Efek Jangka Pendek dan Jangka Panjang dari Stimulasi Magnetik Transkranial Repetitif Kiri dan Bilateral pada

Pasien
Skizofrenia dengan Halusinasi Verbal Auditori: Percobaan Terkontrol Acak

Abstrak

Latar Belakang:

Stimulasi magnetik transkranial berulang pada daerah persimpangan temporo-parietal kiri telah dipelajari sebagai
pilihan pengobatan untuk halusinasi pendengaran. Meskipun daerah persimpangan temporo-parietal kanan juga
menunjukkan keterlibatan dalam genesis halusinasi verbal pendengaran, tidak ada penelitian yang menggunakan
stimulasi bilateral. Apalagi sedikit yang diketahui tentang efek ketahanan. Kami mempelajari efek jangka pendek dan
jangka panjang dari perlakuan 1 Hz pada daerah persimpangan temporo-parietal kiri pada pasien skizofrenia dengan
halusinasi verbal pendengaran yang persisten, dibandingkan dengan stimulasi syaraf, dan menambahkan lengan
pengobatan ekstra stimuli area TPJ bilateral.

Metode:

Dalam uji coba terkontrol secara acak ini, 51 pasien yang didiagnosis dengan skizofrenia dan halusinasi verbal
pendengaran yang gigih secara acak dialokasikan untuk pengobatan daerah persimpangan temporo-parietal kiri atau
bilateral atau perawatan palsu. Pasien dirawat selama enam hari, dua kali sehari selama 20 menit. Efikasi jangka pendek
diukur dengan Skala Positif dan Negatif Syndrome (PANSS), Skala Penilaian Halusinasi Auditory (AHRS), dan Skala
Dampak Positif dan Negatif (PANAS). Kami menyertakan langkah-langkah tindak lanjut dengan AHRS dan PANAS pada
empat minggu dan tiga bulan.

Hasil:

Interaksi antara waktu dan perlakuan untuk item Halucinasi P3 dari PANSS menunjukkan kecenderungan signifikansi,
yang disebabkan oleh sedikit pengurangan skor pada kelompok kiri. Meskipun skor halusinasi yang dilaporkan sendiri,
yang diukur dengan AHRS dan PANAS, menurun secara signifikan selama masa percobaan, tidak ada perbedaan antara
ketiga kelompok perlakuan tersebut.

Kesimpulan:

Kami tidak menemukan bukti yang meyakinkan untuk kemanjuran rTMS sisi kiri, dibandingkan dengan rpm palsu. Selain
itu, rTMS bilateral tidak superior dibanding rTMS kiri atau palsu dalam memperbaiki AVH. Mengoptimalkan parameter
pengobatan dapat menghasilkan bukti kuat untuk kemanjuran pengobatan rTMS AVH. Selain itu, penelitian di masa
depan harus mempertimbangkan faktor penyidik yang memprediksi respons individu.

pengantar

Sekitar 50-70% pasien memenuhi kriteria untuk skizofrenia mengalami halusinasi verbal pendengaran (AVH) secara
sering [1]. Obat antipsikotik sering dipilih sebagai pengobatan pertama untuk gejala melumpuhkan skizofrenia ini.
Namun, pada 25% pasien, halusinasi tampaknya refrakter terhadap uji coba pengobatan yang tepat dengan pengobatan
antipsikotik [2]. Tingginya beban disertai dengan dorongan AVH untuk pengembangan perawatan yang lebih efisien.

Memahami dasar saraf dasar AVH dapat membantu dalam pengembangan pilihan pengobatan yang lebih baik. AVH
telah dikaitkan dengan anomali struktural dan fungsional di daerah frontal, temporal dan parietal [3,4]. Selanjutnya,
area cingular, subkortikal dan cerebellar juga menunjukkan keterlibatan (untuk gambaran umum, lihat: [5]). Beberapa
teori tentang asal usul AVH telah disarankan, namun teori yang paling populer berpendapat bahwa AVH adalah hasil
dari misattributions of inner speech ke sumber eksternal [6]. Allen dkk. [5] mendalilkan model neurokognitif di mana
mereka menyatakan bahwa pengaktifan korteks auditori sekunder dan sekunder dapat dikaitkan dengan perseptualisasi
bottom-up atas. Sementara itu, aktivasi penyimpangan di area Broca (produksi ucapan), dan berkurangnya konektivitas
antara area Broca dan anterior cingulate (pemantauan) dan area Wernicke (sambutan suara), dapat menyebabkan
pengurangan kontrol topdown, yang pada akhirnya mengakibatkan pengalaman halusinasi verbal pendengaran.

Mengingat hiperaktifasi di daerah persepsi ujaran selama pengalaman AVH, tampaknya masuk akal bahwa modulasi
aktivitas neuron dapat mengurangi AVH. Daerah persimpangan temporoparietal kiri (TPJ) sangat terkait dengan korteks
pendengaran primer dan sekunder, dan oleh karena itu diusulkan sebagai daerah target untuk pengobatan dengan
stimulasi magnetik Transkranial berulang yang berulang (rTMS). rTMS merupakan administrasi pulsa magnetik singkat
dengan kumparan elektromagnetik di kulit kepala. RTMS frekuensi rendah dapat mengurangi rangsangan kortikal dalam
jaringan korteks yang mendasarinya dan menghubungkan jaringan otak yang lebih dalam pada relawan sehat [7-9].
Meskipun mekanisme tindakan yang tepat belum dipahami, efek rTMS frekuensi rendah sedang dijelaskan dalam
bentuk depresi jangka panjang (LTD) - seperti perubahan khasiat sinaps [10]. Pada tikus, telah ditunjukkan bahwa efek
penghambatan pada rangsangan kortikal bertahan setelah beberapa sesi rTMS [11]. Oleh karena itu, para periset mulai
menerapkan teknik ini dalam pengobatan gangguan neurologis dan psikiatri [12] yang terkait dengan aktivitas korteks
yang menyimpang. Hoffman dkk. [13,14] mempelopori intervensi ini pada pasien skizofrenia yang mengalami AVH. Sejak
awal tahun 2000 sejumlah percobaan rTMS telah dimulai, yang bertujuan untuk mengobati AVH, dengan mayoritas
menargetkan area TPJ kiri [15-31]. Penelitian kognitif rTMS akhir-akhir ini telah menunjukkan relevansi area TPJ dalam
bahasa dan jaringan AVH [32-36].

Tinjauan metoda analisis studi pengobatan telah menunjukkan ukuran efek sedang hingga besar [37-39]. Namun,
sebagian besar ukuran efek ini didasarkan pada tingkat keparahan gejala segera setelah perawatan. Sedikit yang
diketahui tentang efek durasi rTMS untuk AVH. Hanya beberapa penelitian telah dipublikasikan mengenai efeknya
setelah lebih dari empat minggu [16,19,20,28]. Dari perspektif klinis, wawasan tentang efek jangka panjang dari jenis
pengobatan ini akan sangat menguntungkan.

Meskipun ada temuan neuroimaging tentang keterlibatan korteks temporal kiri dan kanan pada asal mula AVH [3,4],
sebagian besar perawatan membatasi stimulasi rTMS frekuensi rendah ke daerah TPJ kiri. Perlakuan ini telah ditemukan
untuk mempengaruhi karakteristik seperti frekuensi dan arti penting dari AVH [15,16]. Belahan kanan dianggap dominan
untuk memproses emosi [40], terutama emosi negatif [41]. Karena AVH sering negatif dalam kandungan emosional
[42,43], dapat dibayangkan bahwa perlakuan rtMS frekuensi rendah di belahan kanan turun-mengatur kandungan
negatif ini.

Sebagai perpanjangan dari uji coba yang dilaporkan oleh Vercammen dkk. [44], kami melaporkan percobaan terkontrol
secara acak pada pasien skizofrenia dengan 1 Hz rTMS di daerah TPJ kiri, dibandingkan dengan stimulasi syok di daerah
TPJ kiri. Untuk mengetahui apakah rangsangan mengenai area TPJ yang tepat akan memiliki efek tambahan, kami
menambahkan lengan pengobatan ekstra stimuli area TPJ bilateral. Kami menyertakan langkah-langkah tindak lanjut
pada empat minggu dan tiga bulan setelah perawatan. Kami berhipotesis bahwa 1 Hz rTMS di daerah TPJ kiri akan
menghasilkan peningkatan AVH, dibandingkan dengan stimulasi syok, dan pengurangan AVH akan ditingkatkan lebih
lanjut setelah stimulasi bilateral, dibandingkan dengan stimulasi TPJ kiri dan sham.

Bahan dan metode

Protokol untuk uji coba ini dan daftar periksa CONSORT yang mendukung tersedia sebagai informasi pendukung; lihat
Daftar Periksa S1 dan Protokol S1.

Peserta

Dari bulan Juli 2006 sampai Maret 2012, pasien direkrut di University Medical Center Groningen (UMCG), dan bekerja
sama dengan yayasan kesehatan mental regional: Lentis, GGz Friesland, GGz Drenthe dan Mediant. Semua pasien
memenuhi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia; Diagnosis dikonfirmasi menggunakan Jadwal Penilaian Klinis di
Neuropsikiatri [45]. Hanya pasien yang melaporkan AVH yang sering (paling tidak sehari-hari) yang resistan terhadap
obat disertakan. Resistansi obat didefinisikan sebagai AVH sehari-hari walaupun setidaknya ada dua percobaan obat
antipsikotik yang memadai setidaknya selama empat minggu sebelum mempelajari inklusi. Dosis obat tetap tidak
berubah selama penelitian berlangsung. Untuk meminimalkan risiko menginduksi kejang dengan rTMS, pasien dengan
riwayat epilepsi pribadi atau keluarga dikecualikan. Kriteria eksklusi lainnya adalah: riwayat trauma kepala parah atau
gangguan neurologis, adanya implan intra serebral atau alat pacu jantung, prostesis telinga bagian dalam atau
prosthetics / implan logam lainnya, gangguan perilaku parah, penyalahgunaan zat saat ini, dan kehamilan.

Studi ini disetujui oleh komite etik medis lokal berlisensi dari Medical Center Groningen (nomor 2006/052) dan
dilaksanakan sesuai dengan versi terbaru dari Deklarasi Helsinki (Protokol S1). Karena belum lazim di Belanda untuk
mendaftarkan uji coba non-farmasi saat persidangan dimulai pada tahun 2006, kami mendaftarkan persidangan tahun
2009 di register percobaan Belanda ketika disarankan untuk melakukannya (www trialregister.nl, nomor: NTR1813 ).
Penulis mengkonfirmasi bahwa semua uji coba yang sedang berlangsung dan terkait untuk intervensi ini telah
didaftarkan. Hanya pasien yang kompeten untuk memberikan informed consent. Sebelum penelitian, semua subjek
memberikan informed consent lisan dan tertulis setelah prosedur tersebut dijelaskan sepenuhnya. Semua data subjek
yang diperoleh ditangani secara anonim.
Penelitian ini adalah uji coba terkontrol acak ganda. Perawatan diberikan di Pusat Universitas Psikiatri UMCG. Sebelum
memulai persidangan, amplop diberi nomor secara berurutan dengan nomor ID peserta. Seorang rekan independen
menarik token untuk salah satu dari tiga kondisi perawatan, yang kemudian dimasukkan ke dalam amplop. Amplop
disegel, dan sebelum dimulainya periode perawatan masing-masing peserta, peneliti (AV atau LB) membuka amplop
dengan nomor yang sesuai dengan nomor ID peserta yang dialokasikan. Nomor ID peserta dialokasikan secara
berurutan berdasarkan tanggal asupan peserta, yang tidak dikendalikan oleh administrator TMS. Hanya orang-orang
yang mengelola TMS (baik peneliti atau perawat terlatih) mengetahui kondisi perawatannya. Semua orang lain terlibat -
peserta, penilai klinis dan dokter - tetap buta. Untuk mengecek kesuksesan yang menyilaukan, para peserta
menyelesaikan kuesioner. Peserta diberi tahu tentang perawatan yang diterima saat pengukuran tindak lanjut terakhir
pada tiga bulan selesai. Selama persidangan, pasien dirawat di unit rawat inap, rumah sakit hari atau mengunjungi
rumah sakit dua kali sehari. Karakteristik demografi dan klinis pada awal diberikan pada Tabel 1.

prosedur rTMS

Kami menggunakan Sistem Rapid Magstim (Magstim Company Ltd, Whitland, Wales) dengan koil angka 70 mm.
Stimulasi syaraf dilakukan dengan menggunakan koil yang menghasilkan bunyi klik yang sama, tanpa memberikan
medan magnet yang terukur. Sebelum sesi perawatan pertama, ambang motor istirahat hanya ditentukan pada pasien
yang terdaftar dalam kondisi perawatan aktif. Ambang motor pengaman didefinisikan sebagai intensitas minimum untuk
menginduksi gerakan mencolok dari tangan dominan pada lima dari sepuluh pulsa yang diberikan pada korteks motor
primer kontralateral [46]. Kami tidak menentukan ambang batas motor pada pasien yang menerima perawatan palsu,
untuk mengurangi risiko pembongkaran peserta terhadap kondisi perawatan, karena prosedur palsu kami tidak
menghasilkan sensasi fisik, namun penentuan ambang batas motorik dilakukan.

Pelokalan wilayah TPJ didasarkan pada sistem elektroda EEG 10-20 Internasional. Stimulasi aktif dan syok pada area TPJ
kiri diberikan setengah jalan antara posisi elektroda T3 dan P3. Dalam kondisi bilateral daerah TPJ kiri dirangsang untuk
10 menit pertama sesi, setelah itu posisi koil beralih ke area TPJ yang tepat, di tengah antara posisi elektroda T4 dan P4.
Sistem 10-20 telah umum digunakan dalam percobaan rTMS sebelumnya untuk AVH [16,19-24,26,27,47], karena ini
adalah kompromi pasien yang ramah antara efisiensi waktu dan variabilitas individu, karena memerlukan ukuran kepala
individu. ke rekening [48].

Pengobatan dilakukan selama enam hari berturut-turut (kecuali selama akhir pekan), dua kali sehari, selama 20 menit
pada 1 Hz pada 90% dari ambang motor istirahat. Pasien dengan demikian menerima total 14400 pulsa selama
perawatan. Selalu ada periode minimal lima jam antara dua sesi perawatan.

Perhitungan daya

Penelitian sebelumnya menggunakan parameter desain dan rms yang serupa [22] menemukan pengaruh yang signifikan
dari perlakuan terhadap variabel perilaku (Skala Penilaian Halusinasi Pendengaran). Ukuran efek 1,22 diamati [22,37].
Dengan masuknya 16 subjek di setiap kelompok perlakuan, dan alpha, .05, sebuah kekuatan.90 akan diperoleh.

Parameter hasil

Semua peserta diwawancarai dengan Skala Positif dan Negatif Syndrome (PANSS) semi-terstruktur sebelum dan sesudah
perawatan oleh dua orang yang terlatih. Untuk analisis kami menggunakan skor pada item halusinasi P3, serta skor pada
subskala untuk gejala positif, gejala negatif dan psikopatologi umum. Karakteristik AVH diukur dengan Skala Penilaian
Halusinasi Pendengaran (AHRS), yang merupakan kuesioner laporan-diri [15]. Ini terdiri dari tujuh item (frekuensi,
kenyataan, kenyaringan, jumlah suara, panjang, arti penting, tingkat kesusahan). Skor frekuensi AHRS dan nilai AHRS
total digunakan untuk analisis. Keadaan afektif emosional positif dan negatif diukur dengan Skala Positif dan Negatif
(PANAS) [50] yang disesuaikan untuk halusinasi (perhatikan bahwa ini adalah skala yang berbeda dari PANSS). Peserta
diinstruksikan untuk menunjukkan sejauh mana mereka mengalami sepuluh positif dan sepuluh keadaan afektif negatif
selama AVH. Item harus dinilai pada skala lima poin, mulai dari 1 = sangat sedikit sampai 5 = sangat. Jumlah nilai semua
item positif dan semua negatif dihitung dan digunakan untuk analisis. Baik AHRS maupun PANAS diberikan sebelum dan
segera setelah perawatan. Untuk pengukuran pada empat minggu dan tiga bulan tindak lanjut kami mengirimkan
kuesioner melalui surat ke peserta.

prosedur fMRI
Pada 36 peserta, pemindaian fMRI dilakukan sebelum dan sesudah perawatan rTMS, hasil analisis fMRI dibahas di
tempat lain [51].

Statistik

Perbedaan karakteristik demografi dan data dasar antara ketiga kelompok perlakuan diuji dengan analisis varians
(ANOVA), diikuti oleh tes post-hoc Bonferroni jika terjadi efek yang signifikan. Uji Chi-kuadrat diterapkan pada variabel
nominal.

Pengaruh pasien, waktu, dan pengobatan terhadap ukuran hasil PANSS (item Halusinasi P3, Gejala Positif, Gejala Negatif
dan Psikopatologi Umum), AHRS (Frekuensi dan Total) dan PANAS (Positif dan Negatif) dianalisis dengan menggunakan
pemodelan multilevel, karena teknik ini menangani data yang hilang lebih baik dari pada desain tingkat tunggal. Ini tidak
memerlukan desain yang seimbang (misalnya ukuran sampel yang sama di setiap tingkat disain) dan lebih fleksibel.

Model intercept acak dua tingkat dipasang pada data. Pengukuran berulang dalam Time (untuk PANSS: baseline dan
akhir pengobatan; untuk AHRS dan PANAS: awal, akhir pengobatan, follow up empat minggu dan follow up tiga bulan)
bersarang di dalam pasien. Kelompok (rTMS kiri, rTMS bilateral dan rpm palsu) ditambahkan sebagai kovariat. Efek
utama Time and Group diberikan, begitu pula interaksinya. Jika terjadi efek utama atau interaksi yang signifikan,
perkiraan efek tetap disajikan, untuk memperjelas perbedaan mana yang menyebabkan efek tersebut. Nilai P, 0,05
dianggap signifikan secara statistik. Kami menggunakan paket perangkat lunak IBM SPSS versi 21 agar sesuai dengan
model bertingkat pada data.

Hasil

Peserta

Diagram alir (Gambar 1) menunjukkan kemajuan persidangan. 68 pasien dinilai kelayakan, dan akhirnya 51 pasien
dimasukkan dalam persidangan. Sebanyak empat pasien mengundurkan diri dari penelitian ini, karena berbagai alasan,
yang dijelaskan di bagian keselamatan dan tolerabilitas. Jadi, 47 peserta menyelesaikan penelitian ini, dengan 16 pasien
di kelompok kiri, 15 pasien dalam kelompok bilateral, dan 16 pasien dalam kelompok sham. Karakteristik demografi
tidak berbeda secara signifikan antara ketiga kelompok perlakuan (Tabel 1). Tidak ada perbedaan mendasar antara
kelompok-kelompok dalam tingkat keparahan halusinasi yang tercermin dari AHRS. Skor awal pada item halusinasi P3
PANSS tidak sama antara ketiga kelompok; Namun pengujian post-hoc menunjukkan tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok (Tabel 1).

Efikasi jangka pendek diukur dengan item PANSS P3 dan subskala

Skor rata-rata pada PANSS ditampilkan pada Tabel 2. Tidak ada efek utama kelompok yang signifikan pada item
Halusinasi PANSS P3 (F (2,44,0) = 1,034, p = 0,364). Namun, efek utama waktu (pra-pasca pasca pengobatan) signifikan
(F (1,44,0) = 5,942, p = 0,019). Interaksi antara kelompok waktu dan perlakuan menunjukkan kecenderungan signifikansi
(F (2,44,0) = 2,545, p = 0,090), yang disebabkan oleh sedikit penurunan tingkat keparahan halusinasi pada kelompok
perlakuan kiri. Gambar 2 mengilustrasikan kursus individu dalam nilai halusinasi. Setiap baris mewakili berapa banyak
subjek yang menunjukkan perubahan spesifik pada skor halusinasi, terpisah untuk tiga kelompok perlakuan.

Kelompok perlakuan atau waktu tidak memiliki efek signifikan terhadap gejala positif total, gejala negatif dan subskala
psikopatologi umum.

Efektivitas jangka pendek dan jangka panjang, seperti yang diukur dengan AHRS

Skor rata-rata pada AHRS ditunjukkan pada Gambar 3 dan Tabel 2. Analisis menunjukkan efek utama yang signifikan dari
waktu faktor untuk skor Frekuensi AHRS (F (3,41,6) = 4,92, p = 0,005). Tabel 3 merangkum hasil perbandingan
berpasangan dan menunjukkan bahwa mean pada semua pengukuran pasca perawatan menurun secara signifikan
dibandingkan dengan baseline. Jadi, skor frekuensi AHRS secara signifikan lebih rendah pada akhir pengobatan, bila
dibandingkan dengan pengukuran pada awal dan tetap pada tingkat yang lebih rendah setidaknya tiga bulan (Tabel 3).
Pengurangan nilai frekuensi AHRS dari waktu ke waktu tidak tergantung pada kondisi perawatan, karena tidak ada efek
utama pengobatan, atau interaksi antara waktu dan pengobatan.

Total skor AHRS juga menurun sepanjang waktu (F (3,40,9) = 2,89, p = 0,047). Namun, perbandingan berpasangan hanya
menunjukkan kecenderungan signifikansi antara mean pada awal dan rata-rata follow-up empat minggu dan follow up
tiga bulan (Tabel 3). Sekali lagi, efek utama pengobatan dan interaksi antara pengobatan dan waktu tidak signifikan.
Efektivitas jangka pendek dan jangka panjang, seperti diukur dengan PANAS

Skor rata-rata pada PANAS ditampilkan pada Tabel 2. Skor negatif dan positif yang diukur dengan PANAS menunjukkan
penurunan yang signifikan dalam waktu (F (3,38,0) = 5,69, p = 0,003; F (3,40,5) = 6,29, p, 0,001, masing-masing). Dalam
kasus skor negatif PANAS, efek ini disebabkan oleh penurunan yang signifikan setelah follow up empat minggu
dibandingkan dengan baseline, dan tetap menurun sampai tiga bulan follow-up. Skor positif PANAS menurun selama
perawatan dan bertahan pada tingkat konstan selama tiga bulan (Tabel 3). Tidak ada efek utama untuk efek pengobatan
atau interaksi pada skor positif atau negatif PANAS.

Analisis responden

Delapan pasien di kelompok kiri memperbaiki satu poin atau lebih pada item Haleminasi PANSS P3, terhadap lima
pasien dalam kelompok bilateral dan empat di kelompok malu-malu. Pada lima pasien dari kelompok syam, skor
tersebut meningkat satu poin, terhadap satu pasien dalam kelompok bilateral dan tidak ada kelompok kiri.

Ketika mempertimbangkan pengurangan tiga poin atau lebih pada item frekuensi AHRS sebagai tanggapan, lima pasien
di kelompok kiri adalah responden, dan satu pasien dalam kelompok bilateral, melawan tiga kelompok sham.

Membutakan

Tidak semua data tentang kesuksesan menyilaukan tersedia. Dari enam belas peserta yang disurvei di kelompok kiri,
sepuluh orang mengira mereka mendapat pengobatan nyata (62,5%), dalam kelompok bilateral sembilan dari dua belas
pemikiran yang disurvei bahwa mereka menerima pengobatan nyata (75%), terhadap sepuluh dari enam belas pasien
yang disurvei di Kelompok sham yang percaya bahwa mereka menerima shol rTMS (62,5%).

TMS keamanan dan tolerabilitas

Empat pasien menarik diri dari penelitian ini, karena alasan berikut: peningkatan gejala psikotik; sakit punggung parah
yang disebabkan pasien terhadap pengobatan rTMS; dan ketidakmampuan untuk mengunjungi rumah sakit karena
sakit.

Pada pasien yang menyelesaikan pengobatan, rTMS dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada efek samping yang
serius terjadi. Efek samping yang dilaporkan pada kelompok rTMS aktif adalah: otot-otot wajah yang berkedut (sepuluh
pasien), pusing ringan (satu pasien), sakit telinga (satu pasien), sensasi kesemutan di lengan pada sisi kontralateral
rTMS, dan rasa sakit ringan pada lengan kiri (satu pasien). Efek samping ini terbatas pada sesi stimulasi yang sebenarnya,
dan segera hilang setelah stimulasi. Seorang pasien yang menerima rtMS aktif mengalami kaki gelisah saat rangsangan,
namun dia sudah memiliki keluhan ini sebelum mengikuti persidangan. Sembilan peserta dalam kelompok aktif dan dua
di kelompok syam melaporkan sakit kepala ringan sementara mengikuti (setidaknya satu) sesi stimulasi. Efek samping
lainnya yang dilaporkan pada kelompok syam adalah sensasi kesemutan di dekat telinga (satu pasien) dan pengaruh
tumpul (satu pasien) selama sesi stimulasi. Satu pasien dalam kelompok sham melaporkan masalah konsentrasi selama
masa pengobatan.

Diskusi

Dalam uji coba ini, kami mengacak 51 pasien skizofrenia dengan halusinasi verbal pendengaran perawatan yang resisten
untuk menerima pengobatan 1 Hz rTMS di area TPJ kiri atau bilateral, atau rTMS palsu. Penelitian ini dilakukan sebagai
perpanjangan dari RCT yang dilaporkan oleh Vercammen dkk. [44] pada 36 pasien. Ini adalah studi pertama tentang
halusinasi yang melibatkan lengan pengobatan ekstra stimulasi bilateral untuk memungkinkan perbandingan konfigurasi
pengobatan yang berbeda. Kami berhipotesis bahwa rangsangan area TPJ kiri akan mengakibatkan penurunan frekuensi,
kenyaringan atau perhatian yang disengaja AVH melalui pengurangan hiperaktifasi hemisfer kiri, dan bahwa rangsangan
bilateral akan mengurangi aspek berbasis AVH yang diperkirakan berasal dari belahan kanan. Ini secara teoritis akan
menghasilkan pengelolaan AVH yang lebih lengkap. Kami mengamati penurunan yang signifikan dalam skor halusinasi
rata-rata yang tetap stabil selama tiga bulan. Meskipun rTMS sisi kiri menunjukkan kecenderungan signifikansi pada
PANSS, tidak ada perawatan reksata kiri maupun bilateral yang lebih unggul daripada perawatan palsu dalam
mengurangi tingkat keparahan halusinasi yang diukur dengan AHRS dan PANAS.

Karena daya tahan efek rTMS sangat penting bagi dokter, kami menyertakan dua pengukuran lanjutan dengan AHRS dan
PANAS, pada empat minggu dan tiga bulan. Pada setiap titik, pengurangan AVH ditemukan, namun terlepas dari kondisi
perawatan. Ini menguatkan temuan penelitian lain yang mencakup penilaian tindak lanjut jangka panjang [20,24,28].
Sungguh luar biasa bahwa tingkat keparahan halusinasi cenderung menurun dari waktu ke waktu dalam sampel yang
relatif stabil dan kronis, keduanya setelah perawatan aktif dan sham. Bisa dibayangkan bahwa berpartisipasi dalam
percobaan rTMS untuk mengurangi halusinasi verbal pendengaran, mendorong kesadaran dan kesadaran bahwa AVH
adalah produk proses saraf 'abnormal', berada di otak, bukan berasal dari sumber eksternal. Dari sudut pandang ini,
mungkin lebih mudah bagi pasien untuk mengatasi halusinasi mereka dan / atau mereka mungkin menemukan cara
untuk memengaruhinya.

Dengan menstimulasi secara bilateral, kami menerapkan pendekatan yang tidak konvensional dalam studi rTMS untuk
AVH. Tiga studi sebelumnya membandingkan efek rTMS sisi kanan dengan raut Sisi kiri dan stimulasi syok, namun tidak
mengamati efek stimulasi yang didukung secara superior [21,25,26]. Bertolak belakang dengan penelitian kami, alasan
untuk menambahkan lengan pengobatan ketiga dari rTMS sisi kanan dalam studi terdahulu ini tidak secara khusus
didasarkan pada hipotesis bahwa belahan kanan mungkin mempengaruhi keadaan emosional yang menyertai AVH.
Kami menilai keadaan emosional positif dan negatif yang terkait dengan pengalaman halusinasi, mengamati penurunan
keseluruhan nilai keadaan emosional positif dan negatif selama masa studi di ketiga kelompok perlakuan. Dengan
demikian, hipotesis kami bahwa stimulasi bilateral frekuensi rendah secara khusus akan menghasilkan pengelolaan AVH
yang lebih lengkap tidak dapat dikonfirmasi. Kemungkinan harus dipertimbangkan bahwa kurangnya efek
menguntungkan dari stimulasi bilateral adalah karena proses neurofisiologis yang disebut sebagai inhibisi transcallosal.
Thiel dkk. [52] telah menunjukkan bahwa frekuensi rendah rTMS gyrus frontal inferior kiri menghasilkan peningkatan
aktivitas pada gyrus frontal inferior kanan. Dalam desain kami, penghambatan area TPJ kiri mungkin telah menyebabkan
disinhibisi daerah kontralateral yang sesuai, dan sebaliknya, yang mungkin menghasilkan efek null. Secara teoritis, rTMS
frekuensi rendah dari area TPJ kiri, dikombinasikan dengan frekuensi tinggi rTMS dari area TPJ yang tepat, dapat
menyebabkan efek yang lebih kuat. Karena berbagai pendekatan bilateral memungkinkan, pekerjaan eksplorasi lebih
lanjut akan diperlukan untuk mengklarifikasi konfigurasi mana yang paling menguntungkan dalam pengobatan
halusinasi. Penjelasan lain tentang kurangnya perbaikan dalam kondisi bilateral adalah bahwa setiap belahan bumi
menerima pulsa rTMS 50% lebih sedikit daripada kondisi rTMS kiri, sehingga jumlah total pulsa yang diberikan pada
peserta sama dalam setiap kondisi perawatan. Mungkin 20 menit 1 Hz rTMS di setiap sisi, mungkin telah mencapai efek
pengobatan yang signifikan.

Meskipun demikian, karena kami tidak mengamati perbaikan pada kondisi rTMS yang aktif, mungkin akan lebih masuk
akal jika kurangnya perbaikan substansial dan relevan secara klinis dapat dianggap berasal dari variabel metodologis.
Meningkatkan intensitas stimulasi, frekuensi yang bervariasi, dan durasi pengobatan yang diperpanjang dapat
mempengaruhi khasiatnya secara positif. Sebagai contoh, perawatan highpreency dua hari telah menunjukkan khasiat
yang luar biasa dalam dua penelitian [47,53]. Selain itu, masih diperdebatkan apakah daerah TPJ kiri - yang dianggap
hiperaktif - harus dirangsang secara terpisah. Temuan pencitraan terbaru mengungkapkan berkurangnya konektivitas
dan arus informasi antara daerah frontal kiri dan temporal pada pasien skizofrenia dengan AVH [54-56]. Selain itu,
hypofrontality telah dilaporkan pada pasien skizofrenia [57,58]. Dengan mempertimbangkan hal ini, frekuensi tinggi
rTMS di atas area frontal kiri dikombinasikan dengan frekuensi rendah rTMS di atas area TPJ kiri, dapat memperkuat
jalur fronto-temporal, berpotensi menghasilkan pengurangan keparahan halusinasi yang lebih manjur. Sepengetahuan
kami, jenis stimulasi ini belum dilakukan dengan rTMS. Namun, Brunelin dkk. [59] memperoleh hasil yang menarik
dengan menggunakan Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS). Dengan tDCS, elektroda katodal dan anodal
diterapkan, yang berakibat pada penurunan atau peningkatan potensial membran neuron yang mendasari masing-
masing lokasi rangsangan. Cathodal meninggalkan rangsangan area TPJ untuk mengurangi aktivitas jaringan di
bawahnya dan stimulasi prefrontal dorsolateral kiri anodal untuk mendapatkan peningkatan aktivitas mengakibatkan
penurunan AVH yang substansial setelah 5 hari. Selain itu, peningkatan ini bertahan setidaknya selama tiga bulan pada
kelompok perlakuan, sedangkan kelompok sham tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan. Tak perlu dikatakan
bahwa studi replikasi diperlukan untuk membuktikan temuan awal ini [60].

Selain variabilitas parameter stimulasi, variabilitas antara subyek dalam menanggapi pengobatan rTMS juga harus
diperhitungkan. Meskipun tidak signifikan secara klinis, analisis responden menunjukkan bahwa pada kelompok rTMS
kiri, dua kali lebih banyak pasien memperbaiki setidaknya satu poin pada item halusinasi PANSS dibandingkan dengan
kelompok syam. Temuan ini mungkin menyarankan bahwa rTMS sisi kiri memang memiliki efek pada AVH. Bisa
dibayangkan bahwa parameter stimulasi tidak diimbangi secara optimal dengan individu untuk menurunkan penurunan
AVH secara statistik dan secara klinis relevan. Hal ini sesuai dengan meningkatnya dukungan terhadap pendekatan
pengobatan personal dalam pengobatan skizofrenia. Memeriksa perbedaan individu dapat mengekspos faktor yang
berkontribusi terhadap respons. Dengan demikian, variabilitas dalam struktur otak, seperti ukuran, lateralisasi dan
gyrification dapat menyebabkan estimasi lokalisasi daerah TPJ yang tidak dapat dipercaya. Meskipun sistem
International 10-20 EEG yang kami gunakan untuk lokalisasi memang memerlukan variabilitas dalam ukuran kepala, sulit
untuk memperhitungkan perbedaan dalam morfologi otak. Frameless stereotactic neuronavigation menggunakan scan
MRI anatomis memungkinkan penargetan individu lebih akurat. Beberapa percobaan rTMS untuk pengobatan AVH
menerapkan metode lokalisasi ini, dengan hasil yang beragam [25,30,31].

Tidak hanya struktur otak, tapi juga pola aktivasi otak terkait selama AVH mungkin berbeda antara pasien [61,62]. Satu
studi yang menggunakan rMMS terpandu fMRI, berdasarkan area aktivasi maksimal yang ditentukan secara individu
selama AVH, tidak mengungkapkan manfaat tambahan [28]. Homan dkk. [63] di sisi lain, menilai perfusi keadaan
istirahat pada pasien sebelum pengobatan dengan rTMS. Pasien yang akhirnya menanggapi pengobatan rTMS ditandai
dengan peningkatan aliran darah serebral di STG kiri, menunjukkan bahwa aktivitas pemberhentian-keadaan STG dapat
berfungsi sebagai biomarker respons pengobatan pada pasien skizofrenia dengan AVH. Dalam sebuah studi PET oleh
Klı'rova'etal. [29], metabolisme restingregionalbrain telah digunakan untuk neuronavigasi stereotaktik untuk
menentukan daerah optimum untuk stimulasi, dan menemukan metode ini lebih unggul daripada metode tradisional
dan stimulasi syaraf. Meski membutuhkan klarifikasi lebih lanjut, penilaian aktivitas otak fungsional sebelum
pengobatan mungkin bermanfaat dalam prediksi keberhasilan pengobatan.

Studi neuroimaging fungsional juga dapat memberikan informasi tentang efek rTMS pada dasar saraf dasar AVH.
Namun, hanya sedikit penelitian yang menilai aktivasi otak sebelum dan sesudah perawatan. Dalam subkelompok
sampel penelitian saat ini, konektivitas keadaan istirahat diselidiki. Pengurangan halusinasi pada kelompok rTMS aktif
berkorelasi dengan peningkatan konektivitas antara area TPJ kiri dan insula kanan [51]. Kindler dkk. [36] menilai pasien
dengan AVH sebelum dan sesudah perawatan. Kelompok perlakuan aktif menunjukkan perbaikan klinis dan penurunan
aliran darah di korteks auditori primer, meninggalkan area Broca dan gyrus cingulate, namun tidak ada perubahan
aktivitas pada kelompok sham. Jadi memang, daerah TPJ kiri tampaknya merupakan sasaran yang akurat untuk
mempengaruhi aktivitas otak di dalam jaringan AVH. Satu studi yang meneliti efek rTMS di daerah Broca tidak
mengamati perubahan pada tingkat klinis atau saraf [64]. Ini mendukung gagasan bahwa daerah persepsi ujaran di
korteks temporal, dan bukan area produksi ucapan di korteks frontal penting untuk pengalaman AVH [65].

Karena banyak penelitian rTMS pada pasien dengan AVH dicirikan oleh ukuran sampel yang kecil, kami
merekomendasikan inisiasi uji coba multi-pusat yang besar, dan validasi ukuran klinis praktis dan andal untuk
meningkatkan kekuatan dan menarik kesimpulan yang lebih kuat tentang kegunaan rTMS dalam mengurangi AVH.
Untuk memperbaiki membutakan, penelitian harus menggunakan kumparan palsu yang meniru sensasi kulit kepala
yang dihasilkan oleh rMS sebenarnya.

Untuk meringkas, walaupun kami mengamati kecenderungan pengurangan AVH pada kelompok rTMS kiri yang diukur
oleh dokter, perbaikan ini tidak dikonfirmasi dengan skor halusinasi yang dilaporkan sendiri. Dengan demikian, kami
menyimpulkan bahwa kami tidak menemukan bukti kemanjuran rTMS sisi kiri, dibandingkan dengan stimulasi tipuan.
Selain itu, rTMS bilateral tidak superior dibanding rTMS sisi kiri atau palsu dalam memperbaiki AVH. Skor halusinasi yang
dilaporkan sendiri, dan kandungan emosional negatif dan positif yang diukur dengan AHRS dan PANAS berkurang
selama perawatan rTMS dan selama periode follow-up tiga bulan, namun efek keseluruhannya tampaknya tidak spesifik
untuk salah satu rTMS daerah TPJ kiri atau bilateral, atau perawatan palsu. Mengoptimalkan parameter pengobatan
dapat menghasilkan bukti yang lebih meyakinkan untuk kemanjuran pengobatan rTMS AVH. Selain itu, untuk penelitian
di masa depan dianjurkan untuk memasukkan evaluasi efek pengobatan dengan neuroimaging. Dan untuk
mengembangkan perawatan yang disesuaikan secara individual, penelitian harus berfokus pada perbedaan individu
yang dapat mempengaruhi respons pengobatan.