddenkemper adalah salah satu penemu teknologi TriVox Health,
dan Dr. Loddenkemper serta Rumah Sakit Anak Boston mungkin
menerima keuntungan finansial dari teknologi ini dalam bentuk
kompensasi di masa depan. Dia menerima dukungan penelitian dari
Epilepsy Research Fund, NIH, Yayasan Epilepsi Amerika, Proyek Terapi
Epilepsi, Yayasan Penelitian Epilepsi Anak, dan menerima hibah
penelitian dari Lundbeck, Eisai, Upsher-Smith, Mallinckrodt, Sunovion,
Sage, Empatica, dan Pfizer. Dia menjabat sebagai konsultan untuk
Zogenix, Upsher Smith, UCB, Grand Rounds, Advance Medical, dan
Sunovion. Dia melakukan video elektroensefalogram jangka panjang dan
pemantauan ICU, elektroensefalogram, dan studi elektrofisiologi lainnya
di Rumah Sakit Anak Boston dan rumah sakit terkait serta tagihan untuk
prosedur ini dan dia mengevaluasi pasien neurologi pediatrik dan tagihan
untuk perawatan klinis. Dia telah menerima honorarium pembicara dari
masyarakat nasional termasuk AAN, AES dan ACNS, dan untuk putaran
besar di berbagai pusat akademik. Istrinya, D. Karen Stannard, adalah
seorang ahli saraf pediatrik dan dia melakukan video elektroensefalogram
jangka panjang dan pemantauan ICU, elektroensefalogram,
59
untuk prosedur ini dan dia mengevaluasi pasien neurologi pediatrik
dan tagihan untuk perawatan klinis.
Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan
Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International
License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), yang
mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi nonkomersial
dalam media apa pun, asalkan Anda memberikan kredit yang sesuai
kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi
Creative Commons, dan menunjukkan jika ada perubahan.
Referensi
\ 1.\ Chin RF, Neville BG, Peckham C, Bedford H, Wade A, Scott
RC, dkk. Insiden, penyebab, dan hasil jangka pendek dari
status epileptikus kejang di masa kanak-kanak: studi prospektif
berbasis populasi. Lanset. 2006;368(9531):222–
9.https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(06)69043-0.
\ 2.\ Wu YW, Shek DW, Garcia PA, Zhao S, Johnston SC. Insiden
dan kematian status epileptikus kejang umum di Cali-fornia.
Neurologi. 2002;58(7):1070–6.
\ 3.\ Sculier C, Gainza-Lein M, Sanchez Fernandez I, Loddenkem-per
T. Hasil jangka panjang status epileptikus: penilaian kritis.
Epilepsi. 2018;59(Suppl 2):155–69.https://doi.
org/10.1111/epi.14515.
\ 4.\ Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, Shinnar R. Berapa lama kejang
onset baru pada anak berlangsung? Ann Neurol. 2001;49(5):659–
\ 5.\ Shinnar S, Hesdorffer DC. Status epileptikus pediatrik: haruskah
evaluasi diagnostik berubah? Neurologi. 2010;74(8):624–
5.https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181d0ce5b.
\ 6.\ Ong CT, Wong YS, Sung SF, Wu CS, Hsu YC, Su YH, dkk.
Tingkat status epileptikus yang diremehkan menurut definisi
tradisional status epileptikus. Jurnal Dunia Ilmiah.
2015;2015:801834.https://doi.org/10.1155/2015/801834.
\ 7.\ Rosenow F, Hamer HM, Knake S. Epidemiologi status
epileptikus kejang dan tidak kejang. Epilepsi. 2007;48(Suppl
8):82–4.
\ 8.\ Sanchez Fernandez I, Goodkin HP, Scott RC. Patofisiologi status
epileptikus kejang. Kejang. 2018.https://doi.
org/10.1016/j.seizure.2018.08.002.
\ 9.\ Goodkin HP, Yeh JL, Kapur J. Status epileptikus meningkatkan
akumulasi reseptor GABAA intraseluler. J Neu-rosci.
2005;25(23):5511–20.https://doi.org/10.1523/JNEUR
OSCI.0900-05.2005.
\ 10.\ Naylor DE, Liu H, Pembuang CG. Pelacakan reseptor
GABA(A), hilangnya inhibisi, dan mekanisme untuk resistensi
farmako dalam status epileptikus. J Neurosci.
2005;25(34):7724–
33.https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4944-04.2005.
\ 11.\ Brophy GM, Bell R, Claassen J, Alldredge B, Bleck TP,
Glauser T, dkk. Pedoman evaluasi dan manajemen status
epileptikus. Perawatan Neurokrit. 2012;17(1):3–23.https://doi.
org/10.1007/s12028-012-9695-z.
\ 12.\ Trinka E, Kalviainen R. 25 tahun kemajuan dalam definisi,
klasifikasi dan pengobatan status epileptikus. Kejang.
2017;44:65–73.https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.11.001.
\ 13.\ Glauser T, Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J,
dkk. Pedoman berbasis bukti: pengobatan status epileptikus kejang
pada anak-anak dan orang dewasa: laporan komite pedoman
American Epilepsy Society. Epilepsi Curr. 2016;16(1):48–
61.https://doi.org/10.5698/1535-7597-16.1.48.
\ 14.\ Trinka E, Ayam H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE,
Shinnar S, dkk. Definisi dan klasifikasi status
\60 A.Singh dkk.

epilepticus—laporan Gugus Tugas ILAE tentang Klasifikasi

Status Epileptikus. Epilepsi. 2015;56(10):1515–23.https://doi.
org/10.1111/epi.13121.
\ 15.\ Tobias JD, Berkenbosch JW. Manajemen status epileptikus pada
bayi dan anak-anak sebelum masuk ICU anak: penyimpangan dari
pedoman saat ini. South Med J. 2008;101(3):268–
72.https://doi.org/10.1097/SMJ.0b013e318164e3f0.
\ 16.\ Stredny CM, Abend NS, Loddenkemper T. Menuju tim
intervensi status epileptikus pediatrik akut: apakah kita
memerlukan "Kode Kejang"? Kejang. 2018;58:133–
40.https://doi.org/10.1016/j. penyitaan.2018.04.011.
\ 17.\ Vasquez A, Gainza-Lein M, Sanchez Fernandez I, Abend NS,
Anderson A, Brenton JN, dkk. Perawatan darurat rumah sakit
status epileptikus kejang: perbandingan jalur dari sepuluh Pusat
Penelitian Anak. Neurol Pediatri. 2018.https://doi.
org/10.1016/j.pediatrneurol.2018.06.04.
\ 18.\ Hill CE, Parikh AO, Ellis C, Myers JS, Litt B. Pengaturan
waktu adalah segalanya: di mana pengobatan status epileptikus
gagal. Ann Neurol. 2017;82(2):155–
65.https://doi.org/10.1002/ana.24986.
\ 19.\ Sanchez Fernandez I, Abend NS, Agadi S, An S, Arya R,
Brenton JN, dkk. Waktu dari onset status epileptikus kejang
hingga pemberian antikonvulsan pada anak. Neurologi.
2015;84(23):2304–11.https://doi.org/10.1212/WNL.000000
00000001673.
\ 20.\ Chin RF, Verhulst L, Neville BG, Peters MJ, Scott RC.
Penatalaksanaan darurat status epileptikus yang tidak tepat
pada anak berkontribusi terhadap perlunya perawatan intensif.
J Neurol Neuro-bedah Psikiatri. 2004;75(11):1584–
8.https://doi.org/10.1136/ jnnp.2003.032797.
\ 21.\ Gainza-Lein M, Sanchez Fernandez I, Jackson M, Abend NS,
Arya R, Brenton JN, dkk. Asosiasi waktu untuk pengobatan
dengan hasil jangka pendek untuk pasien anak dengan status
epileptikus kejang refrakter. JAMA Neurol. 2018;75(4):410–
8.https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.4382.
\ 22.\ Lawton B, Davis T, Goldstein H, Tagg A. Pembaruan dalam
manajemen awal status epileptikus pediatrik. Curr Opin
Pediatr. 2018;30(3):359–
63.https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000 000616.
\ 23.\ Chamberlain JM, Okada P, Holsti M, Mahajan P, Brown KM,
Vance C, dkk. Lorazepam vs diazepam untuk status pediatrik epi-
leptikus: uji klinis acak. JAMA. 2014;311(16):1652–
60. https://doi.org/10.1001/jama.2014.2625.
\ 24.\ Zhao ZY, Wang HY, Wen B, Yang ZB, Feng K, Fan JC.
Perbandingan midazolam, lorazepam, dan diazepam untuk
pengobatan status epileptikus pada anak-anak: meta-analisis
jaringan. J Anak Neurol. 2016;31(9):1093–
107.https://doi.org/10.1177/08830 73816638757.
\ 25.\ Arya R, Kothari H, Zhang Z, Han B, Horn PS, Glauser TA.
Khasiat obat nonvena untuk kejang kejang akut: meta-analisis
jaringan. Neurologi. 2015;85(21):1859–68.https
://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002142.
\ 26.\ Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D, Conwit R, Pancioli A,
Palesch Y, dkk. Terapi intramuskular versus intravena untuk status
epileptikus pra-rumah sakit. N Engl J Med. 2012;366(7):591–
600. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107494.
\ 27.\ Welch RD, Nicholas K, Durkalski-Mauldin VL, Lowenstein DH,
Conwit R, Mahajan PV, dkk. Midazolam intramuskular versus
lorazepam intravena untuk pengobatan pra-rumah sakit status epi-
leptikus pada populasi anak. Epilepsi. 2015;56(2):254–
62. https://doi.org/10.1111/epi.12905.
\ 28.\ Arya R, Gulati S, Kabra M, Sahu JK, Kalra V. Intranasal versus
lorazepam intravena untuk mengontrol kejang akut pada anak-
anak: studi label terbuka secara acak. Epilepsi.
2011;52(4):788–93.https://doi.org/10.1111/j.1528-
1167.2010.02949.x.
\ 29.\ Vasquez AG-L, M, Sanchez Fernández I, Abend NS, Amengual
Gual M, Anderson A, Arya R, Brenton NJ, Loddenkemper T,
 editor. Dosis benzodiazepin pada status epileptikus kejang refrakter
pediatrik (kohort pSERG). Pertemuan Tahunan ke-72 American
Epilepsy Society 2018; 2018; New Orleans.
\ 30.\ Chen JW, Naylor DE, Pembuang CG. Kemajuan dalam patofisiologi
status epileptikus. Pemindaian Acta Neurol. 2007;115(4 Suppl):7–
15.https://doi.org/10.111 1/j.1600-0404.2007.00803.x.
\ 31.\ Kapur J. Peran reseptor NMDA dalam patofisiologi dan pengobatan
status epileptikus. Epilepsi Terbuka. 2018;3(Suppl 2):165–
8.https://doi.org/10.1002/epi4.12270.
\ 32.\ Siefkes HM, Holsti M, Morita D, Cook LJ, Bratton S. Pengobatan
kejang pada anak-anak yang dibawa ke perawatan tersier: kepatuhan
dan hasil yang direkomendasikan. Pediatri. 2016.https://doi.
org/10.1542/peds.2016-1527.
\ 33.\ Seinfeld S, Shinnar S, Sun S, Hesdorffer DC, Deng X, Shinnar RC,
dkk. Manajemen darurat status epileptikus demam: hasil studi
FEBSTAT. Epilepsi. 2014;55(3):388–
95.https://doi.org/10.1111/epi.12526.
\ 34.\ Chin RF, Neville BG, Peckham C, Wade A, Bedford H, Scott RC.
Pengobatan onset komunitas, status epileptikus kejang masa kanak-
kanak: studi prospektif berbasis populasi. Lancet Neurol.
2008;7(8):696–703.https://doi.org/10.1016/S1474 -4422(08)70141-8.
\ 35.\ Tirupathi S, McMenamin JB, Webb DW. Analisis faktor yang
mempengaruhi masuk ke perawatan intensif berikut status epileptikus
kejang pada anak-anak. Kejang. 2009;18(9):630–3.https
://doi.org/10.1016/j.seizure.2009.07.006.
\ 36.\ Trinka E, Hofer J, Leitinger M, Brigo F. Farmakoterapi untuk status
epileptikus. Narkoba. 2015;75(13):1499–521.https://doi.
org/10.1007/s40265-015-0454-2.
\ 37.\ Yasiry Z, Shorvon SD. Efektivitas relatif dari lima obat antiepilepsi
dalam pengobatan status epileptikus yang resisten terhadap
benzodiazepin: meta-analisis dari penelitian yang diterbitkan. Kejang.
2014;23(3):167–74.https://doi.org/10.1016/j.seizu re.2013.12.007.
\ 38.\ Amengual-Gual M, Sanchez Fernandez I, Wainwright MS. Obat baru dan
polifarmakoterapi awal dalam status epileptikus. Kejang.
2018.https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.08.004.
\ 39.\ Yu KT, Mills S, Thompson N, Cunanan C. Keamanan dan
kemanjuran valproat intravena pada status epileptikus pediatrik dan
kejang berulang akut. Epilepsi. 2003;44(5):724–6.
\ 40.\ Malamiri RA, Ghaempanah M, Khosroshahi N, Nikkhah A, Bavarian
B, Ashrafi MR. Kemanjuran dan keamanan natrium valproat
intravena versus fenobarbital dalam mengendalikan status epileptikus
kejang dan kejang akut berkepanjangan pada anak-anak: uji coba
secara acak. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16(5):536–
41.https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2012.01.012.
\ 41.\ Hynynen J, Komulainen T, Tukiainen E, Nordin A, Arola J,
Kalviainen R, dkk. Gagal hati akut setelah paparan valproat pada
pasien dengan mutasi POLG1 dan prognosis setelah transplantasi
hati. Transpl hati 2014;20(11):1402–12.https://doi.
org/10.1002/lt.23965.
\ 42.\ Mundlamuri RC, Sinha S, Subbakrishna DK, Prathyusha PV,
Nagappa M, Bindu PS, dkk. Manajemen status epileptikus kejang
umum (SE): studi terkontrol acak prospektif pengobatan kombinasi
dengan lorazepam intravena dengan fenitoin, natrium valproat atau
studi percontohan levetiracetam. Epilepsi Res. 2015;114:52–
8.https://doi.org/10.1016/j. eplepsyres.2015.04.013.
\ 43.\ Lyttle MD, Rainford NEA, Gamble C, Messahel S, Hum-phreys A,
Hickey H, dkk. Levetiracetam versus fenitoin untuk pengobatan lini
kedua status epileptikus kejang pediatrik (EcLiPSE): uji coba acak
multisenter, label terbuka. Lanset. 2019;393(10186):2125–
34.https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(19)30724-X.
Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia 61

\ 44.\ Dalziel SR, Borland ML, Furyk J, Bonisch M, Neutze J, \ 59.\ Spatola M, Dalmau J. Kejang dan risiko epilepsi pada
Donath S, dkk. Levetiracetam versus fenitoin untuk pengobatan autoimun dan ensefalitis inflamasi lainnya. Curr Opin
lini kedua status epileptikus kejang pada anak-anak
Neurol.
(ConSEPT): label terbuka, multisenter, uji coba terkontrol
secara acak. Lanset. 2019;393(10186):2135–
45.https://doi.org/10.1016/S0140 -6736(19)30722-6.
\ 45.\ Gilbert DL, Gartside PS, Glauser TA. Kemanjuran dan kematian
dalam pengobatan status epileptikus kejang umum refrakter pada
anak-anak: meta-analisis. J Anak Neurol. 1999;14(9):602–
9.https://doi.org/10.1177/088307389901400909.
\ 46.\ Holtkamp M, Othman J, Buchheim K, Meierkord H. Prediktor dan
prognosis status epileptikus refrakter dirawat di unit perawatan
intensif neurologis. J Neurol Bedah Saraf Psikiatri.
2005;76(4):534–9.https://doi.org/10.1136/jnnp.2004.041947.
\ 47.\ Kim SJ, Lee DY, Kim JS. Hasil neurologis pasien epilepsi anak
dengan koma pentobarbital. Neurol Pediatri. 2001;25(3):217–
20.
\ 48.\ Arayakarnkul P, Chomtho K. Pilihan pengobatan pada status
epileptikus super-refraktori pediatrik. Pengembang Otak.
2019;41(4):359–
66. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2018.11.011.
\ 49.\ Zaccara G, Giannasi G, Oggioni R, Rosati E, Tramacere L,
Palumbo P, dkk. Tantangan dalam pengobatan status
epileptikus kejang. Kejang. 2017;47:17–
24.https://doi.org/10.1016/j. penyitaan.2017.02.015.
\ 50.\ Gomes D, Pimentel J, Bentes C, Aguiar de Sousa D, Antunes AP,
Alvarez A, dkk. Protokol konsensus untuk pengobatan status
epileptikus super refrakter. Pelabuhan Acta Med.
2018;31(10)::598–
605. https://doi.org/10.20344/amp.9679.
\ 51.\ Vasquez A, Farias-Moeller R, Tatum W. Status epileptikus
refrakter anak dan super refraktori. Kejang. 2018.https://
doi.org/10.1016/j.seizure.2018.05.012.
\ 52.\ Ozdemir D, Gulez P, Uran N, Yendur G, Kavakli T, Aydin A.
Kemanjuran infus midazolam terus menerus dan kematian pada
status epileptikus kejang umum refrakter anak. Kejang.
2005;14(2):129–32.https://doi.org/10.1016/j.seizu
re.2004.12.005.
\ 53.\ Tasker RC, Goodkin HP, Sanchez Fernandez I, Chapman KE,
Abend NS, Arya R, dkk. Status epileptikus refrakter pada anak-
anak: niat untuk mengobati dengan infus midazolam dan
pentobarbital terus menerus. Pediatr Crit Care Med.
2016;17(10)::968–
75.https://doi.org/10.1097/PCC.00000000000000900.
\ 54.\ Gaspard N, Mandor B, Judd LM, Brenton JN, Nathan BR,
McCoy BM, dkk. Ketamin intravena untuk pengobatan status
epileptikus refrakter: studi multisenter retrospektif. Epilepsi.
2013;54(8):1498–503.https://doi.org/10.1111/ epi.12247.
\ 55.\ Rosati A, Ilvento L, L'Erario M, De Masi S, Biggeri A, Fab-bro
G, dkk. Khasiat ketamin pada status epileptikus kejang
refraktori pada anak-anak: protokol untuk desain sekuensial,
multisenter, acak, terkontrol, label terbuka, uji coba nirlaba
(KETASER01). BMJ Terbuka. 2016;6(6):e011565.https://doi.
org/10.1136/bmjopen-2016-011565.
\ 56.\ Kofke WA, Young RS, Davis P, Woelfel SK, Gray L, Johnson
D, dkk. Isofurane untuk status epileptikus refrakter: seri klinis.
Anestesiologi. 1989;71(5):653–9.
\ 57.\ Mirsattari SM, Sharpe MD, Young GB. Pengobatan status
epileptikus refrakter dengan agen anestesi inhalasi isofurane
dan desfurane. Neurol Lengkung. 2004;61(8):1254–
9.https://doi. org/10.1001/archneur.61.8.1254.
\ 58.\ Zeiler FA, Zeiler KJ, Teitelbaum J, Gillman LM, anestesi
inhalasi Barat M. Modern untuk status epileptikus refrakter.
Dapatkah J Neurol Sci. 2015;42(2):106–
15.https://doi.org/10.1017/ cjn.2014.121.
 2017;30(3):345–53. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000
000449.
\ 60.\ de Bruijn M, van Sonderen A, van Coevorden-Hameete MH,
Bastiaansen AEM, Schreurs MWJ, Rouhl RPW, dkk. Evaluasi
pengobatan kejang pada ensefalitis anti-LGI1, anti-NMDAR, dan
anti-GABABR. Neurologi. 2019;92(19):e2185–96.https
://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007475.
\ 61.\ Vezzani A. Epilepsi dan infamation di otak: gambaran dan
patofisiologi. Epilepsi Curr. 2014;14(1 Suppl):3–7.https://
doi.org/10.5698/1535-7511-14.s2.3.
\ 62.\ Gaspard N, Hirsch LJ, Sculier C, Loddenkemper T, van Baalen A,
Lancrenon J, dkk. Status epi-leptikus refrakter onset baru (NORSE)
dan sindrom epilepsi terkait infeksi demam (FIRES): keadaan seni
dan perspektif. Epilepsi. 2018;59(4):745–
52.https://doi.org/10.1111/epi.14022.
\ 63.\ Zeiler FA, Matuszczak M, Teitelbaum J, Kazina CJ, Gillman LM.
Plasmapheresis untuk status epileptikus refrakter, bagian II: tinjauan
sistematis pelingkupan literatur pediatrik. Kejang. 2016;43:61–
8.https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.11.010.
\ 64.\ Rogawski MA, Loya CM, Reddy K, Zolkowska D, Lossin C. Neu-roaktif
steroid untuk pengobatan status epileptikus. Epilepsi. 2013;54(Suppl
6):93–8.https://doi.org/10.1111/epi.12289.
\ 65.\ Broomall E, Natale JE, Grimason M, Goldstein J, Smith CM, Chang
C, dkk. Status epileptikus super refrakter pediatrik diobati dengan
allopregnanolon. Ann Neurol. 2014;76(6)::911–
5.https://doi.org/10.1002/ana.24295.
\ 66.\ Rosenthal ES, Claassen J, Wainwright MS, Husain AM, Vaitk-evicius H,
Raines S, dkk. Brexanolone sebagai terapi tambahan pada status
epileptikus super refrakter. Ann Neurol. 2017;82(3):342–
52. https://doi.org/10.1002/ana.25008.
\ 67.\ Sage Therapeutics Melaporkan Hasil Top-Line dari Uji Coba STA-TUS
Fase 3 Brexanolone dalam Status Epilepti-cus Super-Refraktori.
https://investor.sagerx.com/news-releases/news-release-detai ls/sage-
therapeutics-reports-top-line-results-phase-3-status-trial
. Diakses 11 November 2019.
\ 68.\ van Baalen A, Vezzani A, Hausler M, Kluger G. Sindrom epilepsi
terkait infeksi demam: tinjauan klinis dan hipotesis epileptogenesis.
Neuropediatri. 2017;48(1):5–18.https://doi. org/10.1055/s-0036-
1597271.
\ 69.\ Librizzi L, Noe F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Kekejaman
yang disebabkan oleh otak menyebabkan kekambuhan kejang dan
kerusakan sawar darah otak. Ann Neurol. 2012;72(1):82–
90.https://doi.org/10.1002/ana.23567.
\ 70.\ Kenney-Jung DL, Vezzani A, Kahoud RJ, LaFrance-Corey RG, Ho ML,
Muskardin TW, dkk. Sindrom epilepsi terkait infeksi demam diobati
dengan anakinra. Ann Neurol. 2016;80(6)::939–
45. https://doi.org/10.1002/ana.24806.
\ 71.\ Jun JS, Lee ST, Kim R, Chu K, Lee SK. Pengobatan Tocilizumab
untuk status epileptikus refrakter onset baru. Ann Neurol.
2018;84(6)::940–5.https://doi.org/10.1002/ana.25374.
\ 72.\ Toledano M, Britton JW, McKeon A, Shin C, Lennon VA, Quek
AM, dkk. Utilitas percobaan imunoterapi dalam mengevaluasi pasien
dengan dugaan epilepsi autoimun. Neurologi. 2014;82(18):1578–
86.https://doi.org/10.1212/WNL.000000 00000000383.
\ 73.\ Kadoya M, Onoue H, Kadoya A, Ikewaki K, Kaida K. Status refrakter
epileptikus yang disebabkan oleh ensefalitis reseptor anti-NMDA yang
secara nyata membaik setelah terapi kombinasi dengan rituximab dan
siklofosfamid. Dokter magang 2015;54(2):209–
13. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.54.2047.
\ 74.\ Melvin JJ, Huntley Hardison H. Perawatan imunomodulator pada
epilepsi. Semin Pediatr Neurol. 2014;21(3):232–7.https://doi.
org/10.1016/j.spen.2014.08.001.
\ 75.\ Shorvon S, Ferlisi M. Pengobatan status epileptikus super-refraktori:
tinjauan kritis terapi yang tersedia dan klinis
\62
protokol pengobatan. Otak. 2011;134(Pt 10):2802–18.https://doi.
org/10.1093/brain/awr215.
\ 76.\ Arya R, Peariso K, Gainza-Lein M, Harvey J, Bergin A, Brenton
JN, dkk. Kemanjuran dan keamanan diet ketogenik untuk
pengobatan status epileptikus refrakter kejang pediatrik. Epilepsi
Res. 2018;144:1–
6.https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2018.04.012.
\ 77.\ Appavu B, Vanatta L, Condie J, Kerrigan JF, Jarrar R.
Perawatan diet ketogenik untuk status epilepti-cus super
refrakter pediatrik. Kejang. 2016;41:62–
5.https://doi.org/10.1016/j.seizu re.2016.07.006.
\ 78.\ Anda YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M,
Kim D, dkk. Metabolit keton beta-hidroksibutirat memblokir
penyakit inflamasi yang dimediasi inflammasome NLRP3. Nat
Med. 2015;21(3):263–9.https://doi.org/10.1038/nm.3804.
\ 79.\ Niquet J, Baldwin R, Gezalian M, Pembuang CG. Hipotermia
dalam untuk pengobatan status epileptikus refrakter. Perilaku
Epilepsi 2015;49:313–7.https://doi.org/10.1016/j.yebeh
.2015.06.028.
\ 80.\ Guilliams K, Rosen M, Buttram S, Zempel J, Pineda J, Miller B,
dkk. Hipotermia untuk status epileptikus refrakter pediatrik.
Epilepsi. 2013;54(9):1586–94.https://doi.org/10.1111/epi.12331.
\ 81.\ Legriel S, Lemiale V, Schenck M, Chelly J, Laurent V, Daviaud F,
dkk. Hipotermia untuk perlindungan saraf pada status epileptikus
kejang. N Engl J Med. 2016;375(25):2457–67.https://doi.
org/10.1056/NEJMoa1608193.
\ 82.\ Kim DH, Kang HH, Kim M, Yang TW, Kwon OY, Yeom JS,
dkk. Keberhasilan penggunaan hipotermia terapeutik untuk
status epileptikus nonkonvulsif refrakter. J Epilepsi Res.
2017;7(2):109– 14.https://doi.org/10.14581/jer.17017.
\ 83.\ Arya R, Rotenberg A. Diet, imunologi, pembedahan, dan perawatan
baru lainnya untuk status refrakter pediatrik epileptikus. Kejang.
2018.https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.09.002.
\ 84.\ Kokoszka MA, Panov F, La Vega-Talbott M, McGoldrick PE,
Wolf SM, Ghatan S. Pengobatan kejang refrakter medis dengan
neurostimulasi responsif: 2 kasus pediatrik. J Neuro-bedah
Pediatr. 2018;21(4):421–7.https://doi.org/10.3171/2017.10.
PEDS17353.
\ 85.\ Basha MM, Suchdev K, Dhakar M, Kupsky WJ, Mittal S, Shah
AK. Pembedahan resektif akut untuk pengobatan status
epileptikus refrakter. Perawatan Neurokrit. 2017;27(3):370–
80.https://doi. org/10.1007/s12028-017-0381-z.
\ 86.\ Ng YT, Kerrigan JF, Rekate HL. Perawatan bedah saraf status
epileptikus. J. Ahli bedah saraf. 2006;105(5 Suppl):378–
81.https:// doi.org/10.3171/ped.2006.105.5.378.
\ 87.\ Shin HW, O'Donovan CA, Boggs JG, Grefe A, Harper A, Bell WL,
dkk. Pengobatan ECT yang berhasil untuk status epileptikus
nonkonvulsif yang refrakter secara medis pada pasien anak.
Kejang. 2011;20(5):433–
6.https://doi.org/10.1016/j.seizure.2011.01.009.
\ 88.\ Lawrence R, Inder T. Neonatal status epileptikus. Semin
Pediatr Neurol. 2010;17(3):163–8.https://doi.org/10.1016/j.
belanjakan.2010.06.010.
\ 89.\ Tsuchida TN, Wusthoff CJ, Shellhaas RA, Abend NS, Hahn
CD, Sullivan JE, dkk. Terminologi dan kategorisasi EEG
standar masyarakat neurofisiologi klinis Amerika untuk
deskripsi pemantauan EEG berkelanjutan pada neonatus:
laporan komite pemantauan perawatan kritis American Clinical
Neurophysiology Society. J Clin Neurofisiol. 2013;30(2):161–
73.https://doi.org/10.1097/WNP.0b013e3182872b24.
\ 90.\ McBride MC, Laroia N, Guillet R. Kejang elektrografik pada
neonatus berkorelasi dengan hasil perkembangan saraf yang
buruk. Neurologi. 2000;55(4):506–13.
\ 91.\ Abend NS, Wusthoff CJ, Goldberg EM, Dlugos DJ. Kejang
elektrografik dan status epileptikus pada anak-anak yang sakit
kritis dan neonatus dengan ensefalopati. Lancet Neu-rol.
2013;12(12):1170–9.https://doi.org/10.1016/s1474 -4422
(13)70246-1.
A.Singh dkk.
\ 92.\ Dlugos DJ. Sifat status epileptikus neonatus—perspektif klinisi.
Perilaku Epilepsi 2015;49:88–9.https://doi.
org/10.1016/j.yebeh.2015.04.025.
\ 93.\ Staley K. Peningkatan aksi rangsang GABA oleh barbiturat dan
benzodiazepin. Neurosci Lett. 1992;146(1):105–7.
\ 94.\ Torolira D, Suchomelova L, Wasterlain CG, Niquet J. Pheno-
barbital dan midazolam meningkatkan cedera saraf terkait
kejang neonatal. Ann Neurol. 2017;82(1):115–20.https://doi.
org/10.1002/ana.24967.
\ 95.\ Hellstrom-Westas L, Boylan G, Agren J. Tinjauan sistematis
strategi manajemen kejang neonatal memberikan panduan
tentang pengobatan anti-epilepsi. Acta Pediatr.
2015;104(2):123–9.https://doi.org/10.1111/apa.12812.
\ 96.\ Cleary RT, Sun H, Huynh T, Manning SM, Li Y, Roten-berg A,
dkk. Bumetanide meningkatkan efikasi fenobarbital dalam
model tikus kejang neonatal hipoksia. PLoS Satu.
2013;8(3):e57148.https://doi.org/10.1371/journal.pone.00571
48.
\ 97.\ Pressler RM, Boylan GB, Marlow N, Blennow M, Chiron C,
Cross JH, dkk. Bumetanide untuk pengobatan kejang pada bayi
baru lahir dengan hipoksia iskemik ensefalopati (NEMO): label
terbuka, penemuan dosis, dan uji kelayakan fase 1/2. Lan-cet
Neurol. 2015;14(5):469–77.https://doi.org/10.1016/S1474
-4422 (14)70303-5.
\ 98.\ El-Dib M, Soul JS. Penggunaan fenobarbital dan obat anti
kejang lainnya pada bayi baru lahir. Semin Fetal Neonatal
Med. 2017;22(5):321–
7.https://doi.org/10.1016/j.siny.2017.07.008.
\ 99.\ Perancis JA, Faught E. Rasional politerapi. epilepsi-
sia. 2009;50(Suppl 8):63–8.https://doi.org/10.111
1/j.1528-1167.2009.02238.x.
100\ .\ Niquet J, Baldwin R, Suchomelova L, Lumley L, Eavey R, Was-
terlain CG. Pengobatan status epileptikus eksperimental dengan
kombinasi obat sinergis. Epilepsi. 2017;58(4):e49–53.
https://doi.org/10.1111/epi.13695.
101\.\ Russmann V, Salvamoser JD, Rettenbeck ML, Komori T,
Potschka H. Sinergisme perampanel dan zonisamide pada tikus
amigdala kindling model epilepsi lobus temporal. Epilepsi.
2016;57(4):638–47. https://doi.org/10.1111/epi.13328.
102\ .\ Luszczki JJ, Mazurkiewicz LP, Wroblewska-Luczka P, Wlaz A,
Ossowska G, Szpringer M, dkk. Kombinasi fenobarbital
dengan fenitoin dan pregabalin menghasilkan sinergi pada tikus
model kejang tonik-klonik: analisis isobolografi. Epilepsi
Res. 2018;145:116–22.https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres
.2018.06.003.
103\ .\ Brodie MJ, Yuen AW. Studi substitusi lamotrigin: bukti
untuk sinergisme dengan natrium valproat? 105 Kelompok
Belajar. Epilepsi
Res. 1997;26(3):423–32.
104\ .\ Pisani F, Oteri G, Russo MF, Di Perri R, Perucca E, Richens A.
Kemanjuran valproate-lamotrigine comedication pada refrakter
kejang parsial kompleks: bukti farmakodinamik
interaksi. Epilepsi. 1999;40(8):1141–6.
.\ Radhakrishnan A. Politerapi sebagai lini pertama dalam status
105\ epileptikus:
haruskah kita mengubah kebiasaan kita? "Waktu adalah otak"!
Ann Terjemahan
Med. 2016;4(24)::544.https://doi.org/10.21037/atm.2016.11.37.
106\.\ Navarro V, Dagron C, Elie C, Lamhaut L, Demeret S, Urien
S, dkk. Perawatan pra-rumah sakit dengan levetiracetam plus
clonaz-
epam atau plasebo plus clonazepam pada status epileptikus
(SAM-
UKeppra): uji coba fase 3 acak, tersamar ganda. Lanset
 saraf. 2016;15(1):47–55.https://doi.org/10.1016/S1474
-4422(15)00296-3.
\107.\ Schomer AC, Kapur J. Studi SAMUKeppra dalam status
epileptikus pra-rumah sakit: pelajaran untuk studi masa depan.
Ann Transl Med.
2016;4(23):468.https://doi.org/10.21037/atm.2016.11.67.
\108.\ Aranda A, Foucart G, Ducasse JL, Grolleau S, McGonigal A,
Valton L. Manajemen status epileptikus kejang umum
Farmakoterapi untuk Status Epileptikus Kejang Anakdia 63

pada orang dewasa: studi kohort dengan evaluasi praktik tinjauan sistematis bukti saat ini. Epilepsi. 2017;58(6)::933–
profesional. Epilepsi. 2010;51(10):2159– 50.https://doi. org/10.1111/epi.13716.
67.https://doi.org/10.111 1/j.1528-1167.2010.02688.x.
\109.\ Alvarez V, Rossetti AO. Monoterapi atau politerapi untuk
pengobatan lini pertama SE? J Clin Neurofisiol.
2016;33(1):14–7.https://
doi.org/10.1097/WNP.0000000000000217.
110\.\ Brigo F, Ausserer H, Tezzon F, Nardone R. Ketika satu ditambah
satu menjadi tiga: pencarian politerapi antiepilepsi rasional dengan
kemanjuran antikonvulsan supraaditif. Perilaku Epilepsi
2013;27(3):439–42.https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2013.03.010.
\111.\ Loddenkemper T, Goodkin HP. Pengobatan status pediatrik
epi-leptikus. Curr Perawatan Pilihan Neurol. 2011;13(6)::560–
73.https:// doi.org/10.1007/s11940-011-0148-3.
112\.\ Niquet J, Baldwin R, Norman K, Suchomelova L, Lumley L,
Pembuang CG. Terapi ganda midazolam-ketamin
menghentikan status epileptikus kolinergik dan mengurangi
defisit labirin air Morris. Epilepsi. 2016;57(9):1406–
15.https://doi.org/10.1111/ epi.13480.
\113.\ Hanada T, Ido K, Kosasa T. Pengaruh perampanel, antagonis
AMPA baru, pada status epilepti-cus yang resistan terhadap
benzodiazepin pada model tikus lithium-pilocarpine. Perspektif
Pharmacol Res.
2014;2(5):e00063.https://doi.org/10.1002/prp2.63.
114\.\ Mazarati AM, Baldwin R, Klitgaard H, Matagne A, Pembuang
CG. Efek antikonvulsan dari kombinasi levetiracetam dan
levetiracetam-diazepam dalam status epileptikus eksperimental.
Epilepsi Res. 2004;58(2–3):167–
74.https://doi.org/10.1016/j.eplep syres.2004.02.002.
\115.\ Niquet J, Suchomelova L, Thompson K, Klitgaard H, Matagne
A, Wastelain C. Efek akut dan jangka panjang kombinasi
brivaracetam dan brivaracetam-diazepam dalam model
eksperimental status epilepticus. Epilepsi. 2017;58(7):1199–
207.https:// doi.org/10.1111/epi.13787.
116\.\ Sreenath TG, Gupta P, Sharma KK, kombinasi Krishnamurthy
S. Loraz-epam versus diazepam-fenitoin dalam pengobatan
status epileptikus kejang pada anak-anak: uji coba terkontrol
secara acak. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(2):162–
8.https://doi. org/10.1016/j.ejpn.2009.02.004.
\117.\ Shearer P, Riviello J. Status epileptikus kejang umum pada
orang dewasa dan anak-anak: pedoman pengobatan dan
protokol. Emerg Med Clin N Am. 2011;29(1):51–
64.https://doi.org/10.1016/j. emc.2010.08.005.
118\.\ Patsalos PN, St. Louis EK. Panduan resep epilepsi untuk obat
antiepilepsi. edisi ke-3 New York: Cambridge University
Press; 2018.
\119.\ Akyildiz BN, Kumandas S. Pengobatan status epileptikus
refrakter pediatrik dengan topiramate. Sistem Saraf Anak.
2011;27(9):1425–30.https://doi.org/10.1007/s0038 1-011-
1432-tahun.
120\.\ Jain V, Harvey AS. Pengobatan status epileptikus tonik refrakter
dengan lacosamide intravena. Epilepsi. 2012;53(4):761–
2.https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2012.03419.x.
\121.\ Grosso S, Zamponi N, Bartocci A, Cesaroni E, Cappanera S,
Di Bartolo R, dkk. Lacosamide pada anak-anak dengan status
epileptikus refrakter. Pengalaman Italia multicenter. Eur J
Paediatr Neurol. 2014;18(5):604–8.https://doi.org/10.1016/j.
ejpn.2014.04.013.
122\.\ Arkilo D, Gustafson M, Ritter FJ. Pengalaman klinis
lacosamide intra-vena pada bayi dan anak kecil. Eur J Pae-diatr
Neurol. 2016;20(2):212–7.https://doi.org/10.1016/j.
ejpn.2015.12.013.
\123.\ Strzelczyk A, Zollner JP, Willems LM, Jost J, Paule E,
Schubert-Bast S, dkk. Lacosamide dalam status epileptikus:
124\.\ Loscher W. Terapi tunggal versus kombinasi dalam status epi-
leptikus: data baru dari model praklinis. Perilaku Epilepsi
2015;49:20–5.https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2015.02.027.
125\.\ Reznik ME, Berger K, Claassen J. Perbandingan agen anestesi
intravena untuk pengobatan status epileptikus refrakter. J Clin
Med. 2016.https://doi.org/10.3390/jcm5050054.
\126.\ Ferlisi M, Shorvon S. Hasil terapi pada status epileptikus
kejang refrakter dan super refraktori dan rekomendasi untuk
terapi. Otak. 2012;135(Pt 8):2314–28.https://
doi.org/10.1093/brain/aws091.
127\.\ Pembuang CG, Baldwin R, Naylor DE, Thompson KW,
Suchomelova L, Niquet J. Rasional politerapi dalam pengobatan
kejang akut dan status epileptikus. Epilepsi. 2011;52(Suppl 8):70–
1.https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2011.03243.x.
\128.\ Sabharwal V, Ramsay E, Martinez R, Shumate R, Khan F, Dave
H, dkk. Terapi kombinasi propofol-ketamin untuk kontrol efektif
status epileptikus super refrakter. Perilaku Epilepsi 2015;52(Pt
A):264–6.https://doi.org/10.1016/j.yebeh
.2015.07.040.
\129.\ Sloka JS, Stefanelli M. Mekanisme aksi metil-prednisolon
dalam pengobatan multiple sclerosis. Multi-Scler.
2005;11(4):425–32.https://doi.org/10.1191/1352458505ms119
0oa.
130\.\ Bast T, Richter S, Ebinger F, Rating D, Wiemer-Kruel A,
Schubert-Bast S. Khasiat dan tolerabilitas terapi pulsa
methylpredni-solone pada epilepsi anak-anak selain kejang
infant-tile. Neuropediatri. 2014;45(6):378–85.https://doi.
org/10.1055/s-0034-1387817.
\131.\ Lunemann JD, Nimmerjahn F, Dalakas MC. Imu-noglobulin
intravena dalam neurologi-mode aksi dan efikasi klinis. Nat
Rev Neurol. 2015;11(2):80–9.https://doi.org/10.1038/nrneu
rol.2014.253.
132\.\ Wong PH, Putih KM. Dampak terapi imunoglobulin pada
penyakit anak: tinjauan mekanisme kekebalan. Clin Rev Alergi
Imunol. 2016;51(3):303–14.https://doi.org/10.1007/ s12016-
015-8499-2.
\133.\ Nosadini M, Mohammad SS, Suppiej A, Sartori S, Dale RC,
Grup IiNS. Imunoglobulin intravena dalam neurologi
pediatrik: keamanan, kepatuhan terhadap pedoman, dan hasil
jangka panjang. Neurol Anak Dev Med. 2016;58(11):1180–
92.https://doi. org/10.1111/dmcn.13159.
134\.\ Agarwal S, Keller JR, Nunneley CE, Muscal E, Braun MC,
Srivaths P, dkk. Penggunaan pertukaran plasma terapeutik
pada gangguan neurologis pediatrik di pusat perawatan tersier:
tinjauan 10 tahun. J Anak Neurol. 2018;33(2):140–
5.https://doi.org/10.1177/08830 73817749368.
\135.\ Mokrzycki MH, Kaplan AA. Pertukaran plasma terapeutik:
komplikasi dan manajemen. Apakah J Ginjal Dis. 1994;23(6):817–
27. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(12)80135-1.
136. KINERET®(anakinra) injeksi: Sorotan Informasi Peresepan.
Swedia Orphan Biovitrum AB (publ), Stockholm, Swedia.
2018.https://www.kineretrx.com/pdf/Full-Prescribing-Infor mation-
English.pdf. Diakses pada 21 November 2019.
137. ACEMRA®(tocilizumab) injeksi: sorotan Informasi Peresepan.
Genentech, Inc. 2019.https://www.gene.com/downl
oad/pdf/actemra_prescribing.pdf. Diakses pada 21 November 2019.
138\.\ Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J,
Lowenstein D dkk. Percobaan acak dari tiga obat antikonvulsan
untuk status epileptikus. N Engl J Med. 2019;381(22):2103–
13.https ://doi.org/10.1056/NEJMoa19057